fisiopatologia acomm 2015 final

Fisiopatología de Osteoporosis

Dra. Claudia Campusano M.

Endocrinóloga

Pontificia Universidad Católica de Chile

Organización del tejido óseo

TRABECULAR 20% masa 80% superficie de

recambio

CORTICAL 80% masa 20% superficie de

recambio

Resistencia esquelética

  Composición y actividad celular   Propiedades de la matriz   Microestructura   Macroestructura

COMPOSICION OSEA

H. Fleish. 1995. Bone and mineral metabolism. In Biphosphonates in bone disease. Pp.11-30. Parthenon Publishing Group (eds).

Mineral 65% Hidroxiapatita de calcio

Matriz 35% •  colágeno (90%) •  otras proteínas (proteoglicanos) •  lípidos

Células •  osteoblastos •  células de revestimiento •  osteocitos •  osteoclastos

Agua

Osteoclastos

  Resorción ósea mediante un citoesqueleto especializado (anclaje y sello de lagunas de resorción, borde en cepillo para disolver la matriz ósea)

  Produce fosfatasas ácidas tartrato-‐resistentes (TRAP), enzimas lisosomales, catepsina K e integrinas

  Expresa receptores de calcitonina y RANK

Bisfosfonatos

Osteoblastos

  Células mesenquimáticas, producen colágeno I

  Activan nucleación de hidroxiapatita

  Regulan actividad de los osteoclastos

Origen de las células óseas

Dra Sonia Cerdas Pérez. 2013

Osteocitos

  “Atrapados” en la matriz   Mecanoreceptotes que

traducen fuerzas (carga) a química (sistema wnt/βcatenina

Seeman E and Delmas P. N Engl J Med 2006;354:2250-2261

Remodelamiento de trabéculas: Reparación de microdaño

Osteoclasto Osteoblastos

Células Mesenquimaticas

Factores de Crecimiento Hormonas Citoquinas Osteoclasto

Activado

CFU-M

Pre-Osteoclasto

Osteoclasto Multinucleado

Osteoclasto Inactivado

Colony Forming Unit-Macrophage RANK

RANK-L

OPG

SISTEMA RANK

Osteoblast

Activated Osteoclast

TNF-α

PTH

IL-1

PTHrP

Glucocorticoids

Vitamin D PGE2

IL-11

RANKL

RANK

CFU-M = colony-forming unit-macrophage. Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. Hofbauer LC, Schoppet M. JAMA. 2004;292:490-495.

Factores que estimulan RANKL Activación osteoclástica

IL-6

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Pre-fusion Osteoclast CFU-M

Multinucleated Osteoclast

Osteoprotegerina (OPG) previene la unión de RANK L a RANK Inhibición osteoclástica

Bone Resorption Inhibited

Osteoclastos innhibidos: Formación, Función,

y sobrevida


Osteoblasts

Hormones Growth Factors Cytokines

Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

Bone Formation Bone Formation

RANKL

RANK

OPG

CFU-M Pre-fusion Osteoclast

Si RANK-L > OPG, Resorción >formación =Osteoporosis

Activated Osteoclast

CFU-M Pre-fusion Osteoclast

Multinucleated Osteoclast


Osteoblasts

Bone Formation

Bone Resorption Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

Hormones Growth Factors Cytokines

RANKL

RANK

OPG

Rol de esclerostina

expression in osteocytes through the Wnt/b-catenin pathway49.Many other inflammatory molecules, such as tumor necrosisfactor, oncostatin M, cardiotrophin-1, and leukemia inhibitoryfactor, rapidly downregulate sclerostin expression in osteocytecell lines50-53.

Osteocytes are sensitive to a variety of systemic hormonesthat change bone mass by altering the expression of sclerostin.Studies have shown rapid, efficient communication betweenosteocytes and systemic circulation19.

For example, parathyroid hormone (PTH) is a resorptivesignal released into the bloodstream by the parathyroid glandsto act on bone in response to low levels of circulating calcium.PTH acts on osteocytes by altering sclerostin expression.Constitutively active PTH receptor-1 (PTHR1) in osteocytes issufficient to increase bone modeling and remodeling due to theinhibition of sclerostin expression54,55. In a study of twenty-seven postmenopausal women treated with intermittent PTH,levels of sclerostin in the peripheral blood and bone-marrowplasma were decreased significantly56. Evidence has shown thatPTH causes increased proteasomal degradation of runt-relatedtranscription factor-2 (RUNX2) protein, which is a direct up-regulator of SOST expression57-59. One possible pathway for theanabolic effect of intermittent PTH is inhibition of sclerostinexpression in osteocytes.

Sex steroids are important for bone growth and mainte-nance. Estrogen signaling affects osteocyte regulation of bonedensity. Deletion of the estrogen receptor-a results in decreasedsensitivity to mechanical loading, and estrogen withdrawal in-duces osteocyte apoptosis59,60. In men with idiopathic osteo-

porosis, circulating sclerostin levels correlate with estrogenexposure, possibly reflecting lower osteocyte cell mass or num-ber61,62. In elderly men treated with gonadotropin-releasing hor-mone (GnRH) and 17b-estradiol, serum sclerostin levels weresignificantly reduced, while men treated with GnRH agonistand testosterone showed increased circulating sclerostin61.Studies on circulating sclerostin levels and sex hormoneshave not, however, clearly demonstrated that sclerostin levelsare due to osteocyte expression. At this stage, much research isbased primarily on circulating levels of sclerostin and is largelypreliminary.

It is well known that patients with type-II diabetesmellitus have associated low bone mass and poor fracture-healing. In experimental rats with type-II diabetes mellitus,treatment with sclerostin antibody increases bone mass andbone strength and improves bone defect regeneration63. It hasbeen proposed that bone defect regeneration may be dysreg-ulated in patients with type-II diabetes mellitus becauseof premature callus resorption before adequate ossificationoccurs64,65.

The Role of Sclerostin and Osteocytes in OrthopaedicDisordersOsteocytes and their secretory products are under investigationin a variety of known bone diseases. Osteoporosis, fracture-healing, implant osseous integration, metastatic bone disease,and genetic bone disease each involve and affect osteocyte bi-ology (Fig. 4). Sclerostin, secreted by mature osteocytes, is asubject of much interest as it pertains to bone disorders.

Fig. 4

Sclerostin and disease. Many orthopaedic conditions act on the osteocyte to increase sclerostin expression (red) or decrease expression (green) and,subsequently, downregulate or upregulate bone formation, respectively. PTH = parathyroid hormone.

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TH E J O U R N A L O F B O N E & JO I N T SU R G E RY d J B J S . O R G

VO LU M E 96-A d NU M B E R 19 d O C T O B E R 1, 2014A R E V I E W O F OS T E O C Y T E F U N C T I O N A N D T H E EM E R G I N G

IM P O R TA N C E O F SC L E R O S T I N

J.Compston et al J Bone Joint Surg Am. 2014;96 A Review of Osteocyte Function and the Emerging Importance of Sclerostin

Rol de esclerostina

Via Wnt/LRP5/β-Catenin en formación ósea

  Modula la proliferación, diferenciación, sobrevida y actividad de los osteoblastos

  Mutaciones que aumentan la función en LRP5 dan el rasgo genético de alta masa ósea

  Pérdida de función producen OP grave   Inhibidores naturales de la vía Wnt/LRP5/ β -

Catenina:   Dickkopf (Dkk) – células de mieloma   Receptores solubles y proteínas – WIF, sFRP   Sclerostina (SOST) – producto de osteocitos

  Serotonina intestinal inhibe la formación ósea mediada por vía Wnt/LRP5/β-catenina

Regulación global del metabolismo óseo

•  Carga mecánica

•  Reparación de microdaño

+Estrógenos GH

+ TGF, BMP, FGF, PDGF, IGF I-II T4 PTH Calcitriol Corticoides IL1-6 TNF GM-CSF - 

Lecciones de la fisiopatología

  Osteoporosis: disminución de la masa ósea y deterioro de la microarquitectura son causados por

desbalance del remodelado

  “DESBALANCE ” DEL REMODELADO   Exceso de activación RANKL/RANK   Producción insuficiente de OPG   Disminución de actividad del sistema Wnt/LRP-5 por

aumento de SOST

REMODELADO OSEO

  Respuesta a la carga mecánica   Repara y previene el microdaño (calidad ósea)

  Renueva todo el esqueleto cada 5 a 10 años

  Permite la movilización de calcio y fosforo a la circulación: “riesgo óseo” por hiperacNvación de unidades y pérdida de microarquitectura o balance negaNvo

  En menopausia se duplica o triplica remodelado con alta frecuencia de acNvación de unidades de remodelación

Resistencia esquelética

  Composición y actividad celular   Propiedades de la matriz   Microestructura   Macroestructura

Calidad ósea: estructura

Macroestructura

  Uniformidad en tamaño y densidad en huesos cortos.

  Grosor de pared/radio de hueso

  Angulación y largo de cuello de fémur.

Microestructura

  Disminución y grosor de trabéculas.

  Desconexión trabecular.   Presencia de muchas

unidades de remodelación activadas.

  Grososr y porosidad cortical

Porosidad y grosor cortical

Factores de riesgo para fractura

CALIDAD OSEA

Microestructura • Espesor • Porosidad • Conectividad • Distribución

Propiedades del material • Mineralización • Textura del colágeno • Distribución

DENSIDAD MINERAL

GEOMETRIA Longitud eje de la cadera Ancho cuello femoral Tamaño cuerpo vertebral

FACTORES DE RIESGO PARA CAIDAS

RESISTENCIA OTROS FACTORES

DE RIESGO

RIESGO DE FRACTURA

Clauss . C. Gluer. Elnhard Barkmann, Osteoporose diagnostik Krel, Klink Fur Radiologeche. Doiagnostik Chrstian. Albertchts- Universidad Zukiel, Germany, Quantitative Ultrasound and

Bone Structura. San Francisco, California.

RESISTENCIA MECÁNICA Y REMODELAMIENTO NORMAL vs ELEVADO

RIESGOS DEL ALTO RECAMBIO OSEO

Alto recambio

↓Masa ósea ↑Disrupción trabecular ↑ Porosidad cortical ↓ Calidad del colágeno Altera mineralización

FRACTURA

Hormonas que influyen en el metabolismo óseo Fisiológicas

  Vitamina D   PTH   Calcitonina   Estrógenos   Andrógenos

Patologías

  CorNcoides   Hormonas Nroideas   PTH   ProgesNnas

¿Pérdida ósea y/o baja masa ósea máxima?

Rie

sgo

de F

ract

ura

de C

ader

a (%

por

10

años

)

-3

60

70

80 Edad

0

5

10

15

20

50

T-score -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0 0.5 1

Riesgo de fractura según Edad y DMO

Kanis JA et al, Osteoporos Int, 2001;12:989-995

52% de las fracturas son en pacientes osteopénicas

Adapted from Siris ES, et al. Arch Intern Med. 2004;164:1108-1112.

Fracture rate No. of women with fractures

BMD T-score

50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

450

400

350

300

250

200

150

100

50

0

Num

ber of wom

en with fractures Fr

actu

re r

ate

per

1,00

0 pe

rson

-yea

rs BMD distribution

>1.0 1.0 to 0.5 0.5 to 0.0 0.0 to –0.5 –0.5 to –1.0 –1.0 to –1.5 –1.5 to –2.0 –2.0 to –2.5 –2.5 to –3.0 –3.0 to –3.5 < –3.5

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN

fisiopatologia acomm 2015 final

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