ONKOLOGIJA / za prakso

114

leto XIII / št. 2 / december 2009

Izvleček

Germinalnitumorji(tumorjimod)spadajomedredkevrsteraka,medmlajšimimoškimi,starimiod20do40let,pajetonajpogostejšavrstaraka.Čediagnostikoinzdravljenjebolnikovzgerminalnimtumorjemvodijostrokovnjakiziz-kušnjaminatempodročju,jebolezendobroozdravljivatudivnapredovali,metastatskifazi.Zdravljenjelokalnoomejenebolezni(kliničnistadijI)jekonzervativno.Poorhidektomiji,kijenujendiagnostično-terapevtskiposeg,bolnikevečinomasledimospogostimirednimikontrolnimipregledi,skaterimiaktivnoiščemomorebitnometastatskobolezen,pooperativnodopolnilnozdravljenjeskemoterapijo(KT)aliobsevanjem(RT)aliretroperitonealnolimfadenektomijo(RPLND)pauve-demoleredkimbolnikom.Bolnike,prikaterihobkontrolnihpregledihugotovimometastatskobolezen(kamorvkliničnipraksištejemotudilokoregionalnorazširjenobolezenzzasevkivretroperitonealnihbezgavkah),zdravimopostandar-dnihnačelihzdravljenjabolnikovzmetastatskimgerminalnimtumorjem.Zdravljenjebolnikovzmetastatskoboleznijonačrtujemospomočjonapovednihdejavnikovpotekabolezni–histološkegatipaprimarnegatumorja(seminomi/neseminomskigerminalnitumorji(NSGCT)),kliničnegastadijabolezniterserumskihvrednostitumorskihoznačevalcevbolezniα-fetoproteina(AFP),β-horiogonadotropina(ß-HCG)inencimalaktatdehidrogenaze(LDH).ZdravljenjebolnikovzmetastatskimgerminalnimtumorjempravilomazačnemoskombiniranoKT,skateropribolnikihzmanjšimobsegommetastatskeboleznilahkodosežemoozdravitev,pribolnikihzobsežnejšimmetastatskimNSGCTpazdravljenjenavadnona-daljujemooperativnozodstranitvijovsehzaostalihzasevkov.

Uvod

Tumorjimodspadajomedredkevrsteraka,predstavljajole1do2%rakaodraslih.Medmladimimoškimi,starimiod20do40let,pajetonajpogostejšavrstaraka(1).Grezamalignoobolenje,kijepotencialnoozdravljivocelovnapredovali,metastatskifazibolezni.

Germinalnitumorjiizhajajoizmultipotentnihzarodnihcelickličnegaepitelasemenskihkanalčkovmod.Pravilomaseprimarnitumorpojavivmodih,v10%pajeprimarnitumorlokaliziranzunajmod,vcentralniositelesa(retroperitonej,mediastinum,osrednježivčevje)(2).Gledenahistološkosliko,kipogojujenekolikorazličenpotekbolezniintemuprimernonekajrazlikvnačinuzdravljenja,germinalnetumorjedelimovdveskupini,insicernaseminomeinnane-seminomskegerminalnetumorje.Približnopolovicabolnikovzgerminalnimtumorjemimaseminom,okrog40%NSGCT,približno10do15%bolnikovpaimakombinacijosemino-mainNSGCT.Seminomimorfološkoohranjajoznačilnostizarodnihcelic,neseminomipasemorfološkodiferencirajov

embrionalnotkivo,somatskatkiva(embrionalnikarcinominteratom)inpavekstraembrionalnatkiva(tumorrumenjakovevrečkeinhoriokarcinom).Seminomisepretežnopojavljajoprivpovprečju10letstarejšihbolnikihkotNSGCT,večinomajihodkrijemovzgodnjihstadijihbolezni(leokrog20%metastatskebolezniobdiagnozi).Vzgodnjihmetastatskihfazahnavadnozasevajolimfogenovretroperitonealneinmediastinalnebezgavkeinšelepoznejetudihematogenovvisceralneindrugeorgane.Seminomisozelokemo-inradiosenzibilni.PribližnopolovicabolnikovzNSGCTimažeobpostavitvidiagnozejasnometastatskobolezen,pogostoshematogenimipljučnimizasevki.NSGCTpravilomanisoradiosenzibilni,zreliteratomtudinikemosenzibilen,zatogazdravimooperativno(3).

Diagnostika

Obsumu,dagrepribolnikuzatumormoda,jeosnovnapreiskavaUZmod,ki95-odstotnozanesljivopotrdikliničnodiagnozo(3,6).Vokviruosnovnediagnostikegerminalnegatumorjadoločimonjegovhistološkitip(patohistološkipregledkirurškoodstranjenegaprimarnegatumorja,izjemomabiopsijazasevkov),razširjenost(kliničnistadij),bolezni(rentgenogrampljuč,CTtrebuha+/–CTprsnegakoša)inserumskevrednostizagerminalnetumorjespecifičnihtumorskihoznačevalcevα-fetoproteina(AFP),β-podenotehoriogonadotropina(β-HCG)innespecifičnegatumorskegaoznačevalcaencimalaktatdehidrogenaze(LDH).Dodatnelaboratorijske,radiološke,citopatološkealipatohistološke,nuklearnomedicinskeindrugepreiskavepanapravimo,čejetogledenakonkretnokliničnoslikopotrebno(6).

Napodlagirezultatovdiagnostičneobravnavebolnikerazvr-stimopokliničnihstadijihbolezni(tabela1)inpa,karješepomembneje,poprognostičnihskupinah,spomočjokaterihnačrtujemoustrezno,posameznikuprilagojenozdravljenje(tabela2)(6,7).

Zdravljenje

Sodobnozdravljenjebolnikovzgerminalnimrakompred-stavljaprototipmultidisciplinarnegazdravljenjavonkologiji.Uspešnozdravljenjezagotavljalepopolnointrdnosodelo-vanjetimazdravnikovindrugihzdravstvenihsodelavcevvečspecialističnihusmeritev(6,7).

ZdravljenjebolnikovzgerminalnimtumorjemkliničnegastadijaI

Pribolnikihzlokalnoomejenoboleznijoobpostavitvidia-gnoze(kliničnistadijI)smozletikliničnihizkušenjinraziskavternapodlagirazvojasodobnekakovostneradiološkeinlaboratorijskediagnostikevzadnjihletihsprincipaneselek-tivnegadopolnilnegazdravljenjavsehbolnikovvvelikimeri

Breda Škrbinc

Germinalni tumorji. Sodobno zdravljenje bolnikov z rakom mod

115

ONKOLOGIJA / za praksoleto XIII / št. 2 / december 2009

prešlinaprincipaktivnegasledenja(watchandwait).TakosmošeprednekajletivsebolnikesseminomomkliničnegastadijaIzdravilizdopolnilnoKTscitostatikomkarboplatinom

alialternativnozobsevanjemretroperitonealnihbezgavk.PraktičnovsebolnikezNSGCTpasmonapotilinaoperacijo–selektivnoretroperitonealnolimfadenektomijo.RPLNDje

StadijI Bolezenomejenanaenaliobatestisa

Stadij0 pTis N0 M0 S0StadijI pT1-4 N0 M0 SxStadijIA pT1 N0 M0 S0StadijIB pT2 N0 M0 S0

pT3 N0 M0 S0pT4 N0 M0 S0

StadijII Bolezenomejenanalokoregionalne(retroperitonealne)bezgavke

StadijIS katerikolipT/Tx N0 M0 S1-3StadijII katerikolipT/Tx N1-3 M0 SxStadijIIA katerikolipT/Tx N1 M0 S0

katerikolipT/Tx N1 M0 S1StadijIIB katerikolipT/Tx N2 M0 S0

katerikolipT/Tx N2 M0 S1StadijIIC katerikolipT/Tx N3 M0 Sx

katerikolipT/Tx N3 M0 S0

StadijIII Metastatskabolezen

StadijIII katerikolipT/Tx katerikoliN M1 S1StadijIIIA katerikolipT/Tx katerikoliN M1a S2

katerikolipT/Tx katerikoliN M1a S2StadijIIIB katerikolipT/Tx M0 S3

katerikolipT/Tx katerikoliN M1a S3StadijIIIC katerikolipT/Tx katerikoliN M1b katerikoliS

Seminomi Neseminomi

Dobraprognoza

90%bolnikov86-odstotno5-letnopreživetjeprimarnitumornamodihaliekstragonadalnobrezvisceralnihzasevkovzunajpljučnormalnevrednostiAFPkakršenkoliß-HCGkakršenkoliLDH

56%bolnikov92-odstotno5-letnopreživetje•primarnitestikularnialiretroperitonealnitumor•brezvisceralnihzasevkovzunajpljuč•AFP<1000ng/ml•ß-HCG<5000IU/l•LDH<1,5xNV*

Srednjedobraprognoza

10%bolnikov72-odstotno5-letnopreživetje•primarnitumornamodihaliekstragonadalno•visceralnizasevkizunajpljuč•normalnevrednostiAFP•kakršenkoliß-HCG•kakršenkoliLDH

28%bolnikov80-odstotno5-letnopreživetje•primarnitestikularnialiretroperitonealnitumor•brezvisceralnihzasevkovzunajpljuč•AFP>1000in<10.000ng/ml•ß-HCG>5000<50.000IU/l•LDH>1,5xin<10xNV*

Slabaprognoza

/

16%bolnikov48-odstotno5-letnopreživetje•primarnitestikularnialiretroperitonealnitumor•brezvisceralnihzasevkovzunajpljuč•AFP>10.000ng/ml•ß-HCG>50.000IU/l•LDH>10xNV**NV=normalnavrednost

Tabela 1. Razdelitev bolnikov z germinalnim tumorjem po kliničnih stadijih bolezni. Tis = neinvazivni karcinom (ca in situ), Tx = ni ocene primarnega tumorja, M1a = zasevki v bezgavkah zunaj regionalnih in pljučni zasevki, M1b = zasevki zunaj regionalnih bezgavk in pljuč, S = vrednost tumorskih označevalcev, Sx = vrednosti tumorskih označevalcev neznane, S0 = normalne vrednosti tumorskih označevalcev, S1: LDH < 1,5 normalne vrednosti in β-HCG < 5000 mlu/ml in AFP < 1000 ng/ml, S2: LDH = 1,5- do 10-kratna normalna vrednost ali β-HCG = 5000 mlu/ml – 50 000 mlu/ml ali AFP = 1000 ng/ml – 10.000 ng/ml; S3: LDH > 10-kratna normalna vrednost ali β-HCG > 50.000 mlu/ml ali AFP > 10.000 ng/ml

Tabela 2. Razdelitev bolnikov z metastatskim germinalnim tumorjem po prognostičnih skupinah.

ONKOLOGIJA / za prakso

116

leto XIII / št. 2 / december 2009

biladiagnostičnainhkratiterapevtskametoda,skaterosmopripribližno30%bolnikovodkrilimikrozasevkevretroperi-tonealnihbezgavkahinjihnatozdravilišezdopolnilnoKT,tj.zdvemaciklomaintenzivneKT.PopodatkihnekaterihanalizsmozRPLNDpreprečiliponovitevboleznizunajretroperi-tonealnegaprostora(pretežnovmediastinumuinpljučih)šedodatnim10%bolnikovzNSGCTkliničnegastadijaI(3).Negledenatekoristidopolnilnegazdravljenjapajebilozdopolnilnimsistemskim,operativnimaliobsevalnimzdravlje-njem»ponepotrebnem«zdravljenihkar60do80%bolnikovkliničnegastadijaI.Kergrezamlademoškespričakovanodolgoživljenjskodoboinkersovsevrstedopolnilnegazdra-vljenjapredstavljaletveganjezarazvojakutnihinkroničnihneželenihučinkovzdravljenja,jevsodobnemčasutakšnoovsesplošno,neselektivnodopolnilnozdravljenjebolnikovzlokalnoomejenoboleznijopostalonesprejemljivo

VzdravljenjubolnikovsseminomomkliničnegastadijaIsedanesodločamomedtremi,gledenaverjetnostozdravitveenakovrednimiterapevtskimimožnostmi.Naprvemmestujemetodaaktivnegasledenja.Grezaredneinpogostekontrol-nepreglede,kivključujejokliničnipregled,določitevserum-skihvrednostitumorskihoznačevalcevbolezni(AFP,β-HCG,LDH)inustrezneradiološkepreiskave(RTGprsnihorganov,UZtrebuha,CTtrebuha+/–prsnegakoša).ObmorebitnempojavumetastatskeboleznibolnikezdravimoskombiniranoKT,vnekaterihprimerih(kliničnistadijIIA/IIB)tudizobseva-njemretroperitonealnihbezgavk.Verjetnonitrebaposebejpoudarjati,dajetametodaobravnavebolnikovzlokalnoomejenimgerminalnimtumorjemzelotveganainizvedljivale,čeimamoustreznoradiološkopodporo(dostopdokakovostneRTG-,UZ-,CT-diagnostike)inčeimajobolnikidotakšneobravnavezrelinodgovorenodnos.Nedoslednoizva-janametodaaktivnegasledenjapajepodrugistranigarancijazaposlabšanjepreživetjaprognostičnougodnihbolnikovvzgodnjemstadijubolezni.Čemetodaaktivnegasledenjaniizvedljivaaličebolnikiželijodopolnilnozdravljenje,bolnikesseminomomkliničnegastadijaIlahkozdravimoskratkotrajnodopolnilnokemoterapijoscitostatikomkarboplatinom,sčimerverjetnostzapojavmetastatskeboleznispribližno20%zmanjšamona3do4%.Dopolnilnozdravljenjeskarboplati-nompotekaambulantno,akutnineželeniučinkisopravilomaminimalni,tudipomembnejšihkroničnihneželenihučinkovsenenadejamo.DopolnilnoobsevanjeretroperitonealnihbezgavkpribolnikihsseminomomkliničnegastadijaIsmonaOILjubljanaopustiližepredvečkot15leti,vmednarodnihokvirihpaševednoveljazaalternativnomožnostzdravljenjabolnikovsseminomomkliničnegastadijaI,vendarpravilomalevposameznihoz.vspecifičnihprimerihzdravljenja(6-8).

TudizazdravljenjebolnikovzNSGCTkliničnegastadijaIimamodanespooperativniodstranitviprimarnegatumorjanavoljotrivrsteobravnavezenakovrednimimožnostmiozdravitve.Najpogostejšametodajeaktivnosledenje,kipotekapopovsemistihpostopkihkotpribolnikihssemi-nomomkliničnegastadijaI.Drugamožnost,zakateroseobčasno,zlastičegrezanekaterehistološketipevprimarnemtumorju,ševednoodločimo,jeRPLND.IzjemomabolnikompredlagamotudidopolnilnokemoterapijozdvemaciklomaklasičnekombiniraneKT,kipajeprecejboljobremenilnaoddopolnilneKTskarboplatinompribolnikihsseminomomkliničnegastadijaI.UstreznametodazdravljenjabolnikovzNSGCTkliničnegastadijaIjetakostvarmožnostiinizkušenj

terapevtskegacentra,vokvirutegapatudistvarpretehtaneskupneodločitvebolnikainnjegovegazdravnikaonkologa.

ZdravljenjebolnikovzmetastatskimseminomominNSGCT

Zdravljenjebolnikovzmetastatskimgerminalnimtumorjemsevzadnjihletihnipomembnospremenilo.BistvenarazlikajelevobravnavibolnikovzmetastatskimseminomompokončaniKT.SicerpatakobolnikezmetastatskimseminomomkottudibolnikezmetastatskimNSGCTpravilomazdravimozinicialnosistemskoKT.Bolnikigledenanapovednedejavnikepotekabolezni(tabela2)prejmejo3do4ciklekombiniraneKT.Klasičnajekombinacijacisplatina,etoposidainbleomici-na,možnepasotudidrugecitostatskesheme.ČezinicialnoKTnedosežemonormalizacijeizhodiščnopovečanihserum-skihvrednostitumorskihoznačevalcevbolezni,sistemskozdravljenjenadaljujemozdrugimicitostatskimikombinacija-midonormalizacijenjihovihvrednosti.Čepokončanisistem-skiKTugotovimonormalizacijoserumskevrednostitumorskihpokazateljevbolezni,zradiološkimipreiskavamipaznakovmetastatskebolezninezasledimoveč,jezdravljenjekončanoinbolnikhodinarednekontrolnepreglede.VnasprotnemprimerusistemskemuzdravljenjubolnikovzNSGCTpravi-lomasledioperativnaodstranitevvsehrezidualnihzasevkovingledenanjihovhistološkiizvidtudiodločitevonadaljnjihukrepih.Priseminomih,kisozelokemosenzibilni,histološkovrezidualnemtkivuvvečkot70%ugotovimonekrozoinfibrozo,zatojezaopredelitevvitalnostirezidualnihzasevkovpokončaniKTpribolnikihzmetastatskimseminomomindiciranapreiskavaFDG-PET/CT.Čejerezultatnegativen,dokajvarnoopustimozahtevnooperacijorezidualnihzasevkovinbolnikavključimovprogramaktivnegasledenja.ČepajeizvidFDG-PET/CTpozitiven,kardokazuješevitalnoseminomskotkivo,nadaljujemozaktivnimzdravljenjem(KT/RT/RPLND/kombinacija).PreiskavaFDG-PET/CTzaocenorezidualnihzasevkovNSGCTniprimerna,zatojemetodaizborapribolnikihzNSGCTinrezidualnimizasevkipoKTševednoRPLND(6-8).Viri

1. IncidencarakavSloveniji2005.Ljubljana:Onkološkiinštitut–RegisterrakazaSlovenijo,2007.

2. LooijengaLH,OosterhuisJW.Pathogenesisoftesticulargermcelltumore.Rev.Reprod.1999;4:90–100.

3. PontJ,HöltlW.KeimzelltumorendesMannes.Bremen:UNIMEDVerlag,2004.

4. BoslGJ,MotzerRJ.Testiculargerm-cellcancer.NEnglJMed1997;337:242–253.

5. SchmollHJ,SouchonR,Kreges,etall.:EuropeanConsensusConferenceonDiagnosisandTreatmentofGermCellCancer:AReportoftheSecondMeetingoftheEuropeanGermCellCancerConsensusgroup(EGCCCG):PartI.Europeanurology2008;53:478–496.

6. SchmollHJ,SouchonR,Kreges,etall.:EuropeanConsensusConferenceonDiagnosisandTreatmentofGermCellCancer:AReportoftheSecondMeetingoftheEuropeanGermCellCancerConsensusgroup(EGCCCG):PartII.Europeanurology2008;53:497–513.

7. AlbersP,AlgabaF,BokemeyerC,etall.GuidelinesonTesticularCancer,EuropeanAssociationofUrology,2006.