golan 27-corticóides

Farmacologia do Crtex Supra-Renal

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Ehrin J. Armstrong e Robert G. Dluhy

Introduo Caso Consideraes Gerais: Crtex Supra-Renal Glicocorticides

Fisiologia Sntese Metabolismo Aes Fisiolgicas Regulao

Fisiopatologia Insuficincia Supra-RenalExcesso de Glicocorticides

Classes e Agentes FarmacolgicosCortisol e Anlogos de Glicocorticides Inibidores da Sntese de Hormnios Adrenocorticais Antagonistas dos Receptores de Glicocorticides

Mineralocorticides

FisiologiaSnteseMetabolismoAes FisiolgicasRegulao

FisiopatologiaHipofuno da AldosteronaHiperfuno da Aldosterona

Classes e Agentes FarmacolgicosAgonistas dos Receptores de Mineralocorticides Antagonistas dos Receptores de Mineralocorticides

Andrgenos Supra-RenaisFisiologia FisiopatologiaClasses e Agentes Farmacolgicos

Concluso e Perspectivas FuturasLeituras Sugeridas

INTRODUO

semelhana da hipfise, a glndula supra-renal consiste em dois rgos que sofreram fuso durante o desenvolvi mento embrionrio. O crtex supra-renal externo origina-se do meso-derma, enquanto a medula supra-renal interna deriva de clu-las da crista neural. O crtex supra-renal sintetiza e secreta hormnios esterides, que so essenciais para o equilbrio do sal, o metabolismo intermedirio e aes andrognicas nas mulheres. A medula supra-renal importante, apesar de no ser essencial, para a manuteno do tnus simptico atravs da secreo da catecolamina epinefrina. Este captulo trata do crtex supra-renal; devido sua importncia em neurofarma-cologia, a medula supra-renal discutida no Cap. 9.

A utilidade farmacolgica dos hormnios adrenocorticais estende-se por quase todas as reas da medicina. Isso se deve, em grande parte, utilidade dos anlogos dos glicocorticides como agentes antiinflamatrios potentes e eficazes. Infeliz-mente, a terapia sistmica a longo prazo com glicocorticides tambm provoca diversos efeitos adversos previsveis, porm indesejveis. Os inibidores das enzimas envolvidas na biossn-tese no crtex supra-renal podem ser utilizados no tratamen-to do excesso de hormnios adrenocorticais. A fisiologia dos mineralocorticides foi estudada na etiologia da hipertenso essencial, e existe um interesse atual pelo uso de antagonistas dos receptores de mineralocorticides como forma de terapia

para a hipertenso e as doenas cardiovasculares. Os androg-nios supra-renais, apesar de no terem uma indicao terapu-tica definitiva, so freqentemente utilizados de modo abusivo em altas doses pelos seus efeitos anablicos.

nn Caso

Aos 8 anos de idade, Johnny comea a perceber que, algumas vezes, mal consegue manter a respirao, especialmente quan-do faz exerccios. Apresenta sucessivas crises de asma, e nenhum tratamento parece surtir efeito. Embora a mdica esteja preocu-pada com uma possvel parada de crescimento de Johnny, aca-ba prescrevendo prednisona oral (um anlogo glicocorticide) e pede aos pais do menino que verifiquem se ele est tomando a medicao diariamente. Depois de algumas semanas, as crises de Johnny comeam a ceder, e o menino consegue ter uma infncia normal. Durante esse perodo, a mdica acompanha atentamente o crescimento linear de Johnny. Dois anos mais tarde, ela chega concluso de que um novo glicocorticide inalado pode ser uma medicao mais segura. Johnny muda ento para o glicocorticide inalado e suspende a prednisona oral. Depois de trs dias, Johnny contrai uma infeco respiratria e levado ao departamento de emergncia com presso arterial baixa e temperatura de 39,4C. Com base no seu histrico de uso de prednisona, Johnny recebe imediatamente hidrocortisona (cortisol) por via intravenosa, bem como uma infuso de soluo salina. Johnny recupera-se, e, nos

Farmacologia do Crtex Supra-Renal | 459

prximos 6 meses, a dose de prednisona oral reduzida lenta e gradativamente, com uso contnuo do glicocorticide inalado. Por fim, Johnny pode tomar apenas o glicocorticide inalado como tratamento efetivo para a sua asma.

QUESTESn 1. Por que os anlogos do cortisol, como a prednisona, so

utilizados no tratamento da asma?n 2. Por que a mdica monitorou o crescimento linear de

Johnny?n 3. Por que a interrupo abrupta da prednisona oral levou ao

quadro clnico apresentado por Johnny no departamento de emergncia?

n 4. Por que os glicocorticides inalados so mais seguros do que os glicocorticides por via oral no tratamento a longo prazo da asma?

CONSIDERAES GERAIS: CRTEX SUPRA-RENAL

O crtex supra-renal sintetiza trs classes de hormnios: mine-ralocorticides, glicocorticides e andrgenos. Em nvel histolgico, o crtex supra-renal dividido em trs zonas. Da cpsula em direo medula, essas regies so a zona glo-merulosa, a zona fasciculada e a zona reticular (Fig. 27.1). A zona glomerulosa responsvel pela produo de mineralo-corticides e est sob o controle da angiotensina II e da con-centrao plasmtica de potssio. A zona fasciculada e a zona reticular sintetizam glicocorticides e andrgenos, respectiva-mente. Tanto a zona fasciculada quanto a zona reticular esto sob o controle do hormnio adrenocorticotrpico (ACTH)

que, por sua vez, regulado pelo hormnio de liberao da corticotropina (CRH) e pelo cortisol (ver Cap. 25).

Atravs de seus produtos mineralocorticides, glicocortici-des e andrgenos supra-renais, o crtex supra-renal desempe-nha um papel em diversos aspectos da homeostasia. A discusso que se segue considera a fisiologia, a fisiopatologia e a farma-cologia de cada classe de hormnios da supra-renal. Em virtu-de de sua importncia farmacolgica, os glicocorticides so discutidos em primeiro lugar, seguidos dos mineralocorticides e dos andrgenos supra-renais.

GLICOCORTICIDES

FISIOLOGIA

SnteseO cortisol, o glicocorticide endgeno, sintetizado a partir do colesterol. Sua sntese comea com a converso do colesterol em pregnenolona, uma reao catalisada pela enzima de cliva-gem da cadeia lateral, que limita a velocidade do processo (Fig. 27.2). Essa primeira etapa converte o colesterol de 27 carbonos em um precursor de 21 carbonos comum a todos os hormnios adrenocorticais. A partir desse precursor, o metabolismo dos esterides pode prosseguir ao longo de trs vias distintas para produzir mineralocorticides, glicocorticides ou andrgenos supra-renais.

Uma enzima oxidase catalisa cada etapa na via de snte-se dos hormnios adrenocorticais. As enzimas oxidases so citocromos mitocondriais, semelhante ao sistema de oxidase do citocromo P450 do fgado. A expresso tecidual especfi-ca de determinadas enzimas oxidases em cada uma das zonas do crtex supra-renal proporciona a base bioqumica para as diferenas observadas entre os produtos finais hormonais das diferentes zonas do crtex. Assim, por exemplo, a zona fasci-culada sintetiza cortisol, mas no a aldosterona ou andrgenos (Fig. 27.1). Isso se deve ao fato de que as enzimas necessrias unicamente para sntese de cortisol como a esteride 11-hidroxilase esto expressas na zona fasciculada, enquanto as enzimas necessrias para a sntese de aldosterona e de andr-genos no esto expressas.

MetabolismoCerca de 90% do cortisol circulante esto ligados a protenas plasmticas, entre as quais as mais importantes so a globulina de ligao dos corticosterides (CBG, tambm denominada transcortina) e a albumina. A CBG possui alta afinidade pelo cortisol, porm baixa capacidade global, enquanto a albumina exibe baixa afinidade pelo cortisol, porm alta capacidade glo-bal. Apenas as molculas de cortisol que no esto ligadas s protenas (a denominada frao livre) so biodisponveis, isto , esto disponveis para sofrer difuso atravs das membranas plasmticas para o interior das clulas. Por conseguinte, a afini-dade e a capacidade das protenas de ligao plasmticas regu-lam a disponibilidade de hormnio ativo e, por conseguinte, a atividade hormonal.

O fgado e os rins constituem os principais locais de meta-bolismo perifrico do cortisol. Atravs de reduo e conjuga-o subseqente com cido glicurnico, o fgado responsvel pela inativao do cortisol no plasma. A reao de conjugao torna o cortisol mais hidrossolvel, permitindo a sua excreo renal. importante assinalar que o fgado e os rins expressam

Zonaglomerulosa

Angiotensina IIK+

ACTH

Aldosterona

Cortisol,andrgenos

11-hidroxilase17-hidroxilase

Aldosteronasintase

Zonafasciculada/reticular

Fig. 27.1 Regies do crtex supra-renal. O crtex supra-renal dividido em trs regies. A regio mais externa, a zona glomerulosa, sintetiza aldosterona e regulada pelos nveis circulantes de angiotensina II e de potssio. A zona fasciculada e a zona reticular sintetizam cortisol e andrgenos supra-renais. O ACTH liberado pela adeno-hipfise estimula produo de cortisol e de andrgenos supra-renais. A expresso tecidual especfica de enzimas em cada uma das zonas do crtex supra-renal aldosterona sintase na zona glomerulosa, esteride 11-hidroxilase e esteride 17-hidroxilase nas zonas fasciculada/reticular determina a especificidade da produo hormonal nessas zonas.

460 | Captulo Vinte e Sete

receptor citoslico. Existem dois tipos de receptores de glico-corticides: os receptores de glicocorticides Tipo I (minera-locorticides) e de Tipo II. O receptor de Tipo I expresso nos rgos de excreo (rins, clon, glndulas salivares, glndulas sudorparas) e no hipocampo, enquanto o receptor de Tipo II possui uma distribuio tecidual mais ampla. O receptor de glicocorticide Tipo I sinnimo de receptor de mineralocor-ticides. A nomenclatura no apropriada, e daqui por diante este captulo refere-se ao receptor de Tipo I como receptor de mineralocorticides.

Aps ligao do cortisol a seu receptor citoslico e formao de um complexo hormnioreceptor, o complexo sofre dimeri-zao com outro complexo hormnioreceptor e transportado para o ncleo. No caso do cortisol, o complexo hormnioreceptor dimerizado liga-se a elementos promotores de genes, designados como elementos de resposta aos glicocorticides (GRE), que podem intensificar ou inibir a expresso de genes especficos. O cortisol possui efeitos profundos sobre a expres-so do mRNA; estima-se que cerca de 10% de todos os genes humanos contenham GRE. Devido ao grande nmero de genes

diferentes isoformas da enzima 11-hidroxiesteride desi-drogenase, um regulador da atividade do cortisol. As duas isoformas catalisam reaes opostas. Nas clulas dos ductos coletores distais do rim, a 11-hidroxiesteride desidrogena-se tipo II (11-HSDII) converte o cortisol em cortisona, o composto biologicamente inativo que (ao contrrio do cortisol) no se liga ao receptor de mineralocorticides (ver adiante, Fig. 27.3B). Em contrapartida, a cortisona pode ser novamente convertida em cortisol (tambm denominado hidrocortisona) no fgado pela 11-hidroxiesteride desidrogenase tipo I (11-HSDI, Fig. 27.3A). A inter-relao entre essas reaes opostas que determina a atividade glicocorticide global. Alm dis-so, conforme discutido adiante, a atividade dessas enzimas importante na farmacologia dos glicocorticides.

Aes FisiolgicasA exemplo de outros hormnios esterides, o cortisol em sua forma no ligada difunde-se atravs da membrana plasmtica para o citosol das clulas-alvo, onde o hormnio liga-se a um

ACTH

ColesterolAminoglutetimidaCetoconazol (em nveis elevados)

Inibio por retroalimentao

Trilostano

Metirapona

Cetoconazol

Trilostano

Metirapona

Pregnenolona

17-hidroxipregnenolona

17-hidroxiprogesterona

11-desoxicortisol

Cortisol

GlicocorticidesMineralocorticides Esterides sexuais

Progesterona

11-desoxicorticosterona

Corticosterona

Aldosterona

Desidroepiandrosterona

Androstenediona

Testosterona

Adeno-hipfise

Glndula supra-renal

Trilostano

17

21

11

1721

11

Fig. 27.2 Sntese de hormnios no crtex supra-renal. Os hormnios do crtex supra-renal so esterides derivados do colesterol. A etapa que limita a velocidade no processo de biossntese dos hormnios supra-renais a modificao do colesterol em pregnenolona pela enzima de clivagem da cadeia lateral. A partir dessa etapa, o metabolismo da pregnenolona pode ser direcionado para a sntese de aldosterona, de cortisol ou de androstenediona. O fluxo de metablitos atravs de cada uma dessas vias depende da expresso tecidual especfica de enzimas nos diferentes tipos de clulas do crtex, bem como da atividade relativa das diferentes enzimas de sntese. Observe que vrias enzimas esto envolvidas em mais de uma via, e que a ocorrncia de defeitos nessas enzimas pode afetar a sntese de mais de um hormnio. Assim, por exemplo, um defeito na esteride 21-hidroxilase impede a sntese tanto da aldosterona quanto do cortisol. Essa superposio de atividade de sntese tambm contribui para a ao no-seletiva dos inibidores da sntese de glicocorticides, como o trilostano. As enzimas esto indicadas por nmeros: 17, esteride 17-hidroxilase; 21, esteride 21-hidroxilase; 11, esteride 11-hidroxilase. A aminoglutetimida e o cetoconazol em altos nveis inibem a enzima de clivagem da cadeia lateral. O cetoconazol tambm inibe a 17, 20-liase. O trilostano inibe a 3-hidroxiesteride desidrogenase. A metirapona inibe a esteride 11-hidroxilase.


cuja expresso afetada pela ativao de GRE, o cortisol exerce aes fisiolgicas na maioria dos tecidos. De modo geral, essas aes podem ser divididas em efeitos metablicos e efeitos antiinflamatrios.

Os efeitos metablicos do cortisol aumentam a disponibi-lidade de nutrientes, devido elevao dos nveis sangneos de glicose, aminocidos e triglicerdios. O cortisol aumenta o nvel de glicemia ao antagonizar a ao da insulina e ao pro-mover a gliconeognese em jejum. O cortisol tambm aumenta o catabolismo das protenas musculares, resultando em nveis aumentados de aminocidos, que podem ser utilizados pelo fgado para a gliconeognese. Ao potencializar a ao do hor-mnio do crescimento sobre os adipcitos, o cortisol aumenta a atividade da lipase sensvel a hormnio e a liberao subse-qente de cidos graxos livres (liplise). Os nveis de cortisol aumentam como componente da resposta ao estresse induzida por determinados eventos, como traumatismo agudo, cirurgia, medo, infeco grave e dor. Atravs do aumento da glicemia, os efeitos fisiolgicos dos glicocorticides mantm a homeostasia energtica durante a resposta ao estresse, assegurando, assim, um suprimento contnuo de nutrientes a rgos crticos, como o crebro.

O cortisol tambm possui mltiplas aes antiinflamat-rias. O cortisol regula negativamente a liberao de citocinas nas clulas do sistema imune. Essa ao pode representar um importante mecanismo para limitar a extenso das respostas imunes e regular a resposta inflamatria. Por sua vez, deter-minadas citocinas, incluindo IL-1, IL-2, IL-6 e TNF-, podem estimular a liberao hipotalmica de CRH, que estimula a

liberao de ACTH e de cortisol. Essa srie de efeitos estimu-ladores e inibitrios cria uma ala de retroalimentao em que as citocinas inflamatrias e o cortisol so regulados de modo coordenado para controlar as respostas imunes e inflamatrias (Fig. 27.4). A supresso da resposta inflamatria mediada pelos glicocorticides tambm possui importantes implicaes far-macolgicas para diversas condies clnicas, como transplante de rgo, atrite reumatide e asma. Com efeito, o caso descrito na introduo demonstra que os glicocorticides constituem uma terapia efetiva para a asma. Os mecanismos exatos pelos quais os glicocorticides atuam no sentido de melhorar os sin-tomas da asma ainda no so conhecidos, porm acredita-se que estejam relacionados com a capacidade dos glicocorticides de reduzir a inflamao nas vias areas (ver adiante, bem como no Cap. 46).

RegulaoA unidade hipotlamohipfise coordena a produo de cortisol (consultar o Cap. 25 para consideraes gerais). Em resposta a ritmos circadianos centrais e ao estresse, os neurnios do ncleo paraventricular do hipotlamo sintetizam e secretam o hor-mnio de liberao da corticotropina (CRH), um hormnio peptdico que transportado pelo sistema porta hipotalmico-hipofisrio. A seguir, o CRH liga-se a receptores acoplados protena G sobre a superfcie das clulas corticotrpicas na adeno-hipfise. A ligao do CRH estimula os cortictrofos a sintetizar a proopiomelanocortina (POMC), um precursor polipeptdico que clivado em mltiplos hormnios peptdicos,

O

O

H

H

H

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OHOH

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HO

H

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H

O

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HO

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H

H

O

OHOH

CortisonaCortisol(agonista no receptor de

mineralocorticides)(inativa no receptor de

mineralocorticides)

CortisolCortisona

11-HSDI

A

B

(fgado)

11-HSDII(rim)

Fig. 27.3 11-Hidroxiesteride desidrogenase. A enzima 11-hidroxiesteride desidrogenase (11-HSD) existe em duas isoformas, que catalisam reaes opostas. A. No fgado, a 11-hidroxiesteride desidrogenase do tipo I (11-HSDI) converte os 11-cetoglicocorticides, como a cortisona, em 11-hidroxiglicocorticides, como o cortisol. B. In vitro, o cortisol um potente agonista no receptor de mineralocorticides (MR). Todavia, no rim, os MR so protegidos do cortisol pela ao da enzima 11-hidroxiesteride desidrogenase tipo II (11-HSD II), que converte o cortisol em cortisona inativa. Esse mecanismo assegura que, em nveis fisiolgicos, o cortisol no exera efeitos mineralocorticides. Entretanto, em altas concentraes, o cortisol pode superar a atividade da 11-HSD II, resultando em estimulao dos MR renais.


incluindo o ACTH. O hormnio antidiurtico, que secreta-do pela neuro-hipfise, atua de modo sinrgico com o CRH, aumentando a liberao de ACTH pela adeno-hipfise.

A clivagem proteoltica da POMC produz no apenas ACTH, como tambm hormnio -melancito-estimulante (MSH), lipotropina e -endorfina. O MSH liga-se a recepto-res presentes nos melancitos da pele, promovendo a melano-gnese e aumentando, assim, a pigmentao cutnea. Devido s semelhanas entre as seqncias peptdicas do ACTH e do MSH, o ACTH em altas concentraes tambm pode ligar-se aos receptores de MSH e ativ-los. Essa ao torna-se aparente no hipoadrenalismo primrio (ver adiante), em que os nveis elevados de ACTH resultam em aumento da pigmentao da pele. O papel da lipotropina na fisiologia humana permanece incerto; todavia, acredita-se que envolva o controle da liplise. A -endorfina um opiide endgeno que importante na modulao da dor e na regulao da fisiologia reprodutiva.

Como os hormnios esterides so capazes de sofrer livre difuso atravs das membranas celulares, e a glndula supra-renal s armazena uma pequena quantidade de cortisol, o ACTH regula a produo de cortisol ao promover a sntese do hormnio. O ACTH tambm possui um efeito trfico sobre a zona fasciculada e a zona reticular do crtex da supra-renal, e pode ocorrer hipertrofia do crtex em resposta a nveis croni-camente elevados de ACTH.

A exemplo de outros eixos endcrinos, o cortisol exerce uma regulao por retroalimentao negativa em nvel do hipo-tlamo e da adeno-hipfise. A presena de nveis elevados de cortisol diminui tanto a sntese quanto a liberao de CRH e de ACTH. Como o ACTH possui efeitos trficos importantes sobre o crtex da supra-renal, a sua ausncia leva atrofia da zona fasciculada produtora de cortisol e da zona reticular envol-vida na sntese de andrognios. Entretanto, as clulas da zona glomerulosa que produzem aldosterona continuam a funcionar na ausncia de ACTH, visto que a angiotensina II e o potssio mantm a produo de aldosterona.

FISIOPATOLOGIAAs doenas que afetam a fisiologia dos glicocorticides podem ser classificadas em distrbios de deficincia hormonal e distr-bios de excesso hormonal. A doena de Addison o exemplo clssico de insuficincia adrenocortical, enquanto a sndrome de Cushing exemplifica uma situao de excesso de cortisol.

Insuficincia Supra-Renal A doena de Addison fornece um exemplo de insuficincia supra-renal primria em que ocorre destruio seletiva do crtex da supra-renal, mais comumente por uma reao auto-imune mediada pelas clulas T. A destruio do crtex resulta em diminuio da sntese de todas as classes de hormnios adrenocorticais. Em comparao, a insuficincia supra-renal secundria causada por distrbios hipotalmicos ou hipo-fisrios ou pela administrao prolongada de glicocorticides exgenos. Na insuficincia supra-renal secundria, a diminui-o dos nveis de ACTH provoca reduo da sntese de hor-mnios sexuais e cortisol, porm no altera os nveis de sntese de aldosterona (ver anteriormente).

Independentemente da causa subjacente, a insuficincia supra-renal tem graves conseqncias e pode ser potencialmen-te fatal se no for tratada em situaes de estresse. Quando a insuficincia supra-renal resulta de terapia prolongada com altas doses de glicocorticides exgenos, deve-se reduzir a dose de glicocorticide de modo gradativo e lento para permitir que o eixo hipotalmico-hipofisriosupra-renal (HHSR) recu-pere a sua atividade total. importante saber que o eixo HHSR pode levar at 1 ano para recuperar a sua funo aps a inter-rupo do tratamento com glicocorticides exgenos.

No caso apresentado no incio deste captulo, o glicocorti-cide oral administrado a Johnny foi substitudo por um gli-cocorticide inalado, que fornece uma concentrao sistmica muito mais baixa de glicocorticide. O crtex supra-renal do paciente estava atrofiado, devido administrao crnica de

Hipfise

Glndula supra-renal

Hipotlamo CRH

ACTH

Cortisol

Mediadores da inflamao (eicosanides, serotonina,

PAF, bradicinina)

Centros termorreguladores

Febre

Estmulo imune

Macrfagos

Citocinas inflamatrias

(IL-1, IL-1, IL-6, TNF-)

Fig. 27.4 Eixo imune-supra-renal. O cortisol possui efeitos imunossupressores profundos. O cortisol inibe a ao de vrios mediadores da inflamao (eicosanides, serotonina, fator de ativao das plaquetas (PAF), bradicinina). O cortisol tambm inibe a liberao de vrias citocinas dos macrfagos, incluindo IL-1, IL-1, IL-6 e TNF-. Por sua vez, como essas citocinas promovem a liberao hipotalmica de CRH e, conseqentemente, aumentam os nveis sricos de cortisol, foi aventada a hiptese de que o aumento do cortisol induzido pelo estresse limita a extenso da resposta inflamatria.


altas doses de prednisona durante 2 anos; por conseguinte, foi incapaz de produzir uma quantidade suficiente de cortisol em resposta ao estresse de uma infeco respiratria. Em conse-qncia, chegou sala de emergncia com insuficincia supra-renal aguda, exigindo terapia intravenosa com soluo salina e hidrocortisona.

Excesso de GlicocorticidesA sndrome de Cushing refere-se a vrias fisiopatologias subja-centes que aumentam, todas elas, a sntese de cortisol. O termo doena de Cushing reservado para adenomas hipofisrios secretores de ACTH que resultam em aumento da produo de cortisol (Fig. 25.4C). Outras causas de sndrome de Cushing incluem a secreo ectpica de ACTH, mais comumente por carcinomas de clulas pequenas do pulmo (Fig. 25.4D) e (rara-mente) produo ectpica de CRH. A sndrome de Cushing tam-bm pode resultar de tumores secretores de cortisol (adenomas ou carcinomas) do crtex supra-renal (Fig. 25.4B). Todavia, a sndrome de Cushing iatrognica, que secundria ao tratamento farmacolgico com glicocorticides exgenos, constitui, sem dvida alguma, a causa mais comum de sndrome de Cushing.

As manifestaes clnicas da sndrome de Cushing resul-tam da estimulao crnica excessiva dos rgos-alvo por glicocorticides endgenos ou exgenos. Essas manifestaes que podem incluir redistribuio centrpeta do tecido adipo-so, hipertenso, miopatia proximal dos membros, osteoporose, imunossupresso e diabetes melito refletem uma amplifica-o das aes fisiolgicas normais dos glicocorticides numa variedade de tecidos-alvo. Essas caractersticas so discutidas adiante, de modo mais pormenorizado.

CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS

Cortisol e Anlogos de Glicocorticides A terapia farmacolgica com glicocorticides est indicada com duas finalidades principais. Em primeiro lugar, os glicocortici-des exgenos podem ser utilizados como terapia de reposio nos casos de insuficincia supra-renal. Essa terapia tem por objetivo administrar doses fisiolgicas de glicocorticides para melhorar os efeitos da insuficincia supra-renal. Em segundo lugar, e com mais freqncia, os glicocorticides so administrados em doses farmacolgicas para suprimir a inflamao e as respostas imunes associadas a certos distrbios, como asma, atrite reumatide e rejeio de rgos aps transplante.

Como os nveis farmacolgicos de glicocorticides sist-micos resultam invariavelmente em efeitos adversos graves, foram desenvolvidas estratgias para minimizar essas respostas adversas aos glicocorticides, enfocando o fornecimento local de glicocorticides nas reas que necessitam de tratamento. Ao limitar a exposio sistmica ao frmaco, possvel minimizar ou at mesmo evitar a supresso do eixo HHSR, bem como outras manifestaes da sndrome de Cushing iatrognica. Entre os exemplos de fornecimento local de glicocorticides, destacam-se os glicocorticides inalados para a asma, os gli-cocorticides tpicos para distrbios inflamatrios da pele e glicocorticides intra-articulares para a artrite.

Foram sintetizados numerosos anlogos de glicocorticides. A discusso que se segue ressalta as diferenas entre alguns anlogos do cortisol de uso comumincluindo a prednisona, a prednisolona, a fludrocortisona e a dexametasona, com-parando as estruturas, as potncias e a durao de ao desses compostos com as do cortisol.

Estrutura e PotnciaOs glicocorticides podem ser divididos em duas classes, com base no componente estrutural presente na posio do carbono 11. Os compostos com grupo hidroxila (OH) na posio 11, como o cortisol, possuem atividade glicocorticide intrnse-ca. Em contrapartida, os compostos com um grupo carbonila (O) no carbono 11, como a cortisona, so inativos at que a enzima heptica, a 11-hidroxiesteride desidrogenase tipo I (11-HSDI), reduza o composto a seu congnere 11-hidroxila (Fig. 27.3). Assim, a cortisona um pr-frmaco inativo at ser convertido no frmaco ativo, cortisol, pelo fgado. A ativi-dade nativa de um glicocorticide particularmente impor-tante para frmacos de administrao tpica, visto que a pele no possui quantidades apreciveis de 11-HSDI. Alm disso, sempre que possvel, a forma ativa do frmaco preferida forma de pr-frmaco inativo para pacientes com disfuno heptica, visto que esses indivduos podem no ser capazes de converter o pr-frmaco em sua forma ativa.

O arcabouo bsico do cortisol essencial para a ativi-dade glicocorticide, e todos os glicocorticides sintticos so anlogos do glicocorticide endgeno, cortisol (Fig. 27.5). Por exemplo, a adio de uma ligao dupla entre os carbonos 1 e 2 do cortisol produz a prednisolona (Fig. 27.6), cuja potncia antiinflamatria 4 5 vezes a do cortisol. A adio de um grupo -metil (onde definida como a orientao do grupo lateral axial ao composto, enquanto a orientao equatorial) ao carbono 6 da prednisolona produz a metilprednisolona, cuja potncia antiinflamatria 5 6 vezes a do cortisol.

Embora a prednisolona e a metilprednisolona tenham uma potncia glicocorticide significativamente maior que a do cortisol, a adio de um -flor (F) ao carbono 9 do cortisol aumenta a potncia tanto glicocorticide quanto mineralocorti-cide do composto resultante, conhecido como fludrocortiso-na. Em virtude de sua atividade mineralocorticide aumentada, a fludrocortisona til no tratamento de afeces caracterizadas por deficincia mineralocorticide (ver adiante).

A dexametasona incorpora duas das alteraes anterior-mente citadas no arcabouo do cortisol (dupla ligao 1,2, flor 9), bem como a adio de um grupo -metil na posio do carbono 16. Esse composto possui uma potncia glicocorticide

O

HO

F

H

H

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OHOH

16

6

Fig. 27.5 Modificaes sintticas no arcabouo do cortisol. Quatro modificaes no arcabouo do cortisol so comuns nos glicocorticides sintticos. A adio de uma ligao dupla 12 (boxe mais esquerda), de um grupo metil no carbono 6 ou de um grupo metil no carbono 16 aumenta a atividade glicocorticide do composto em relao do cortisol. A adio de um flor ao carbono 9 aumenta a atividade glicocorticide e intensifica acentuadamente a atividade mineralocorticide; o efeito mineralocorticide atenuado se a 9-fluorao for combinada com a 16-metilao. A adio simultnea da ligao dupla 12, de metil no carbono 16 e de flor no carbono 9 produz a dexametasona, que possui atividade glicocorticide muito potente, mas que essencialmente desprovida de atividade mineralocorticide.


de mais de 18 vezes a do cortisol, porm praticamente nenhuma atividade mineralocorticide.

Foram feitas vrias outras permutaes no arcabouo do cor-tisol em outros glicocorticides sintticos, porm a discusso anterior ressalta as diferenas estruturais pertinentes entre os glicocorticides sintticos mais comuns. Clinicamente, mais importante conhecer a potncia de cada agente em relao ao cortisol, particularmente quando se considera uma possvel substituio de um anlogo por outro que apresenta diferentes atividades glicocorticides e mineralocorticides relativas. O Quadro 27.1 fornece um resumo das potncias glicocorticides e atividades mineralocorticides relativas de vrios anlogos de glicocorticides comuns.

Durao de AoA durao de ao dos glicocorticides constitui uma varivel farmacocintica complexa, que depende dos seguintes fatores:

1. Frao do frmaco ligado s protenas plasmticas. Mais de 90% do cortisol circulante esto ligados s protenas, primariamente CBG e, em menor grau, albumina. Em

contrapartida, os anlogos de glicocorticides ligam-se geralmente CBG com afinidade relativamente baixa. Em conseqncia, cerca de 2/3 de um anlogo de glicocorticide tpico circula no plasma em sua forma ligada albumina, enquanto o restante encontra-se na forma de esteride livre. Como apenas o esteride livre metabolizado, o grau de ligao s protenas plasmticas constitui um determinante da durao de ao do frmaco.

2. Afinidade do frmaco pela 11-HSD II. Os glicocortici-des que apresentam afinidade mais baixa pela 11-HSD II possuem meia-vida plasmtica mais longa, visto que esses frmacos no so to rapidamente transformados em meta-blitos inativos.

3. Lipofilicidade do frmaco. O aumento da lipofilicidade pro-move a distribuio do frmaco nas reservas do tecido adi-poso; a conseqente reduo no metabolismo e na excreo do frmaco prolonga a sua meia-vida plasmtica.

4. Afinidade do frmaco pelo receptor de glicocorticides. O aumento da afinidade de um anlogo de glicocorticide pelo receptor de glicocorticides aumenta a durao de ao des-

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Prednisona Cortisona

Fig. 27.6 Anlogos de glicocorticides. O painel A mostra vrios 11-hidroxiglicocorticides, enquanto o painel B mostra dois congneres 11-ceto. Observe que os frmacos em A so fisiologicamente ativos, enquanto os frmacos em B so pr-frmacos que precisam ser ativados pela 11-HSDI para se tornarem ativos. A classe estrutural qual pertence um anlogo de glicocorticide pode ser importante na tomada de deciso teraputica. Por exemplo, como a pele carece de atividade significativa de 11-HSDI, apenas os 11-hidroxiglicocorticides podem ser utilizados em cremes de glicocorticides tpicos. HSD, hidroxiesteride desidrogenase.


se frmaco, visto que a frao do frmaco ligado ao recep-tor continua exercendo seu efeito at haver dissociao do complexo frmacoreceptor.

Em seu conjunto, essas quatro variveis resultam em um perfil de durao de ao caracterstico de cada anlogo de glicocorticide. O Quadro 27.1 fornece a durao de ao de anlogos representativos, dentro das categorias de curta ou longa. Em geral, os agentes glicocorticides com maior potncia antiinflamatria (glicocorticide) apresentam maior durao de ao.

Terapia de ReposioO tratamento da insuficincia supra-renal primria tem por obje-tivo a reposio fisiolgica dos glicocorticides e mineralocor-ticides. A hidrocortisona oral constitui o glicocorticide de escolha. Como a terapia de reposio com glicocorticides deve estender-se por toda a vida do indivduo, o objetivo teraputico administrar a menor dose efetiva possvel de glicocorticide para minimizar os efeitos adversos do excesso crnico desses frmacos. Os pacientes com insuficincia supra-renal primria tambm necessitam de reposio mineralocorticide, conforme descrito adiante. Os pacientes com insuficincia supra-renal secundria necessitam apenas de reposio glicocorticide, visto que a produo de mineralocorticides preservada pelo sistema de renina-angiotensina (ver Cap. 20).

Doses FarmacolgicasEfeitos em Nveis Farmacolgicos. Os glicocorticides so impor-tantes mediadores da resposta ao estresse, regulando tanto a homeos tasia da glicose quanto o sistema imune. Os glicocorticides possuem ampla aplicao clnica como agentes antiinflamatrios, em virtude de seus efeitos profundos sobre os processos imunes e inflamatrios. Os glicocorticides em nveis farmacolgicos ini-bem a liberao de citocinas e, portanto, diminuem a ao da IL-1, da IL-2, da IL-6 e do TNF-. A regulao local da libera-o de citocinas de suma importncia para o recrutamento e a ativao dos leuccitos, e a ruptura desse processo de sinalizao inibe acentuadamente a funo imune. Os glicocorticides tam-bm bloqueiam a sntese de metablitos do cido araquidnico ao inibir a ao da fosfolipase A2. Conforme discutido no Cap. 41, os metablitos do cido araquidnico, como tromboxanos, pros-taglandinas e leucotrienos, medeiam muitas das etapas iniciais da inflamao, incluindo permeabilidade vascular, agregao plaque-tria e vasoconstrio. Atravs de bloqueio da produo desses metablitos, os glicocorticides exercem uma infra-regulao sig-nificativa da resposta inflamatria.

Em virtude dos mltiplos efeitos anteriormente descritos, os glicocorticides constituem frmacos teis no tratamento de

numerosas doenas inflamatrias e auto-imunes, como asma, artrite reumatide, doena de Crohn, poliarterite nodosa, arteri-te temporal e rejeio imune aps transplante de rgos. Entre-tanto, importante assinalar que a terapia farmacolgica com glicocorticides no corrige a etiologia da doena subjacente, porm limita os efeitos da inflamao. Por esse motivo, a inter-rupo da terapia crnica com glicocorticides freqentemente resulta no reaparecimento dos sintomas inflamatrios, a no ser que a doena tenha sofrido remisso espontnea ou tenha sido tratada por outros meios.

Os glicocorticides endgenos afetam muitos processos metablicos, e o uso de doses farmacolgicas de glicocorti-cides exgenos amplifica essas aes. Em conseqncia, a sua administrao farmacolgica prolongada tipicamente acom-panhada de efeitos adversos. O aumento da suscetibilidade infeco constitui um efeito adverso potencial da supresso a longo prazo do processo inflamatrio por glicocorticides exgenos. Os glicocorticides elevam os nveis plasmticos de glicose, visto que antagonizam a ao da insulina e promovem a gliconeognese; as doses farmacolgicas de glicocorticides amplificam esses efeitos. A resistncia insulina e o aumento das concentraes plasmticas de glicose exigem um aumento da produo de insulina pelas clulas do pncreas para nor-malizar os nveis de glicemia. Em conseqncia, o diabetes melito constitui uma complicao comum da administrao prolongada de glicocorticides, sobretudo em pacientes com reserva diminuda de clulas do pncreas.

Os glicocorticides em doses farmacolgicas inibem a absoro de clcio mediada pela vitamina D. Isso resulta em hiperparatireoidismo secundrio e, portanto, em aumento da reabsoro ssea. Os glicocorticides tambm suprimem dire-tamente a funo dos osteoblastos. Esses dois mecanismos contribuem para a perda ssea, e, com freqncia, a terapia prolongada com glicocorticides resulta em osteoporose. A reabsoro ssea induzida por esterides pode ser evitada com o uso de bifosfonatos, que inibem a funo dos osteoclastos e que, portanto, retardam a progresso da perda ssea (ver Cap. 30). A administrao crnica de glicocorticides tambm dimi-nui a velocidade de crescimento sseo linear em crianas, e a administrao de glicocorticides pode causar retardo do cres-cimento. Pode ocorrer baixa estatura em crianas que fazem uso de glicocorticides durante a adolescncia. Por esse motivo, a mdica de Johnny acompanhou atentamente o seu crescimento enquanto estava tomando prednisona oral.

Os glicocorticides em doses farmacolgicas podem cau-sar atrofia seletiva das fibras musculares de contrao rpida, resultando em catabolismo e fraqueza dos msculos proximais (primariamente). Os glicocorticides tambm determinam uma redistribuio caracterstica da gordura, com perda perifrica das reservas de gordura e obesidade central. Ocorre deposio

QUADRO 27.1 Potncias Relativas e Durao de Ao de Anlogos de Glicocorticides Representativos

AGENTE FARMACOLGICOPOTNCIA DE

GLICOCORTICIDE RELATIVAATIVIDADE

MINERALOCORTICIDE RELATIVA DURAO DE AO

Hidrocortisona 1 1 Curta

Prednisolona 4-5 0,25 Curta

Metilprednisolona 5-6 0,25 Curta

Dexametasona 18


a concentrao plasmtica normal, enquanto se minimizam os efeitos adversos sistmicos. Alguns exemplos desses mtodos incluem preparaes inaladas, cutneas e de depsito de gli-cocorticides. A administrao de glicocorticides durante a gravidez fornece um exemplo de aporte seletivo, visto que a placenta pode distribuir metabolicamente os glicocorticides entre a me e o feto (ver adiante).

Glicocorticides Inalados. Os glicocorticides inalados cons-tituem a formulao de escolha no tratamento crnico da asma. Os glicocorticides reduzem os sintomas da asma ao inibir as respostas inflamatrias das vias areas, sobretudo a inflama-o mediada pelos eosinfilos. O mecanismo ou mecanismos exatos no so conhecidos, porm acredita-se que o processo envolva a inibio da liberao de citocinas e inibio subse-qente da cascata inflamatria (ver Cap. 46). Como a terapia sistmica com glicocorticides pode produzir numerosos efei-tos adversos graves, foram envidados esforos para desenvolver glicocorticides inalados com baixa biodisponibilidade oral, permitindo, assim, a administrao de altas doses diretamente na mucosa das vias areas e, ao mesmo tempo, minimizando a dose sistmica. A terapia com glicocorticides inalados tm por objetivo maximizar a relao entre concentrao tpica e con-centrao sistmica de glicocorticides. Essa via de administra-o torna os glicocorticides mais seguros para uso prolongado, particularmente quando administrados a crianas.

Na atualidade, dispe-se de ps microcristalinos e de ina-ladores dosimetrados de glicocorticides, como fluticasona, beclometasona, flunisolida e triancinolona (Fig. 27.7), como formulaes inaladas, permitindo o aporte de altas concentra-es desses potentes glicocorticides diretamente no epitlio pulmonar. A poro deglutida absorvida na circulao porta e, dependendo do composto, hidroxilada pelo fgado a metabli-tos inativos. Por exemplo, o metabolismo de primeira passagem significativo da fluticasona assegura uma biodisponibilidade sistmica de menos de 1% do glicocorticide deglutido. Por conseguinte, os efeitos sistmicos podem ser reduzidos pelo extenso metabolismo heptico de primeira passagem de certos agentes. Embora a poro de glicocorticide que chega aos pulmes seja finalmente absorvida na circulao sistmica, a quantidade liberada na circulao sistmica menor que a de um glicocorticide oral, como a prednisona. Como o gli-cocorticide inalado alcana diretamente o rgo inflamado, em lugar de seguir pela circulao sistmica, necessria uma menor quantidade de glicocorticide inalado para o controle da inflamao das vias areas, em comparao com os glico-corticides orais.

Se um paciente tratado cronicamente com glicocorticides sistmicos tiver a sua medicao substituda por glicocorti-cides inalados, preciso ter cuidado para no interromper abruptamente as doses sistmicas. Conforme j assinalado, possvel precipitar uma insuficincia supra-renal aguda atravs de uma sbita mudana de um tratamento sistmico para um tratamento por via inalatria, que fornece uma dose sistmica muito mais baixa de glicocorticide. A insuficincia supra-renal aguda pode ameaar a vida do paciente e deve ser tratada ime-diatamente com grandes doses de glicocorticides intraveno-sos; por esse motivo, Johnny recebeu uma infuso intravenosa de hidroxicortisona no caso descrito no incio do captulo.

A candidase orofarngea outra complicao potencial da terapia com glicocorticides inalados, visto que alguma quan-tidade de glicocorticide alcana diretamente a mucosa oral e farngea. Isso resulta em imunossupresso local e permite a infeco por microrganismos oportunistas. Pode-se evitar a

excessiva de gordura na nuca (giba de bfalo) e na face (face de lua cheia).

Ao considerar o potencial de efeitos adversos dos glicocor-ticides, importante compreender o conceito de populao de alto risco. Nem todos os indivduos tratados com glicocor-ticides desenvolvem os mesmos efeitos adversos, visto que a gentica e a variabilidade ambiental fazem com que diferentes indivduos corram risco de apresentar seqelas diferentes do tratamento. Assim, por exemplo, um paciente com diabetes limtrofe submetido a tratamento com glicocorticides tende a desenvolver diabetes franco, ao passo que um paciente com reserva pancretica suficiente de clulas pode no exibir esse efeito adverso. Ao definir cuidadosamente os fatores de risco de um paciente, freqentemente possvel prever a predisposio desse paciente aos efeitos adversos dos glicocorticides.

Suspenso do Tratamento com Glicocorticides. Diversos pro-blemas podem estar associados interrupo da terapia crnica com glicocorticides. Durante a terapia prolongada com nveis farmacolgicos de glicocorticides, os nveis plasmticos eleva-dos de glicocorticides suprimem a liberao de ACTH pela adeno-hipfise e a do CRH pelo hipotlamo. Como o ACTH possui efeitos trficos sobre o crtex supra-renal, a supresso da liberao do hormnio durante a terapia com glicocorticides resulta em atrofia do crtex supra-renal. A interrupo abrupta da terapia com glicocorticides pode precipitar insuficincia supra-renal aguda, visto que so necessrios vrios meses para a reativao do eixo hipotalmico-hipofisriosupra-renal. Mesmo aps restaurao da secreo de ACTH, podem ser necessrios vrios outros meses para que o crtex supra-renal comece a secretar o cortisol em nveis fisiolgicos. Alm disso, a doena inflamatria subjacente para a qual foi instituda a terapia pode sofrer agravamento durante esse perodo, devido desinibio do sistema imune. Por conseguinte, inquestion-vel o fato de que o tratamento crnico com glicocorticides deve ser, sempre que possvel, reduzido lentamente, com doses gradualmente decrescentes. Essa reduo lenta e gradual per-mite ao hipotlamo, adeno-hipfise e ao crtex supra-renal reassumir gradualmente suas funes normais, evitando, assim, o desenvolvimento de insuficincia supra-renal e espera-se evitando tambm a exacerbao do distrbio inflamatrio subjacente.

No caso descrito na introduo deste captulo, Johnny apre-sentou insuficincia supra-renal aguda em conseqncia da mudana abrupta da prednisona oral por um glicocorticide inalado. De modo geral, as preparaes inaladas fornecem cer-ca de 20% da dose aos pulmes, enquanto os outros 80% so deglutidos. Todavia, os glicocorticides disponveis em formu-laes inaladas (ver adiante) apresentam um metabolismo hep-tico de primeira passagem significativo, de modo que a poro deglutida convertida em metablitos inativos pelo fgado. Por conseguinte, a mudana abrupta de um glicocorticide oral por uma formulao inalada causou insuficincia supra-renal aguda em Johnny. Quando foi novamente administrada a prednisona oral, foi possvel reduzir a dose de modo lento e gradual e, aps reativao do eixo hipotalmico-hipofisrio supra-renal, utilizar apenas o glicocorticide inalado.

Vias de Administrao Os diferentes mtodos de fornecimento de frmacos permitem o aporte seletivo de glicocorticides a um determinado tecido. O conceito importante de que possvel administrar glico-corticides localmente em doses muitas vezes mais altas do que


da da resposta eosinoflica, sendo freqentemente superior aos anti-histamnicos no tratamento da rinite alrgica.

Glicocorticides Cutneos. Dispe-se de preparaes de glico-corticides tpicos para vrios distrbios dermatolgicos, inclu-indo psorase, lquen plano e dermatite atpica. A administrao cutnea resulta em uma percentagem sistmica extremamente baixa do glicocorticide, permitindo obter concentraes locais muitas vezes maiores do que aquelas obtidas de modo seguro com administrao sistmica. O glicocorticide administrado deve ser biologicamente ativo, visto que a pele tem pouca ou nenhuma enzima 11-HSDI necessria para converter os pr-frmacos em compostos ativos. A hidrocortisona, a metilpred-nisolona e a dexametasona so esterides efetivos para uso cutneo.

Glicocorticides de Depsito. As preparaes intramusculares de depsito de anlogos de glicocorticides tm durao de ao de vrios dias a semanas e podem constituir uma alterna-tiva para os glicocorticides orais administrados diariamente ou em dias alternados no tratamento das doenas inflamatrias. Embora as formulaes de depsito possam reduzir a necessi-dade de administrao oral diria, essas preparaes raramente so utilizadas, visto que a dose no pode ser titulada com freqncia. Entretanto, so utilizadas preparaes de depsito de metilprednisolona em suspenso em polietileno glicol para administrao intra-articular. Essa abordagem pode estar indicada para processos inflamatrios restritos a articulaes, como artrite reumatide ou gota. A injeo intra-articular de glicocorticides mostra-se til nos episdios agudos de gota que no respondem colchicina ou indometacina. A injeo intra-articular e a injeo na bolsa exigem o uso de glicocor-ticide ativo, visto que o tecido articular carece da enzima 11-HSDI necessria para hidroxilar os 11-ceto glicocorticides e, portanto, ativ-los.

Gravidez. A barreira placentria-materna fornece outro exemplo de alvo seletivo dos glicocorticides. Durante a gravidez, a pla-centa separa metabolicamente o feto da me. Em conseqncia, a prednisona pode ser administrada me durante a gravidez sem efeitos colaterais para o feto. O fgado materno ativa a prednisona a prednisolona, porm a 11-HSD II placentria fetal capaz de converter novamente a prednisolona em predni-sona inativa. Como o fgado no funciona durante a vida fetal, o feto no capaz de ativar a prednisona. Por conseguinte, o uso do pr-frmaco prednisona durante a gravidez no resulta em fornecimento do glicocorticide ativo ao feto.

Os glicocorticides tambm promovem o desenvolvimen-to pulmonar no feto. Quando a terapia com glicocorticides est indicada para promover a maturao dos pulmes no feto, administra-se comumente dexametasona me. A dexametaso-O

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Propionato de fluticasona

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Triancinolona

Flunisolida

Budesonida

Fig. 27.7 Estruturas dos glicocorticides inalados comuns. Os glicocorticides inalados so, em sua maioria, anlogos halogenados do cortisol, que so agonistas glicocorticides altamente potentes, com pouca atividade mineralocorticide (os tomos de halognio esto indicados em azul). Em virtude de sua alta potncia, os glicocorticides inalados, em baixas doses, inibem a resposta inflamatria local, que constitui um componente crtico da fisiopatologia da asma. Alm disso, como vrios desses compostos sofrem metabolismo de primeira passagem quase completo no fgado, a frao de glicocorticide inalado que inadvertidamente deglutida (80% da dose inalada) torna-se inativada, impedindo a sua biodisponibilidade sistmica. A frao de glicocorticide inalada que chega aos pulmes finalmente absorvida na circulao sistmica.

candidase orofarngea atravs de colutrio com antifngico aps cada administrao de glicocorticide aerossolizado.

Muitos pacientes com asma tambm apresentam sintomas de rinite alrgica. A administrao intranasal de um anlogo de glicocorticide proporciona uma terapia efetiva para esses sintomas. O efeito obtido consiste em supresso local e profun-


o cetoconazol em altas doses exerce efeitos amplamente inibi-trios sobre a sntese de hormnios adrenocorticais.

A metirapona e o trilostano exercem efeitos mais especficos sobre a sntese dos hormnios supra-renais. A metirapona inibe a 11-hidroxilao, resultando em comprometimento da sntese de cortisol (Fig. 27.2). Como o cortisol o esteride supra-renal responsvel pela inibio da liberao de ACTH por retroalimen-tao, o tratamento com metirapona tambm resulta em desinibi-o da secreo de ACTH. Por conseguinte, a metirapona pode ser utilizada como teste de reserva do ACTH.

O trilostano um inibidor reversvel da 3-hidroxiesteri-de desidrogenase. A administrao desse frmaco resulta em diminuio da sntese de aldosterona e de cortisol pelo crtex supra-renal.

Antagonistas dos Receptores de GlicocorticidesA mifepristona (RU-486) um antagonista dos receptores de progesterona, utilizado para induzir aborto precoce durante a gravidez (ver Cap. 28). Em concentraes mais altas, a mife-pristona tambm bloqueia o receptor de glicocorticides. Essa ao torna a mifepristona potencialmente til para o tratamento dos nveis elevados de glicocorticides potencialmente fatais, como os que ocorrem na sndrome de ACTH ectpico, embora a sua utilidade clnica para esse propsito ainda no tenha sido avaliada por completo.

MINERALOCORTICIDES

FISIOLOGIA

SnteseA exemplo do cortisol, a aldosterona um hormnio esteride de 21 carbonos derivado do colesterol. As enzimas especficas para a sntese de aldosterona so expressas apenas na zona glomerulosa e reguladas pelo sistema de renina-angiotensina e pelo potssio.

MetabolismoA aldosterona circulante liga-se com baixa afinidade transcor-tina, albumina e a uma protena especfica de ligao de mine-ralocorticides. Cerca de 50 a 60% da aldosterona circulante esto ligados a protenas de transporte, resultando em meia-vida de eliminao curta (20 minutos). A aldosterona administrada por via oral tambm possui um elevado metabolismo heptico

na um substrato fraco da 11-HSD II placentria e, por con-seguinte, encontra-se presente em sua forma ativa na circulao fetal, onde estimula a maturao dos pulmes. A dose deve ser cuidadosamente titulada, visto que uma exposio excessiva ao glicocorticide pode ter vrios efeitos deletrios sobre o desenvolvimento fetal.

Inibidores da Sntese de Hormnios AdrenocorticaisDispe-se de diversos compostos para inibir a biossntese de hor-mnios pelo crtex supra-renal. Embora esses frmacos exibam uma certa especificidade pelas enzimas supra-renais (Quadro 27.2), no geralmente possvel alterar a produo de um hor-mnio supra-renal isolado, independentemente dos outros. Como as enzimas necessrias para a sntese dos hormnios supra-renais so enzimas P450, o uso desses inibidores tambm est associado a uma toxicidade potencial das enzimas hepticas P450. Em geral esses agentes podem ser divididos em frmacos que afetam as etapas iniciais e naqueles que afetam etapas mais avanadas da sntese de hormnios supra-renais. Os agentes que inibem as etapas iniciais possuem efeitos amplos, enquanto aqueles que afetam etapas posteriores exibem aes mais seletivas.

O mitotano, a aminoglutetimida e o cetoconazol inibem as etapas iniciais na sntese dos hormnios supra-renais. O mito-tano um anlogo estrutural do DDT (um potente inseticida), que txico para as mitocndrias adrenocorticais. Apesar de ser utilizado com pouca freqncia, o mitotano pode estar indicado para supra-renalectomia clnica nos casos de doena de Cushing grave ou carcinoma adrenocortical. Os pacientes em uso de mitotano costumam desenvolver hipercolesterolemia, devido inibio concomitante da colesterol oxidase pelo frmaco.

A aminoglutetimida inibe a enzima de clivagem da cadeia lateral. A aminoglutetimida tambm inibe a enzima aromatase, que importante na converso dos andrgenos em estrgenos. Em virtude de sua capacidade de inibir a aromatase, a amino-glutetimida est sendo investigada como terapia potencial para o cncer de mama (ver Cap. 28).

O cetoconazol um agente antifngico que atua atravs da inibio das enzimas P450 fngicas (ver Cap. 36). Como as enzimas que medeiam a sntese de hormnios supra-renais e gondicos tambm so membros da famlia de enzimas P450, o cetoconazol em altas doses tambm suprime a sntese de esterides nesses rgos. Esse frmaco inibe primariamente a 17,20-liase (que importante na sntese de andrgenos supra-renais). O cetoconazol em altas doses tambm inibe a enzima de clivagem da cadeia lateral, a enzima que converte o coles-terol em pregnenolona. Como a gerao de pregnenolona necessria para a sntese de todos os hormnios supra-renais,

QUADRO 27.2 Locais de Ao e Vias Afetadas por Inibidores da Sntese dos Hormnios Supra-RenaisINIBIDOR LOCAL DE AO VIAS DE ESTEROIDOGNESE SUPRA-RENAL AFETADAS

Mitotano Mitocndria Todas

Aminoglutetimida Enzima de clivagem da cadeia lateral Todas (a aromatase tambm inibida no ovrio)

Cetoconazol Primariamente 17, 20-liase Baixas concentraes: Sntese de andrgenos Altas concentraes: Sntese de todos os hormnios esterides supra-renais e gonadais

Metirapona 11-hidroxilase Sntese de cortisol

Trilostano 3-hidroxiesteride desidrogenase Sntese de cortisol e de aldosterona


de primeira passagem, e cerca de 75% do hormnio so metabo-lizados a uma forma inativa durante cada passagem pelo fgado. Por conseguinte, a aldosterona administrada por via oral no constitui uma terapia de reposio efetiva nos estados de insu-ficincia supra-renal.

Aes FisiolgicasOs mineralocorticides desempenham um importante papel na regulao da reabsoro de sdio nas glndulas sudorparas e salivares, no clon e no rim. Em cada um desses rgos, a aldos-terona circulante difunde-se atravs da membrana plasmtica e liga-se a um receptor de mineralocorticides citoslico (sinnimo de receptor de glicocorticides Tipo I). A seguir, o complexo aldosterona:receptor de mineralocorticides trans-portado at o ncleo, onde se liga a elementos de resposta aos mineralocorticides presentes em promotores gnicos especfi-cos, exercendo, assim, uma supra-regulao ou infra-regulao da expresso gnica. Os estudos realizados tambm demonstra-ram aes no-genmicas rpidas da aldosterona, que podem ser mediadas pela ligao do hormnio a um receptor de aldos-terona de superfcie celular. O papel fisiolgico desse segundo mecanismo de sinalizao atualmente desconhecido.

Uma importante funo da aldosterona consiste em aumen-tar a expresso da Na+/K+-ATPase na membrana basolateral das clulas do nfron distal. O aumento da atividade da Na+/K+-ATPase aumenta secundariamente a reabsoro de sdio e a secreo de potssio atravs do epitlio luminal do nfron (ver Cap. 20). Em conseqncia, a aldosterona aumenta a reten-o de sdio, a excreo de potssio e a excreo de H+. A aldosterona, quando presente em quantidades excessivas, pode causar alcalose hipocalmica, enquanto o hipoaldosteronismo pode provocar acidose hipercalmica.

Embora a aldosterona tenha sido classicamente conside-rada um hormnio importante na homeostasia do sdio e na regulao do potssio, dados recentes tambm demonstraram que a aldosterona possui aes extra-renais nos tecidos car-diovasculares. Estudos realizados em animais demonstraram a ocorrncia de fibrose cardaca mediada por aldosterona, porm apenas no contexto de uma sobrecarga de sal. A fibrose parece constituir um processo reparador secundrio necro-se inflamatria. importante ressaltar que os antagonistas da ao da aldosterona no receptor de mineralocorticides, como a espironolactona e a eplerenona, podem constituir agentes far-macolgicos teis na preveno dessas aes cardacas.

RegulaoA sntese de aldosterona regulada por trs sistemas: o sistema de renina-angiotensinaaldosterona, os nveis plasmticos de potssio e o ACTH.

O sistema de renina-angiotensinaaldosterona um regu-lador central do volume de lquido extracelular. A ocorrncia de uma diminuio do volume de lquido extracelular reduz a presso de perfuso na arterola aferente do glomrulo renal, que atua como barorreceptor. Isso estimula as clulas justaglomeru-lares a secretar renina, uma protease que cliva o pr-hormnio angiotensinognio em angiotensina I. A seguir, a angiotensina I convertida em angiotensina II pela enzima conversora de angiotensina, que expressa em altas concentraes no endotlio capilar dos pulmes. A angiotensina II exerce efeitos pressores arteriolares diretos e estimula a sntese de aldosterona atravs de sua ligao a um receptor acoplado protena G nas clulas da zona glomerulosa do crtex supra-renal, ativando-o.

A sobrecarga de potssio aumenta a sntese de aldosterona, independentemente da atividade da renina. Como a atividade da aldosterona no nfron distal aumenta a excreo de potssio, esse mecanismo de controle desempenha um papel homeost-tico na regulao do equilbrio do potssio.

Por fim, o ACTH estimula agudamente a sntese de aldoste-rona na zona glomerulosa. Entretanto, acredita-se que o ACTH s desempenhe um papel fisiolgico mnimo na sntese de aldosterona. Ao contrrio do cortisol, a aldosterona no regula negativamente a secreo de ACTH.

FISIOPATOLOGIA

Hipofuno da AldosteronaA hipofuno da aldosterona (hipoaldosteronismo) pode resul-tar de uma diminuio primria na sntese ou na ao da aldos -terona, ou de uma reduo secundria nos reguladores da aldosterona, como a renina. Os casos de hipoaldosteronismo resultam, em sua maioria, de uma diminuio da sntese de aldosterona. A ocorrncia de defeitos no gene que codifica a esteride 21-hidroxilase, uma enzima necessria para a sn-tese tanto da aldosterona quanto dos glicocorticides, provoca hiperplasia supra-renal congnita (discutida na seo sobre fisiopatologia dos andrgenos supra-renais) e causa perda de sal em conseqncia da deficincia de aldosterona. A doena de Addison ou insuficincia supra-renal primria resulta em hipoaldosteronismo em conseqncia da destruio da zona glomerulosa. Os casos de doena de Addison so, em sua maio-ria, causados por adrenalite auto-imune; outras causas incluem tuberculose e cncer metasttico. Em cada um desses casos, a hipofuno da aldosterona pode resultar em perda de sal, hiper-calemia e acidose. O hipoaldosteronismo tambm pode ocorrer em conseqncia de estados de produo diminuda de renina (o denominado hipoaldosteronismo hiporreninmico, que comum na insuficincia renal diabtica), da resistncia ao da aldosterona em nvel do receptor de mineralocorticides ou de mutaes inativadoras do canal de sdio epitelial (ENaC) regulado pela aldosterona no ducto coletor cortical do nfron.

Hiperfuno da AldosteronaO hiperaldosteronismo primrio resulta da produo exces-siva de aldosterona pelo crtex supra-renal. As duas causas mais comuns consistem em hiperplasia supra-renal bilateral da zona glomerulosa e adenoma produtor de aldosterona. O aumento na sntese de aldosterona leva a um equilbrio positivo do sdio, com conseqente expanso do volume extracelular, supresso da atividade da renina plasmtica, perda de potssio e hipocalemia e hipertenso.

CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS

Agonistas dos Receptores de Mineralocorticides As condies fisiopatolgicas que levam ao desenvolvimento de hipoaldosteronismo necessitam de reposio com doses fisio-lgicas de um mineralocorticide. No possvel administrar a aldosterona como agente teraputico, visto que o fgado converte mais de 75% da aldosterona oral em metablito inativo durante o metabolismo de primeira passagem. Em seu lugar, utiliza-se o anlogo do cortisol, a fludrocortisona, que sofre metabolismo hep-tico de primeira passagem mnimo e que apresenta uma alta rela-o entre potncia mineralocorticide e glicocorticide. Todos os


efeitos adversos da terapia com fludrocortisona esto relacionados com a capacidade desse frmaco de simular um estado de excesso de mineralocorticides, incluindo hipertenso, hipocalemia e at mesmo insuficincia cardaca. Para assegurar a adminis trao de uma dose apropriada de fludrocortisona, de suma importncia monitorar rigorosamente os nveis sricos de potssio e a presso arterial em todos os pacientes em uso desse frmaco.

Antagonistas dos Receptores de MineralocorticidesA espironolactona (tambm discutida nos Caps. 20 e 28) um antagonista competitivo nos receptores de mineralocorticides; todavia, o frmaco liga-se tambm aos receptores de andrgeno e de progesterona, inibindo-os. Estas ltimas aes, que resultam em efeitos adversos, como ginecomastia nos homens, limitam a utilidade da espironolactona em alguns subgrupos de pacientes. A eplerenona um antagonista do receptor de mineralocorticides que se liga seletivamente ao receptor de mineralocorticides; devido a essa seletividade, a eplerenona pode no apresentar os efeitos adversos indesejveis da espironolactona. Tanto a espironolactona quanto a eplerenona podem ser utilizadas como agentes anti-hipertensivos, e ambas foram aprovadas para uso em pacientes com insuficincia cardaca.

O antagonismo do receptor de mineralocorticides pode resultar em hipercalemia significativa. Como tanto a espirono-lactona ou a eplerenona quanto um inibidor da enzima conver-sora de angiotensina (que tambm eleva os nveis plasmticos de potssio) so prescritos a muitos pacientes com insuficincia cardaca, importante monitorar rigorosamente os nveis de potssio nesses pacientes.

ANDRGENOS SUPRA-RENAIS

FISIOLOGIAOs esterides sexuais produzidos pelo crtex supra-renal, pri-mariamente a desidroepiandrosterona (DHEA), desem penham um papel incerto na fisiologia humana. A DHEA parece ser um pr-hormnio que convertido em andrgenos mais potentes na periferia, primariamente testosterona. Os andrgenos adreno-corticais constituem uma importante fonte de testosterona nos indivduos do sexo feminino; esses hormnios so necessrios para o desenvolvimento dos plos axilares e pbicos por oca-sio da puberdade na mulher, quando a secreo de andrgenos supra-renais ativada (adrenarca).

FISIOPATOLOGIAA hiperplasia supra-renal congnita (HSRC) e a sndrome do ovrio policstico so duas doenas importantes relacio-nadas com a produo adrenocortical de andrgenos. A hiper-plasia supra-renal congnita um termo clnico que se refere a vrias deficincias enzimticas hereditrias no crtex supra-renal. Essas anormalidades provocam hirsutismo e virilizao no sexo feminino em conseqncia da produo adrenocortical aumentada de andrgenos. A sndrome do ovrio policstico, que discutida no Cap. 28, pode ser causada por hiperplasia supra-renal congnita em um subgrupo de pacientes.

A forma mais comum de hiperplasia supra-renal congnita resulta de uma deficincia de esteride 21-hidroxilase. A defi-cincia de 21-hidroxilase resulta na incapacidade das clulas adrenocorticais de sintetizar tanto a aldosterona quanto o cortisol

(Fig. 27.8). Como o cortisol o principal regulador por retroali-mentao negativa da liberao de ACTH pela hipfise, a sntese diminuda de cortisol em decorrncia da deficincia de 21-hidro-xilase desinibe a liberao de ACTH. O aumento do ACTH restaura os nveis de cortisol, porm ocorre tambm desvio de compostos precursores para a via andrognica no-bloqueada, resultando em maior produo de DHEA e de androstenediona. Subseqentemente, o fgado converte esses compostos em testos-terona. Na deficincia grave de 21-hidroxilase, pode-se observar um efeito virilizante sobre o feto feminino em desenvolvimento. Em conseqncia, os recm-nascidos do sexo feminino com defi-cincia de 21-hidroxilase apresentam tipicamente uma genitlia externa masculinizada ou ambgua. Entretanto, no indivduo do sexo masculino, o aumento dos andrgenos supra-renais pode ter pouco ou nenhum efeito fenotpico perceptvel. Com efeito, os indivduos do sexo masculino com deficincia de 21-hidroxila-se costumam ser diagnosticados na lactncia, durante uma crise aguda de perda de sal, que resulta da incapacidade de sintetizar a aldosterona. A deficincia leve de 21-hidroxilase pode mani-festar-se posteriormente durante a vida na forma de hirsutismo, acne e oligomenorria em mulheres jovens aps a menarca.

O tratamento da hiperplasia supra-renal congnita visa reposio de glicocorticides para suprimir a liberao hipo-talmica e hipofisria excessiva de CRH e de ACTH, resultando em sntese diminuda de andrgenos supra-renais.

CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS Os andrgenos sintetizados pela glndula supra-renal podem ser considerados como pr-hormnios. Como ainda no foi descrito nenhum receptor especfico para a DHEA ou a andros-tenediona, a atividade desses hormnios depende da con-verso dos hormnios em testosterona e, subseqentemente, em diidrotestosterona nos tecidos-alvo perifricos. Conforme discutido anteriormente, o excesso de andrgenos supra-renais pode produzir uma variedade de sndromes nas mulheres; a interrupo farmacolgica da atividade andrognica excessiva discutida no Cap. 28.

A DHEA ainda no foi aprovada pela FDA e costuma ser adquirida como frmaco de venda livre. Estudos transversais de populaes demonstraram uma relao recproca entre um declnio dos nveis de DHEA relacionado com a idade e o risco de doena cardiovascular e cncer. A terapia de reposio com DHEA pode estar indicada para casos de doena de Addison em que existe uma verdadeira deficincia de DHEA. Alguns estudos relataram uma diminuio dos nveis de DHEA na sn-drome de fadiga crnica; entretanto, um estudo clnico recente de grande porte no demonstrou nenhum benefcio da DHEA em homens e mulheres idosos com baixos nveis circulantes de DHEA.

A DHEA exgena pode ser convertida em testosterona pelo fgado. Em conseqncia, a DHEA comumente utilizada de modo abusivo pelos efeitos anablicos.

n Concluso e Perspectivas FuturasA aldosterona, o cortisol e os andrgenos supra-renais regulam muitos aspectos da homeostasia bsica. A aldosterona regula o volume de lquido extracelular ao promover a reabsoro de sdio e a reteno de lquido. O cortisol regula diversos processos fisiolgicos, incluindo a homeostasia da energia e as respostas inflamatrias. O papel fisiolgico dos andrge-nos supra-renais no conhecido, porm os estados fisiopa-tolgicos que provocam aumento na sntese de andrgenos


supra-renais possuem efeitos masculinizantes significativos nas mulheres. Hoje em dia, os antagonistas da aldosterona so utilizados como diurticos, e evidncias recentes em modelos animais sustentam que esses agentes desempenham um papel adicional na preveno da fibrose cardaca. Para esse propsito, antagonistas especficos do receptor de aldosterona podem pas-sar a constituir uma terapia importante para doenas cardio-vasculares. A farmacologia dos glicocorticides um campo imenso, principalmente pelo fato de os glicocorticides serem utilizados para suprimir a inflamao em inmeros estados mrbidos. O uso crnico de glicocorticides est associado a numerosos efeitos adversos previsveis, e a pesquisa futura nes-sa rea dever procurar minimizar os efeitos adversos da terapia com glicocorticides, mantendo suas aes antiinflamatrias. Esses esforos devem incluir o desenvolvimento de agonis-tas e antagonistas dos glicocorticides seletivos (anlogos aos moduladores seletivos dos receptores de estrgeno), bem como maior aprimoramento dos mtodos de liberao de frmacos. necessrio estudar mais extensamente a farmacologia dos andrgenos supra-renais para determinar as indicaes se houver alguma da terapia com DHEA.

n Leituras Sugeridas Barnes PJ. Corticosteroids: the drugs to beat. Eur J Pharmacol

2006;533:214. (Reviso da farmacologia dos glicocorticides, com nfase especial nos esterides inalados.)

Fuller PJ, Young MJ. Mechanisms of mineralocorticoid action. Hyper-tension 2005;46:12271235. (Mecanismos moleculares da ao dos mineralocorticides, inclusive efeitos cardiovasculares.)

Nair KS, Rizza RA, OBrien P, et al. DHEA in elderly women and DHEA or testosterone in elderly men. N Engl J Med 2006;355:16471659. (Ensaio clnico amplo, recente sobre DHEA.)

Salvatori R. Adrenal insufficiency. JAMA 2005;294:24812488. (Fisiopatologia e tratamento da insuficincia supra-renal.)

Sapolsky R. How do glucocorticoids influence stress responses? Integrating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative actions. Endocrine Rev 2000;21:5589. (Discusso detalhada das inmeras funes dos glicocorticides nas respostas ao estresse.)

Stellato C. Post-transcriptional and nongenomic effects of glucocorti-coids. Proc Am Thorac Soc 2004;1:255263. (Detalhes de avanos recentes na sinalizao dos glicocorticides.)

Williams JS, Williams GH. 50th anniversary of aldosterone. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:23642372. (Reviso do histrico dos mineralocorticides.)

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Fig. 27.8 Hiperplasia supra-renal congnita. A deficincia da esteride 21-hidroxilase, que constitui a causa mais comum de hiperplasia supra-renal congnita, resulta em comprometimento da biossntese de aldosterona e cortisol (linhas tracejadas). Por conseguinte, a sntese de hormnios esterides no crtex supra-renal desviada para a produo aumentada de esterides sexuais (linhas espessas). A ausncia de produo de cortisol diminui a retroalimentao negativa sobre as clulas corticotrpicas da adeno-hipfise (linha tracejada), causando aumento da liberao de ACTH (seta espessa em azul). Os nveis elevados de ACTH induzem hiperplasia supra-renal e estimulam ainda mais a sntese de esterides sexuais. Essa via pode ser interrompida pela administrao de cortisol exgeno. A enzima deficiente aparece como nmero: 21, esteride 21-hidroxilase.


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