Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakotherapie

Petra A. ThürmannPhilipp Klee-Institut für Klinische PharmakologieHELIOS Klinikum WuppertalLehrstuhl für Klinische Pharmakologie Universität Witten/Herdecke

33. Interdisziplinäres Forum der Bundesärztekammer "Fortschritt und Fortbildung

in der Medizin" 2009

Interessenskonflikte

Beraterverträge:

Biotest AG (Studienplanung)

Fresenius Kabi (Data Safety Monitoring Board)

Ono Pharmaceuticals (Data Safety MonitoringBoard)

HELIOS Konzernregelung Sponsoring:

http://www.helios-kliniken.de/ueber-helios/strategie/sponsoring.html

Ko-Autorin im Buch:

Gender Medizin (Hrsg. A. Rieder, B. Lohff)

Warum ist das Thema relevant?

Geschlechtsspezifische Unterschiede bei:☯der Häufigkeit, Wahrnehmung und

Ausprägung von Erkrankungen☯der Aufnahme, Verteilung und dem

Stoffwechsel von Arzneimitteln☯der Wirkung, Wirksamkeit und den

Nebenwirkungen von Arzneimitteln☯dem Einschluss von Männern und Frauen

in Studien und Forschungsprojekte☯der Arzneimitteltherapie im Alltag

Frauen leben länger ….

Statistisches Bundesamt

… und nehmen mehr Medikamente ein

AVR 2005, Schwabe & Paffrath

Was sollte man über Pharmaka wissen?

Pharmakokinetik

Pharmakodynamik

Wirksamkeit

Unerwünschte Wirkungen

… in der Zielpopulation

Pharmakokinetik:Geschlechtsspezifische Unterschiede

Verteilung: Körpergewicht, Wasser-gehalt, Fett-/Muskelmasse

Frauen wiegen meist ca. 10 kg weniger als altersgleiche Männer

Frauen haben einen größeren Anteil and Fett und (zyklusabhängig) einen schwankenden Wasseranteil, weniger Muskelmasse

Frauen verstoffwechseln in hohem Ausmaß eigene Hormone ⇒Leberfunktion

Metabolismus am Cytochrom-System

Goodman & Gilmans

Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der CYP3A4-mRNA-Expression und dem Enzym-Proteingehalt in menschlichen Leberproben

Wolbold R et al, Hepatology 2003

Tirilazad bei Subarachnoidalblutung

0102030405060708090

100

++ + Tod. ++ + Tod.

PlaceboTirilazad 6 mg/kg/d

++ = weitgehend wiederhergestellt

+ = mittlere -schwere neurologische Folgeschäden

Tod. = Todesfälle

% Frauen MännerP < 0,05

P < 0,05

Kassell NF et al, J Neurosurg 1996

Plasmaspiegel von Tirilazad und aktivem Metaboliten(U-89678) nach i.v.-Gabe von 3 mg/kg

0

5

10

15

20

Männer(40-60)

Frauen(<40)

Frauen(40-60)

Frauen(> 60)

Blu

tspi

egel

U-89678Tirilazad

Hulst LK et al, Clin Pharmacol Ther 1994

Plas

mak

onze

ntra

ion

(ng/

ml)

Pharmakokinetik von Metoprolol

0

40

80

120

160

S-Enantiomer R-Enantiomer

Cm

ax (n

g/m

l)

FrauenMänner

Luizer et al, Clin Pharm Ther 1999

0

200

400

600

800

1000

S-Enantiomer R-Enantiomer

AU

C (u

g*h/

l)

FrauenMänner

** * *

*p < 0,05 Männer vs. Frauen

Die Verträglichkeit von Betablockern, die überCYP2D6 abgebaut werden, ist geschlechtsspezifisch

CYP2D6-Substrate:Metoprolol, Carvedilol, Nebivolol, Propranolol

CYP2D6-unabhängige Betablocker:Sotalol, Bisoprolol, Atenolol

Thürmann et al, CP&T 2006

metoprolol

carvedi lol

nebivolo

l

propranolol

sotalol

bisoprolol

atenololm

en

wom

en

05

10152025

30

P = 0.006 M vs. F bei CYP2D6-abhängigen Betablockern

Anzahl UAWs

Einschränkungen

• Keine geschlechtsspezifischen Verordnungszahlen verfügbar – aber:

• Verordnungsdaten der GEK (n = 1.42 Mio) 2003: 58.3 % aller Packungen mit β1-selektiven Betablocker wurden an Männer verordnet (Glaeske& Janhsen, 2004)

• Punkt-Prävalenzstudie an 17.485 Hypertonikern: Frauen > 60 J erhalten signifikant seltener einenBetablocker (Pittrow et al Eur J Clin Pharmacol 2004)

• Relevanz von CYP2D6 für den Metabolismus derBetablocker, PK/PD-Beziehung?

Geschlecht und UAWs unter CYP2D6-Substraten

0

10

20

30

40

50

60

70

80

CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 GPC database

Number of ADR associated drugs (%)

female male

PRL II + III *

*p = 0.023Thürmann et al, Basic Clin Pharmacol Toxicol 2007

Geschlechtsspezifische Unterschiede bei Diuretika

Hydroc

hloro

thiaz

ide

Xipamide

Furos

emide

Piretan

ideTo

rasem

ideSpir

onola

ctone

MenWomen

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Thürmann et al, 2008; http://www.egms.de/en/meetings/gaa2008/08gaa11.shtml

UAWs unter Diuretika -Erklärungsansätze

• Bei weiblichen Sprague-Dawley Ratten ist die Thiazid-Kanaldichte doppelt so hoch wie bei männlichen Tieren (Chen et al, J Am Soc Nephrol 1994)

• Diuretische, natriuretische und kaliuretischeEffekte von Furosemid sind bei weibl. Ratten singifikant stärker ausgeprägt als bei männl. Tieren (Brandoni et al, Pharmacology 2004)

• Der Hochdruck wird bei F mit zunehmendem Alter Salz-sensitiver, d.h. besseres Ansprechen auf Diuretika (Pechere-Bertschi & Burnier, AM J Hypertens 2004)

• Frauen erhalten mehr Diuretika-Verordnungen?

Thürmann et al, 2008; http://www.egms.de/en/meetings/gaa2008/08gaa11.shtml

Alters-standardisiertes Geschlechter-verhältnis der Verordnungsprävalenzen

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

Hydroc

hloroth

iazid

Xipamide

Furose

mide

Piretan

ide

Torase

mide

Spiron

olacto

ne

W:M

-Rat

io

MP TH

Thürmann et al, 2008; http://www.egms.de/en/meetings/gaa2008/08gaa11.shtml

Pharmakokinetik von Torasemid

0 2 4 8 12 24

0

200

400

600

800

1000

1200 men women

Time (h)

Tora

sem

ide

(µg/

l)

women menP-value

AUC24/D (µg·h/l/mg)

569.7 ±283.4

381.7 ±142.5

<0.001

Weight-normalizedAUC24/D (kg·h/l)

42.1 ± 20.4 30.9 ±10.3

<0.001

D. Werner, O. Zolk, U. Werner, S. Heinbüchner, B. Wolff, B. Graf, P. Thürmann, M.F. Fromm; ESC 2008

Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Toxizität von 5-FU bei der Therapie des kolorektalen Carcinoms

0

10

20

30

40

50

60Stomati

tisLeu

kopen

ieAlopez

ieÜbelk

eitErb

reche

nDiar

rhoe

Alle U

AWs

FrauenMänner

% Patienten mit UAWSchwere-grad ≥ 3

* *

*

*

*

*p<0,001

Sloan et al, J Clin Oncol 2002

Geschlechtsspezifische Unterschiedebei der Pharmakokinetik von 5-FU

Gusella M et al, Ann Oncol 2006

Toxizität von 5-FU in Abhängigkeit von Exposition (AUC), Alter und Geschlecht

Vorschlag für prospektive Studie:

Gusella M et al, Ann Oncol 2006

Geschlechtsspezifische Unterschiede im Arzneistoffmetabolismus

• Geschlechtsspezifische Unterschiede im Arzneistoffmetabolismus sind nachgewiesen

• Einflüsse oraler Kontrazeptiva existieren bei verschiedensten Stoffwechselschritten

• Klinische Relevanz: meist leichte Über- oder Unterdosierungen??

Zeitpunkt des Erwachens aus der Narkose

0123456789

10

N.-Ende bis Augen öffnen N.-Ende bisAnsprechbarkeit

FrauenMänner

Zeit

(M

edia

n, m

in)

Körpergewichtsbezogene Dosierung von Propofol/Alfentanil/N2O

Gan TJ et al, Anaesthesiology 1999

Geschlecht und Opiatbedarf

• Bei Patienten-kontrollierter Schmerzbehandlung benötigen Männer ca. 40 % mehr Morphin als Frauen (n = 1.833 post-op. Patienten).

• Die Konzentration am Opiatrezeptor, um 50% Schmerzlinderung zu erfahren, muss bei Männern etwa doppelt so hoch sein.

• Der Unterschied ist nicht in der Pharmakokinetik begründet.

• Frauen erleiden auch bei ca. 30 % niedrigeren Dosierungen Atemstörungen.

Pley et al, Acta Anaesthesiol Scand 2003

Einfluss gestagenhaltiger oraler Kontrazeptivaauf die Wirkung von Benzodiazepinen

0

5

10

15

20

25

30

35

AIM DSST AIM DSST

mit Pilleohne Pille

AlprazolamLorazepam

Rea

ktio

nsi

nde

x

Kroboth & McAuley, 1997

Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakodynamik und Wirksamkeit

• Die Ansprechrate ist bei manchen Arzneimitteln geschlechtsspezifisch unterschiedlich

• Solche Unterschiede treten auch an primär „unverdächtigen“ Organen, Rezeptoren und Enzymen auf

• Klinische Relevanz häufig unklar, Unterschied wird meist retrospektiv entdeckt und von anderen Faktoren überlagert

Alters- und Geschlechtsverteilung bei Arzneimittel-nebenwirkungen von neu zugelassenen Arzneimitteln in England

Martin RM et al, BJCP 1998

Osteoporose unter Glitazonen –eine frauenspezifische UAW?

Kahn SE et al, NEJM 2006

Repräsentanz von Frauen in klinischen Studien (EMEA 2000-2003)

010203040506070

Hypert

onieDiab

etes

COPDSch

izophren

ieOste

oarthrit

is

CML

in Studieni.d. Praxis

Müllner et al, Int J Clin Pharm Ther 2008

Geschlechtsspezifische Angaben in den Fachinformationen neuer Arzneistoffe

Tenter & Thürmann; Int J Clin Pharmacol Ther 2006

0

20

40

60

80

100

120

ja nein ja nein

Hinweis auf g.Analyse

Hinweis auf g.Unterschiede

1989-19941999-2004

Hinweise auf geschlechtsspezifische Analysen fanden sich bei 10,2 % der älteren Wirkstoffe, hingegen bei 45,5 % der neueren Wirkstoffe (bezogen auf jeweils n = 118 und n = 132 Wirkstoffe, die für beiderlei Geschlecht zugelassen sind). Tatsächlich Unterschiede wurden nur bei jeweils 5 bzw. 18 Arzneistoffen gefunden.

p < 0,0001 p < 0,05

n

Gesamtanzahl aller Patienten mit I3/I4-UAW

(2000- Juni 2006)

Gesamtbevölkerung 2005 (Kreise HRO, DBR, OVP, HGW, Jena, Weimar, Weimar-Land und SHK )

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

0

Alter

0 100 200 300 400400 1002003000 10.000 20.000 30.00010.00020.00030.000

Männer(n = 409.060)

Frauen(n = 419.889)

Männer(n = 1.393)

Frauen(n = 2.268)

Anzahl

UAWs der nationalen PVZ 2000 bis Juni 2006

Thürmann et al, Fortschritt & Fortbildung in der Medizin; Band 31; 2007

Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Pharmakotherapie

• Es gibt geschlechtsspezifische Unterschiede bei - Pharmakokinetik- Pharmakodynamik- Wirkungen und unerwünschten Wirkungen der Pharmakotherapie

• Es fehlen z.T. noch die Grundlagen in der Arzneimittel- und in der Versorgungsforschung, um konkrete Empfehlungen auszusprechen (= mangelnde Evidenz)

• Viele Arzneistoffe sind im höheren Lebensalter und/oder bei Frauen nicht adäquat geprüft

• Gerade ältere Frauen sind gefährdet:- geringes Körpergewicht- wahrscheinlich höhere Sensitivität anmanchen Rezeptoren/Kanälen

- Polypharmakotherapie und noch mehrOTC Präparate

• Voraussetzung für die Umsetzung bereits vorhandener Erkenntnisse ist eine Sensibilität seitens aller Beteiligten: Ärzte, Apotheker und Pflegekräfte

Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Pharmakotherapie

DANKE für Ihre Aufmerksamkeit!

Ergänzende Folien

• Thema: Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Bereitschaft zur Studienteilnahme

Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Bereitschaft zur Studienteilnahme

• Männer sind eher zur Studienteilnahme bereit, wenn sie bereits erkrankt (und älter) sind; bei Frauen spielte das keine Rolle

• Frauen mit höherem sozialen Status sind eher zur Studienteilnahme bereit, bei Männern kein Einfluss

• Männer befürchten weniger die Risiken, sind aber eher misstrauisch

• Wenn der Prüfarzt Patentrechte/Gelder hat, dann reduziert das die Bereitschaft zur Teilnahme bei Männern, erhöht die Bereitschaft bei Frauen

• Bei Frauen erhöht sich die Bereitschaft zur Studienteilnahme, wenn es ein Patientenhonorar gäbe, bei Männern nicht

Ding et al, Arch Intern Med 2007

• Geschlechtsspezifische Unterschiede bei Arzneimittelverordnungen

Frauen & Männer: Unterschiede bei den Arzneiverordnungen

Frauen erhalten 24 % mehr Medikamente (Tagesdosen) verordnet als Männerca. 75 % mehr Verordnungen für PsychopharmakaFrauen konsultieren den Arzt häufiger (ca. 73% aller Arztbesuche): pro Arztbesuch gleiche Anzahl von Verordnungen

Arzneiverordnungsreport 2005 Schwabe & Paffrath

Geschlechtsspezifische Verordnungen bei ausgewählten Indikationsgruppen der GEK

Indikation Kosten (M:F)

Packungen (M:F)

Migränetherapie 1,0 : 5,3 1,0 : 5,4

Psychopharmaka, Neuroleptika

1,0 : 2,7 1,0 : 2,9

Psychostimulantien 3,6 : 1,0 3,8 : 1,0

Insuline 1,8 : 1,0 1,7 : 1,0

Orale Antidiabetika 1,7 : 1,0 1,6 : 1,0

Glaeske & Janhsen: GEK Arzneimittel-Report 2004

Verordnungen „umstrittener“ Arzneimittel bei Frauen

0

5

10

15

20

25

Expek

torantie

nExte

rna R

h. MgAnti

demen

t.Ven

enther.

Psych

ph. pf.

Antihyp

otonika

FrauenMänner

DD

D je

Ver

sich

erte

r

Arzneiverordnungsreport 2000, Schwabe & Paffrath

Verordnungsstruktur bei Herz/Kreislaufmedikamenten

0

10

20

30

40

50

60

70

ACE-H.O.

ACE-H. G ACE-H.PO

Betab. O. Betab. G Betab.PO

Frauen Männer

% A

ntei

l DD

D

O=Original

G=Generikum

PO=patent-freies Original

Kiewel & Thürmann, 2002

Analyse der IKK Verordnungsdaten 2001

• Geschlechtsspezifische Unterschiede bei Antidepressivawirkungen

Hormonelle Einflüsse und Wirksamkeit von Antidepressiva (I)

Martenyi et al, Eur Neuropsychopharmacol 2001

Hormonelle Einflüsse und Wirksamkeitvon Antidepressiva (II)

Martenyi et al, Eur Neuropsychopharmacol 2001

• Geschlechtsspezifische Unterschiede beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom

Geschlechtsspezifische Unterschiedebeim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom

• Retrospektive Analyse von 227 Patienten (80 F) mit NSCLC, Stadium IIIB-IV

• CTX: Carboplatin, Paclitaxel; bei Rezidiv bzw. Progress erhielten 44 % der M und 56 % der F Gefitinib Monotherapie (Median: 35 (M) vs. 144 (F) Tage, p < 0,001)

• F signifikant häufiger Adenokarzinome• F signifikant seltener Raucher/Ex-Raucher• Leukopenie (p < 0,001) stärker bei F, sonst kein

signifikanter Unterschied in der Toxizität

Yamamoto H et al, Oncology 2008

Geschlechtsspezifische Unterschiedebeim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom

a) Progressionsfreies Überleben, b) Gesamt-Überleben

Yamamoto H et al, Oncology 2008

Geschlechtsspezifische Unterschiede beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom

Yamamoto H et al, Oncology 2008

Adenokarzinome

Nicht-Adenokarzinome

Hypothesen

• M erhielten nicht ausreichend CTX – aber keine höhere Toxizität

• CTX ist bei F effektiver als bei M – aber die Responserate ist n.s. unterschiedlich, nur die Überlebenszeit

• Mehr M als F sterben an anderen Ursachen als NSCLC – 95 % der M und 93 % der F starben an ihrem NSCLCL

• M haben aggressivere Tumore als F – insbes. bei den Adenokarzinomen

• F erhielten häufiger und länger Gefitinib

Yamamoto H et al, Oncology 2008