general c ph (3)
DESCRIPTION
General clinical pharmacology - introductory lecture for 4th grade students.TRANSCRIPT
![Page 1: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/1.jpg)
![Page 2: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/2.jpg)
Клиническая фармакология(Введение в дисциплину)
Олег БукаровичТалибов
![Page 3: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/3.jpg)
Фармакология
• Базисная • Клиническая
![Page 4: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/4.jpg)
Клиническая фармакология
• Фармакокинетика
• Фармакодинамика
• Безопасность
• Фармакогенетика
• Фармакоэпидемиология
• Фармакоэкономика
• Разработка лекарств
• Рациональная фармакотерапия
![Page 5: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/5.jpg)
Фармакокинетика
Что организм делает с лекарством?
![Page 6: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/6.jpg)
Фармакокинетика
• (Растворение)
• Абсорбция
• Дистрибуция
• Метаболизм
• Элиминация
![Page 7: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/7.jpg)
Пути введения лекарств
• Энтеральный
– оральный– в кишечник помощью зондов
или фистул
– сублингвальный– ректальный
• Парентеральный
– внутрисосудистый– подкожный– внутримышечный– аппликационный– ингаляционный
![Page 8: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/8.jpg)
Изучение «эффекта еды»
Жирный завтрак:
Яичница из 2 яиц 2 ломтика бекона 2 тоста с маслом 120 грамм картофельного пюре 250 мл молока 1000 кал, 50 % из жира
0
10
20
30
40
50
60
70
0 5 10 15 20 25 30время, ч
кон
цен
трац
ия
, мк
г/м
лзавтракнатощак
![Page 9: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/9.jpg)
Абсорбция
Лекарство
• размер молекулы• липо/гидрофильность• полярность• рН
Организм
• площадь всасывающей поверхности
• рН среды• степень гидратации • состояние микроциркуляции
![Page 10: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/10.jpg)
Абсорбция
Водная диффузия
Липидная диффузия
Белки-переносчики
- PGP (MDR-1)- MDR-5
Эндо/экзоцитоз
![Page 11: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/11.jpg)
Абсорбция
каналы
воднаядиффузия
ворота
пиноцитоз
липиднаядиффузия
белки-переносчики
![Page 12: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/12.jpg)
Закон Фика
С(ex)
С(in)
N= ΔCSk/l
![Page 13: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/13.jpg)
Ионизация
С
O
O
OH
C CH3
O
С
O
O
O-
C CH3
O
+ H+pKa=3.5
pKa-pH = lg[RH]
[R-][H+]
(Гендерссон-Гессельбах)
pKa=pH при [RH] = [R-][H+]
![Page 14: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/14.jpg)
pH среды и всасывание
pH
прон
иц
аем
ость
![Page 15: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/15.jpg)
pH сред организма
![Page 16: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/16.jpg)
Связывание с белками плазмы
• Кислые и нейтральные– альбумины
• Слабые основания– глобулины– липопротеиды 1-кислый гликопротеид– форменные элементы крови
![Page 17: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/17.jpg)
Объем псевдоразведения (Vd)
2.5 l 5 l
45 l
плазма кровь тело
Vd=D/Cs
D = 500 mg
C1= 0.2 mg/ml
C2 = 0.1 mg/ml
C3 = 0.01 mg/ml
![Page 18: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/18.jpg)
Модели распределения
одно
кам
ерны
е
дву
кам
ерны
еt
C
t
C
t
C
t
C
![Page 19: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/19.jpg)
МЭК
t1/2
1 порядок
0 порядок
Кинетика лекарства
МТК
терапевтическоеокно
t
C
5t1/2
![Page 20: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/20.jpg)
Клиренс
объем, полностью освобождаемый от вещества за единицу времени.
AUC=∫C(t)dt
Cl=D/AUC
Cl=R(mg/min)/C(mg/ml)
t1/2≈0.7Vd/Cl
t
C
AUC (area under curve) – площадь под кривой
![Page 21: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/21.jpg)
![Page 22: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/22.jpg)
С С
в/в внутрь
t t0 0
F = 100(AUCвнутрь/AUCв/в)%
Системная биодоступность и эффект первого прохождения
![Page 23: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/23.jpg)
Расчет доз
Нагрузочная доза = Целевая концентрация x Vd
Поддерживающая доза = Целевая концентрация x Cl
Диазепам
Vd=77 л/70 кгCl=1.62 л/ч/70 кгС=300 нг/мл
Лидокаин
Vd=77 л/70 кгCl=38.4 л/ч/70 кгС=3 мг/л
![Page 24: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/24.jpg)
Подбор индивидуальной дозы
1. Выбрать препарат
2. Узнать клиренс и объем псевдоразведения
3. Дать нагрузочную дозу (D=CxVd)
4. Оценить равновесную концентрацию (Css)
5. Пересчитать Vd и Cl (Vd=LD/Css)
6. Повторить шаги 3-5.
![Page 25: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/25.jpg)
Биотрансформация (метаболизм)
препарат
Фаза I Фаза II
активныйметаболит
неактивныйметаболит
активныйконъюгат
неактивныйконъюгат
Липофильное Гидрофильное
![Page 26: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/26.jpg)
Биотрансформация I фаза
![Page 27: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/27.jpg)
Биотрансформация II фаза
Лекарство
![Page 28: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/28.jpg)
![Page 29: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/29.jpg)
ЭКСКРЕЦИЯ
• часть дозы, не всосавшаяся в ЖКТ
• метаболиты, секретированные печенью в желчь и экскретированные с желчью в просвет кишки
• метаболиты после биотрансформации в желудке и кишечнике
• гидрофильные молекулы
• полярные молекулы
![Page 30: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/30.jpg)
![Page 31: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/31.jpg)
Влияние на CYP450/субстраты CYP450
• 1A2 (активация)
– шашлык
– курение (смолы, а не никотин)
– цветная капуста
• 2С9 (ингибирование)
– Клюква
• 2E1 (активация)
– Алкоголь
• 3A4
– Грейпфрут (ингибирование)
– Зверобой (активация)
• 1A2– Кофеин– Тамоксифен– Парацетамол– Варфарин– Аспирин
• 2С9– Целекоксиб– Ибупрофен– Лозартан– S-варфарин
• 2E1– Парацетамол
• 3A4– Парацетамол– Амиодарон– Диазепам– Верапамил– Силденафил
![Page 32: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/32.jpg)
http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.pdf
![Page 33: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/33.jpg)
http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.pdf
![Page 34: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/34.jpg)
http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.pdf
![Page 35: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/35.jpg)
Фармакодинамика
Что лекарство делает с организмом?
![Page 36: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/36.jpg)
Взаимодействие лекарства и организма
• Биофизическое– Модулирование мембранного потенциала
• Биохимическое– Изменение конформации макромолекул
• Биологическое– Моноклональные антитела
• Нанотехнологическое– Искусственные каналы
• Неопределенное– Эффект плацебо
![Page 37: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/37.jpg)
Механизмы действия лекарственных препаратов
• Влияние на рецепторы• Влияние на активность ферментов• Влияние на различные компоненты клеточных мембран• Прямое взаимодействие с химическими соединениями
и включение в крупные молекулы• Нарушение метаболизма в клетках
• Связи– Ковалентные– Электростатические– Гидрофобные
![Page 38: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/38.jpg)
Эффект и связывание с рецепторами
C50%(Kd)
EC50
50%
100% 100%
50%
Эф
фек
т
Свя
зыва
ние
E(C)=E(max)C/C+C50 B(C)=B(max)C/C+kd B(C)/B(max)=C/C+kd
![Page 39: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/39.jpg)
Плотность рецепторов
![Page 40: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/40.jpg)
Антагонизм
• Конкурентный• Неконкурентный
– Образование связей с рецептором– Аллостерическое модулирование
• Частичный• Полный
• Химический• Физиологический
![Page 41: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/41.jpg)
Антагонизм
С(антагониста)
Эф
фек
т (%
) С1/C=1+Cant/Ki (Шилд)
С1/C=2 → Cant=Ki
![Page 42: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/42.jpg)
Сигнальные молекулы
• Проходящие сквозь мембрану и связывающиеся с внутриклеточным рецептором
• Связывающиеся с экстрацеллюлярным доменом и активирующие интрацеллюлярный домен
• Тирокиназа-зависимые
• Лиганд ворот ионного канала
• G-протеин зависимые
![Page 43: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/43.jpg)
Вторичные мессенджеры
• цАМФ
• цГМФ
• Кальций
• Фосфоинозитины
![Page 44: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/44.jpg)
Вне- и внутриклеточные рецепторы
β
PtGα ГДФ
PtGα ГТФ
ГТФ
ГДФ
аденилатциклаза
АТФ
цАМФ
салбутамол
β2 -рецептор
hsp90
LB
LB
преднизолон
ДНК
Регуляция синтеза
Клинический эффект
![Page 45: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/45.jpg)
Лог-нормальное распределение эффекта
50%
Летальная дозаЭффективная доза
Доза (мг)2 4 8 16 32 64 128 256 512 1024 2048
![Page 46: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/46.jpg)
Неблагоприятные эффекты терапии
• Побочный эффект• Ошибка• Неудача• Эффект отмены• Передозировка• Онкогенез/
мутагенез/тератогенез
![Page 47: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/47.jpg)
Побочные эффекты
• Действие на один и тот же рецептор/эффектор– Снижение дозы– Снижение риска в субпопуляции– Два (несколько) препаратов в минимальных эффективных
дозах• Один и тот же рецептор, но в разных тканях/разные пути
реализации эффекта– Снижение дозы– Вспомогательные лекарства– Различные пути доставки
• Различные типы рецепторов– Разработка новых лекарств– Различные пути доставки
![Page 48: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/48.jpg)
Тип А
• Фармакологическое действие
• Дозозависимость• Предсказуемость• Частота• Выявляемость в
ходе испытаний• Низкая летальность
![Page 49: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/49.jpg)
Тип B
• Аллергия или идиосинкразия
• Отсутствие дозозависимости
• Непредсказуемость• Редкость• Иногда выявление
только в пострегистрационный период
• Серьезность• Высокая летальность
![Page 50: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/50.jpg)
![Page 51: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/51.jpg)
ТИПЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ(в зависимости от их механизмов):
– Фармацевтическое взаимодействие (химические или физико-химические реакции вне организма);
– Фармакокинетическое взаимодействие (изменение концентрации лекарственного вещества);
– Фармакодинамическое взаимодействие (на уровне механизма действия);
– Фармакологическое или физиологическое взаимодействие (неожиданные эффекты лекарственного средства вследствие изменений каких-либо физиологических функций).
![Page 52: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/52.jpg)
Рациональная фармакотерапия
• Что?• Кому?• При чем?• Куда?• В какой дозе?• Как долго?• В каких сочетаниях?
![Page 53: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/53.jpg)
![Page 54: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/54.jpg)
![Page 55: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/55.jpg)
Разработка лекарств
![Page 56: General C Ph (3)](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020803/546ecae6af795967298b58d1/html5/thumbnails/56.jpg)
Фармакогенетика и индивидуализация фармакотерапии