2.5 臨床に関する概括評価

1

タプコム配合点眼液

第 2 部（モジュール 2）：CTD の概要（サマリー）

2.5 臨床に関する概括評価

参天製薬株式会社

2.5 臨床に関する概括評価

2

目次

2.5 臨床に関する概括評価............................................................................................................... 4

2.5.1 製品開発の根拠 .................................................................................................................. 4

2.5.1.1 申請医薬品の薬理学的分類....................................................................................... 4

2.5.1.2 緑内障及び高眼圧症の臨床的/病態的側面.............................................................. 5

2.5.1.3 本剤開発の意義........................................................................................................... 6

2.5.1.4 臨床開発計画............................................................................................................... 7

2.5.1.5 規制当局によるガイダンスや助言......................................................................... 11

2.5.2 生物薬剤学に関する概括評価......................................................................................... 11

2.5.3 臨床薬理に関する概括評価............................................................................................. 12

2.5.3.1 01111002 試験 添付資料 5.3.3.1-001 .................................................................... 12

2.5.3.2 臨床薬理のまとめ..................................................................................................... 12

2.5.4 有効性の概括評価 ............................................................................................................ 14

2.5.4.1 有効性を評価した試験............................................................................................. 14

2.5.4.2 個々の試験における有効性の結果......................................................................... 17

2.5.4.3 全試験を通しての結果の比較と解析..................................................................... 21

2.5.4.4 用法・用量の検討..................................................................................................... 30

2.5.4.5 有効性のまとめ......................................................................................................... 32

2.5.5 安全性の概括評価 ............................................................................................................ 33

2.5.5.1 医薬品への曝露......................................................................................................... 33

2.5.5.2 有害事象..................................................................................................................... 36

2.5.5.3 重篤な有害事象及び他の重要な有害事象............................................................. 44

2.5.5.4 臨床検査値の評価..................................................................................................... 45

2.5.5.5 眼科検査結果の評価................................................................................................. 45

2.5.5.6 安全性のまとめ......................................................................................................... 45

2.5.6 ベネフィットとリスクに関する結論............................................................................. 47

2.5.6.1 ベネフィット............................................................................................................. 47

2.5.6.2 リスク......................................................................................................................... 51

2.5.6.3 結論............................................................................................................................. 53

2.5.7 参考文献 ............................................................................................................................ 55

2.5 臨床に関する概括評価

3

表 2.5.1-1. 臨床に関する概括評価で用いた略語一覧

略語又は用語 略さない表現又は定義

AUCinf Area under the concentration vs. time curve from 0 to infinity（投与後 0-無限

大時間の濃度-時間曲線下面積）

Cmax Maximum concentration（最高濃度）

DE-111 点眼液 有効成分としてタフルプロストを 0.0015%、チモロール 0.5%相当量のチ

モロールマレイン酸塩を含有する点眼液

X%/Y%DE-111点

眼液

有効成分としてタフルプロストを X%、チモロール Y%相当量のチモロ

ールマレイン酸塩を含有する点眼液。ただし、有効成分としてタフルプ

ロストを 0.0015%、チモロール 0.5%相当量のチモロールマレイン酸塩を

含有する点眼液は、「DE-111 点眼液」と表記

FAS Full Analysis Set（最大の解析対象集団）

ICH International Conference on Harmonization of Technical Requirements for

Registration of Pharmaceuticals for Human Use

（日米 EU 医薬品規制調和国際会議）

LOCF Last Observation Carry Forward（最終観察値をそれ以降の値に外挿する方

法）

MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities（ICH で開発された国際医学用

語集）

PG Prostaglandin（プロスタグランジン）

PPS Per Protocol Set（治験実施計画書に適合した解析対象集団）

QOL Quality of life（生活の質）

SD Standard Deviation（標準偏差）

SE Standard Error（標準誤差）

対照薬 治験において比較の対照として用いられる薬剤

タフルプロスト DE-111 点眼液に含まれる有効成分の一つであり、プロスタグランジン

F2α誘導体

タフルプロスト

カルボン酸

タフルプロストの活性本体

タフルプロスト

点眼液 0.0015%

有効成分としてタフルプロストを 0.0015%含有する点眼液。「タプロス®

点眼液 0.0015%」等として販売されている

治験薬 治験依頼者から提供される被験薬、対照薬、導入期用タフルプロスト点

眼液 0.0015%、導入期用チモロール点眼液 0.5%及びプラセボ点眼液

チモロール点眼

液 0.25%

有効成分としてチモロール 0.25%相当量のチモロールマレイン酸塩を含

有する点眼液。「チモプトール®点眼液 0.25%」等として販売されている

2.5 臨床に関する概括評価

4

表 2.5.1-1. 臨床に関する概括評価で用いた略語一覧 （続き）

略語又は用語 略さない表現又は定義

チモロール点眼

液 0.5%

有効成分としてチモロール 0.5%相当量のチモロールマレイン酸塩を含

有する点眼液。「チモプトール®点眼液 0.5%」等として販売されている

チモロールマレ

イン酸塩

DE-111 点眼液に含まれる有効成分の一つであり、β 遮断薬

治療期 治療期開始登録が完了した時点から、本治験で規定されたすべての検

査・観察項目が終了するまでとし、規定した検査・観察項目が実施でき

ない場合は最終検査観察までとする。また、被験薬開始日を 0 日とする

導入期 同意取得後、治験で規定された検査・観察項目を実施した時点から、治

療期開始登録前までとする

トラフ眼圧値 朝点眼前の眼圧値

被験薬 有効性及び安全性評価の対象とされる薬剤（本治験では、DE-111 点眼液）

プラセボ点眼液 DE-111 点眼液の基剤点眼液（有効成分を含有しない点眼液）

2.5 臨床に関する概括評価

2.5.1 製品開発の根拠

2.5.1.1 申請医薬品の薬理学的分類

DE-111 点眼液は、緑内障及び高眼圧症の治療を目的とした有効成分としてタフルプロスト

を 0.0015%、チモロール 0.5%相当量のチモロールマレイン酸塩を含有する配合点眼液である。

タフルプロストは参天製薬株式会社及び旭硝子株式会社により開発された PGF2α誘導体で

あり、日本においては緑内障・高眼圧症治療剤として 2008 年 10 月に承認され、同年 12 月よ

り「タプロス®点眼液 0.0015%」として販売されており、タフルプロストを 0.0015%含有する

点眼液は 2012 年 6 月時点で世界 51 ヵ国にて販売されている。また、チモロールマレイン酸

塩を含有する薬剤は、緑内障・高眼圧症治療剤として 1978 年にアメリカで発売後、日本にお

いては 1980 年代より参天製薬株式会社及び MSD 株式会社によって「チモプトール®点眼液

0.25%、0.5%」や「チモプトール®XE 点眼液 0.25%、0.5%」等として販売されている。2010

年 10 月時点でチモロールとして 0.25%あるいは 0.5%相当量のチモロールマレイン酸塩を含

有する点眼液は世界 80 ヵ国以上、その持続性ゲル化点眼液は世界約 60 ヵ国で発売されてい

る。

PGF2α誘導体であるタフルプロストは点眼後、角膜に存在するエステラーゼにより活性本

体であるタフルプロストカルボン酸に速やかに代謝され、プロスタノイド FP 受容体アゴニ

ストとして作用し、ぶどう膜強膜流出路からの房水流出を促進することで眼圧下降効果を示

2.5 臨床に関する概括評価

5

す。また、β 遮断薬であるチモロールは、毛様体に存在する β 受容体を遮断し、毛様体突起

での房水の産生を抑制することによって眼圧下降効果を示す。

2.5.1.2 緑内障及び高眼圧症の臨床的/病態的側面

緑内障は、視神経と視野に特徴的変化を有し、通常、眼圧を十分に下降させることにより

視神経障害を改善もしくは抑制しうる眼の機能的構造的異常を特徴とする疾患と定義されて

おり、緑内障の機能的構造的異常の本態は緑内障性視神経症である(1)。緑内障は隅角所見、

眼圧上昇を来たしうる疾患（状況）の有無及び付随する要因により分類することができ、基

本的には、眼圧上昇の原因を他に求めることのできない原発緑内障（原発開放隅角緑内障と

原発閉塞隅角緑内障に大別される）、他の眼疾患や全身疾患あるいは薬物使用が原因となっ

て眼圧上昇が生じる続発緑内障、胎生期の隅角発育異常により眼圧上昇をきたす発達緑内障

の 3 病型に分類される。なお、原発開放隅角緑内障のうち、眼圧が常に統計学的に規定され

た正常値に留まるサブタイプは正常眼圧緑内障と分類されている。一方、高眼圧症は眼圧等

房水動態の点では原発開放隅角緑内障と共通する特徴を有しながら、視神経並びに視野の特

徴的変化を欠く病型であり、原発開放隅角緑内障の前段階、あるいは視神経の眼圧抵抗性の

強い症例と考えられている。

緑内障により視野障害が進行すると、日常生活に支障が生ずるのみでなく、最終的には失

明に至る。2005 年度に報告された厚生労働科学研究(2)によると、眼疾患による失明原因とし

ては緑内障が第一位であった。2000 年～2001 年に実施された詳細な緑内障疫学調査である多

治見スタディ(3)(4)において、40 歳以上の日本人における緑内障の有病率は 5.0%（原発開放隅

角緑内障 3.9%、原発閉塞隅角緑内障 0.6%、続発緑内障 0.5%）、高眼圧症は 0.8%であった。

緑内障の危険因子には高眼圧、眼循環障害、視神経の脆弱性、家族歴等種々の要因が考え

られているが、エビデンスに基づく唯一確実な治療法は眼圧下降であり(5)(6)(7)、眼圧下降剤に

よる治療が主体となっている。現在用いられている眼圧下降剤としては、房水産生量を減少

させる β 遮断薬や炭酸脱水酵素阻害薬、主経路（線維柱帯流出路）からの房水流出量を増加

させる副交感神経作動薬、副経路（ぶどう膜強膜流出路）からの房水流出量を増加させる PG

関連薬や α1遮断薬等がある。日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン（第 3 版）において眼

圧下降治療における薬物治療の一般的方針としては、第一選択薬として単剤での治療を開始

し、単剤で目標眼圧を達成できない場合に、薬剤の切り替えあるいは作用機序の異なる薬剤

の追加併用が推奨されている。また、多剤併用療法の際には配合点眼薬の使用により患者の

アドヒアランスや QOL の向上も考慮すべきと、配合剤の意義についても述べられている。

2.5 臨床に関する概括評価

6

2.5.1.3 本剤開発の意義

現在、緑内障・高眼圧症の治療には PG 関連薬や β 遮断薬が第一選択薬として使用されて

いるが、単剤ですべての患者に対して十分な眼圧下降を達成できない場合もあり、2 剤以上

の薬剤が併用されている患者も少なくない。2009 年に全国 30 施設で実施された緑内障患者

の治療に関する実態調査(8)によると、単剤で治療されていた患者は48.4%と半数以下であり、

2 剤併用が 24.3%、3 剤併用が 12.8%であった。単剤での治療薬としては、PG 関連薬が 65.6%、

次いで β 遮断薬類が 30.4%を占めており、β 遮断薬のなかではチモロール類が最も多く使用

されていた。また、2 剤併用される薬剤としては、PG 関連薬を含む組み合わせが中心であり、

PG 関連薬と β 遮断薬の併用が 58.6%と過半数を占めていた。この併用においては点眼回数が

最大で 1 日 3 回必要となるが、薬剤数と点眼回数の増加を負担に感じる患者は多い。実際に、

2000 年に実施された緑内障患者へのアンケート調査(9)でも、理想の点眼薬としては「少ない

点眼回数でよいこと」が最上位に挙げられており、患者のニーズは高く、配合点眼液で薬剤

数及び 1 日の点眼回数が減ることによって、患者の利便性が向上すると考えられる。また、

緑内障は慢性疾患であり、長期間にわたって眼圧下降剤を継続使用する必要があるが、高齢

者の患者が多く、視野障害が高度に進行した段階や急性緑内障発作を起こしている状態を除

いて明確な自覚症状は乏しい。このため、多剤併用療法が必要な患者において複数の点眼液

をすべて規定どおりに点眼し続けることは容易ではない。規定どおりの点眼回数が守られて

いなければ期待した眼圧下降効果が得られず、視野障害の進行を十分抑制できないため、良

好なアドヒアランスが得られやすい薬剤を選択することが重要である。日本緑内障学会緑内

障ガイドライン（第 3 版）でも、アドヒアランスを改善するポイントの一つとして、配合点

眼液の利用により最小限の治療とすることなどが述べられている。

2 剤以上の点眼液を同一時間帯に併用する場合、先に点眼された点眼液の有効成分が眼表

面から吸収あるいは消失する前に次の点眼を行うと、先の点眼液の有効成分が希釈されたり

洗い流されたりする〔洗い流し効果（ウォッシュアウト）〕ために、薬効の減弱が懸念され

る。非臨床試験で、正常眼圧サルにチモロール点眼液 0.5%とタフルプロスト点眼液 0.0015%

を間隔をあけずに連続点眼した結果、DE-111 点眼液より眼圧下降効果が有意に減弱すること

が示された〔2.6.2.2.1 (3)〕。またラットにおいて、チモロール点眼液 0.5%とタフルプロスト

点眼液 0.0015%を連続点眼した結果、チモロールの房水中濃度は、5 分間隔をあけて点眼し

た場合より低下した〔2.6.4.4.1 (2)〕。このような薬効の減弱への懸念から、点眼液の添付文

書では適用上の注意として「他の点眼剤と併用する場合には、少なくとも 5 分間以上の間隔

をあけて点眼すること。」等の記載があるように、臨床現場では併用に関して患者への特別

な点眼指導が必要であり、同時に服用が可能な内服と異なり点眼液の併用は患者への負担が

大きい。実際に、30%近くの患者が 1 分以内に 2 剤を点眼していたとの報告(10)もあり、洗い

流し効果による薬効の減弱が懸念される。また、点眼剤で防腐剤として汎用されているベン

ザルコニウム塩化物は、眼表面の角膜細胞や結膜細胞への障害性を有することが報告されて

おり(11)、長期間にわたって眼圧下降剤を継続使用する場合に、多剤併用療法は単剤治療と比

2.5 臨床に関する概括評価

7

較して角結膜がベンザルコニウム塩化物に曝露される機会が増加し、角結膜上皮障害の出現

頻度が高くなることが懸念される。配合点眼液の利用で 1 日 1 回の点眼治療にすることによ

り、ベンザルコニウム塩化物の 1 日あたりの曝露量を大幅に軽減することが可能であり、眼

表面の安全性を向上させることによる臨床的メリットも期待される。

有効性に関して、PG 関連薬と β 遮断薬の組み合わせによる 1 日 1 回点眼の配合点眼液は、

β 遮断薬の点眼回数が 1 日 2 回から 1 日 1 回に減少するため、PG 関連薬 1 日 1 回点眼と β 遮

断薬 1 日 2 回点眼の併用と比べて効果減弱の懸念がある。実際に、ラタノプロスト点眼液

0.005%1 日 1 回点眼とチモロール点眼液 0.5%1 日 2 回点眼の併用と、ラタノプロストを

0.0015%、チモロール 0.5%相当量のチモロールマレイン酸塩を含有する配合点眼液 1 日 1 回

点眼の眼圧下降効果を 12 週間クロスオーバーで比較した試験において、ラタノプロスト点眼

液 0.005%とチモロール点眼液 0.5%の併用が配合点眼液よりも 1 mmHg 以上強い眼圧下降効

果を示したとの報告(12)もあり、単剤併用に比して効果減弱のない配合点眼液が望ましい。

DE-111 点眼液は、臨床での使用頻度が最も高い PG 関連薬と β 遮断薬の組み合わせとなる

タフルプロストを 0.0015%及びチモロール 0.5%相当量のチモロールマレイン酸塩を含有する

配合点眼液である。製剤設計の工夫として、両有効成分の有効性を十分発揮できるよう、タ

フルプロスト及びチモロールの 低下させることなく、室温保

存可能な安定性を担保できる を選択した。利便性向上、アドヒアランス及び QOL の

改善が期待でき、緑内障の薬物療法改善に寄与できるものと考える。

2.5.1.4 臨床開発計画

2.5.1.4.1 臨床データパッケージ

DE-111 点眼液の臨床データパッケージを表 2.5.1.4-1-1 に示す。

DE-111 点眼液の臨床試験は、DE-111 点眼液の健康成人男性を対象とした臨床薬理試験－

第Ⅰ相－（以下、01111002 試験）、DE-111 点眼液の原発開放隅角緑内障又は高眼圧症を対

象としたタフルプロスト点眼液及びタフルプロスト点眼液／チモロール点眼液併用との二重

盲検比較試験－第Ⅲ相、検証的試験－（以下、01111004 試験）、DE-111 点眼液の原発開放

隅角緑内障又は高眼圧症を対象としたチモロール点眼液との二重盲検比較試験－第Ⅲ相、検

証的試験－（以下、01111005 試験）及び DE-111 点眼液の開放隅角緑内障又は高眼圧症を対

象としたオープンラベルによる長期投与試験－第Ⅲ相－（以下、01111006 試験）の 4 試験で

あり、いずれも日本国内において実施した。

01111002 試験は、健康成人男性を対象に DE-111 点眼液の各配合成分との安全性及び体内

薬物動態を比較検討する目的で、タフルプロスト点眼液 0.0015%、チモロール点眼液 0.5%（1

日 2 回点眼）及びタフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%（1 日 2 回点眼）

の併用を対照とし、無作為化クロスオーバー評価者盲検試験を実施した。本試験の結果、有

2.5 臨床に関する概括評価

8

効成分としてタフルプロストを 0.0015%、チモロール 0.5%相当量のチモロールマレイン酸塩

を含有する DE-111 点眼液は、各配合成分との比較において安全性に問題なく、配合による

薬物動態学的相互作用はないものと考えられ、第Ⅲ相試験に移行した。

01111004 試験は、原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者を対象に、DE-111 点眼液の配合

成分の一つであるタフルプロスト点眼液 0.0015%との優越性を検証すること、及びタフルプ

ロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%（1 日 2 回点眼）の併用との非劣性を検証す

る目的で、二重盲検並行群間比較試験にて安全性を含め比較検討した。タフルプロスト点眼

液 0.0015%を 4 週間投与する導入期後に、眼圧 18 mmHg 以上の患者を DE-111 点眼液、タフ

ルプロスト点眼液 0.0015%、又はタフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%（1

日 2 回点眼）の併用のいずれかの投与群に無作為割付けし、4 週間投与の治療期を設定した。

平均日中眼圧は 1 日 3 回（朝点眼前、点眼 2 時間後、点眼 8 時間後）の測定とし、治療期 0

週及び 4 週に行った。この結果、DE-111 点眼液はタフルプロスト点眼液 0.0015%に対する優

越性及びタフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%（1 日 2 回点眼）の併用と

の非劣性が検証され、安全性に問題はなかった。

01111005 試験は、原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者を対象に、DE-111 点眼液の配合

成分の一つであるチモロール点眼液 0.5%（1 日 2 回点眼）との優越性を検証する目的で、二

重盲検並行群間比較試験にて安全性を含め比較検討した。チモロール点眼液 0.5%を 4 週間投

与する導入期後に、眼圧 20 mmHg 以上の患者を DE-111 点眼液、又はチモロール点眼液 0.5%

（1 日 2 回点眼）のいずれかの投与群に無作為割付けし、4 週間投与の治療期を設定した。平

均日中眼圧は 1 日 3 回（朝点眼前、点眼 2 時間後、点眼 8 時間後）の測定とし、治療期 0 週

及び 4 週に行った。この結果、DE-111 点眼液はチモロール点眼液 0.5%（1 日 2 回点眼）に対

する優越性が検証され、安全性に問題はなかった。

01111006 試験は、開放隅角緑内障又は高眼圧症患者を対象に、オープンラベル試験にて、

安全性及び眼圧下降効果を検討した。開放隅角緑内障又は高眼圧症患者をタフルプロスト点

眼液 0.0015%、チモロール点眼液 0.5%（1 日 2 回点眼）、又はタフルプロスト点眼液 0.0015%

とチモロール点眼液 0.5%（1 日 2 回点眼）の併用のいずれかに無作為割付けし、4 週間投与

する導入期を設定した。その後、それぞれの投与群から DE-111 点眼液に切り替え治療期と

して 52 週投与した。この結果、DE-111 点眼液は安定かつ良好な眼圧下降効果を示し、DE-111

点眼液の安全性に問題はなかった。

以上の試験成績より、DE-111 点眼液の有効性及び安全性が確認されたため、製造販売承認

申請することとした。

2.5 臨床に関する概括評価

9

表 2.5.1.4-1-1. 臨床データパッケージ

試験名

（治験実施計画書番号）

試験の

目的デザイン 被験薬・対照薬 対象

目標

症例数

投与方法投与

期間

総

括

報

告

書

作

成

状

況

DE-111 点眼液の健康成

人男性を対象とした臨

床薬理試験－第Ⅰ相－

(01111002)

薬物動

態

忍容性

クロスオ

ーバー評

価者盲検

試験

①DE-111 点眼液

②タフルプロス

ト点眼液

0.0015%

③チモロール点

眼液 0.5%

④タフルプロス

ト点眼液

0.0015%とチモ

ロール点眼液

0.5%併用

健康成

人男性32 例

①1 日 1 回

②1 日 1 回

③1 日 2 回

④1 日 1 回

+1 日 2 回

点眼

期

第Ⅰ

期

7 日

+

点眼

期

第Ⅱ

期

7 日

完

了

DE-111 点眼液の原発開

放隅角緑内障又は高眼

圧症を対象としたタフ

ルプロスト点眼液及び

タフルプロスト点眼液

／チモロール点眼液併

用との二重盲検比較試

験－第Ⅲ相、検証的試験

－

(01111004)

有効性

検証試

験（実薬

対照）

無作為化

二重盲検

比較試験

①DE-111 点眼液

②タフルプロス

ト点眼液

0.0015%

③タフルプロス

ト点眼液

0.0015%とチモ

ロール点眼液

0.5%併用

原発開

放隅角

緑内障

高眼圧

症

480 例

①1 日 1 回

②1 日 1 回

③1 日 1 回

+1 日 2 回

導入

期

4 週

+

治療

期

4 週

完

了

2.5 臨床に関する概括評価

10

表 2.5.1.4-1-1. 臨床データパッケージ （続き）

試験名

（治験実施計画書番号）

試験の

目的デザイン 被験薬・対照薬 対象

目標

症例数

投与方法投与

期間

総

括

報

告

書

作

成

状

況

DE-111 点眼液の原発開

放隅角緑内障又は高眼

圧症を対象としたチモ

ロール点眼液との二重

盲検比較試験－第Ⅲ相、

検証的試験－

(01111005)

有効性

検証試

験（実薬

対照）

無作為化

二重盲検

比較試験

①DE-111 点眼液

②チモロール点

眼液 0.5%

原発開

放隅角

緑内障

高眼圧

症

140 例①1 日 1 回

②1 日 2 回

導入

期

4 週

+

治療

期

4 週

完

了

DE-111 点眼液の開放隅

角緑内障又は高眼圧症

を対象としたオープン

ラベルによる長期投与

試験－第Ⅲ相－

(01111006)

長期安

全性

オープン

ラベル試

験

DE-111 点眼液

開放隅

角緑内

障

落屑緑

内障

色素緑

内障

高眼圧

症

126 例 1 日 1 回

導入

期

4 週

+

治療

期

52 週

完

了

2.5.1.4.2 外国臨床データ

外国においては参天製薬株式会社の子会社である Santen Oy が、DE-111 点眼液と同様に有

効成分としてタフルプロストを 0.0015%、チモロール 0.5%相当量のチモロールマレイン酸塩

を含有した防腐剤非含有製剤である DE-111A 点眼液の開発を継続中である。

2.5 臨床に関する概括評価

11

2.5.1.5 規制当局によるガイダンスや助言

DE-111 点眼液の臨床データパッケージは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構の医薬品

相談（ 年 月 日申込）にて、 年 月 日に開催された対面

助言での指導・助言に従って構成した。

対面助言における指導・助言の主なポイントを以下 (1) ～ (6) に示す。

(1)

(2)

(3)

(4)

(5)

(6)

2.5.2 生物薬剤学に関する概括評価

該当しない。

2.5 臨床に関する概括評価

12

2.5.3 臨床薬理に関する概括評価

DE-111 点眼液の薬物動態を確認する目的で、健康成人男性を対象とした第Ⅰ相試験を日本

国内にて 1 試験実施した。

2.5.3.1 01111002 試験 添付資料 5.3.3.1-001

第Ⅰ相試験では、健康成人男性 32 例を対象として DE-111 点眼液を 1 回 1 滴、1 日 1 回、7

日間、両眼点眼した場合の体内薬物動態について、タフルプロスト点眼液 0.0015%（1 回 1

滴、1 日 1 回）、チモロール点眼液 0.5%（1 回 1 滴、1 日 2 回）、及びタフルプロスト点眼

液 0.0015%（1 回 1 滴、1 日 1 回）とチモロール点眼液 0.5%（1 回 1 滴、1 日 2 回）の併用に

おける 7 日間、両眼点眼と比較検討した。

この結果、血漿中タフルプロストカルボン酸濃度は、DE-111 点眼液、タフルプロスト点眼

液 0.0015%、タフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用のいずれにおい

ても、点眼後 0.083～0.25 時間に Cmaxを示し、その後速やかに消失して、点眼後 55 分以降に

は定量下限界 (0.01 ng/mL) 未満であった。DE-111 点眼液において Cmax（平均±標準偏差）は、

反復点眼 1 日目及び 7 日目で、0.02480±0.00537 及び 0.02223±0.01267 ng/mL、タフルプロス

ト点眼液 0.0015%では 0.02493±0.00946 及び 0.02487±0.00770 ng/mL、タフルプロスト点眼液

0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用では 0.03321±0.04132 及び 0.02481±0.00929 ng/mL で

あった。

血漿中チモロール濃度は、DE-111 点眼液、チモロール点眼液 0.5%、タフルプロスト点眼

液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用のいずれにおいても、点眼後 0.117～2 時間に Cmax

を示した。DE-111 点眼液において、Cmax（平均±標準偏差）は、反復点眼 1 日目及び 7 日目

で 1.409±0.344 及び 1.293±0.551 ng/mL、チモロール点眼液 0.5%では 1.353±0.719 及び

1.544±0.690 ng/mL、タフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用では

1.572±0.663 及び 1.762±0.698 ng/mL となった。平均 AUCinfは、反復点眼 1 日目及び 7 日目で、

DE-111 点眼液では 6.766±1.888 及び 6.449±2.774 ng･hr/mL、チモロール点眼液 0.5%では

6.348±3.004 及び 7.796±2.775 ng･hr/mL、タフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液

0.5%の併用では 7.361±2.560 及び 8.403±2.365 ng･hr/mL であった。

2.5.3.2 臨床薬理のまとめ

01111002 試験における体内薬物動態の検討では、すべての点眼液において血漿中タフルプ

ロストカルボン酸、チモロールともに反復点眼による体内動態への影響は認められなかった。

また、DE-111 点眼液の血漿中タフルプロストカルボン酸及びチモロール濃度は、タフルプロ

2.5 臨床に関する概括評価

13

スト点眼液 0.0015%、チモロール点眼液 0.5%、及びタフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロ

ール点眼液 0.5%の併用と比較して差異が認められなかったことから、配合による薬物動態学

的相互作用はないと考えられた。

2.5 臨床に関する概括評価

14

2.5.4 有効性の概括評価

2.5.4.1 有効性を評価した試験

有効性を評価した試験の一覧を表 2.5.4.1-1 に示した。

DE-111 点眼液の緑内障及び高眼圧症に対する有効性は、導入期にタフルプロスト点眼液

0.0015%を点眼し、タフルプロスト点眼液 0.0015%及びタフルプロスト点眼液 0.0015%とチモ

ロール点眼液 0.5%（1 日 2 回点眼）の併用を対照とした 01111004 試験、導入期にチモロー

ル点眼液 0.5%を点眼し、チモロール点眼液 0.5%を対照とした 01111005 試験、並びに長期投

与試験である 01111006 試験により評価した。

表 2.5.4.1-1. 有効性を評価した試験の一覧

デザイン試験

（相）試験目的 対象

導入期

（投与期間、導入

期用点眼液）

治療期

（投与期間、被験

薬・対照薬）

比較対照試験

（二重盲検群

間比較試験）

01111004

試験

（第Ⅲ相）

タフルプロストに

対する優越性

原発開放隅角緑内

障、高眼圧症

FAS：487 例

PPS：474 例

4 週間

・タフルプロスト

4 週間

・DE-111

・タフルプロスト

・併用併用に対する非劣

性

01111005

試験

（第Ⅲ相）

チモロールに対す

る優越性

原発開放隅角緑内

障、高眼圧症

FAS：166 例

PPS：154 例

4 週間

・チモロール

4 週間

・DE-111

・チモロール

非対照試験

（オープン試

験）

01111006

試験

（第Ⅲ相）

長期投与における

有効性

原発開放隅角緑内

障（広義）（原発

開放隅角緑内障と

正常眼圧緑内障）、

落屑緑内障、色素

緑内障、高眼圧症

：136 例

4 週間

・タフルプロスト

・チモロール

・併用

52 週間

・DE-111

2.5.4.1.1 有効性の評価方法

緑内障治療における真のエンドポイントは、視野障害の進行防止にあるが、その評価は長

期にわたるため、真のエンドポイントを用いることは現実的ではない。日本緑内障学会緑内

障診療ガイドライン（第 3 版）(1)に「現在、緑内障に対するエビデンスに基づいた唯一確実

な治療法は眼圧を下降することである」とされているように、臨床現場における緑内障に対

する治療は眼圧下降を目的としている。また、現在までに製造販売承認を得ている緑内障治

2.5 臨床に関する概括評価

15

療薬は、すべて眼圧を主たるエンドポイントとして評価されていることからも、有効性のエ

ンドポイントとして眼圧を用いた。

緑内障治療では、眼圧を 1 日中コントロールすることが重要であることから(13)(14)(15)、

01111004 試験及び 01111005 試験では、眼圧の日内変動の確認を行うために日中に複数の眼

圧測定時点を設定し、0 週からの平均日中眼圧変化量を主要評価項目とした。測定時点は、

投与眼圧の眼圧下降効果が最も弱いトラフ眼圧値（朝点眼前）に加え、DE-111 点眼液の有効

成分（タフルプロスト及びチモロールマレイン酸塩）の点眼後の眼圧下降効果のピーク時間

を考慮して(16)(17)(18)、点眼 2 時間後及び点眼 8 時間後を設定した。01111006 試験では、トラ

フ眼圧値（朝点眼前）の 0 週及び-4 週からの眼圧変化量及び眼圧変化率を評価した。

01111004 試験及び 01111005 試験では、有効性解析対象集団は最大の解析対象集団 (FAS)

を採用した。また、治験実施計画書に適合した解析対象集団 (PPS) についても解析し、FAS

との相違について考察した。なお、有効性の概括評価 (2.5.4) は FAS の結果を用いて記述し

た。

2.5.4.1.2 対象患者

比較試験（01111004 試験、01111005 試験）では、原発開放隅角緑内障及び高眼圧症を対象

とした。また、配合点眼液は単剤で目標眼圧を達成できない場合における使用が想定される

ことから、タフルプロスト点眼液 0.0015%又はチモロール点眼液 0.5%の使用においても一定

以上の眼圧値を示す患者を対象とした。

長期投与試験（01111006 試験）では、正常眼圧緑内障が多い日本での実態をふまえ、対象

患者としてより幅広く、開放隅角緑内障（正常眼圧緑内障を含めた広義の原発開放隅角緑内

障、色素緑内障、落屑緑内障）及び高眼圧症を対象とした。

患者の年齢についても、当該疾患は高齢者に多く認められることから、下限は日本におけ

る成人年齢とし、上限は設定しなかった。

2.5.4.1.3 試験デザイン

2.5.4.1.3.1 対照薬

DE-111 点眼液は、有効成分としてタフルプロストを 0.0015%、チモロール 0.5%相当量の

チモロールマレイン酸塩を含有する配合点眼液であり、各有効成分の単剤からの切り替えが

想定される。このことから、タフルプロスト点眼液 0.0015%及びチモロール点眼液 0.5%に対

する眼圧下降効果の優越性を検証することを目的に、各単剤を対照とした無作為化二重盲検

比較試験（01111004 試験、01111005 試験）を設定した。

2.5 臨床に関する概括評価

16

また、DE-111 点眼液は、タフルプロスト点眼液 0.0015%及びチモロール点眼液 0.5%の併

用からの切り替えも想定されるため、併用との非劣性を検証することとした。なお、PG 関

連薬が 1 日 1 回点眼であるのに対し、β 遮断薬のチモロール点眼液 0.5%は 1 日 2 回点眼であ

ることから、これらを有効成分とする配合点眼液を 1 日 1 回点眼とした場合、β 遮断薬の投

与回数減少による眼圧下降効果減弱が懸念される。実際に、PG 関連薬と β 遮断薬の既承認

配合点眼液では併用より眼圧下降効果が減弱するとの報告(12)もあり、併用との非劣性の検証

は意義あるものと考えた。この併用を対照とした非劣性試験は、タフルプロスト点眼液

0.0015%と同時比較することにより、タフルプロスト点眼液0.0015%とチモロール点眼液0.5%

の併用の有効性について分析感度が確認できることから、併用を対照とした非劣性試験はタ

フルプロスト点眼液 0.0015%対照の比較試験と同一試験（01111004 試験）で実施することと

した。非劣性マージンは、各配合成分である PG 関連薬及び β 遮断薬のプラセボに対する眼

圧下降効果（PG 関連薬：-6.5～-8.4 mmHg、β 遮断薬：-5.2～-6.9 mmHg、プラセボ：-1.3～-1.6

mmHg）(19)の 1/2 以下を満たし、かつ他剤眼圧下降薬の臨床試験で非劣性マージンとして設

定頻度の多い 1.5 mmHg とした。

2.5.4.1.3.2 導入期

DE-111 点眼液は、有効成分としてタフルプロストを 0.0015%、チモロール 0.5%相当量の

チモロールマレイン酸塩を含有する配合点眼液であり、タフルプロスト点眼液 0.0015%とチ

モロール点眼液 0.5%の各単剤で効果不十分、あるいはタフルプロスト点眼液 0.0015%とチモ

ロール点眼液 0.5%の併用でアドヒアランス及び QOL の向上が望まれる患者への使用が想定

される。このため、タフルプロスト点眼液 0.0015%及びタフルプロスト点眼液 0.0015%とチ

モロール点眼液 0.5%（1 日 2 回点眼）の併用を対照とした 01111004 試験では、タフルプロ

スト点眼液 0.0015%を点眼する導入期を設定した。チモロール点眼液 0.5%を対照とした

01111005 試験では、チモロール点眼液 0.5%を点眼する導入期を設定した。01111006 試験で

は、タフルプロスト点眼液 0.0015%、チモロール点眼液 0.5%、及びタフルプロスト点眼液

0.0015%とチモロール点眼液 0.5%（1 日 2 回点眼）の併用のいずれかを点眼する導入期を設

定した。また、各導入期薬剤別の眼圧下降効果に関する検討が可能と考えられる例数を確保

するために、1:1:1 の割合で無作為化し、非盲検で実施した。

導入期間は、前治療薬の影響を消失させ、導入期用点眼液の有効性が安定する期間として、

4 週間と設定した。

2.5.4.1.3.3 治療期

01111004 試験では、治療期開始時に DE-111 点眼液、タフルプロスト点眼液 0.0015%、又

はタフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%（1 日 2 回点眼）の併用のいずれ

かに無作為に割付け、二重盲検下で実施した。01111005 試験では、治療期開始時に DE-111

2.5 臨床に関する概括評価

17

点眼液又はチモロール点眼液 0.5%（1 日 2 回点眼）のいずれかに無作為に割付け、二重盲検

下で実施した。01111006 試験では、治療期に DE-111 点眼液を点眼した。

01111004 試験及び 01111005 試験における治療期間は、これまでに実施されたタフルプロ

スト点眼液 0.0015%及びチモロール点眼液 0.5%の臨床試験の結果から、両点眼液の眼圧下降

効果が安定する 4 週間の治療期を設定した(20)(21)。また、01111006 試験では、長期投与におけ

る検討を行うため、ICH-E1 ガイドライン「致命的でない疾患に対し長期間の投与が想定され

る新医薬品の治験段階において安全性を評価するために必要な症例数と投与期間」（1995 年）

に準じて 52 週間の治療期を設定した。

2.5.4.1.3.4 症例数

タフルプロスト点眼液 0.0015%及びタフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液

0.5%の併用を対照とした 01111004試験では、DE-111点眼液とタフルプロスト点眼液 0.0015%

との期待される眼圧変化量の差を 1.5 mmHg、標準偏差を 4 mmHg とし、有意水準を 5%、t

検定を用いた検出力を 90%とするとき、1 群の必要例数は 151 例となった。また、DE-111 点

眼液とタフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用との期待される眼圧変

化量の差を 0 mmHg、非劣性マージンを 1.5 mmHg、標準偏差を 4 mmHg とし、有意水準を

5%、t 検定を用いた検出力を 90%とするとき、1 群の必要例数は 151 例となったため、目標

症例数を 1 群 160 例と設定した。

チモロール点眼液 0.5%を対照とした 01111005 試験では、DE-111 点眼液とチモロール点眼

液 0.5%との期待される眼圧変化量の差を 2.0 mmHg、標準偏差を 4.0 mmHg とし、有意水準

を 5%、t 検定を用いた検出力を 80%とするとき、1 群の必要例数は 64 例となったため、目標

症例数を 1 群 70 例と設定した。

01111006 試験では、ICH-E1 ガイドライン「致命的でない疾患に対し長期間の投与が想定

される新医薬品の治験段階において安全性を評価するために必要な症例数と投与期間」（1995

年）を満たす例数として、52 週点眼例を 100 例以上と設定し、中止率約 20%を考慮して目標

症例数を 126 例と設定した。

2.5.4.2 個々の試験における有効性の結果

2.5.4.2.1 01111004 試験〔タフルプロスト点眼液 0.0015%及びタフルプロスト点眼

液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%（1 日 2 回点眼）の併用を対照とし

た試験〕 添付資料 5.3.5.1-001

原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者における眼圧下降効果を指標として、DE-111 点眼液

（1 回 1 滴、1 日 1 回、4 週間両眼点眼）の、タフルプロスト点眼液 0.0015%（1 回 1 滴、1

2.5 臨床に関する概括評価

18

日 1 回、4 週間両眼点眼）との優越性、タフルプロスト点眼液 0.0015%（1 回 1 滴、1 日 1 回、

4 週間両眼点眼）とチモロール点眼液 0.5%（1 回 1 滴、1 日 2 回、4 週間両眼点眼）の併用と

の非劣性を、多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験により検証した。また、安全性

についても比較検討した。

原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者のうち、導入期としてタフルプロスト点眼液

0.0015%を 4 週間点眼後の眼圧が 18 mmHg 以上の被験者を、置換ブロック法を用いて DE-111

群、タフルプロスト群、又は併用群に 1:1:1 の割合で無作為に割付け、治療期 4 週間を二重

盲検下で実施した。

文書同意を得た症例 574 例のうち、558 例に導入期のタフルプロスト点眼液 0.0015%が点

眼され、このうち 489 例が無作為化割付けされ（DE-111 群 161 例、タフルプロスト群 164

例、併用群 164 例）、治療期に移行した。治療期用治験薬が点眼された 488 例（DE-111 群

161 例、タフルプロスト群 164 例、併用群 163 例）のうち、0 週の眼圧測定値が 1 日分（3 時

点）利用できなかった 1 例を除外した 487 例（DE-111 群 161 例、タフルプロスト群 163 例、

併用群 163 例）を有効性解析対象集団 (FAS) とした。

主要評価項目である、治療期終了時（4 週又は中止時）における 0 週からの平均日中眼圧

変化量を図 2.5.4.2-1 に示した。平均日中眼圧変化量（平均値±標準偏差）は、DE-111 群で

-2.6±1.8 mmHg、タフルプロスト群で-0.9±1.7 mmHg、併用群で-2.2±1.8 mmHg であった。

DE-111 点眼液とタフルプロスト点眼液 0.0015%との群間差（DE-111 群-タフルプロスト群、

平均値±標準誤差）は-1.7±0.2 mmHg、95%信頼区間は-2.1～-1.3 mmHg であり、DE-111 点眼

液のタフルプロスト点眼液 0.0015%に対する優越性が検証された (P<0.001) 。また、タフル

プロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用との群間差（DE-111 群-併用群、平

均値±標準誤差）は-0.3±0.2 mmHg、95%信頼区間は-0.7～0.1 mmHg であり、その上限値は事

前に規定した非劣性マージン 1.5 mmHg を超えず、DE-111 点眼液のタフルプロスト点眼液

0.0015%とチモロール点眼液 0.5%（1 日 2 回点眼）の併用に対する非劣性が検証された。

2.5 臨床に関する概括評価

19

図 2.5.4.2-1. 平均日中眼圧変化量：01111004 試験

2.5.4.2.2 01111005 試験（チモロール点眼液 0.5%を対照とした試験） 添付資料

5.3.5.1-002

原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者における眼圧下降効果を指標として、DE-111 点眼液

（1 回 1 滴、1 日 1 回、4 週間両眼点眼）の、チモロール点眼液 0.5%（1 回 1 滴、1 日 2 回、

4 週間両眼点眼）との優越性を、多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験により検証

した。また、安全性についても比較検討した。

原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者のうち、導入期としてチモロール点眼液 0.5%を 4 週

間点眼後の眼圧が 20 mmHg 以上の被験者を、置換ブロック法を用いて DE-111 群又はチモロ

ール点眼液 0.5%のいずれかに 1:1 の割合で無作為に割付け、治療期 4 週間をダブルダミー法

を用いた二重盲検下で実施した。

文書同意を得た症例 203 例のうち、188 例に導入期のチモロール点眼液 0.5%が点眼され、

治療期に移行した 166例（DE-111群 82例、チモロール群 84例）を、有効性解析対象集団 (FAS)

とした。

主要評価項目である、治療期終了時（4 週又は中止時）における 0 週からの平均日中眼圧

変化量を図 2.5.4.2-2 に示した。治療期終了時（4 週又は中止時）における 0 週からの平均日

中眼圧変化量（平均値±標準偏差）は、DE-111 点眼液で-3.2±2.1 mmHg、チモロール点眼液

0.5%で-1.7±2.1 mmHg であり、DE-111 点眼液とチモロール点眼液 0.5%との群間差（DE-111

Chan

ge fro

m b

asel

ine

in m

ean d

iurn

al IO

P

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

Week

mmHg

N =

DE-111

Tafluprost

Tafluprost + Timolol

161 160163 163163 163

0 4 4/LOCF

161163163

2.5 臨床に関する概括評価

20

群-チモロール群、平均値±標準誤差）は-1.5±0.3 mmHg、95%信頼区間は-2.2～-0.9 mmHg で

あり、DE-111 点眼液のチモロール点眼液 0.5%に対する優越性が検証された (P<0.001) 。

図 2.5.4.2-2. 平均日中眼圧変化量：01111005 試験

2.5.4.2.3 01111006 試験（長期投与試験） 添付資料 5.3.5.2-002

開放隅角緑内障又は高眼圧症患者における DE-111 点眼液（1 回 1 滴、1 日 1 回、52 週間両

眼点眼）の安全性及び眼圧下降効果をオープンラベルによる多施設共同試験により検討した。

原発開放隅角緑内障（広義）（原発開放隅角緑内障又は正常眼圧緑内障）、落屑緑内障、

色素緑内障又は高眼圧症患者を対象に、タフルプロスト点眼液 0.0015%、チモロール点眼液

0.5%、又はタフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0. 5%の併用に 1:1:1 で無作為

に割付け、導入期 4 週間をオープンラベル下で実施した後、治療期として DE-111 点眼液を

52 週間点眼した。

文書同意を得た症例 162 例のうち、148 例が無作為割付け（タフルプロスト点眼液 0.0015%

51 例、チモロール点眼液 0.5% 49 例、タフルプロスト点眼液 0.0015%＋チモロール点眼液 0.5%

48 例）された。治療期に移行し、DE-111 点眼液を点眼した 136 例を、有効性解析対象集団

とした。

眼圧値は 0 週と比較し、4 週から有意に下降し、52 週までその効果は持続した。また、導

入期点眼液別では、タフルプロスト点眼液 0.0015%又はチモロール点眼液 0.5%から DE-111

Chan

ge fro

m b

asel

ine

in m

ean d

iurn

al IO

P

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

Week

mmHg

N =

DE-111

Timolol

82 79 84 83

0 4 4/LOCF

82 84

2.5 臨床に関する概括評価

21

点眼液への切り替えでは、眼圧値は 0 週と比較し 4 週から有意な眼圧下降を示し、52 週まで

その効果は持続した。タフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用から

DE-111 点眼液への切り替えでは、すべての測定時期において、0 週と比較し眼圧値の有意な

変化は認められず、安定した眼圧下降効果を示した。

2.5.4.3 全試験を通しての結果の比較と解析

2.5.4.3.1 試験対象集団

2.5.4.3.1.1 被験者背景

有効性を評価したすべての試験で、緑内障及び高眼圧症を対象とした。01111004 試験及び

01111005 試験では、原発開放隅角緑内障及び高眼圧症が、約半数ずつ組入れられた。01111006

試験では、原発開放隅角緑内障及び高眼圧症に加え、正常眼圧緑内障が 35.3%組入れられた。

平均年齢は、61.7～64.0 歳であり、高齢者（65 歳以上）の割合は、46.6～54.4%と約半数を

占めた。緑内障前治療薬ありの割合は、80.7～85.3%と 80%以上を占めた。

2.5.4.3.1.2 有効性の評価対象集団と市販後に使用が予想される患者集団との差異

緑内障は高齢者で多く認められている疾患であり、今回実施した試験はいずれも高齢者が

約半数組入れられた。また、比較試験（01111004 試験、01111005 試験）での原発開放隅角緑

内障及び高眼圧症に加え、長期投与試験（01111006 試験）では、日本人に多い正常眼圧緑内

障も組入れられており、市販後に使用が予想される患者集団との差異はないと考えられた。

2011 年に、日本緑内障学会緑内障診療ガイドラ

イン（第 3 版）に改訂され、配合点眼液に関する記載が追記された。この中で、配合点眼液

は、単剤で目標眼圧が達成されない場合や、多剤併用療法時のアドヒアランス及び QOL 向

上のために使用されることが記載されており、DE-111 点眼液の臨床試験においても、タフル

プロスト点眼液 0.0015%又はチモロール点眼液 0.5%単剤で一定以上の眼圧を示す患者や、タ

フルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用から切り替えた患者を対象とし

ていることから、市販後に使用が予想される患者集団との差異はないと考えられた。

2.5 臨床に関する概括評価

22

2.5.4.3.2 有効性の結果

2.5.4.3.2.1 単剤治療患者に対する有効性

（1） タフルプロスト点眼液 0.0015%との比較

01111004 試験では、タフルプロスト点眼液 0.0015%を導入期として 4 週間点眼後、DE-111

点眼液に切り替えて治療期として 4 週間点眼した群（DE-111 群）と、タフルプロスト点眼液

0.0015%を継続して 4 週間点眼した群（タフルプロスト群）を比較した。

DE-111 群及びタフルプロスト群の平均日中眼圧変化量を図 2.5.4.3-1、表 2.5.4.3-1 に示し

た。DE-111 群の 4 週/中止時のベースライン（0 週）からの平均日中眼圧変化量（平均値±標

準偏差）は-2.6±1.8 mmHg であり、タフルプロスト群の変化量（平均値±標準偏差）は-0.9±1.7

mmHg であった。変化量の群間差は-1.7 mmHg と有意に優れた眼圧下降効果を示し

(P<0.001) 、DE-111 点眼液のタフルプロスト点眼液 0.0015%に対する優越性が検証された。

治療期 2 週（朝点眼前）及び治療期 4 週の朝点眼前、点眼 2 時間後及び 8 時間後の測定ポ

イントにおける眼圧の推移を図 2.5.4.3-2 に示した。DE-111 点眼液は、トラフ値（朝点眼前）

を含むすべての測定ポイントにおいて、タフルプロスト点眼液 0.0015%に対する優越性を示

した (P<0.001) 。

以上、DE-111 点眼液は、点眼 2 週間後から、また、1 日を通じて、タフルプロスト点眼液

0.0015%より優れた眼圧下降効果を示すことが確認された。

2.5 臨床に関する概括評価

23

図 2.5.4.3-1. タフルプロスト点眼液と比較した試験の平均日中眼圧変化量：

01111004 試験

表 2.5.4.3-1. タフルプロスト点眼液と比較した試験の平均日中眼圧変化量：

01111004 試験

平均日中眼圧

(mmHg)

群間比較

(mmHg)

ベースライン

(Mean±SD)

4 週/中止時

(Mean±SD)

変化量

(Mean±SD)

群間差

(Mean±SE)

95%信頼

区間P 値

DE-111

(N=161) 19.6±2.0 17.0±2.4 -2.6±1.8

-1.7±0.2 -2.1～-1.3 <0.001タフルプロスト

(N=163) 19.2±2.1 18.3±2.8 -0.9±1.7

群間比較はベースラインを共変量とした共分散分析に基づく結果

Chan

ge fro

m b

asel

ine

in m

ean d

iurn

al IO

P

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

Week

mmHg

N =

DE-111

Tafluprost

161 160163 163

0 4 4/LOCF

161163

2.5 臨床に関する概括評価

24

図 2.5.4.3-2. タフルプロスト点眼液と比較した試験の眼圧の推移：01111004 試験

（2） タフルプロスト点眼液 0.0015%から DE-111 点眼液への切り替え

導入期にタフルプロスト点眼液 0.0015%を点眼し治療期に DE-111 点眼液に切り替えた試

験（01111004 試験、01111006 試験）の眼圧変化量（朝点眼前）を表 2.5.4.3-2 に示した。01111004

試験の治療期 4 週時のベースライン（0 週）からの眼圧変化量（朝点眼前）（平均値±標準偏

差）は-3.1±2.2 mmHg、01111006 試験の眼圧変化量（朝点眼前）（平均値±標準偏差）は、-1.7±2.3

mmHg であり、いずれも 0 週からの有意な眼圧下降を示した。2 試験間の眼圧変化量の違い

は、ベースライン眼圧の影響と考えられた。

表 2.5.4.3-2. タフルプロスト点眼液から切り替えた試験の眼圧変化量

導入期

眼圧（朝点眼前）(mmHg)

ベースライン

（0 週）

(Mean±SD)

4 週/中止時

(Mean±SD)

変化量

(Mean±SD)

01111004 試験

(N=161)

タフルプロスト点眼液 0.0015%

4 週間20.1±1.9 17.0±2.4 -3.1±2.2

01111006 試験

(N=48)

タフルプロスト点眼液 0.0015%

4 週間17.0±2.4 15.3±2.8 -1.7±2.3

IOP

12.0

14.0

16.0

18.0

20.0

22.0

24.0

Week

mmHg

N =

DE-111

Tafluprost

161 161 161 161 160 160 160 159163 163 163 163 163 163 162 162

-4 0 2 4 4/LOCF

161163

2.5 臨床に関する概括評価

25

（3） チモロール点眼液 0.5%との比較

01111005 試験では、チモロール点眼液 0.5%を導入期として 4 週間点眼後、DE-111 点眼液

に切り替えて治療期として 4 週間点眼した群（DE-111 群）と、チモロール点眼液 0.5%を継

続して 4 週間点眼した群（チモロール群）を比較した。DE-111 群及びチモロール群の平均日

中眼圧変化量を図 2.5.4.3-3、表 2.5.4.3-3 に示した。DE-111 群の 4 週/中止時のベースライン

（0 週）からの平均日中眼圧変化量（平均値±標準偏差）は-3.2±2.1 mmHg であり、チモロー

ル群の変化量（平均値±標準偏差）は-1.7±2.1 mmHg であった。変化量の群間差は-1.5 mmHg

と有意に優れた眼圧下降効果を示し (P<0.001) 、DE-111 点眼液のチモロール点眼液 0.5%に

対する優越性が検証された。

また、治療期 2 週（朝点眼前）及び治療期 4 週の朝点眼前、点眼 2 時間後及び 8 時間後の

測定ポイントにおける眼圧の推移を図 2.5.4.3-4 に示した。DE-111 点眼液は、トラフ値（朝

点眼前）を含むすべての測定ポイントにおいて、チモロール点眼液 0.5%に対する優越性を示

した (P<0.01) 。

以上、DE-111 点眼液は、点眼 2 週間後から、また、1 日を通じて、チモロール点眼液 0.5%

より優れた眼圧下降効果を示すことが確認された。

図 2.5.4.3-3. チモロール点眼液と比較した試験の平均日中眼圧変化量：01111005

試験

Chan

ge fro

m b

asel

ine

in m

ean d

iurn

al IO

P

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

Week

mmHg

N =

DE-111

Timolol

82 79 84 83

0 4 4/LOCF

82 84

2.5 臨床に関する概括評価

26

表 2.5.4.3-3. チモロール点眼液と比較した試験の平均日中眼圧変化量：01111005

試験

平均日中眼圧

(mmHg)

群間比較

(mmHg)

ベースライン

（0 週）

(Mean±SD)

4 週/中止時

(Mean±SD)

変化量

(Mean±SD)

群間差

(Mean±SE)

95%信頼

区間P 値

DE-111

(N=82) 20.8±2.1 17.5±2.7 -3.2±2.1

-1.5±0.3 -2.2～-0.9 <0.001チモロール

(N=84) 20.7±2.1 19.0±3.3 -1.7±2.1

群間比較はベースラインを共変量とした共分散分析に基づく結果

図 2.5.4.3-4. チモロール点眼液と比較した試験の眼圧の推移：01111005 試験

（4） チモロール点眼液 0.5%からの切り替え

導入期にチモロール点眼液 0.5%を点眼し、治療期に DE-111 点眼液に切り替えた試験

（01111005 試験、01111006 試験）の眼圧変化量（朝点眼前）を表 2.5.4.3-4 に示した。01111005

IOP

12.0

14.0

16.0

18.0

20.0

22.0

24.0

Week

mmHg

N =

DE-111

Timolol

82 82 82 82 82 79 77 77 84 84 84 84 84 83 82 81

-4 0 2 4 4/LOCF

82 84

2.5 臨床に関する概括評価

27

試験の治療期 4 週/中止時のベースライン（0 週）からの眼圧変化量（朝点眼前）は-4.0±2.2

mmHg、01111006 試験の眼圧変化量は（朝点眼前）は、-2.1±2.2 mmHg であり、いずれも 0

週からの有意な眼圧下降を示した。2 試験での眼圧変化量の違いは、ベースライン眼圧の影

響と考えられた。

表 2.5.4.3-4. チモロール点眼液から切り替えた試験の眼圧変化量

導入期

眼圧（朝点眼前）(mmHg)

ベースライン

（0 週）

(Mean±SD)

4 週/中止時

(Mean±SD)

変化量

(Mean±SD)

01111005 試験

(N= 82)

チモロール点眼液 0.5%

4 週間21.7±1.8 17.6±2.7 -4.0±2.2

01111006 試験

(N=45)

チモロール点眼液 0.5%

4 週間17.1±2.7 15.0±3.0 -2.1±2.2

2.5.4.3.2.2 併用治療患者に対する有効性

（1） タフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用との比較

01111004 試験では、タフルプロスト点眼液 0.0015%を導入期として 4 週間点眼後、DE-111

点眼液に切り替えて治療期として 4 週間点眼した群（DE-111 群）と、タフルプロスト点眼液

0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用に切り替えた群（併用群）を比較した。

DE-111 群及び併用群の平均日中眼圧変化量を図 2.5.4.3-5、表 2.5.4.3-5 に示した。DE-111

群の 4 週/中止時のベースライン（0 週）からの平均日中眼圧変化量（平均値±標準偏差）は

-2.6±1.8 mmHg、併用群の変化量（平均値±標準偏差）は-2.2±1.8 mmHg であり、DE-111 群の

眼圧下降効果が数値的に上回った。変化量の群間差は-0.3 mmHg であり、95%信頼区間は-0.7

～0.1 mmHg と、事前に規定した非劣性マージン 1.5 mmHg を超えなかったことから、DE-111

点眼液のタフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用に対する非劣性が検

証された。

また、治療期 2 週（朝点眼前）、治療期 4 週の朝点眼前、点眼 2 時間後及び 8 時間後の測

定ポイントにおける眼圧変化量を図 2.5.4.3-6 に示した。DE-111 点眼液は、トラフ値（朝点

眼前）を含むすべての測定ポイントにおいて、タフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール

点眼液 0.5%の併用に対する非劣性の基準を満たした。

なお、01111004 試験において、併用群の眼圧下降効果はタフルプロスト群よりも有意に強

かったことから、非劣性について、十分な分析感度を有することが確認された。

2.5 臨床に関する概括評価

28

以上、DE-111 点眼液は、点眼 2 週間後から、また、1 日を通じて、タフルプロスト点眼液

0.0015%とチモロール点眼液 0.5%（1 日 2 回点眼）の併用に劣らない眼圧下降効果を示すこ

とが確認された。

図 2.5.4.3-5. 併用と比較した試験の平均日中眼圧変化量：01111004 試験

表 2.5.4.3-5. 併用と比較した試験の平均日中眼圧変化量：01111004 試験

平均日中眼圧

(mmHg)

群間比較

(mmHg)

ベースライン

（0 週）

(Mean±SD)

4 週/中止時

(Mean±SD)

変化量

(Mean±SD)

群間差

(Mean±SE)

95%信頼

区間P 値

DE-111

(N=161) 19.6±2.0 17.0±2.4 -2.6±1.8

-0.3±0.2 -0.7～0.1 0.098併用

(N=163) 19.3±2.2 17.1±2.5 -2.2±1.8

群間比較はベースラインを共変量とした共分散分析に基づく結果

Chan

ge fro

m b

asel

ine

in m

ean d

iurn

al IO

P

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

Week

mmHg

N =

DE-111

Tafluprost + Timolol

161 160163 163

0 4 4/LOCF

161163

2.5 臨床に関する概括評価

29

図 2.5.4.3-6. 併用と比較した試験の眼圧の推移：01111004 試験

（2） タフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用からの切り替え

導入期にタフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%を併用し、治療期で

DE-111 点眼液に切り替えた試験（01111006 試験）の眼圧変化量（朝点眼前）を表 2.5.4.3-6

に示した。01111006 試験の治療期 4 週時のベースライン（0 週）からの眼圧変化量（朝点眼

前）（平均値±標準偏差）は-0.4±2.1 mmHg であり、有意差はなく (P=0.196) 、タフルプロス

ト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用から切り替えた場合でも、眼圧下降効果が

安定して維持された。

表 2.5.4.3-6.併用から切り替えた試験の眼圧変化量

導入期

眼圧（朝点眼前）(mmHg)

ベースライン

（0 週）

(Mean±SD)

4 週/中止時

(Mean±SD)

変化量

(Mean±SD)

01111006 試験

(N=43)

タフルプロスト点眼液 0.0015%

＋チモロール点眼液 0.5%

4 週間

15.8±3.0 15.4±3.4 -0.4±2.1

IOP

12.0

14.0

16.0

18.0

20.0

22.0

24.0

Week

mmHg

N =

DE-111

Tafluprost + Timolol

161 161 161 161 160 160 160 159163 163 163 163 163 163 163 163

-4 0 2 4 4/LOCF

161163

2.5 臨床に関する概括評価

30

2.5.4.3.2.3 長期点眼時の有効性

DE-111 点眼液を長期間（52 週間）点眼した試験（01111006 試験）において、眼圧値（朝

点眼前、全群）はすべての測定時期でベースライン（0 週）より有意に下降し、その効果は

52 週間にわたり減弱しなかった。このことから、DE-111 点眼液の有効性は長期間持続する

ことが確認された。

2.5.4.3.3 部分集団における結果の比較

2.5.4.3.3.1 診断名の影響

全試験について、診断名別（原発開放隅角緑内障、高眼圧症、正常眼圧緑内障、落屑緑内

障）に分けて比較した結果、DE-111 点眼液の眼圧下降効果はいずれの集団においても認めら

れた。原発開放隅角緑内障、高眼圧症、正常眼圧緑内障の集団で、眼圧下降効果の差は認め

られなかった。落屑緑内障については、症例数が少なかったため詳細な検討はできなかった。

2.5.4.3.3.2 年齢の影響

全試験について、年齢を 65 歳未満（非高齢者）と 65 歳以上（高齢者）に分けて比較した

結果、DE-111 点眼液の眼圧下降効果はいずれの集団においても認められ、その程度に差は認

められなかった。

2.5.4.3.3.3 性別の影響

全試験について、男女に分けて比較した結果、DE-111 点眼液の眼圧下降効果はいずれの集

団においても認められ、その程度に差は認められなかった。

2.5.4.3.3.4 ベースライン眼圧値の影響

全試験について、ベースラインの眼圧値（朝点眼前）を、21 mmHg 未満、21 mmHg 以上

に分けて比較した結果、DE-111 点眼液の眼圧下降効果は、いずれの集団においても認められ

た。ベースライン眼圧が高い集団ほど大きな眼圧下降効果を示した。

2.5.4.4 用法・用量の検討

2.5.4.4.1 推奨用法・用量

DE-111 点眼液は、有効成分としてタフルプロストを 0.0015%、チモロール 0.5%相当量の

チモロールマレイン酸塩を含有する配合点眼液である。

2.5 臨床に関する概括評価

31

用量について、タフルプロストは有効性及び安全性が確認されている既承認の 0.0015%と

した。チモロールは 0.25%及び 0.5%の 2 濃度で承認されているが、チモロールは濃度依存的

に眼圧下降効果を示すことが確認されており(22)(23)(24)、0.5%との組み合わせの方がより強い眼

圧下降効果を示すと推察された。非臨床試験において、チモロール点眼液 0.25%、チモロー

ル点眼液 0.5%、0.0015%/0.25%DE-111 点眼液及び DE-111 点眼液について、正常眼圧サルを

用いて眼圧下降効果を比較検討した結果、単剤及び配合点眼液のいずれも 0.5%チモロールの

方が 0.25%チモロールより強い眼圧下降効果を示したことから、0.0015%タフルプロスト及び

0.5%チモロール相当量のチモロールマレイン酸塩の組み合わせを選択した〔2.6.2.2.1 (2)〕。

臨床試験では、DE-111 点眼液を有効成分の各単剤と比較した試験（01111004 試験、01111005

試験）において優越性が検証され、併用と比較した試験（01111004 試験）では非劣性が検証

された。安全性に関しては、サルを用いた反復投与毒性試験において、DE-111 点眼液及び各

有効成分を 3 倍濃度とした 0.0045%/1.5%DE-111 点眼液の忍容性が確認され、また配合によ

る影響は認められなかった (2.6.6.3.1) 。臨床試験では、健康成人を対象とした反復投与試験

（01111002 試験）で、DE-111 点眼液の血漿中タフルプロストカルボン酸及びチモロール濃

度は、タフルプロスト点眼液 0.0015%、チモロール点眼液 0.5%、及びタフルプロスト点眼液

0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用と比較して差異がなく、配合による薬物動態学的相

互作用はないと考えられ、安全性にも問題は認められなかった。また、患者を対象とした

DE-111 点眼液の各単剤及び併用と比較した試験（01111004 試験、01111005 試験）、また、

長期投与試験（01111006 試験）の結果においても、安全性について特段の懸念は認められな

かった。

以上のことから、0.0015%タフルプロストと 0.5%チモロール相当量のチモロールマレイン

酸塩の配合が妥当であることが確認された。なお、配合剤は単剤で十分な治療効果が得られ

ない患者に使用されることが想定され、強い眼圧下降効果が必要とされること、また、実際

の臨床現場においても PG 関連薬とチモロール点眼液 0.5%が頻用されていることから、

0.0015%タフルプロストと 0.5%チモロール相当量のチモロールマレイン酸塩の配合は医療ニ

ーズに適していると考えられた。

用法について、チモロール点眼液 0.5%が 1 日 2 回点眼であるが、タフルプロスト点眼液

0.0015%が 1 日 1 回点眼であることに加え、患者のアドヒアランス向上を考え、1 日 1 回点眼

と設定した。この際、配合剤ではチモロール点眼液の点眼回数が減少するため、タフルプロ

スト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用に比べ眼圧下降効果の減弱が懸念される。

このため、両有効成分の有効性を十分発揮できるよう、タフルプロスト及びチモロールの

低下させることのないよう製剤設計を工夫した。01111004 試験

では、1 日 1 回点眼の DE-111 点眼液の眼圧下降効果を、タフルプロスト点眼液 0.0015%（1

日 1 回点眼）とチモロール点眼液 0.5%（1 日 2 回点眼）の併用と比較した結果、非劣性が検

証された。

2.5 臨床に関する概括評価

32

以上のことから、DE-111 点眼液の用法は、タフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点

眼液 0.5%（1 日 2 回点眼）の併用に劣らない眼圧下降効果を示した 1 日 1 回点眼が妥当であ

ることが確認された。

2.5.4.5 有効性のまとめ

1. DE-111 点眼液の眼圧下降効果について、タフルプロスト点眼液 0.0015%に対する優越

性が検証された。

2. DE-111 点眼液の眼圧下降効果について、チモロール点眼液 0.5%に対する優越性が検証

された。

3. DE-111 点眼液の眼圧下降効果について、タフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール

点眼液 0.5%（1 日 2 回点眼）の併用に対する非劣性が検証された。

4. DE-111 点眼液の眼圧下降効果について、投与後 2 週以降、また日中すべての眼圧測定

時点において、タフルプロスト点眼液 0.0015%及びチモロール点眼液 0.5%との優越性、

並びにタフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用との非劣性が示

され、眼圧が 1 日中コントロール可能であることが確認された。

5. DE-111 点眼液は、タフルプロスト点眼液 0.0015%並びにチモロール点眼液 0.5%からの

切り替えにおいて、さらなる眼圧下降効果を示した。また、タフルプロスト点眼液

0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用からの切り替えにおいても、変わらない安定し

た眼圧下降効果を示した。

6. DE-111 点眼液の眼圧下降効果は、52 週間の長期投与において減弱しなかった。

7. DE-111 点眼液の眼圧下降効果は、診断名、高齢者／非高齢者、性別に影響されなかっ

た。

2.5 臨床に関する概括評価

33

2.5.5 安全性の概括評価

2.5.5.1 医薬品への曝露

2.5.5.1.1 安全性を評価した試験

DE-111 点眼液は有効成分としてタフルプロストを 0.0015%、チモロール 0.5%相当量のチ

モロールマレイン酸塩を含有する配合点眼液である。各有効成分単剤の効能・効果及び

DE-111 点眼液の承認申請における効能・効果は「緑内障・高眼圧症」である。第Ⅰ相試験

（01111002 試験）では健康成人男性志願者を、第Ⅲ相試験（01111004 試験及び 01111005 試

験）では原発開放隅角緑内障及び高眼圧症を、また、第Ⅲ相長期投与試験（01111006 試験）

では、正常眼圧緑内障が多い日本での実態をふまえ、開放隅角緑内障（正常眼圧緑内障を含

めた広義の原発開放隅角緑内障、色素緑内障、落屑緑内障）及び高眼圧症を対象とした。

DE-111 点眼液の用法用量は 1 回 1 滴、1 日 1 回とし、投与期間はそれぞれの試験の目的に

応じ、表 2.5.5.1-1 のとおり設定した。また、DE-111 点眼液は、タフルプロスト点眼液 0.0015%

とチモロール点眼液 0.5%の各単剤で効果不十分、あるいはタフルプロスト点眼液 0.0015%と

チモロール点眼液 0.5%の併用でアドヒアランス及び QOL の向上が望まれる患者への使用が

想定される。このため、タフルプロスト点眼液 0.0015%及びタフルプロスト点眼液 0.0015%

とチモロール点眼液 0.5%（1 日 2 回点眼）の併用を対照とした 01111004 試験では、タフル

プロスト点眼液 0.0015%を点眼する導入期を設定した。チモロール点眼液 0.5%（1 日 2 回点

眼）を対照とした 01111005 試験では、チモロール点眼液 0.5%を点眼する導入期を設定した。

また、01111006 試験では、各単剤のみならず併用からの切り替えにおける有効性及び安全性

を同一試験内で比較検討するため、タフルプロスト点眼液 0.0015%、チモロール点眼液 0.5%、

又はタフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%（1 日 2 回点眼）の併用のいず

れかを点眼する導入期を設定し、無作為割付け後、非盲検で実施した。

導入期間は、前治療薬の影響を消失させ、導入期用点眼液の有効性が一定となる期間とし

て、4 週間と設定した。

DE-111 点眼液の安全性解析対象となった例数は、全試験で 395 例であった。また、患者を

対象とした 01111004 試験、01111005 試験及び 01111006 試験で 379 例であり、これらについ

て併合解析を実施した。

安全性を評価した臨床試験の一覧を表 2.5.5.1-1 に示した。

2.5 臨床に関する概括評価

34

表 2.5.5.1-1. 安全性を評価した臨床試験の一覧

試験

（相）

デザイ

ン対象

導入期用点眼液

（安全性解析対象

例数）

投与

期間

被験薬・対照薬

（安全性解析対象

例数）

投与

期間

01111002試験

(第Ⅰ相)

無作為

化クロ

スオー

バー評

価者盲

検試験

健康成人男性志願者 - -

DE-111

（16 例）点眼期

第Ⅰ期

7 日間、

点眼期

第Ⅱ期

7 日間

タフルプロスト

（16 例）

チモロール

（16 例）

タフルプロスト+

チモロール併用

（16 例）

01111004試験

(第Ⅲ相)

無作為

化二重

盲検群

間比較

試験

原発開放隅角緑内障

高眼圧症

タフルプロスト

（488 例）4 週間

DE-111

（161 例）

4 週間

タフルプロスト

（164 例）

タフルプロスト+

チモロール併用

（163 例）

01111005試験

(第Ⅲ相)

無作為

化二重

盲検群

間比較

試験

原発開放隅角緑内障

高眼圧症

チモロール

（166 例）4 週間

DE-111

（82 例）

4 週間チモロール

（84 例）

01111006試験

(第Ⅲ相)

オープ

ン試験

原発開放隅角緑内障

高眼圧症

正常眼圧緑内障

色素緑内障

落屑緑内障

タフルプロスト

（48 例）

4 週間DE-111

（136 例）52 週間

チモロール

（45 例）

タフルプロスト+

チモロール併用

（43 例）

2.5 臨床に関する概括評価

35

2.5.5.1.2 安全性の評価方法

DE-111 点眼液は有効成分として、タフルプロストを 0.0015%と 0.5%相当量のチモロール

マレイン酸塩を含有する配合点眼液である。タフルプロストは薬理学上 PGF2α 誘導体に分類

される。タフルプロスト（販売名：タプロス®点眼液 0.0015%）の添付文書(25)では、承認時の

副作用（臨床検査値異常変動を含む）は総症例 483 例中 326 例 (65.7%) に認められた。主な

副作用は、結膜充血 151 件 (31.3%) 、睫毛の異常 93 件 (19.3%) 、そう痒感 85 件 (17.6%) 、

眼刺激感 65 件 (13.5%) 、虹彩色素沈着 39 件 (8.1%) 等であった。また、特定使用成績調査

（第 5 回安全性定期報告時）の副作用は総症例 3,260 例中 396 例 (12.1%) であった。主な副

作用は、眼瞼色素沈着 93 件 (2.9%) 、結膜充血 74 件 (2.3%) 、角膜びらん等の角膜上皮障害

58 件 (1.8%) 、眼瞼の多毛症 40 件 (1.2%) 、睫毛の異常 39 件 (1.2%) 等であった。重大な副

作用として虹彩色素沈着が 8.1%発現した。一方、チモロールマレイン酸塩（販売名：チモプ

トール®点眼液 0.25%、チモプトール®点眼液 0.5%）の添付文書(26)では、臨床試験における副

作用は総症例 818 例中 148 例(18.09%)であった。主な副作用は、眼局所では眼刺激症状 81 件

(9.90%)、角膜炎・角膜びらん等の角膜障害 36 件 (4.40%) 、霧視・視力低下等の視力障害 22

件 (2.69%) であり、全身では徐脈等の不整脈 8 件 (0.98%) 、頭痛 6 件 (0.73%) であった。

使用成績調査（再審査終了時）における副作用は総症例 5,617 例中 266 例 (4.74%) であった。

主な副作用は眼局所では角膜炎・角膜びらん等の角膜障害 80 件 (1.42%) 、眼刺激症状 53 件

(0.94%)、霧視・視力低下等の視力障害 21 件 (0.37%) であり、全身では徐脈等の不整脈 23

件 (0.41%) 、頭痛 13 件 (0.23%) であった。以上のとおり、両成分ともに全身よりも眼局所

性事象の発現頻度が高かった。これらを踏まえ、01111004 試験及び 01111005 試験において、

有害事象、臨床検査、血圧・脈拍数及び眼科的検査（細隙灯顕微鏡検査、視力検査）を、01111006

試験において、有害事象、臨床検査、血圧・脈拍数及び眼科的検査（細隙灯顕微鏡検査、視

力検査、視野検査）を安全性の評価項目とした。また、タフルプロスト点眼液 0.0015%で特

徴的に認められた眼瞼色素沈着、眼瞼の多毛症、睫毛の異常等については臨床試験において

点眼期間が 4 週間の試験では認められず長期試験でのみ認められ、3 ヵ月後頃から 6 ヵ月後

頃に発現率が高かった(27)ことから、01111006 試験においては DE-111 点眼液点眼開始時に写

真撮影を行い、虹彩及び眼瞼の色調、並びに睫毛について変化の有無を確認し、有害事象の

精査に努めた。

治験薬点眼開始から最終日検査又は治験中止時までに観察されたすべての症状の発現・悪

化及び治験責任医師・治験分担医師が医学的に有害と判断した自覚症状以外の所見の発現・

悪化を有害事象（あらゆる医療上の好ましくない、あるいは意図しない疾病または徴候：被

験者にとって有害・不快な症状・所見）とし、治験薬との因果関係の有無は問わなかった。

なお、治験薬との因果関係が明確に否定できないものを副作用とした。

2.5 臨床に関する概括評価

36

2.5.5.2 有害事象

2.5.5.2.1 比較的よくみられる重篤でない副作用

2.5.5.2.1.1 健康成人を対象とした試験

01111002 試験の DE-111 点眼液における有害事象の発現頻度は 100%（16/16 例）、副作用発

現頻度は 100%（16/16 例）であった。副作用の程度はいずれも軽度であり、その発現頻度は

チモロール点眼液 0.5%の 81.3%（13/16 例）を上回るもののタフルプロスト点眼液 0.0015%

の 100%（16/16 例）及びタフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0. 5%の併用の

100%（16/16 例）と同程度であった。すべての副作用は治験期間中又は治験期間終了後に無

処置にて回復した。

DE-111 点眼液において全身性（眼以外）の副作用は認められなかった。

2.5.5.2.1.2 患者を対象とした試験

緑内障又は高眼圧症を対象とした 01111004 試験、01111005 試験、及び 01111006 試験の

DE-111 点眼液における有害事象の発現頻度は 41.4%（157/379 例）、副作用発現頻度は 24.5%

（93/379 例）であった。

以下に比較的よく見られた（発現頻度 1%以上）有害事象について考察した。

（1） 結膜充血、眼充血

緑内障又は高眼圧症を対象とした 01111004 試験、01111005 試験、及び 01111006 試験の

DE-111 点眼液における有害事象発現頻度は「結膜充血」7.4%（28/379 例）、「眼充血」2.4%

（9/379 例）、副作用の発現頻度は「結膜充血」6.1%（23/379 例）、「眼充血」2.4%（9/379

例）であった。重症度は、すべて軽度であった。本事象の発現による中止は 3 例（結膜充血

1 例、眼充血 2 例）に認められた。

（2） 点状角膜炎

緑内障又は高眼圧症を対象とした 01111004 試験、01111005 試験、及び 01111006 試験の

DE-111 点眼液における本事象の有害事象発現頻度は 6.6%（25/379 例）、副作用の発現頻度

は 5.0%（19/379 例）であった。重症度は、すべて軽度であった。本事象の発現による中止は

1 例のみであり、点眼開始 11 日後に発現し、点眼中止後 14 日後に回復が確認された。

（3） 眼刺激

緑内障又は高眼圧症を対象とした 01111004 試験、01111005 試験、及び 01111006 試験の

DE-111 点眼液における本事象の有害事象発現頻度は 2.1%（8/379 例）であり、すべて副作用

2.5 臨床に関する概括評価

37

であった。重症度は、すべて軽度であった。また、本事象の発現による中止は 1 例のみであ

り、点眼開始 1 日後に発現し、点眼中止 3 日後に回復が確認された。

（4） 睫毛の成長

緑内障又は高眼圧症を対象とした 01111004 試験、01111005 試験、及び 01111006 試験の

DE-111 点眼液における本事象の有害事象発現頻度は 8.7%（33/379 例）であり、すべて副作

用であった。重症度は、すべて軽度であり、本事象の発現による中止は認められなかった。

（5） 眼瞼色素沈着

緑内障又は高眼圧症を対象とした 01111004 試験、01111005 試験、及び 01111006 試験の

DE-111 点眼液における本事象の有害事象発現頻度は 2.4%（9/379 例）であり、すべて副作用

であった。重症度は、すべて軽度であり、本事象の発現による中止は認められなかった。

（6） 角膜炎

緑内障又は高眼圧症を対象とした 01111004 試験、01111005 試験、及び 01111006 試験の

DE-111 点眼液における本事象の有害事象発現頻度は 1.6%（6/379 例）、副作用の発現頻度は

0.3%（1/379 例）であった。重症度は、すべて軽度であり、本事象の発現による中止は認め

られなかった。

（7） 鼻咽頭炎

緑内障又は高眼圧症を対象とした 01111004 試験、01111005 試験、及び 01111006 試験の

DE-111 点眼液における本事象の有害事象発現頻度は 7.1%（27/379 例）であり、すべて治験

薬との因果関係は否定された。重症度は、すべて軽度であり、本事象の発現による中止は認

められなかった。

（8） アレルギー性結膜炎

緑内障又は高眼圧症を対象とした 01111004 試験、01111005 試験、及び 01111006 試験にお

ける DE-111 点眼液の有害事象発現頻度は 1.8%（7/379 例）であり、副作用の発現頻度は 0.5%

（2/379 例）であった。重症度は、すべて軽度であり、本事象の発現による中止は認められ

なかった。

2.5 臨床に関する概括評価

38

（9） 結膜出血

緑内障又は高眼圧症を対象とした 01111004 試験、01111005 試験、及び 01111006 試験にお

ける DE-111 点眼液の有害事象発現頻度は 1.6%（6/379 例）であり、副作用の発現頻度は 0.5%

（2/379 例）であった。重症度は、すべて軽度であり、本事象の発現による中止は認められ

なかった。

（10） 眼乾燥

緑内障又は高眼圧症を対象とした 01111004 試験、01111005 試験、及び 01111006 試験にお

ける DE-111 点眼液の有害事象発現頻度は 1.6%（6/379 例）であり、副作用の発現頻度は 1.1%

（4/379 例）であった。重症度は、すべて軽度であり、本事象の発現による中止は認められ

なかった。

（11） 高血圧

緑内障又は高眼圧症を対象とした 01111004 試験、01111005 試験、及び 01111006 試験にお

ける DE-111 点眼液の有害事象発現頻度は 1.1%（4/379 例）であり、すべて治験薬との因果

関係は否定された。重症度は、すべて軽度であり、本事象の発現による中止は認められなか

った。

（12） 頭痛

緑内障又は高眼圧症を対象とした 01111004 試験、01111005 試験、及び 01111006 試験にお

ける DE-111 点眼液の有害事象発現頻度は 1.1%（4/379 例）であり、副作用の発現頻度は 0.3%

（1/379 例）であった。重症度は、すべて軽度であった。また、本事象の発現による中止は 1

例のみであり、点眼開始 56 日後に発現し、点眼中止 7 日後に回復が確認された。

以上より、開放隅角緑内障、高眼圧症における DE-111 点眼液の主な副作用は「結膜充血」、

「眼充血」、「点状角膜炎」、「睫毛の成長」、「眼瞼色素沈着」、及び「眼刺激」と考え

られた。これらは DE-111 有効成分単剤で報告されている事象であり予測可能な事象であっ

た。また、発現頻度は有効成分単剤より上回るものではなかったことから、配合による安全

性に特段の懸念はないと考えられた。

2.5 臨床に関する概括評価

39

表 2.5.5.2-1. 有害事象及び副作用の発現頻度：01111004 試験、01111005 試験、

01111006 試験（安全性解析対象集団）

DE-111 (Tafluprost

run-in)

DE-111 (Timolol

run-in)

DE-111 (Tafluprost

+ Timolol run-in)DE-111 (All)

例数 209 127 43 379

導入期有害事象 29 (13.9) 8 (6.3) 5 (11.6) 42 (11.1)

導入期副作用 15 (7.2) 1 (0.8) 3 (7.0) 19 (5.0)

治療期有害事象 68 (32.5) 53 (41.7) 36 (83.7) 157 (41.4)

治療期副作用 40 (19.1) 34 (26.8) 19 (44.2) 93 (24.5)

例数 (%)

表 2.5.5.2-2.有害事象（発現率 1%以上）：01111004 試験、01111005 試験、01111006

試験（安全性解析対象集団）

DE-111 (All)

発現率: 157/379 (41.4)

合計 軽度 中等度 高度

感染症および寄生虫症 鼻咽頭炎 27 (7.1) 27 (7.1) - -

血管障害 高血圧 4 (1.1) 4 (1.1) - -

神経系障害 頭痛 4 (1.1) 4 (1.1) - -

眼障害 眼瞼色素沈着 9 (2.4) 9 (2.4) - -

結膜出血 6 (1.6) 6 (1.6) - -

アレルギー性結膜炎 7 (1.8) 7 (1.8) - -

眼乾燥 6 (1.6) 6 (1.6) - -

眼刺激 8 (2.1) 8 (2.1) - -

角膜炎 6 (1.6) 6 (1.6) - -

眼充血 9 (2.4) 9 (2.4) - -

点状角膜炎 25 (6.6) 25 (6.6) - -

睫毛の成長 33 (8.7) 33 (8.7) - -

結膜充血 28 (7.4) 28 (7.4) - -

例数 (%)

MedDRA ver.14.1

2.5 臨床に関する概括評価

40

表 2.5.5.2-3. 有害事象（発現率 1%以上）（性別・年齢別）：01111004 試験、01111005

試験、01111006 試験（安全性解析対象集団）

DE-111 (All)

合計 性別 年齢

発現率: 157/379 (41.4)

男

発現率: 73/178 (41.0)

女

発現率: 84/201 (41.8)

65 歳未満

発現率: 84/200 (42.0)

65 歳以上

発現率: 73/179 (40.8)

感染症および寄

生虫症

鼻咽頭炎27 (7.1) 13 (7.3) 14 (7.0) 12 (6.0) 15 (8.4)

血管障害 高血圧 4 (1.1) 1 (0.6) 3 (1.5) 4 (2.0) -

神経系障害 頭痛 4 (1.1) 2 (1.1) 2 (1.0) 1 (0.5) 3 (1.7)

眼障害 眼瞼色素沈着 9 (2.4) 3 (1.7) 6 (3.0) 4 (2.0) 5 (2.8)

結膜出血 6 (1.6) 2 (1.1) 4 (2.0) 1 (0.5) 5 (2.8)

アレルギー性結

膜炎7 (1.8) 4 (2.2) 3 (1.5) 5 (2.5) 2 (1.1)

眼乾燥 6 (1.6) 1 (0.6) 5 (2.5) 4 (2.0) 2 (1.1)

眼刺激 8 (2.1) 5 (2.8) 3 (1.5) 4 (2.0) 4 (2.2)

角膜炎 6 (1.6) 2 (1.1) 4 (2.0) 2 (1.0) 4 (2.2)

眼充血 9 (2.4) 3 (1.7) 6 (3.0) 8 (4.0) 1 (0.6)

点状角膜炎 25 (6.6) 11 (6.2) 14 (7.0) 11 (5.5) 14 (7.8)

睫毛の成長 33 (8.7) 17 (9.6) 16 (8.0) 17 (8.5) 16 (8.9)

結膜充血 28 (7.4) 16 (9.0) 12 (6.0) 17 (8.5) 11 (6.1)

例数 (%)

MedDRA ver.14.1

2.5.5.2.2 各有効成分単剤及び併用との比較

01111004 試験において、DE-111 点眼液、タフルプロスト点眼液 0.0015%、及びタフルプロ

スト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用の有害事象の発現頻度は、それぞれ

23.0%（37/161 例）、19.5%（32/164 例）及び 12.3%（20/163 例）と有意差が認められたもの

の (P=0.035) 、副作用の発現頻度は DE-111 点眼液で 10.6%（17/161 例）、タフルプロスト

点眼液 0.0015%で 7.9%（13/164 例）、タフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%

の併用で 8.6%（14/163 例）であり有意差は認められなかった。いずれの点眼液でも副作用は

眼障害のみであり、すべて軽度であった。いずれの点眼液でも発現頻度 5%以上の副作用は

認められず、DE-111 点眼液で発現頻度 1%以上の副作用は、「点状角膜炎」3.7%（6/161 例）、

「結膜充血」3.1%（5/161 例）、「眼充血」1.2%（2/161 例）、「眼刺激」1.2%（2/161 例）

であった。これらの事象は、タフルプロスト点眼液 0.0015%又はタフルプロスト点眼液

0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用でも認められた。

2.5 臨床に関する概括評価

41

01111005 試験において、DE-111 点眼液及びチモロール点眼液 0.5%の有害事象の発現頻度

は、それぞれ 25.6%（21/82 例）及び 14.3%（12/84 例）であり有意差は認められなかった。

副作用の発現頻度は DE-111 点眼液で 19.5%（16/82 例）、チモロール点眼液 0.5%で 3.6%（3/84

例）と DE-111 点眼液における発現頻度は有意に高かった (P=0.001) 。いずれの点眼液でも

副作用は眼障害のみであり、DE-111 点眼液で発現した「虹彩炎」1 例の重症度が中等度であ

ることを除き、すべて軽度であった。なお、「虹彩炎」は投与中止後、早期に回復した。DE-111

点眼液で発現頻度の高かった副作用（発現頻度 5%以上）は、「眼充血」7.3%（6/82 例）及

び「結膜充血」6.1%（5/82 例）であり、これらのチモロール点眼液 0.5%における発現頻度は、

「眼充血」1.2%（1/84 例）であった。DE-111 点眼液の有効成分であるタフルプロストでは

承認時の主な副作用として結膜充血 151 件(31.3%)が認められていることから、DE-111 点眼

液で副作用の発現頻度が高くなった主な理由はタフルプロストによる結膜充血と考えられた。

以上より、DE-111 点眼液の有害事象の発現頻度はタフルプロスト点眼液 0.0015%、チモロ

ール点眼液 0.5%、及びタフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用よりも

多かったが、副作用の発現頻度は、タフルプロスト点眼液 0.0015%及びタフルプロスト点眼

液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用と同程度であった。また、すべての副作用は、タ

フルプロスト点眼液 0.0015%及びチモロール点眼液 0.5%の副作用(25)(26)として既知の事象で

あり、予測可能な副作用であることから、配合による安全性に特段の懸念はないと考えられ

た。

表 2.5.5.2-4. 有害事象及び副作用の発現頻度：01111004 試験（安全性解析対象集

団）

DE-111 TafluprostTafluprost +

Timolol検定

例数 161 164 163 -

有害事象 37 (23.0) 32 (19.5) 20 (12.3) P=0.035 1]

副作用 17 (10.6) 13 (7.9) 14 (8.6) P=0.707 1]

死亡・その他の重篤な有害事象 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) -

有害事象による中止 1 (0.6) 0 (0.0) 0 (0.0) P=0.330 1]

例数 (%)

1]: Fisher の直接法

2.5 臨床に関する概括評価

42

表 2.5.5.2-5. 有害事象及び副作用の発現頻度：01111005 試験（安全性解析対象集

団）

DE-111 Timolol 検定

例数 82 84 -

有害事象 21 (25.6) 12 (14.3) P=0.081 1]

副作用 16 (19.5) 3 (3.6) P=0.001 1]

死亡・その他の重篤な有害事象 0 ( 0.0 ) 0 ( 0.0 ) -

有害事象による中止 5 (6.1) 0 (0.0) P=0.028 1]

例数 (%)

1]: Fisher の直接法

2.5.5.2.3 各有効成分単剤及び併用からの切り替え後の長期点眼における有害事象

各有効成分単剤又は併用からの切り替えにおける安全性について、タフルプロスト点眼液

0.0015%、チモロール点眼液 0. 5%、又はタフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液

0. 5%の併用のいずれかを 4 週間点眼する導入期を設けた 01111006 試験で評価した。

01111006 試験において、導入期にタフルプロスト点眼液 0.0015%、チモロール点眼液 0.5%、

又はタフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用を 4 週間点眼後、DE-111

点眼液に切り替えた時の有害事象の発現頻度は、それぞれ 64.6%（31/48 例）、71.1%（32/45

例）及び 83.7%（36/43 例）であった。そのうち、副作用の発現頻度は、それぞれ 47.9%（23/48

例）、40.0%（18/45 例）及び 44.2%（19/43 例）であった。また、発現頻度 5%以上の副作用

について、導入期点眼液別での発現頻度はタフルプロスト点眼液 0.0015%、チモロール点眼

液 0.5%、及びタフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用において、それ

ぞれ「睫毛の成長」が 31.3%（15/48 例）、20.0%（9/45 例）、20.9%（9/43 例）、「眼瞼色

素沈着」が 6.3%（3/48 例）、11.1%（5/45 例）、2.3%（1/43 例）、「結膜充血」が 10.4%（5/48

例）、11.1%（5/45 例）、7.0%（3/43 例）、「点状角膜炎」が 6.3%（3/48 例）、6.7%（3/45

例）、11.6%（5/43 例）であった。発現頻度 1%以上の副作用である「眼刺激」、「眼乾燥」、

「眼の異物感」、「結膜出血」、「アレルギー性結膜炎」、「睫毛乱生」、「多毛症」も含

め、これらはすべて軽度であり、いずれも各有効成分単剤で報告(25)(26)されている副作用であ

った。

以上より、タフルプロスト点眼液 0.0015%、チモロール点眼液 0.5%、又はタフルプロスト

点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用から DE-111 点眼液への切り替えによる安全

性に特段の懸念はないと考えられた。

2.5 臨床に関する概括評価

43

表 2.5.5.2-6. 有害事象及び副作用の発現頻度：01111006 試験（安全性解析対象集

団）

DE-111 (Tafluprost run-in)

DE-111 (Timolol run-in)

DE-111 (Tafluprost + Timolol run-in)

DE-111 (All)

例数 48 45 43 136

導入期有害事象 5 (10.4) 4 (8.9) 5 (11.6) 14 (10.3)

導入期副作用 3 (6.3) 1 (2.2) 3 (7.0) 7 (5.1)

治療期有害事象 31 (64.6) 32 (71.1) 36 (83.7) 99 (72.8)

治療期副作用 23 (47.9) 18 (40.0) 19 (44.2) 60 (44.1)

例数 (%)

2.5.5.2.4 高齢者

緑内障又は高眼圧症を対象とした 01111004 試験、01111005 試験、及び 01111006 試験につ

いて、非高齢者（65 歳未満）と高齢者（65 歳以上）別の有害事象及び副作用の発現頻度を検

討した。

有害事象の発現頻度は、非高齢者 42.0%（84/200 例）、高齢者 40.8%（73/179 例）であっ

た。そのうち、副作用は非高齢者 25.5%（51/200 例）、高齢者 23.5%（42/179 例）であった。

DE-111 点眼液の高齢者での発現頻度は「眼充血」において非高齢者よりも低かったが、概

ね非高齢者と高齢者との間に差異は認められなかった。DE-111 点眼液の有効成分であるタフ

ルプロスト（販売名：タプロス®点眼液 0.0015%）の承認時副作用(25)として「結膜充血」が

31.3%であり、DE-111 点眼液はこれを上回ることはなく、高齢者への投与においてリスクが

高まることはないと考えられた。

表 2.5.5.2-7. 有害事象及び副作用の発現頻度（高齢者・非高齢者）：01111004 試

験、01111005 試験、01111006 試験（安全性解析対象集団）

DE-111 (All)

65 歳未満 65 歳以上 合計

例数 200 179 379

治療期有害事象 84 (42.0) 73 (40.8) 157 (41.4)

治療期副作用 51 (25.5) 42 (23.5) 93 (24.5)

例数 (%)

2.5.5.2.5 長期投与における安全性

01111006 試験において有害事象の発現は 0～29 日で 35 件 29 例、30～59 日、60～89 日及

び 90～119 日でそれぞれ 23 件 16 例、23 件 11 例及び 25 件 12 例であった。それ以降の 299

2.5 臨床に関する概括評価

44

日までの 30 日ごとの発現頻度は 10～21 件で推移し、300 日以降の 30 日ごとの発現頻度は 10

件未満で推移しており、長期投与における有害事象の発現頻度が上昇することはなかった。

また、副作用の発現は 0～29 日で 18 件 17 例、30～59 日、60～89 日及び 90～119 日でそれぞ

れ 13 件 11 例、12 件 8 例及び 11 件 7 例であった。それ以降の 329 日までの 30 日ごとの発現

頻度は 4～7 件で推移し、330 日以降の発現は認めておらず、長期投与における副作用の発現

頻度が上昇することはなかった。

事象別では発現頻度が 1%以上であった副作用のうち 3 試験の併合でも発現頻度が高かっ

た「結膜充血」、「眼刺激」は 0～29 日での発現が最も多く、長期投与に伴い発現頻度が上

昇することはなかった。タフルプロスト点眼液の承認時の報告でも 4 週までの発現が最も多

く認められており、ほぼ一致する結果であった。また、「眼乾燥」は 30 日ごとに 0～1 件の

発現、「点状角膜炎」は 30 日ごとに 0～2 件の発現で推移しており、発現時期の特徴は認め

られなかった。また、PG 系点眼液に特徴的な有害事象として報告されており、本試験でも

高頻度（発現頻度 5%以上）に認められた「睫毛の成長」は 30～59 日で 6 件、60～119 日の

時期に 4～5 件/30 日と約 2～4 ヵ月後に多く認められた。「眼瞼色素沈着」は 60～89 日で 5

件と点眼開始から約 2～3 ヵ月後に最も多く認められた。タフルプロスト点眼液の承認時の報

告(27)でも「睫毛の成長」及び「眼瞼色素沈着」は 12～28 週（2～6 ヵ月後）で、最も多く認

められ、ほぼ一致する結果であった。

以上より、「結膜充血」、「眼刺激」は点眼開始から約 1 ヵ月後までに、「睫毛の成長」

及び「眼瞼色素沈着」は 2～5 ヵ月後に多くが発現し、これらの結果はタフルプロスト点眼液

の承認時の報告(27)とほぼ一致する結果であった。よって、配合による長期投与時の安全性に

特段の懸念はないと考えられた。

2.5.5.3 重篤な有害事象及び他の重要な有害事象

2.5.5.3.1 死亡又は重篤な有害事象

死亡例は認められなかった。重篤な有害事象は、DE-111 群で、379 例中 6 例に発現した。

01111006 試験で、「足骨折」、「胆管癌」、「大腿骨骨折」、「子宮癌」、「小細胞肺癌、

病期不明」及び「急性心筋梗塞」が各 1 例に認められたが、いずれの事象も治験薬との因果

関係は否定された。

2.5.5.3.2 その他の重要な有害事象

有害事象により治験薬の投与中止に至った症例は、DE-111 群に 3.7%（14/379 例）認めら

れ、副作用による中止は 1.8%（7/379 例）に認められた。

2.5 臨床に関する概括評価

45

中止に至った副作用はいずれも重篤なものはなく、「虹彩炎」及び「全身性皮疹」の中等

度を除きすべて軽度であった。また、治験薬の投与中止に至ったすべての副作用は、中止後

に回復した。

2.5.5.3.3 特別な患者集団における安全性

小児、妊婦・授乳婦、過量投与時の安全性に関する情報は得られていない。

2.5.5.4 臨床検査値の評価

DE-111 点眼液で認められた臨床検査値の異常変動は、01111002 試験で 6.3%（1/16 例）、

01111004 試験及び 01111005 試験で 8.2%（20/243 例）、01111006 試験で 9.6%（13/136 例）

であった。因果関係が否定されなかった臨床検査値の異常変動は、01111004 試験及び

01111005 試験で 0.4%（1/243 例）、01111006 試験で 1.5%（2/136 例）に認められ、その内容

は 01111004 試験で認められた「尿糖」の上昇（-→3+）及び 01111006 試験で認められた「白

血球数」の減少（3210 /mm^3→2410 /mm^3）及び「尿ウロビリノーゲン」の上昇（±→3+）

であった。

また、-4 週からの統計的に有意な変化を認めた検査項目について、いずれもごく軽微であ

り臨床的に問題となる変動ではないと考えられた。

2.5.5.5 眼科検査結果の評価

DE-111 点眼液により、細隙灯顕微鏡検査（角膜、水晶体、結膜、眼瞼、前房）の結膜充血

を除き、変動は認められなかった。結膜充血はいずれも継続可能と判断されるスコアであり、

有害事象「結膜充血」の程度はすべて軽度であることも踏まえ、安全性上問題ないと考えら

れた。また、眼底、眼圧、視力、及び視野について安全性上の問題は認めなかった。

2.5.5.6 安全性のまとめ

DE-111 点眼液において、本剤と因果関係の否定できない死亡例や重篤な副作用は認められ

なかった。また、その他の重要と考えられる副作用（治験薬の投与中止に至った副作用）は

01111004 試験の「点状角膜炎」、01111005 試験の「虹彩炎」、「眼充血」、「眼刺激」、「眼

瞼浮腫」、「結膜充血」、及び「眼瞼紅斑」、01111006 試験の「全身性皮疹」及び「頭痛」

であったが、いずれも治験薬の投与中止後短期間で回復した。

DE-111 点眼液において、高頻度に認められた副作用はいずれも眼局所の事象であり、「結

膜充血」(6.1%)、「眼充血」(2.4%)、「点状角膜炎」(5.0%)、「睫毛の成長」(8.7%)、「眼瞼

2.5 臨床に関する概括評価

46

色素沈着」(2.4%)及び「眼刺激」(2.1%)であった。これら事象について、性別における発現率

に特徴的な差異は認めなかった。また、これら事象の発現時期について、01111006 試験のみ

で集計したところ、「結膜充血」、「眼充血」、「眼刺激」は 0～29 日において最も発現頻

度が高く、「点状角膜炎」は 30 日ごとに 0～2 件の発現で推移した。また、「睫毛の成長」

は 30～119 日において、「眼瞼色素沈着」は点眼開始後 60～89 日において最も発現頻度が高

かった。

各有効成分単剤又は併用からの切り替えでは、有害事象及び副作用の発現頻度ともに同程

度であった。各有効成分単剤との比較では、有害事象の発現頻度は高い傾向に、副作用の発

現頻度はチモロール点眼液 0.5%と比べ有意に高かったが、併用との比較では、有害事象及び

副作用の発現頻度ともに同程度であった。また、すべての副作用は有効成分であるタフルプ

ロスト点眼液 0.0015%及びチモロール点眼液 0.5%の副作用として既知の事象(25)(26)であり、予

測可能な副作用であることから、各有効成分単剤又は併用からの切り替え及び配合による安

全性に特段の懸念はないと考えられた。

高齢者での有害事象及び副作用の発現頻度は非高齢者に比べ同じレベルもしくはやや低く、

概ね発現頻度に差異は認められなかった。よって、高齢者に対する DE-111 の点眼で、特別

な配慮が必要となる可能性は低いと考えられた。

全身性の副作用は多毛症 3 件、全身性皮疹 1 件、頭痛 1 件であったが多毛症を除き DE-111

点眼液の投与中止後、短期間で回復した。なお、「多毛症」 (MedDRA PT) は MedDRA LLT

では「眼瞼の多毛症」にあたり、症例報告書では「眼瞼の多毛」、「下眼瞼皮フ多毛」、「上

下眼瞼皮フ多毛」と表現されている。また、DE-111 点眼液の血圧への影響では臨床的に問題

となる変動は認めなかった。脈拍数に対する影響ではやや低下傾向を認めるものの、安全性

に問題ある低下ではなく、その作用はチモロール 1 日 2 回点眼よりも減弱していると考えら

れた。これらから全身の安全性に関する問題はないと考えられた。なお、すべての臨床試験

において、有効成分単剤の慎重投与とされる患者及び妊婦、授乳婦は選択・除外基準で除外

したことから、これらの患者については安全性に関する情報は得られていない。

以上より、DE-111 点眼液は、安全性に特段の懸念はなく、長期点眼時の忍容性について問

題なかった。

2.5 臨床に関する概括評価

47

2.5.6 ベネフィットとリスクに関する結論

2.5.6.1 ベネフィット

2.5.6.1.1 配合剤として適切な有効成分の組み合わせであり、両有効成分の有効性を

十分発揮できるように種々検討し、工夫した製剤であり、かつ室温保存可

能な水性点眼液である

緑内障薬物治療において、単剤での効果が不十分であるときには併用療法が行われるが、

同じ薬理作用の薬剤を併用すべきではないとされている(1)。DE-111 点眼液は、経ぶどう膜強

膜流出を増加させるタフルプロストと、房水産生抑制作用を有するチモロールマレイン酸塩

の組み合わせからなる配合点眼液であり、各有効成分による相加的な眼圧下降効果が期待で

きる。

また、各単剤 は、タプロス®点眼液 0.0015%は であり、チモプトール®点

眼液 0.5%は である。タフルプロストの

。一方、チモロールは、 。そこで、

DE-111 点眼液の 、両有効成分の有効性を十分発揮できることを目指して、タフ

ルプロストの チモロールの 低下しないように を検討

し、さらに、室温保存が可能となるよう、 タフルプロストの を

考慮して、 に設定した (2.3.p.2.2.1) 。

2.5.6.1.2 利便性の向上に寄与する

緑内障薬物治療において、PG 関連薬や β 遮断薬が優れた眼圧下降効果と良好な忍容性に

より第一選択薬として使用されている。しかし、単剤ですべての患者に対して十分な眼圧下

降を達成できない場合も多く、2 剤以上の薬剤が併用されている患者も少なくない。2 剤併用

される薬剤としては PG 関連薬を含む組み合わせが中心であり、PG 関連薬と β 遮断薬の併用

が 58.6%で過半数を占めているとの報告(8)がある。この併用においては点眼回数が最大で 1

日 3 回必要となるが、薬剤数と点眼回数の増加を負担に感じる患者は多いと考えられる。

DE-111点眼液は併用ニーズが最も高い PG 関連薬と β 遮断薬の組み合わせとなるタフルプ

ロストを 0.0015%、チモロール 0.5%相当量のチモロールマレイン酸塩を含有する配合点眼液

であり、点眼回数は 1 日 1 回である。DE-111 点眼液の使用により併用の効果を保ったまま薬

剤数及び点眼回数が減ることから患者の利便性が向上すると考えられる。

2.5.6.1.3 アドヒアランスと QOL の向上に寄与する

一般に、緑内障はきわめて慢性に経過する進行性の疾患であり、長期間の点眼が必要であ

るが、視野障害が高度に進行した段階や急性緑内障発作を起こしている状態以外は自覚症状

2.5 臨床に関する概括評価

48

が乏しく、治療の成功にはアドヒアランスが良好に維持されることが重要である。しかしな

がら、1日1回の単剤点眼における患者アドヒアランスは約70%であったとの報告(28)もあり、

併用治療においてはさらに多くの患者が指示された点眼を遵守できていないと考えられる。

アドヒアランス不良は、緑内障性視神経症が進行する重要な要因であり、アドヒアランスを

改善するポイントの一つとして最小限の治療とすることが日本緑内障学会緑内障診療ガイド

ライン（第 3 版）で指摘されている。また、多剤併用時のアドヒアランス向上を目的として

配合点眼薬を選択することも推奨されており、点眼回数の減少等により、より適正な点眼を

促し、ひいては治療効果並びに QOL の向上に寄与することができると考えられる。

2.5.6.1.4 併用による洗い流し効果を回避できる

2 剤以上の点眼剤を同一時間帯に併用する場合、最初に点眼された点眼剤の有効成分が眼

表面から吸収あるいは消失する前に次の点眼を行うと、最初の点眼剤の有効成分が希釈され

たり洗い流されたりするために、薬効の低下が懸念される。非臨床試験で、正常眼圧サルに

チモロール点眼液 0.5%とタフルプロスト点眼液 0.0015%を間隔をあけずに連続点眼した結果、

DE-111 点眼液より眼圧下降効果が有意に減弱することが示された〔2.6.2.2.1 (3)〕。またラッ

トにおいて、チモロール点眼液 0.5%とタフルプロスト点眼液 0.0015%を連続点眼した結果、

チモロールの房水中濃度は、5 分間隔をあけて点眼した場合より低下した〔2.6.4.4.1 (2)〕。

このような薬効低下の懸念から、臨床現場では 1 剤目と 2 剤目は 5 分以上の間隔をあけて点

眼するように患者へ点眼指示されているが、長期間にわたって毎日これを遵守することは患

者にとって大きな負担となり、実臨床では、約 30%の患者が 1 分以内に 2 剤目を投与してい

たとの報告(10)もある。しかし、DE-111 点眼液を使用すれば、このような洗い流し効果は回

避でき、治療効果軽減の懸念が払拭できる。

2.5.6.1.5 防腐剤の曝露量を大きく軽減できる

点眼剤で防腐剤として活用されているベンザルコニウム塩化物は、眼表面の角膜細胞や結

膜細胞への障害性を有することが報告されており(11)、緑内障における多剤併用療法は単剤治

療と比較して角結膜がベンザルコニウム塩化物に曝露される機会が増加し、上皮障害の出現

頻度が高くなることが懸念される。DE-111 点眼液は、ベンザルコニウム塩化物の濃度を最適

化し、タプロス®点眼液 0.0015%と同じ ppm に設定した。この結果、チモプトール®点眼液

0.5%（ベンザルコニウム塩化物 ppm 含有）の 1 日 2 回点眼とタプロス®点眼液 0.0015%（ベ

ンザルコニウム塩化物 ppm 含有）の 1 日 1 回点眼を併用する場合に比し、ベンザルコニ

ウム塩化物の 1 日曝露量が低減され、眼表面安全性の向上による臨床的メリットが期待され

る。

2.5 臨床に関する概括評価

49

2.5.6.1.6 優れた眼圧下降効果による治療効果が期待できる

2.5.6.1.6.1 タフルプロスト点眼液 0.0015%よりも有意に優れた眼圧下降効果

01111004 試験で、タフルプロスト点眼液 0.0015%を導入期として 4 週点眼後、DE-111 点眼

液に切り替えて治療期として 4 週点眼した群の治療期 0 週からの平均日中眼圧変化量（平均

値±標準偏差）は-2.6±1.8 mmHg であり、タフルプロスト点眼液 0.0015%を継続した群

(-0.9±1.7 mmHg) に比較して、有意に優れた眼圧下降効果を示した。また、治療期 4 週時の

朝点眼前、点眼 2 時間後、点眼 8 時間後のいずれの眼圧測定ポイントにおいても DE-111 点

眼液に切り替えた群はタフルプロスト点眼液 0.0015%を継続した群に比べて、有意に優れた

眼圧下降効果を示した。

2.5.6.1.6.2 チモロール点眼液 0.5%よりも有意に優れた眼圧下降効果

01111005 試験で、チモロール点眼液 0.5%を導入期として 4 週点眼後、DE-111 点眼液に切

り替えて治療期として 4 週点眼した群の治療期 0 週からの平均日中眼圧変化量（平均値±標

準偏差）は-3.2±2.1 mmHg であり、チモロール点眼液 0.5%を継続した群 (-1.7±2.1 mmHg) に

比較して、有意に優れた眼圧下降効果を示した。また、治療期 4 週時の朝点眼前、点眼 2 時

間後、点眼 8 時間後のいずれの眼圧測定ポイントにおいても DE-111 点眼液に切り替えた群

はチモロール点眼液 0.5%を継続した群に比べて、有意に優れた眼圧下降効果を示した。

2.5.6.1.6.3 タフルプロスト点眼液 0.0015%（1 日 1 回）とチモロール点眼液 0.5%

（1 日 2 回）の併用に劣らない眼圧下降効果

01111004 試験で、タフルプロスト点眼液 0.0015%を導入期として 4 週点眼後、DE-111 点眼

液に切り替えて治療期として 4 週点眼した群の治療期 0 週からの平均日中眼圧変化量（平均

値±標準偏差）は-2.6±1.8 mmHg であり、タフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液

0.5%（1 日 2 回点眼）の併用へ切り替えた群は-2.2±1.8 mmHg であった。変化量の群間差

（DE-111 群-併用群、平均値±標準誤差）は-0.3±0.2 mmHg、95%信頼区間は-0.7～0.1 mmHg

であり、その上限値は事前に規定した非劣性マージンを超えなかった。また、治療期 4 週時

の朝点眼前、点眼 2 時間後、点眼 8 時間後のいずれの眼圧測定ポイントにおいても DE-111

点眼液に切り替えた群はタフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%（1 日 2 回

点眼）の併用へ切り替えた群よりも、数値的に上回る眼圧下降効果を示した。

なお、PG 関連薬と β 遮断薬の配合点眼薬において、有効成分の併用との非劣性を国内臨

床試験によって検証したものは DE-111 点眼液が初めてであり、これまで PG 関連薬と β 遮断

薬の配合点眼液におけるエビデンスのない日本人緑内障・高眼圧症患者において非劣性が検

証されたことは DE-111 点眼液の臨床上のメリットをより明確に示すものと考える。

2.5 臨床に関する概括評価

50

2.5.6.1.6.4 長期にわたり安定した眼圧下降効果

01111006 試験で、タフルプロスト点眼液 0.0015%、チモロール点眼液 0.5%、又はタフルプ

ロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用に無作為に割付けを行い導入期として

4 週点眼後、DE-111 点眼液に切り替えて治療期として 52 週点眼した結果、治療期 52 週にお

ける治療期 0 週からの眼圧変化量（平均値±標準偏差）は、-1.8±2.2 mmHg であり、有意な眼

圧下降効果を示した。また、タフルプロスト点眼液 0.0015%から DE-111 点眼液に切り替えた

群では-2.2±1.7 mmHg、チモロール点眼液 0.5%から切り替えた群では-2.7±2.2 mmHg、タフル

プロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の併用から切り替えた群では-0.4±2.3

mmHgであり、単剤からの切り替えにおいてDE-111点眼液は有意に優れた眼圧効果を示し、

併用からの切り替えにおいては眼圧下降効果が安定して維持された。

2.5.6.1.6.5 非高齢者及び高齢者での優れた眼圧下降効果

緑内障有病率は高齢者で高いことが知られているが、DE-111 点眼液は 65 歳以上の高齢者

においても、65 歳未満の非高齢者と同様の良好な眼圧下降効果を示した。

2.5.6.1.7 優れた安全性である

2.5.6.1.7.1 配合による安全性に特段の懸念は認められない

タフルプロスト点眼液 0.0015%、チモロール点眼液 0.5%、又はタフルプロスト点眼液

0.0015%とチモロール点眼液 0.5%併用から DE-111 点眼液に切り替えた場合の安全性プロフ

ァイルに問題は認められなかった。発現した有害事象は総じてタフルプロスト点眼液

0.0015%、チモロール点眼液 0.5%を単剤で点眼したとき、あるいはタフルプロスト点眼液

0.0015%とチモロール点眼液 0.5%併用した安全性プロファイルの範囲内であった。発現頻度

の高い有害事象は点状角膜炎及び結膜充血であったが、いずれも軽度であり、忍容性に問題

は認められなかった。

2.5.6.1.7.2 長期投与での優れた安全性

DE-111 点眼液を 52 週点眼した際の安全性プロファイルに問題は認められなかった。52 週

投与で最も高頻度に認められた副作用は「睫毛の成長」であったが、いずれも軽度であり、

忍容性に問題は認められなかった。また、DE-111 点眼液の各有効成分の安全性プロファイル

と特記すべき相違を認めず、忍容性及び安全性に問題はなかった。

2.5 臨床に関する概括評価

51

2.5.6.1.7.3 非高齢者及び高齢者での優れた安全性

緑内障有病率は高齢者で高いことが知られているが、DE-111 点眼液は 65 歳以上の高齢者

においても、65 歳未満の非高齢者と同様の良好な安全性を示した。

2.5.6.2 リスク

DE-111 点眼液の安全性はタフルプロスト点眼液 0.0015%とチモロール点眼液 0.5%の安全

性プロファイルから予想される範囲と考えられる。また、DE-111 点眼液の臨床試験で認めら

れた有害事象も勘案し作成したDE-111点眼液の添付文書案の慎重投与、重要な基本的注意、

重大な副作用は以下の通りである（設定根拠は 1.8.4 参照）。

〔禁忌(次の患者には投与しないこと)〕

（1）気管支喘息、又はその既往歴のある患者、気管支痙攣、重篤な慢性閉塞性肺疾患のある患者

〔β-受容体遮断による気管支平滑筋収縮作用により、喘息発作の誘発・増悪がみられるおそれ

がある。〕

（2）コントロール不十分な心不全、洞性徐脈、房室ブロック（Ⅱ、Ⅲ度）、心原性ショックのあ

る患者〔β-受容体遮断による陰性変時・変力作用により、これらの症状を増悪させるおそれが

ある。〕

（3）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

1.慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）

1）肺高血圧による右心不全のある患者〔β-受容体遮断による陰性変時・変力作用により、症状

を増悪させるおそれがある。〕

2）うっ血性心不全のある患者〔β-受容体遮断による陰性変時・変力作用により、症状を増悪さ

せるおそれがある。〕

3）糖尿病性ケトアシドーシス及び代謝性アシドーシスのある患者〔アシドーシスによる心筋収

縮力の抑制を増強するおそれがある。〕

4）コントロール不十分な糖尿病のある患者〔低血糖症状をマスクすることがあるので血糖値に

注意すること。〕

5）無水晶体眼又は眼内レンズ挿入眼の患者［類薬で囊胞様黄斑浮腫を含む黄斑浮腫、及びそれ

に伴う視力低下を起こすとの報告がある。］

6）眼内炎（虹彩炎、ぶどう膜炎）のある患者［類薬で眼圧上昇がみられたとの報告がある。］

7）妊婦、産婦、授乳婦等［「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照］

2.重要な基本的注意

1）本剤は 1 mL 中にタフルプロスト 15 μg 及びチモロールマレイン酸塩 6.83 mg（チモロールと

して 5 mg）を含む配合点眼液であり、タフルプロストとチモロールマレイン酸塩双方の副作

用が発現するおそれがあるため、適切に本剤の使用を検討すること。

2.5 臨床に関する概括評価

52

2）全身的に吸収される可能性があり、β 遮断薬全身投与時と同様の副作用があらわれることがあ

るので、留意すること。

3）本剤の投与により、虹彩や眼瞼への色素沈着（メラニンの増加）による色調変化、あるいは

眼周囲の多毛化があらわれることがある。これらは投与の継続によって徐々に進行し、投与中

止により停止する。眼瞼色調変化及び眼周囲の多毛化については、投与中止後徐々に消失、あ

るいは軽減する可能性があるが、虹彩色調変化については投与中止後も消失しないことが報告

されている。混合色虹彩の患者では虹彩の色調変化は明確に認められるが、暗褐色の単色虹彩

の患者（日本人に多い）においても変化が認められている。特に片眼投与の場合、左右眼で虹

彩の色調に差が生じる可能性がある。これらの症状については、長期的な情報が十分に得られ

ていないので、患者を定期的に診察し、十分観察すること。投与に際しては、これらの症状に

ついて患者に十分説明し、また、眼瞼色調変化、眼周囲の多毛化の予防あるいは軽減のため、

投与の際に液が眼瞼皮膚等についた場合には、よくふき取るか、洗顔するよう患者を指導する

こと。

4）本剤投与中に角膜上皮障害（点状表層角膜炎、糸状角膜炎、角膜びらん）があらわれること

があるので、しみる、そう痒感、眼痛等の自覚症状が持続する場合には、直ちに受診するよう

患者に指導すること。

5）本剤を閉塞隅角緑内障患者に投与する場合は、使用経験がないことから慎重に投与すること

が望ましい。

6）縮瞳剤からチモロールマレイン酸塩製剤に切り替えた場合、縮瞳作用の消失に伴い、屈折調

整を必要とすることがあることから、本剤投与の際も注意すること。

7）本剤の点眼後、一時的に霧視があらわれることがあるため、その症状が回復するまで機械類

の操作や自動車等の運転には従事させないよう注意すること。

4.副作用

1）重大な副作用

(1)虹彩色素沈着（頻度不明）注)：虹彩色素沈着があらわれることがあるため、患者を定期的に診

察し、虹彩色素沈着があらわれた場合には臨床状態に応じて投与を中止すること。

(2)眼類天疱瘡（頻度不明）注)：眼類天疱瘡があらわれることがあるため、結膜充血、角膜上皮障

害、乾性角結膜炎、結膜萎縮、睫毛内反、眼瞼眼球癒着等の症状があらわれた場合には投与を

中止し、適切な処置を行うこと。

(3)気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全（いずれも頻度不明）注)：気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全

があらわれることがあるため、症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこ

と。

(4)心ブロック、うっ血性心不全、脳虚血、心停止、脳血管障害（いずれも頻度不明）注)：心ブロ

ック、うっ血性心不全、脳虚血、心停止、脳血管障害があらわれることがあるため、症状があ

らわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

(5)全身性エリテマトーデス（頻度不明）注)：全身性エリテマトーデスがあらわれることがあるた

め、症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

注：タフルプロストもしくはチモロールマレイン酸塩において報告がある副作用

2.5 臨床に関する概括評価

53

2.5.6.3 結論

緑内障治療の最終目標は視機能維持であるが、視神経障害は非可逆的であり、緩徐に進行

するため治療効果の判定に長期間を要することから、視神経障害の進行を阻止しうると考え

られる眼圧レベル（目標眼圧）を設定して緑内障を治療することが合理的な方法とされてい

る(1)。しかし、緩徐に進行するゆえ、患者のアドヒアランス等が問題となる。

眼圧下降治療として、通常、薬物治療が選択されるが、優れた眼圧下降効果と良好な忍容

性から PG 関連薬や β 遮断薬が第一選択薬として使用されている。単剤での治療効果が不十

分であるときには、追加眼圧下降効果や安全性を考慮して多剤併用療法が行われるが、患者

のアドヒアランス等も考慮して配合点眼薬の使用を考慮することが推奨されている。

DE-111 点眼液は最も頻用される PG 関連薬と β 遮断薬の配合点眼液であり、本剤の有効成

分であるタフルプロストとチモロールマレイン酸塩は、薬理学的にも眼圧下降作用の機序が

異なり、配合点眼液として適切な組み合わせである。さらに、PG 関連薬とチモロールの配

合点眼液においては、チモロールとしての点眼回数が 1 日 2 回から 1 日 1 回へ減少すること

で併用に比して薬効が減弱する懸念があった。DE-111 点眼液においては、それぞれの有効成

分の眼圧下降効果が十分に発揮できることを目指して製剤工夫し (2.3.p.2.2.1) 、タフルプロ

スト及びチモロールの 低下させないようにすることで、高い医療

上の有用性を発揮することを期待した。また、DE-111 点眼液によって、併用療法が必要な患

者の薬剤数及び点眼回数の軽減（1 日 3 回から 1 日 1 回）が可能になり、患者の利便性の向

上に寄与するとともに、アドヒアランスや QOL の向上が可能である。

臨床試験において、DE-111 点眼液は、それぞれの有効成分の単剤よりも有意に優れた眼圧

下降効果を示した。また、DE-111 点眼液は 1 日 1 回点眼であり、タフルプロスト点眼液

0.0015%1日 1回点眼とチモロール点眼液 0.5%1日 2回点眼の併用と比較しチモロールの点眼

回数が減少しているにも関わらず、非劣性が検証された。PG 関連薬と β 遮断薬の配合点眼

液において、有効成分の併用との非劣性を国内臨床試験によって検証したものは DE-111 点

眼液が初めてであり、これまで PG 関連薬と β 遮断薬の配合点眼液におけるエビデンスのな

い日本人緑内障・高眼圧症患者において非劣性が検証されたことは DE-111 点眼液の臨床上

の有効性及び臨床試験の充実度をより明確に示すものと考える。安全性についても、各有効

成分の安全性プロファイルの範囲内であり、配合による安全性に特段の懸念はなく、高齢者

にも安全に使用できることが確認された。

これらの結果より、PG 関連薬あるいは β 遮断薬単剤による治療効果が不十分な場合、

DE-111 点眼液はより優れた治療効果が期待できる。また、既に PG 関連薬と β 遮断薬を併用

している患者においても、DE-111 点眼液は劣らない眼圧下降効果を示すだけでなく、アドヒ

アランス不良の患者では、より優れた治療効果が期待でき、QOL 向上に大きく貢献できると

考えられる。

2.5 臨床に関する概括評価

54

DE-111 点眼液は、高い有効性と安全性を有する点眼液として、緑内障及び高眼圧症の治療

に寄与する有用性の高い点眼剤であると考え、製造販売承認申請を行うこととした。

2.5 臨床に関する概括評価

55

2.5.7 参考文献

(1) 緑内障診療ガイドライン（第 3 版）. 日本眼科学会雑誌. 2012;116:3-46.

(2) 中江公裕, 増田寛次郎, 妹尾 正, 小暮文雄, 澤 充, 金井 淳, ほか. わが国におけ

る視覚障害の現状. 厚生労働省難治性疾患克服研究事業 網膜脈絡膜・視神経萎縮症

に関する研究班 平成 17 年度研究報告書. 2006:263-7.

(3) Iwase A, Suzuki Y, Araie M, Yamamoto T, Abe H, Shirato S, et al. The Tajimi Study Group,

Japan Glaucoma Society. The Prevalence of Primary Open-Angle Glaucoma in Japanese. The

Tajimi Study. Ophthalmology. 2004;111:1641-8.

(4) Yamamoto T, Iwase A, Araie M, Suzuki Y, Abe H, Shirato S, et al. The Tajimi Study Group,

Japan Glaucoma Society. The Tajimi Study Report 2. Prevalence of Primary Angle Closure

and Secondary Glaucoma in a Japanese Population . Ophthalmology. 2005;112:1661-9.

(5) The Advanced Glaucoma Intervention Study Investigators. The Advanced Glaucoma

Intervention Study (AGIS): 7. The relationship between control of intraocular pressure and

visual field deterioration. Am J Ophthalmol. 2000;130:429-40.

(6) The Collaborative Normal-Tension Glaucoma Study group. Comparison of glaucomatous

progression between untreated patients with normal-tension glaucoma and patients with

therapeutically reduced intraocular pressures. Am J Ophthalmol. 1998;126:487-97.

(7) The Collaborative Normal-Tension Glaucoma Study group. The effectiveness of intraocular

pressure reduction in the treatment of normal-tension glaucoma. Am J Ophthalmol.

1998;126:498-505.

(8) 井上賢治, 塩川美菜子, 増本美枝子, 野口 圭, 澤田英子, 南雲はるか, ほか．多施設

による緑内障患者の実態調査 2009年度版－薬物治療－. あたらしい眼科. 2011; 28(6):

874-8.

(9) 生島 徹, 森 和彦, 石橋 健, 池田陽子, 成瀬繁太, 穂園由佳子, ほか. 京都府立医

科大学眼科学教室. アンケート調査による緑内障患者のコンプライアンスと背景因

子との関連性の検討. 日本眼科学会雑誌. 2006;110(7):497-503.

(10) 阿部春樹. 薬物療法－コンプライアンスを良くするには－. あたらしい眼科. 1999 ;

16(7):907-12.

(11) 浅田博之, 七條（高岡）優子, 中村雅胤, 木村章男. 0.0015%タフルプロスト点眼液の

ベンザルコニウム塩化物濃度の最適化検討－眼表面安全性と保存効力の視点から－.

薬学雑誌. 2010;130(6):867-71.

(12) Diestelhorst M, Larsson LI; The European Latanoprost Fixed Combination Study Group. A

12 week study comparing the fixed combination of latanoprost and timolol with the

2.5 臨床に関する概括評価

56

concomitant use of the individual components in patients with open angle glaucoma and

ocular hypertension. Br J Ophthalmol. 2004;88:199-203.

(13) 柏木賢治. 検査法 1. 眼圧検査. In 北澤克明, editor. 緑内障. 第 1 版. 東京: 医学書院;

2004. p.93-116.

(14) Wilensky JT. The role of diurnal pressure measurements in the management of open angle

glaucoma. Current Opinion in Ophthalmology. 2004;15:90-2.

(15) Asrani S, Zeimer R, Wilensky J, Gieser D, Vitale S, Lindenmuth K. Large Diurnal

Fluctuations in Intraocular Pressure Are an Independent Risk Factor in Patients With

Glaucoma. J Glaucoma. 2000;9:134-42.

(16) 参天製薬株式会社. 2.7.6 臨床概要 個々の試験のまとめ. タフルプロスト点眼液

0.0015% 申請資料概要. p.207-55.

(17) 参天製薬株式会社. 2.7.6 臨床概要 個々の試験のまとめ. タフルプロスト点眼液

0.0015% 申請資料概要. p.321-60.

(18) 富所敦男, 新家 眞. 薬物療法 4. 交感神経遮断薬. In 北澤克明, editor. 緑内障. 第 1

版. 東京: 医学書院; 2004. p.330-44.

(19) van der Valk R, Webers CAB, Schouten JSAG, Zeegers MP, Hendrikse F, Prins MH.

Intraocular Pressure-Lowering Effects of All Commonly Used Glaucoma Drugs.

Ophthalmology. 2005;112:1177-85.

(20) 参天製薬株式会社. 2.7.6 臨床概要 個々の試験のまとめ. タフルプロスト点眼液

0.0015% 申請資料概要. p.80-108.

(21) 北澤克明, 東 郁郎, 塚原重雄, 米虫節夫. 1 日 1 回点眼製剤 Timolol GS 点眼液－チモ

ロール点眼液 1 日 2 回点眼との臨床第Ⅲ相比較試験－. あたらしい眼科.

1996;13(1):143-54.

(22) Zimmerman TJ, Kaufman HE. Timolol Dose Response and Duration of Action. Arch

Ophthalmol. 1977;95:605-7.

(23) 高瀬正弥, 北沢克明, 東 郁郎. Timolol および pilocarpine の眼に及ぼす影響に関する

比較. 眼科臨床医報. 1980;74(9):92-104.

(24) 三島済一, 東 郁郎, 相沢芙束, 高橋信夫, 田中泰雄, 岩田和雄, ほか. Pilocarpin によ

り眼圧調整されている高眼圧症および原発開放隅角緑内障患者に対する timolol の臨

床評価－二重盲検試験による検討－. 臨床評価. 1980;8(3):789-820.

(25) 参天製薬株式会社. タプロス®点眼液 0.0015%添付文書. 2011 年 10 月改訂（第 3 版）

2.5 臨床に関する概括評価

57

(26) 参天製薬株式会社, MSD株式会社. チモプトール®点眼液 0.25%/チモプトール®点眼液

0.5%添付文書. 2010 年 10 月改訂（第 10 版）

(27) 参天製薬株式会社. 2.7.4 臨床的安全性の概要. タフルプロスト点眼液 0.0015%申請資

料概要. p.14-21.

(28) Okeke CO, Quigley HA, Jampel HD, Ying G, Plyler RJ, Jiang Y, et al. Adherence with

Topical Glaucoma Medicaion Monitored Electronically. Ophthalmology. 2009:116(2);191-9.