gelecek influenza sezonuna İlişkin tahminler · 2010. 6. 16. · öngörülebilen ve...
TRANSCRIPT
Gelecek Influenza Sezonuna İlişkin Tahminler
Şubat 2010’da Pandemi...• Avrupa’da / Amerika’da salgın “sönme” sürecinde• ABD ve Kanada’da grip aktivitesi mevsimsel olağan
seyrine geçmiştir • Kuzey Afrika ülkelerinde aktivite sürüyor• Afrika’da Moritanya ve Çad ilk olgularını geçen
hafta bildirdi.• G Doğu Asya ülkeleri dışında Asya kıtasında
azalma var• ARTIK: Pandemi ile ilgili dersler çıkarma zamanı
Aktivite Şiddeti4. hafta50. hafta
Türkiye
Avrupa
2010’da ABD’de durum
2010’da AVRUPA’da durum
Kuzey yarımküre için Sürveyans Bulgıları(17.hafta - 4. hafta)
Sürdürülen Çalışmalar• 48. haftadan itibaren “tanı” yerine sentinel
sürveyans çalışmalarına geçiş• Yöntemlerin karşılaştırılması
- Hızlı testlerin duyarlığı• Muay. Mad. ait çalışmalar
- ÜSY/ASY örnekleri• Mutasyon analizleri / direnç• Serolojik çalışmalar
İstanbul Tıp Fakültesi-Sürveyans Çalışması: Etkenlerin dağılımı (2009-2010 sezonu)
H1N1-Tanı yöntemleri
-Direkt antijen saptama testleri
* RIDT (hızlı testler)* DFA
-Hücre kültüründe virüs üretimi
-Influenza-RNA saptama (RT-PCR)
-Serolojik testler
Bir özel hastanede H1N1 tanısı için izlenen algoritm
H1N1-Tanısında “hızlı testler”
- RT-PCR ile (+) bulunan 104 örnek- 4 farklı “hızlı test” ile incelendi:Coris (Belçika) SD (Kore) BD (ABD) Quickvue (ABD)
%31,2 %33,3 %50 %47,9
En duyarlı “hızlı test “ ile gerçek olguların%50’si “atlanmakta”
NCBI GenBanktayayınlanan genlerInfluenza A virus
“A/Istanbul/30/2009(H1N1)”Hemaglütinin (HA),
Nöraminidaz (NA) ve Matriks (MP) genleri
Swine-origineInfluenza A virus (H1N1)
Matriks 2 proteinkarşılaştırılması
VİRÜLANSLA İLİNTİLİMUTASYONLAR
1- Mevsimsel grip etkeni H1N1 ile harmanlanma* Oseltamivir direnç sorunu
2- H5N1 suşları ile harmanlanma* Yüksek patojenite özelliği kazanma riski
•HA-222/5 * PB1-F2 * PB2-627 * NS1-92 * NA-275
•Ayrıca “hibrid” suş oluşum riski:
Türkiye 30 20Norveç >100 67Fransa >100 46.24Çin >100 14.6Hollanda >100 30Japonya >100 1.6Italya <10 0.9Kanada >100 26ABD >100 10.9
Direnç (%)Örnek (s)
Serolojik çalışma-Ön bulgular(HA-I testi ile Anti-H1N1 araştırması; s: 136)
Gruplar <1/8 1/8 1/16 1/32 1/64 1/128
Temaslı (s:43) 13 7 12 7 3 1
Aşılı (s: 51) 26 9 7 7 1 1
Enf geç. (s:15) 3 3 6 2 - 1
Kontrol gr. (s:27 ) 24 2 - 1 - -
?
Avrupa Konseyi Aile ve SağlıkKomisyonu Başkanının açıklaması
-“Gereksiz panik ve sahtesalgın yaratılarakaşı firmalarına para kazandırılmıştır...”
* Avrupa Konseyi Parlamenterler Meclisi Sağlık Alt Komisyonu Başkanıdır
* Resmi yönetsel görevi olmayan bir kurul
* Aşı karşıtı bir kişi* “Grip aşısı KANSER yapar” dedi* Teklifte 2 türk parlamenterin de
imzası var...* Savları 25-28 Ocak 2010’dagörüşülecek
26 Ocak 2010 Toplantısı• Konuşmacılar:- W WODARG
. Pandemi tanımı değiştirilmiştir
. Aşılardaki adjuvanlarınolumsuzlukları
- U KEIL. Kardiyovasküler ve diğer kronik hast önemi. Yeni bir virüs değil
- L HESSEL . EVM nin görüşleri
- K FUKUDA. Pandeminin bilimsel gerekçeleri. Etken yeni bir virüs. Mevsimsel gripden farkları
• Söz konusu olan GERÇEK bir PANDEMİ midir?
EVET• DSÖ, PANDEMİ tanımını
değiştirmiş midir?HAYIR
• DSÖ, pandemiyi olduğundan daha önemli mi göstermiştir?
HAYIR• DSÖ, ilaç/aşı endüstrisi
tarafından yönlendirilmişmidir?
HAYIR
PANDEMİ NEDİR ?- Belli bir coğrafi bölgede ortaya çıkan enfeksiyon
salgını dünya ölçeğinde yayılacak- Çok sayıda birey enfekte olacak ve mortalite
yükselecek- Salgına, hemen öncesinde varolan Influenza A
virüslerindekinden farklı bir HA sahip subtipneden olacak; mutasyonlu virüslerden kaynaklanmayacak
- Yeni bir alt-tip ve bu nedenle insanlar arasında bağışıklık yok / çok az
Pandeminin Özellikleri* Geniş alanlara yayılma* Kolay bulaş özelliği* Patlar tarzda yüksek atak hızı* Yeni etken - toplumda bağışıklıkyok/az
* Seyrinin öngörülemez olması* Hastalığın şiddeti !!!!!(Pandemi tanımı için “hastalığın şiddeti” hiç bir zaman kriter olarak kabul edilmedi)* BİLİNMEZLİĞİ* Virüsün “değişimi” salgın sırasında devam eder...
Pandemilerin Evrimi• Dolaşımdaki aşırı “virüs yükü” nedeniyle yeni
varyantların oluşum olasılığı yüksektir• Bağışık kişilerin sayısı arttıkça yaygınlaşma azalır
ancak mutant oluşum riski artar• Salgın sırasında hastalığın klinik şiddetinde değişme
olur• Coğrafi bölge farkına bağlı olarak “etkilenme” oranı
farklı olabilir• Pandemi şiddetinin: bağışıklık oranı, iklim koşulları,
duyarlı yaş grubu ve sosyal faktörler etkiler• Pandemi sonrası etken suş, mevsimsel grip
etkeni olur
Pandemik-Mevsimsel Grip: Özellikleri-I
Özellik Pandemik grip Mevsimsel gripMevsim Her mevsim Soğuk mevsim
Dalga sayısı Birden fazla Bir
Atak hızı Yüksek (%20-60) Düşük (%5-30)
Yaş grubu Tüm yaşlar Çocuklar
Mortalite oranı* Yüksek (%0,2-20) Düşük (%0,003-0,03)
Kaybedilen yaş gr. Genç erişkin Yaşlılar
(Pandemik gripte konfirme sayılar-Mevsimsel gripte oranlar üzerinden hesaplama)
Pandemik-Mevsimsel Grip: Özellikleri-II
Özellik Pandemik grip Mevsimsel grip
Virüs replikasyonu
Yüksek Kısıtlı
İmmün sistem aktivasyonu
Özellikle doğal direnç hiperaktif
Normal düzeyde
Sitokin/kemokinyanıtı
Aşırı ve kalıcı Geçici süre
Klinik bulgular Ağır Hafif/Orta
İnsan Influenza virüsleri
Tip Asub-tip H1N1sub-tip H3N2Sub-tip H1N2
Tip B
Tip C
Influenza A virüsleri
after Hatta et al., 2002
NA
HA
M2
M1
ARNv
NP PAPB1PB2
PB2 PB1PB1-F2
PA HA NP NA NS1NEP
M1M2
9 NA16 HA
H1N1H2N2H3N2
.....
Tip A ve B: 8 segment; 2 glikoprotein HA & NATip C : 7 segment; 1 glikoprotein HE
Influenza A yüzey antijenleri ve türlerdeki dağılımıHemaglütinin tipleri
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
İnsan X X X !
Domuz X X
At X X
Kuş X X X X X X X X X X X X X X X X
Nöraminidaz tipleri1 2 3 4 5 6 7 8 9
İnsan X X
Domuz X X
At X X
Kuş X X X X X X X X X
Influenza virüslerinin türler arası bulaş modelleri
Direkt bulaş
İndirekt bulaş Reassortment
İnsan virüsü
?
İnsanda yeni “tip virüs” nasıl ortaya çıkar?
Kanatlı ve İnsanInfluenza virüsleribir ara konakda“harmanlanır” veyeni bir tip ortayaçıkar
İnsandaki Influenza virüslerindeminor değişimlersonucu yeni bir tip ortaya çıkar
Kanatlı Influenzavirüsleri direkt olarakinsana bulaşır
Ne zaman ve nerede ortaya çıkacağıÖngörülebilir mi?: HAYIR...
Özellikleri, şiddeti, nasıl seyredeceği Öngörülebilir mi?: HAYIR...
Grip Pandemileri
1600 1620 1640 1660 1680 1700 1720 1740 1760 1780 1800 1820 1840 1860 1880 1900 1920 1940 1960 1980 2000
Pand
emile
rara
sıev
rele
r, yı
l ola
rak
3121
841
1742
29 3811
9>28
1729
1732
-33
1760
-62
1781
-82
1789
-90
1830
-33
1847
-51
1889
-93
1918
-19
1957
-58
1968
-69
1977
-78*
1737
-38
1697
-99
1756
-58
1800
-08
1857
-58
1873
-75
1- Aradaki süreler farklı
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
0 20 40 60 80
Age (midpoint of age class)
% w
ith c
linic
al d
isea
se
1918 New York State
1918 Manchester1918 Leicester1918 Warrington & Wigan
1957 SE London1957 S Wales1957 Kansas City
1968 Kansas City
With thanks to Peter Grove, Department of Health, London, UK
2- Etkilenen yaş grupları farklı
Influenza A pandemics of the 20th century with special reference to 1918: virology, pathology andepidemiology, Rev Med. Virol., J. S. Oxford*
Yıl Subtip Milyon ölü Coğrafi bölge
1889 H2N2 6 Avrupa
1898 H3N2 0,5 Avrupa
1918 H1N1 40 Avrupa
1957 H2N2 4 Asya
1968 H3N2 2 Asya
1977 H1N1 ? Asya
3- Mortalite oranları farklı
A(H2N2)A(H2N2)
11--4 mil4 milyon yon ööllüümm
1957: 1957: Asya gribiAsya gribi
11--44 milmilyonyon ööllüümm
1968: Hong Kong 1968: Hong Kong gribigribi1918: 1918: İİspanyol gribispanyol gribi
2020--40 mil40 milyon yon ööllüümm
A(H1N1)A(H1N1) A(H3N2)A(H3N2)
20. Yüzyılın GRİP Pandemileri
1918 Pandemisi-Bilinmeyenler• Etken Influenza A/H1N1• Kökeni:? Büyük olasılıkla kanatlılardan (?)• Neden sağlıklı genç popülasyonda ölüm fazla?• Neden 3 dalga görüldü? Aynı suşlar mı etken?
• Patojenitesinin nedeni?
1918’de insanlar neden öldü?• Pandemi etkeninin virülansımı çok yüksek? • Yoksa... • Gözlemler:
- Grip insidansı artarken, invaziv pnömokok ve meningokok enfeksiyonları insidansı da artıyor- Grip = septisemi ve meninjit için kofaktörInfluenza virüslerinin fizyopatolojik etkileri, koenfeksiyon etkenlerinin davranışlarını değişime uğratıyor
Bu durumda 1918 pandemisineayrıntılı bakmak gerekir...
ABD’de askerler arasında 1918 grip pandemisi...
“...the influenza paves the way for the pneumonia, if it does not actually produce it”
- 1957: Asya gribi sırasında ABD’de hastaneye kaldırılan/ölen olgularda S. pneumoniae, S.aureus, H.influenzae pnömonisi
- 1968: Hong Kong gribi: S.aureus pnömonisi-Influenza birlikteliği.
- 1941: ABD-Boston’da stafilokok/pnömokok pnömoni olgularının% 41-78’inde Influenza A antikorları
(Grip “predispozan” faktör !)
Nature Rev Microbiol 2004; 2: 552
1. Örnek: Çinçilia modelinde deneysel OM
Çinçiliaların IN enfeksiyonu:-Inf A ile inoküle edilenlerin % 4’ü-S.pneumoniae ile inoküle edilenlerin % 21’i-Koenfekte edilenlerin % 67’si OM geliştiriyor.
2. Örnek: Gelincik modelinde deneysel OM
- Pnömokok ve meningokoklaradirençli deney hayvanları, sub-letalInf.A inokülasyonunun 7. günü, bakterilere duyarlı hale geçiyor
- Influenza A subtiplerindenH3N2’nin etkisi daha güçlü
Infect Immunity 2006; 74:2562
Söz konusu “işbirliğinin”mekanizması !
1- Influenza’nın yol açtığı epitel hasar, bakterilerin bağlanma bölgelerinin sayısını arttırıyor (PR8 ile)
2- Solunum yolları fonksiyonlarında değişime neden olarak bakteri yerleşimini kolaylaştırırlar
3- Influenza’nın bakterilere ait reseptörleri açığa çıkartma özelliği var (PAF-R gibi)
4- Influenza’nın yol açtığı aşırı proinflamatuar sitokin(özellikle IFN), kemokin üretimi
5- Influenza’nın immünosüpresif etkisi (hem doğal direnç, hem özgül bağışıklık parametrelerine etki)
J Leuko Biol 2001;69: 50
Blood 1999;93: 2395
Sitokin Bombardımanı• Virüsün neden olacağı
patolojilerden daha ağır hasarı, pülmoner filtratlardasaptanan inflamatuarsitokinler gerçekleştiriyor.
• Hayvan modellerinde 1918 suşunun yüksek titredesitokin/kemokin salımınaneden olduğu gösterilmiş
• Aşırı inflamatuar anti-viralaktivite yarardan çok zarara yol açar!
• H5N1 enfeksiyonu sırasında 150’den fazla inflamatuvarmediyatörün oluştuğu bildirilmektedir.
Nature Med 2006;12: 1203
Palese P, et al. Nature Medicine 8; 927 (2002)
Örnek: Viral patogenezde IFN antagonisti olanNS1 proteininin rolü
Virüsün neden olduğu İmmünosüpresyon
Curr Opinion Microbiol 2002; 5: 414
Influenza virüslerinin replikasyon aşamaları
21. yüzyılın olası Pandemilerinin
Avantajları
• Antiviral ve antibiyotikler • Aşı• Gelişmiş laboratuvar şartları• Yoğun bakım koşulları• Yaygın iletişim araçları• Ülke hazırlıklarının daha iyi
olması• Pandemiye yol açan virüsün
ölüme yol açıcı özelliğinin yüksek olmaması
Dezavantajları
• Nüfus yoğunluğu• Ülkeler arası yoğun yolcu
trafiği• Zaman zaman panik
oluşturan veya yanlış bilgi veren haberler
• Yaşlı ve kronik hastalığıolanlar
• Grip virüsünde oluşabilecek mutasyonlar
• Olası mutasyonun ilaçdirencine de yol açma riski
Geçmiş pandemilere oranla
Gelecekteki Pandemi(ler) için öngörülebilen ve öngörülemeyenler
• Neleri biliyoruz- Bulaş yolları- İnkübasyon süresi- Enfeksiyöz dönem- Hijyen-önlemler- Mevsimsel özellik
• Neleri bilmiyoruz- Antijenik tip/fenotip- Direnç durumu- Etkilenecek yaş grubu- Atak hızı- Patojenite- Şiddeti - Çeşitli özellikleri (Ro..)- Olgu tanımı- Dalgaların özellikleri- Süperenfeksiyon olasılığı- Önlemlerin etkinliği- İLETİŞİM SORUNU