Gyógyszertan

2. A VEGETATÍV IDEGRENDSZER ÉS A NEUROMUSZKULÁRIS

JONKCIÓ GYÓGYSZERTANA

Szerzők: Brassai Attila Dóczi K. Zoltán Bán Erika-Gyöngyi

2012

Gyógyszertan ......................................................................................................................................... 1

A VEGETATÍV IDEGRENDSZER ÉS A NEUROMUSZKULÁRIS JONKCIÓ

GYÓGYSZERTANA ............................................................................................................................... 1

1.1. A vegetatív idegrendszer transzmitterei és receptorai ................................. 3

1.2. A kolinerg ingerületátvitel és a paraszimpatikus idegrendszer

gyógyszertana .......................................................................................................... 6

1.3. A kolinerg idegrendszer gyógyszeres befolyásolása ................................. 10

1.4. A szimpatikus idegredszer gyógyszertana ................................................. 28

1.5. A szimpatikus idegrendszer gyógyszeres befolyásolása ........................... 33

Thomas Willis (1664) nevéhez fűződik az első észrevétel, miszerint különbség

van az akaratlagos és az akarattól független funkciók között. Az utóbbiakra magyar

nyelvben a vegetatív, míg az angolban az autonóm megnevezés terjedt el. Az utóbbi

megnevezés utal leginkább ezen idegrendszer akarattól független működési

sajátosságára (senki nem képes például akaratlagosan befolyásolni a vérnyomását,

vagy a gyomorsav elválasztását). 1900-ban Angliában Gaskel és Langley

megkülönbözteti az autonóm idegrendszer két fő típusát, a szimpatikus és a

paraszimpatikus idegrendszert. E két rendszer párhuzamos (és leggyakrabban

ellentétes) hatású működése biztosítja a szervezet számára azt az egyensúlyt, amely

az életbenmaradáshoz szükséges. A paraszimpatikus idegrendszer fő feladatai: az

energiával való takarékosság, a szervek működésének minimális terhelésre való

beállítása és az emésztés, pihenés, regeneráció elősegítése. A szimpatikus rendszer

főleg az erőkifejtést segíti.

Gyógyszertani szempontból a vegetatív idegrendszer (VIR) egyike a legpontosabban

ismert és kihasznált működési egységeknek az emberi szervezetben.

A VIR perifériás végrehajtó pályái a szomatomotoros rendszertől eltérően nem egy,

hanem két neuronból állanak, amelyek a vegetatív dúcokban (ganglionokban) képeznek

szinapszist. A paraszimpatikus idegrendszer esetében, a perifériás ganglionok

különböző szervekben helyezkednek el. Emiatt a posztganglionáris rost nagyon rövid. A

szimpatikus rendszer esetében a ganglionok a gerincoszloppal párhuzamosan

helyezkednek el, tehát a posztganglionáris rostok igen hosszúak ( 5.1 ábra). Újabban a

bél kolinerg rendszerét enterális idegrendszer néven külön is szokás említeni. A

vegetatív integráció legfelső szintjét a limbikus rendszer képezi.

1.1. A vegetatív idegrendszer transzmitterei és receptorai

A vegetatív idegrendszer az ún. transzmitterek vagy mediátorok által fejti ki

hatásait a szövetekre. A szimpatikus és paraszimpatikus részt alapvetően a

transzmitterek típusa különbözteti meg.

1901-ben Langley kivonta a mellékvese velőállományából az adrenalint és

rávilágított arra, hogy az adrenalin által kiváltott hatás nagyon hasonlít ahhoz a

hatáshoz, amit a szimpatikus idegek ingerlése vált ki. Ezt követően, 1905-ben egy

cambridge-i orvostanhallgató, Elliot írta le azt a gondolatot, hogy az adrenalin egy olyan

anyag, amely a szimpatikus idegek ingerlése során szabadul fel.

1921–ben Otto Loewi-nek sikerült egy vagus-stimulált béka-szívből nyert

perfuzátummal egy másik békán vagus hatást elérni, majd abban az acetilkolin

mediátor szerepét kimutatni. Az 1930-as években mutatták ki az acetilkolin transzmitter

szerepét a szomatomotoros jonkcióban és a vegetatív ganglionok szinapszisaiban.

A szimpatikus posztganglionáris rostokból felszabaduló noradrenalin és

adrenalin közvetíti az ingerületet az α (alfa) és β (béta) receptorok útján. A szimpatikus

preganglionáris rostokból viszont acetilkolin szabadul fel és NN (nikotin-neurális) típusú

receptorokat ingerel. A paraszimpatikus pre- és posztganglionáris rostokban egyaránt

az acetilkolin az ingerületátvivő transzmitter, preganglionárisan NN típusú,

posztganglionárisan pedig M (muszkarin) típusú receptorokat ingerelve. A szimpatikus,

és a paraszimpatikus vegetatív ganglionokon kivül az acetilkolin az ingerületátvivő

transzmitter a mellékvese velőállományában is, amely fejlődéstanilag egy modifikálódott

ganglion. Itt a NN receptorok acetilkolin általi ingerlése révén adrenalint és noradrenalint

szabadítanak fel. A harántcsíkolt izmok motoros véglemezén a NM (nikotin-musculáris)

receptorok közvetítik az acetilkolin által átvitt ingerülateket. (lásd 5.1 ábra)

Megjegyzendő, hogy az említett transzmitterek mellett egyéb vegyületek

jelenlétét, és kotranszmitter és/vagy neuromodulátor szerepét is kimutatták az

idegvégződések területén. Ilyen anyagok: a vasoactive intestinal peptide (VIP),

neuropeptide Y (NPY), a P-anyag, az ATP és az NO.

5.1 ábra: Neurotranszmisszió a VIR szintjén

A szimpatikus és paraszimpatikus hatás eltérő változásokat eredményez a

különböző szervek és szövetek szintjén (5.1 táblázat).

5.1 Táblázat: A vegetatív idegrendszer hatásai egyes szervek szintjén

Szerv Paraszimpatikus Szimpatikus

pupilla

csarnokvíz elfolyás

szemnyomás

szűkület (miosis)

növekszik

csökken

tágulat (mydriasis)

csökken

növekszik

hörgő, hörgőmirigyek szűkület, szekréció-

fokozódás tágulat, szekréció gátlás

gyomor, béltraktus

motilitás- szekréció- és

tónusfokozódás**

sósavtermelés

gátlás

méh különböző terhességben és terhességen kívül

húgyhólyag, epehólyag

sphincter

húgyhólyag detrusor

tónusfokozódás tónusfokozódás

tónuscsökkenés

véredények tágulat*** szűkület*

szív

negatív chronotrop

(bradikardia)

refrakter idő csökken

negatív dromotrop

nem befolyásolja az

összehúzódások erejét

pozitív chronotrop

(tahikardia)

pozitív dromotrop

pozitív inotrop****,

aritmiát okozhat

nyálmirigyek bő, híg nyál kevés, sűrű nyál

izzadságmirigyek általános szekréció lokális szekréció

(pl.tenyér)

hasnyálmirigy szekréció gátlás

férfi nemiszerv erekció ejakuláció

* A noradrenalinnal ellentétben az adrenalin kis koncentrációban tágítja az artériákat. A

szimpatikus aktiváció a coronariák és a vázizomerek esetében vazodilatációt okoz.

** A záróizmok tónusát csökkentheti

*** A hatások részben endotélközvetítéssel valósulnak meg

**** inotrop= összehúzódás ereje, chronotrop= frekvencia, dromotrop= ingerületvezetés

1.2. A kolinerg ingerületátvitel és a paraszimpatikus idegrendszer

gyógyszertana

A kolinerg ingerületátvitel szintjén két fontos receptortípus: a muszkarinérzékeny és a

nikotinérzékeny receptor. A muszkarin receptorok nevüket az Amanita muscaria

(légyölő galóca) gomba muszkarin nevű toxikus alkaloidájáról kapta, amely stimulálja a

M receptorokat, paraszimpatikus izgalmi tüneteket okozva, de nem hat a N

receptorokra. A N receptor a Nicotiana tabacum (dohány) nikotin nevű alkaloidájáról

kapta a nevét (5.2 ábra). Mindkét receptortípusnak közös a mediátora: az acetilkolin.

Az acetilkolin szintézise az kolinerg neuronok idegvégződéseiben zajlik, ahol

azacetilkolintranszferáz hatására az ecetsav és kolin között észterkötés alakul ki. Az így

létrejött acetilkolin vezikulákban tárolódik preszinaptikusan. A szinaptikus résbe jutott

acetilkolin a posztszinaptikus membránon depolarizációt okoz, vagy ritkábban

hiperpolarizációt, a receptor típisátol függően.

A kiáramlott acetilkolin hamar elbomlik egy specifikus -

acetilkolinészteráz, és egy kevésbé specifikus - pszeudo-

kolinészteráz enzim hatására. Az acetilkolinészteráz

hatása nemcsak specifikus, de gyors is: egy molekula

acetilkolint 150 mikroszekundum alatt képes hidrolizálni.

Az acetilkolinészteráz a kolinerg szinapszisok körül

található, a pszeudokolinészteráz, amely lassú hatású,

pedig főleg a vérben és a májban fordul elő nagyobb

mennyiségben. Az elbomlás során keletkezett kolin

rekaptációval gyorsan visszakerül a preszinaptikus

idegvégződésbe, az ecetsav pedig metabolizálódik. Nem

elhanyagolható végül az acetilkolin extraszinaptikus

diffúziója sem.

A M receptorok 4 típusát különbüztetjük meg:

– M1 típusú receptor található a gyomorban és a központi idegrendszerben – stimuláló

jellegű

– M2 a pre- és posztszinaptikus membránon, a szívben – gátló jellegű

– M3 egyes viszcerális simaizmokban (pl. bél, húgyhólyag, uréter, trachea) és exokrin

mirigyekben –stimuláló jellegű, az erekben az endothelium révén (NO

felszabadítással) tónuscsökkentő.

– M4 a csíkolt testben (KIR), a tüdő, a méh simaizomzatában – gátló jellegű

(bronchusösszehúzó)

A muszkarin receptorok G proteinhez csatoltak. Szerkezetileg egy polipeptid

láncból állanaj, amelynek 7 transzmembrán alegységét 3 intracelluláris és 3

extracelluláris szegmens köti össze. A lánc extracellulárisan egy amino-, míg

intracellulárisan egy karboxi-csoporttal végződik. Működési szempontból a

leglényegesebb rész a harmadik intracelluláris szegmens, ugyanis ide kapcsolódik a G

protein. Ez az egység szerkezetileg különbséget mutat az egyes M receptor típusok

esetében (viszont a transzmembrán egységek azonos szerkezetűek), ezáltal érthetővé

válik a kiváltott hatások különbözősége. Az egyes receptorok többféle G proteinhez

kötődhetnek. Az M1 és M3 receptorok Gs (stimuláló) proteinhez és Gq proteinhez is

kapcsolódhatnak. A Gs proteinhez csatolt M receptorok aktiválása az adenilátcikláz

serkentése révén intracelluláris cAMP fokozódást okoz, a Gq útján pedig a foszfolipáz

C-t sekentve az IP3 (inozitol trifoszfát) és a DAG (diacilglicerol) képződés fokozódását

váltják ki, növelve ezáltal az intracelluláris Ca2+ koncentrációját. Az M2 és M4

receptorok Gi (inhibitor) proteinhez kapcsolódnak, a cAMP szintet csökkentik, továbbá a

K ion kiáramlást fokozva, a membrán hiperpolarizációjával is hozzájárulnak a gátló

hatások mechanizmusához. (5.3 ábra)

* AChE –acetilkolinészteráz, ACh –acetilkolin

5.3 ábra: Kolinerg ingerületátvitel a muszkarin típusú receptorok szintjén

Nikotin típusú receptorok találhatók mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus

vegetatív ganglionokban, a mellékvese velőállományában, a neuromuszkuláris

véglemezen, a glomus caroticumban és a központi idegrendszerben. Noha úgy a NN

mint a NM receptorok endogén ligandja az acetilkolin, léteznek olyan vegyületek,

amelyek külön-külön képesek gátolni ezeket. Így a hexamethonium (6 szénatomból álló

lánccal) az NN típusú receptorokat gátolja, a dekamethonium (10 szénatomból álló

lánccal) az NM típusú receptorokat blokkolja. Mindkét vegyület rendelkezik két-két

kationos véggel, amelyek segítségével kapcsolódik a N receptor megfelelő anionos

kötőhelyéhez. A NN receptor esetében az anionos kötőhelyek közti távolság 6

szénatomnyi, míg a NM receptorban ez a távolság 10 szénatomnak felel meg. Ezek

alapján érthető a két vegyület hatásának a szelektivitása a kétféle N receptor iránt. Az

acetilkolinnak egyetlen kationos vége van, ezért két molekula kapcsolódása szükséges

a N receptor aktiválásához, így képes egyaránt ingerelni mindkét receptor típust.

A M receptorral szemben a nikotin receptor tulajdonképpen egy Na+ csatorna.

Szerkezetileg 5 polipeptid alegységből áll, amelyek egyenként feloszlanak 4-4

transzmembrán szegmensre; ezeket intra és extracelluláris láncok kötik össze. Az 5

polipeptid alegység (α,β,γ,δ,ε) külső vége nagyobb terjedelmű mint a belső, ezért a

receptor egy 5 szirmú virághoz hasonlítható ( 5.4 ábra).

5.4 ábra: A nikotin típusú receptorok szerkezete

Az α alegységen található az acetilkolin kötőhelye és ebből az alegységből mindig kettő

vesz részt a N receptor felépítésében, tehát azon mindig két acetilkolin kötőhely van. Az

egyes N receptorok közti különbség a β,γ,δ,ε alegységek jelenlétének vagy hiányának

függvénye. A két klasszikus NN és NM receptoron kívül a KIR-ben leírtak preszinaptikus

N receptorokat és Ca2+ csatornát képező N receptorokat is. A N receptor aktiválása

megnyitja az ioncsatornát és Na+ beáramlást hozva létre, depolarizációt vált ki a

posztszinaptikus sejtmembrában, aminek következtében akciós potenciál jön létre és ha

elég nagy számú Na+ csatorna nyílik meg, az akciós potenciál tovaterjed. Mindez a

szinaptikus résbe felszabadult acetilkolin mennyiségnek és a N receptor sűrűségnek

függvénye. A motoros véglemezen például nagyszámú, 10 000 receptor/μm2 található.

A kolinerg rendszerre ható gyógyszereket felosztjuk paraszimpatomimetikus és

paraszimpatolitikus vegyületekre, amelyek hatása a M receptorokra irányul. Ezek után

tárgyaljuk N receptorokat befolyásoló szereket, amelyek a ganglionokra és a motoros

véglemezre hatnak.

A farmakonok leginkább posztszinaptikusan, a kolinerg receptorokra vagy a

kolinészteráz enzimre hatnak. Azonban a kolinerg ingerületátvitel preszinaptikusan is

befolyásolható (főleg az acetilkolin felszabadulása), de az így ható szerek inkább a

mérgek közé tartoznak. Egyes, Japánban ínyencségnek számító halfajtákban

megtalálható a preszinaptikus Na+ csatornákat (és így a depolarizációt) gátló, a

kísérletes farmakológiában használatos tetrodotoxin (TTX). A Ca2+ csatornákat (az

acetilkolin felszabadulásának közvetlen kiváltója a Ca2+ ionok beáramlása a

preszinaptikus régióba) az aminoglikozid antibiotikumok blokkolni képesek nagy

adagban. A ma ismert legerősebb emberi méreg, a botulinus-toxin is az acetilkolin

felszabadulását akadályozza meg bizonyos, e folyamatban szerepet játszó fehérjék

gátlása révén. Ezen méreg nagyon kis adagjait bizonyos izomkontraktúrák (pl.

torticollis) kezelésére használják. Ugyanezen fehérjéket éppen fordított irányban

befolyásolja a fekete özvegy nevű, veszélyes mérges pók toxinja, amely nagymértékű,

az egész szervezetre kiterjedő acetilkolin felszabadulást okoz. A hemicolinium a kolin

preszinaptikus visszavételét (uptake-ját) gátolja, a vesamicol pedig a preszinaptikus

vezikulákba történő bejútását a citoplazmában szabadon lévő acetilkolinnak. Így

mindkét szer kiüríti a preszinaptikus acetilkolin raktárakat.

A paraszimpatikus idegrendszer fő feladatai:

az egyensúly helyreállítása,

az energiával való takarékosság,

a szervek működésének minimális terhelésre való beállítása,

emésztés, pihenés, regeneráció

1.3. A kolinerg idegrendszer gyógyszeres befolyásolása

1. PARASZIMPATOMIMETIKUMOK (M receptor izgatók és kolinészteráz bénítók)

2. PARASZIMPATOLITIKUMOK (M receptor gátlók)

3. GANGLIONÁRIS SZEREK (NN receptor izgatók és bénítók)

4. KURARIZÁLÓK (NM receptor gátlók)

1.3.1. Paraszimpatomimetikumok

Azok a vegyületek tartoznak ide, amelyek szelektíven serkenteni képesek az

ingerületátvitelt a paraszimpatikus végkészüléken. A paraszimpatomimetikumok tehát

acetilkolin agonisták a muszkarin receptorokon, vagy a szinaptikus résben gátolják a

fiziológiásan felszabaduló acetilkolin lebomlását. Eszerint a paraszimpatomimetikus

hatást direkt és indirekt módon lehet kiváltani. Direkt módon izgatják a muszkarin

receptorokat az acetilkolin, más kolinészterek és egyes természetben előforduló

alkaloidák (muszkarin, pilokarpin, arekolin). Az indirekt mechanizmussal ható anyagok

az acetilkolin bontását katalizáló enzimet, a kolinészterázt bénítják, és ezáltal a

mediátor koncentrációját növelik, és hatását időben meghosszabítják. Így hat a

physostigmin alkaloida, a neostigmin és számos alkilfoszfát. Megjegyzendő, hogy

szintén indirekt útob okoznak paraszimpatikus izgalmi tüneteket azok az anyagok is,

amelyek a posztganglionáris neuron sejttestjén vagy dendritjén lévő nikotin receptorokat

izgatják (egyes ganglionizgatók).

A különböző szervek szintjén kifejtett hatások az alábbiak (5.1 táblázat):

Exokrin mirigyek: fokozzák a nyál- és a gyomornedv termelést, könny-, verejték- és

légutak mirigyeinek a váladéktermelését.

Simaizmok: összehúzódnak, fokozódik a perisztaltika a gyomor-bélrendszerben, a

húgyutakban, csökken a szfinkterek tónusa, az iris körkörös izmai összehúzódnak;

ezáltal miózist, valamint akkomodációs görcsöt okoznak(az illető személy nem lát

távolra), a Schlemm csatornák kitágulnak, ezáltal a csarnokvíz elfolyása fokozódik,

csökken a szemnyomás. A bronchusok szűkülnek.

Szívizom: csökken az összehúzódás ereje (- inotrop), csökken a frekvencia (-

chronotrop), csökken az ingerületvezetés (- dromotrop), a szívmegállás diasztoléban

következik be.

Erek: értágulatot eredményeznek, az ERDF-n (endothelium derived releasing

factor=NO) felszabadításán keresztül. A szívműködés gátlásával együtt mindez

vérnyomáseséshez vezet.

Központi idegrendszer: remegés, hányinger, hányás, pszichés zavarok.

1. Direkt hatású paraszimpatomimetikumok:

A paraszimpatomimetikumok közül ma már nagyon keveset használnak a mindennapi

terápiában. Javallataik közé tartoznak a glaucoma, gastrointestinális motilitászavarok,

paralitikus ileus, ellenjavallatok közül pedig az asthma bronchiale, a fekélybetegség, a

mechanikus ileus és a szívelégtelenség a legfontosabbak. Gyakorlatilag már csak a

glaucoma kezelésére használják őket szemcsepp formájában, viszont a szelektív és

centrális M1 receptor stimulálók perspektivikusan hasznosak lehetnek a kognitív

funkciók javításban.

Hatóanyagok, készítmények

Az acetilkolin mint gyógyszer szisztémásan nem alkalmazható, mivel egyrészt

nehezen hatol át a biológiai membránokon poláros szerkezete miatt, másrészt mivel

könnyen elbomlik, a vérben keringő pszeudokolinészteráz és a szinaptikus résben

található kolinészteráz hatására.

Származékai közül a methacholin és különösen a carbachol stabilabb kolinészterek,

de ma már alig használatosak.

A pilokarpin (Pilocarpini hydrocloridum) a Pilocarpus jaborandi nevű Dél-Amerika-i

cserje alkaloidája, ahol az őslakosság régóta ismerte és használta a leveleit

nyálelválasztás-fokozás céljából. Csekély nikotinszerű hatással rendelkezik. Főleg a

mirigyekre hat, a szekréció fokozását váltja ki és jelentős hatása van a szem szintjén.

Glaucoma kezelésére használják pupillaszűkítőként 2-4 %-os szemcsepp formájában.

Ilyen formában alkalmazva a felszívódás elenyésző, tehát nem okoz mellékhatásokat

sem. Szisztémásan alkalmazható atropin mérgezésben is.

A muszkarin csak toxikológiai és történeti szempontból fontos. Hatásának a

szelektivitásából adódóan fedezték fel és róla nevezték el a kolinerg receptorok

muszkarin altípusát. Az Amanita muscaria (légyölő galóca) gombában található kis

mennyiségben. Ezért a gomba toxicitása szempontjából a muszkarinnak csekély a

jelentősége, mint a jóval toxikusabb muscimolnak és iboténsavnak, amelyek a KIR –re

kifejtett hatásuk révén hallucinációt és delíriumot okoznak. Hallucinogén hatása miatt a

gombából készített főzetet kábítószerként is fogyasztják. Az Amanita phalloides (gyilkos

galóca), amely a környékünkön található egyik legmérgezőbb gombafajta, csak nagyon

kis mennyiségben tartalmaz muszkarint, a sokszor halálos kimenetelű mérgezést a

benne nagyobb mennyiségben található amatoxinok váltják ki, sejthalált okozva a

gyomor-béltraktus, a máj és a vese szintjén. Olyan gombák által (Inocybe, Clitocybe -

amelyek toxikus mennyiségben tartalmaznak muszkarint) kiváltott mérgezés jellemző

paraszimpatikus izgalmi tünetekkel jár – nyáladzás, könnyezés, hányinger, hányás (ez

utóbbi szerencsés esemény gombamérgezés esetén, ugyanis a méreg nagyrészét

kiüríti még mielőtt felszívódhatna, de a legmérgezőbb gombák sajnos nem okoznak

hányást), látászavar, hasi görcsök, hasmenés, bronchospasmus, bradicardia,

vérnyomásesés, shock. Mindezek a tünetek hatékonyan gátolhatók atropinnal, mivel

ez a szer blokkólja a muszkarin receptorokat.

Az arekolin főleg Indiában, de Ázsia valamennyi trópusi tartományában termő Areca

catechu (arékapálma) magvaiban található vegyület. A növény leveleit és termésének, a

bételdiónak a porát egyaránt fogyasztják élvezeti szerként. A bétel-rágás igen elterjedt

Ázsia keleti és déli részein, ahol több mint 200 millió ember fogyasztja. A bételdiót evők

maguktól rájöttek, hogyha a diót kevés mésszel együtt rágják, akkor íze, illata

kellemesebb lesz. A múlt század elején végzett kémiai vizsgálatok kiderítették, hogy

mész, tehát alkália jelenlétében egyrészt gyorsabban szabadul fel az arekolin, másrészt

a hatását erőteljesebbé teszi. A leveleket (sirí) oltott mésszel megnedvesítik, gyömbért,

catechu port és egy szelet aréka-diót takarnak bele (pinang) s így elkészítve

folytonosan magukkal hordják. Rágása során kellemesnek mondható enyhe stimuláló-

nyugtató hatás és fokozott étvágy jelentkezik, ezen kívül persze a paraszimpatikus

izgalmi tünetek: szűkül a pupilla, fokozódik a hörgő és gyomor-béltraktus

simaizomtónusa, gátolt a szívműködés. Emellett könnyezést, nyálfolyást idéz elő és

fokozza a gyomornedv-elválasztást. A bételrágónak (akit elszínezõdött fogairól,

köpetéről könnyű felismerni) kedélye, közérzete jó, nyugodtabb, és csak kismértékben

csökken a munkaképessége. A visszaélés azonban nem veszélytelen, a fogak

meglazulnak, majd kihullanak. Az egész szájnyálkahártya és a nyelv sötétkéken

elszíneződik, és e területen és a nyelőcsőben rosszindulatú daganatok képződhetnek.

2. Indirekt hatású paraszimpatomimetikumok:

Az acetilkolinészteráz enzim gátlása révén az acetilkolin felhalmozódik és hatása több

ideig fennmarad a szinaptikus résben. Ez a hatás minden olyan szinapszisban

érvényesül, ahol acetilkolin a mediátor. Ezért egyáránt vannak muszkarin-szerű

paraszimpatomimetikus hatásaik és nikotin-szerű hatásaik a vázizomzat és a vegetatív

ganglionok területén. Hatásuk azokon a szöveteken lesz erősebb, ahol a kolinerg tónus

fokozott – legfontosabbak a harántcsíkolt izmok (N receptorok révén), simaizmok

(gyomor-béltraktus, húgyhólyag). Hatástani szempontból két fontos csoportot

különböztetünk meg: a reverzibilis valamint az irreverzibilis kolinészteráz bénítókat. Az

irreverzibilis csoportba tartozó vegyületek toxicitása jóval magasabb mint a többié.

Reverzibilis hatású kolinészteráz bénítók:

A physostigmin vagy ezerin (Physostigmini salicylas) reverzibilis kolinészteráz bénító

alkaloida. Liposzolubilis, tehát bejut a központi idegrendszerbe. Számos mellékhatása

miatt nem használják szisztémás úton, hanem inkább a glaucoma kezelésére

alkalmazzák 0,25-0,5%-os szemcsepp formájában. Belőle 20-50 mg-os adag már

letális. Drogját, a Physostigma nevű növény magvait valaha Nyugat Afrikában ítélet

végrehajtására használták.

A neostigmin (Neostigmini bromidum, Miostin) a legkevésbé toxikus kolinészteráz

bénító szer. A physostigminhez hasonló reverzibilis hatású szintetikus vegyület, de nem

jut be a központi idegrendszerbe, lévén egy kvaterner ammónium származék.

Szisztémás kezelésre parenterálisan és (jóval nagyobb adagokban) per os is

alkalmazható.

Javallatok: myasthenia gravis (a NM típusú receptorok számának csökkenésével járó

autoimmun betegség), bél- és hólyaghűdés (paresis), paralitikus ileus, glaucoma. A

myasthenia gravis kezelésében a neostigmin nélkülözhetetlen gyógyszer. Hosszabb

alkalmazás esetén mellékhatásként megjelenhet hasmenés (fokozza a bélmozgásokat),

bélgörcs, gyomorfekély (fokozza a savtermelést), bronchospasmus, bradikardia, atrio-

ventrikuláris vezetési zavar. Ezért asthmában, A-V blokkban és mechanikus ileusban

ellenjavallt.

Amint említettük, a harántcsíkolt izmok szintjén NM típusú receptorok

közvetítésével, a gyomor-béltraktus, szívizom, bronchusok szintjén pedig főleg M

receptorok közvetítésével valósul meg a kolinerg ingerületátvitel. Az atropin nevű

paraszimpatolitikum a M receptorokat szelektíven blokkolja, így ha neostigminnel

társítjuk myasthenia gravis kezelésében, jelentősen csökkennek a mellékhatások,

ugyanakkor megmarad a hatása a harántcsíkolt izmokon.

Adag: parenterálisan 0,5-1 mg, per os 15-30 mg

A béllből jobban felszívódó, hasonló hatású származék a pyridostigmin (Mestinon),

alkalmasabb a myasthenia orális kezelésére.

Az edrophonium (Tensilon) igen rövid hatású, ezért csak a myasthenia gravis

diagnosztikájában használt szer. Ezen kívül a szupraventrikuláris paroxizmális

tahichardia kezelésében is alkalmazható társszerként.

Az irreverzibilis hatású kolinészteráz bénítók nagyrésze szerves foszforvegyület,

un. alkilfoszfát. Főleg toxikológiai szempontból jelentősek. Kovalens kötéssel kötődnek

az enzimhez, s a kötés idővel egyre erősebben stabilizálódik, úgy hogy az

enzimaktivitás csak akkor tér vissza, ha új acetilkolinészteráz molekulák szintézálódnak.

A szerves foszforvegyületeknek ugyanakkor igen magas a liposzolubilitása, olyannyira,

hogy a bőrön keresztül is képesek felszívódni. Így a rovarirtóként is alkalmazott

alkilfoszfátok (paration és a malation) könnyen bekerülhetnek a szervezetbe, súlyos

mérgezést okozva. Egyeseket vegyi fegyverként is bevetettek (ideggáz), aztán az

ENSZ által tömegpusztító fegyverként besorolt szerves foszforvegyületek gyártását és

felhalmozását törvényen kívül helyezték. Saddam Hussein iraki diktátor hadserege

először az Irán elleni háborúban, majd a saját országában vetett be ilyen vegyületet

(1988 márciusában Halabja, kurdok lakta város ellen, ekkor a támadás 5 000 halálos és

több mint 10 000 súlyos sebesült áldozatot követelt).

Az alkilfoszfátok közül a fluostigmint néha a glaucoma kezelésére használják,

szemcsepp formájában, heti egyszeri adagban.

Az alkilfoszfátokkal történő mérgezés esetén kolinerg krízis következik be, amely

jellegzetes muszkarinszerű, nikotinszerű és központi idegrendszeri tünetekkel jár:

miózis, izzadás, könny- és nyálfolyás, bradikardia, alacsony vérnyomás, hányás,

hasmenés, széklet- és vizeletvisszatartási zavarok. Ugyanakkor jelentkeznek

izomrángások, görcsös izomösszehúzódások, amelyeket paralízis követhet. Kezelése:

intravénásan atropin (1-2 mg 5-10 percenként), és kolinészteráz reaktiváló szerek.

Ezek kellő időben adva nagy affinitásuk révén képesek az alkilfoszfát molekulákat

elvonni az enzimfehérjéről. Ilyen gyógyszer az obidoxim (Toxogonin) és a pralidoxim,

amelyek csak korai alkalmazás (első pár óra) esetén hatékonyak iv. úton bevíve.

1.3.2. Paraszimpatolitikumok

Azok a természetes, félszintetikus vagy szintetikusan előállított vegyületek

tartoznak ide, amelyek a muszkarin receptorokon szelektíven gátolják az acetilkolin

hatását. A muszkarin receptorok gyógyszeres blokkolása alapjában véve a szervezet

paraszimpatikus tónusának felfüggesztésével egyenértékű. Hatékonyságuk annál

nagyobb minél erősebb a paraszimpatikus tónus a szervezetben. Ezen az alapon pl. a

fiatal felnőttek esetén a hatás kifejezettebb mint a gyerekeken vagy időseken. A szervek

és szövetek szintjén pedig a gyógyszerhatás annál magasabb lesz, minél erősebb az

illető szervben a paraszimpatikus tónus. Az erek szintjén, mivel nincs kolinerg

beidegzésük, a paraszimpatolitikumok nem okoznak érszűkületet, sőt, nagy adagban

értágulatot váltanak ki a bőrerek területén. Ennek a mechanizmusa nem ismert,

valószínűleg egy hőszabályozási kompenzatorikus jelenség, az izzadságmirigyek

csökkent működésének ellensúlyozására. A szívműködésre kifejtett hatásuk attól függ,

hogy milyen mértékű a vagustónus befolyása a szívre: ha erős vagushatás alatt állt,

akkor jelentős tahikardia jön létre, de ha amúgy is erős szimpatikus túlsúly határozta

meg a szívtevékenységet, akkor a paraszimpatolitikumok hatása csekély lesz. A KIR-be

könnyen bejutó képviselőiknek jelentős centrális hatásaik vannak

Hatások:

Szem: erős pupillatágulatot, ugyanakkor akkomodációs bénulást okoznak, a szem

nem képes alkalmazkodni a közellátáshoz. Gátolják a csarnokvíz elfolyását is,

fokozva ezáltal a szem belső nyomástát (glaucomás rohamot válthatnak ki)

Központi idegrendszer: a légzőközpont izgatása, nagy adagtól pszichomotoros

nyugtalanság, a Parkinson-kóros remegés enyhítése

Simaizmok: csökkentik a tónust, csökkentik a fokozott perisztaltikát

Szív-érrendszer: megszűntetik a vagushatást, és ezáltal szimpatikus túlsúlyt hoznak

létre, tachikardiát okozva. Közvetlen toxikus hatást fejtenek ki a szívre és az erekre,

a bőrerekben nagy adagok tágulatot eredményeznek.

Gyomor-bélrendszer: csökkentik a szekréciót, perisztaltikát, csökkentik a hányingert,

hányást. Az epehólyagot elernyesztik, az epekólikát oldják.

Elsősorban a símaizom görcsoldó, szekréciócsökkentő és pupillatágító hatásaik alapján

a paraszimpatolítikumok széles körű terápiás alkalmazást nyernek.

Természetes vegyületek:

Valamennyien tropánvázas alakloidák.

Az atropin (Atropini sulphas) a maszlagos nadragulya (Atropa belladonna), a beléndek

(Hyosciamus niger), a maszlagos redőszirom (Datura stramonium) természetes

alkaloidája, Meinl izolálta először 1831-ben. Szelektív hatású blokkoló a muszkarin

receptorok szintjén, terápiás adagban csak a paraszimpatikus végkészülékeken (és a

KIR egyes kolinerg szinapszisaiban) gátolja az acetilkolin hatását, és nem befolyásolja

a vegetatív ganglionokat valamint a motoros véglemezt, ahol az acetilkolin nikotin-

receptorokon keresztül hat.

Az egyes szervek és szövetek szintjén adagfüggő hatást eredményez:

Szem: erős és tartós pupillatágulatot okoz, fotofóbiával. Rontja az akkomodációt, a

közellátáshoz való alkalmazkodás megszűnését eredményezve. Mivel megnehezíti

a csarnokvíz elfolyását, glaucomás rohamot válthat ki. Az alkalmazkodás bénulása

3-5 nap múlva szűnik meg teljesen.

A központi idegrendszer szintjén is számottevő hatást fejt ki, ugyanis az atropin nem

poláros, liposzolubilis molekula, amely könnyen átjut a biológiai membránokon.

Nagyobb adagban nyugtalanságot, fokozott motoros izgalmat okoz. Az

extrapiramidális rendszerre gátló módon hat, ezért mérsékeli vagy megszűnteti a

Parkinson-kór tüneteit. Használják Parkinson-kór tüneti kezelésére, valamint egyes

neuroleptikumok által kiváltott extrapiramidális tünetek kezelésére is. Gátolja a

kolinészteráz-bénítók toxikus hatásainak a muszkarinerg tüneteit.

Szív-érrendszer: a domináns vagushatást megszűnteti, relatív szimpatikus túlsúlyt

hoz létre. Ha a szíven szimpatikus hatás érvényesül, az atropin nem fejt ki hatást.

Légutak: a hörgők simaizmai elernyednek, csökken a szekréció

Gyomor-bélrendszer: csökkenti a vagotóniát, a szekréciót és a perisztaltikát, oldja a

pilorusgörcsöt, csökkenti a hányingert és a hányást. Elernyeszti az epehólyagot és

oldja az epevezeték görcsét.

Húgy-ivarszervek: oldja a húgyutak és a húgyhólyag görcsét, enyhíti a

hólyagtenezmust, ezeken kívül oldja a méhgörcsöt is.

Külső elválasztású mirigyek: csökkenti a nyál-, a bélnedv-, a gyomor-, a

hasnyálmirigy-, a könny- és a verejtékszekréciót. Csökkenti a tejelválasztást.

Javallatok: Már az ókorban, a rómaiaknál az atropin pupillatágító hatása miatt népszerű

volt a nadragulya kivonat szembecseppentése; úgy tartották ugyanis, hogy a nők

vonzóbbá válnak ezáltal (innen származik a Belladonna - szép nő elnevezés). Az

atropint ma már a legtöbb klinikai területen helyettesítette egy-egy félszintetikus vagy

szintetikus származéka, amelyek célzottan hatnak bizonyos szerven vagy

szervrendszeren, megelőzve az atropin számos mellékhatását. A gyógyszerkutatás

általában egy olyan szer előállítása fele irányul, amely csak szűk területen fejti ki

hatását, ugyanis az olyan erős nem szelektív hatású vegyületek mint az atropin,

miközben az egyik szerven terápiás hatást fejt ki, a többi szerven nemkivánatos

mellékhatásokat okoz. Egy idős asthmás beteg esetében például, akinek

koszorúérszűkülete is van, az atropin tágítja a hörgőket, de ugyanakkor erős tahikardiát

is okoz, ami szívinfarktushoz vezethet.

Az atropin legfontosabb gyakorlati felhasználási területei a következők:

műtéti előkészítés: csökkenti a szekréciót és megelőzi a vagális eredetű szívstoppot,

olyan beavatkozások során mint pl. a pleura punctio, endoszkópos beavatkozások

vagy kontrasztanyag iv. befecskendezése,

bradikardia, vagy atrio-ventrikuláris blokk kezelésében, például digitálisz túladagolás

esetén,

szemészet: ma már diagnosztika céljából (midriátikum) nem használják, ugyanis

napokon belül múlik csak el teljesen a hatása. Helyettesítették a rövid hatású

szintetikus származékok. Használják viszont gyulladásos szembetegségek

társkezelésére, ugyanis a tartós midriázis megelőzi a pupilla lenövéseit és a fertőzés

átterjedését a szem hátsó régióiba,

asthma bronchiale: ma már nem használják, egy félszintetikus származékkal

helyettesítették,

gyomorfekély: a sok mellékhatás miatt ma már nem használják, viszont hasznos

lehet pylorus-spazmus oldására

Parkinson-kór: gyakorlatilag helyettesítették a félszintetikus és szintetikus

származékok,

Kolinészteráz gátló szerekkel vagy muszkarint tartalmazó gombákkal történt

mérgezésben fontos ellenszer.

Ellenjavallatok: glaucoma, prostata adenoma, paralítikus ileus, hipertireosis, tachikardia,

akut myocardium infarktus

Mellékhatások: torokszárazság, nyelési zavar, szomjúságérzet, midriázis, látászavar,

székrekedés.

Adag: 0,25-1mg, max. 4 mg/nap. Letális adag: 100-150 mg. Szemcsepp formájában

1%-os oldatát alkalmazzák. Fontos megjegyezni, hogy a szemészetben tízszer

koncentráltabb oldatot használnak mint a szisztémás terápiában, ezért az előbbi súlyos

akut mérgezést vált ki szisztémás alkalmazás esetén.

Mérgezés: már 5-10 mg atropin afóniát, szájszárazságot, tudatzavart, hallucinációt

okoz. Ezen kívül a betegnek magas láza van a termolízis csökkenése következtében,

erős bőrpír az értágulat következtében (gyakran összetévesztik bőrkiütéssel járó fertőző

betegséggel), tachikardia, látászavar lép fel fotofóbiával. Kezelésként valamilyen KIR-

be jól behatoló paraszimpatomimetikumot (pilocarpint vagy physostigmint) adnak,

esetenként benzodiazepinnel társítva.

A scopolamin (Scopolamini hydrobromidum) Scopolia- és Datura-fajok alkaloidája. Az

atropintól főleg a központi idegrendszeri hatások szempontjából különbözik, ugyanis

elsősorban bódító hatást fejt ki, és megszűnteti a motoros nyugtalanságot, enyhíti a

kinetózis (pl. tengeri- és légi betegség) okozta hányingert. Kevesebb perifériás és több

központi hatással rendelkezik.

Javallat: tengeribetegség, Parkinson-kór, hányás, hányinger, narkózis előkészítése.

Adag: 0,2-0,4 mg, max. 1,5 mg/ nap.

Félszintetikus és szintetikus paraszimpatolitikumok:

Az egyes terápiás célokra jobban megfelelnek, mint a természetes vegyületek.

Pupillatágító szemcseppben használatos a homatropin (Humapent). Rövidebb hatású

midriátikum mint az atropin ezért csak szemészeti diagnosztikában, szemfenék

vizsgálat során alkalmazzák. A tropicamid (Mydrum) az előzőhöz hasonló, még

rövidebb hatású midriátikum.

A butil-scopolaminium (Butylscopolammonii bromidum, Scobutil) egy kvaterner

ammónium szerkezetű szkopolamin szérmazék. Poláros molekula, amely nehezen

hatol át a biológiai membránokon, ezért centrális hatásai jelentéktelenek. Főleg

simaizom görcsoldóként alkalmazzák, 10 mg-os egyszeri adagban, injekció, kúp vagy

tabletta formájában. Perorális adagolás esetén a felszívódás ugyan elhanyagolható, de

alkalmazzák ebben a formában is a gyomor-béltraktus görcseinek kezelésére.

Célszerűen társítható fájdalomcsillapítokkal.

A propantelin (Probanthin) és az oxifenonium (Antrenyl) nem szelektív görcsoldó és

szekréciócsökkentő szerek. Régebben a gyomor- és patkóbélfekély kezelésére

alkalmazták, az utóbbit néha még görcsoldónak is használják. Mivel a tápcsatornából

nem szívódnak fel, nem okoznak szisztémás mellékhatásokat, de lokálisan elég sok

kellemetlenséget idézhetnek elő (pl. a motilitás és szekréció csökkenés, székrekedés,

a gyomor kiürülésének késleltetése és gastrooesofageális reflux).

A pirenzepin (Gastrozepin) szelektíven gátolja a gyomorban lévő M1 típusú

receptorokat, hatékonyan csökkentve ezáltal a gyomorsav termelést. Terápiás adagban

az atropinra jellemző mellékhatások gyakorlatilag nem jelentkeznek. A fekélybetegség

gyógyszere, adagja 25-50 mg/nap,.

Az ipratropium (Ipratropii bromidum, Atrovent) az asztma kezelésében használt

inhalációval bejuttatható vegyület. Poláros molekula lévén, gyakorlatilag nem szívódik

fel a légutakból, ezért szisztémás mellékhatásokkal nem kell számolnunk. Hörgőtágító

hatása mellett jelentős szekréció csökkenés is észlelhető. Elsősorban olyan aszthmás

rohamok oldásában eredményes, melyek kiváltásában a paraszimpatikus aktivitás

fokozódása fontos szerepet játszik (pszichés exacerbáció, “irritáns” receptorstimulálók -

pl hideg). Adagolás: 1-4%-os aerosol formájában.

A trihexifenidil (Romparkin) és a benztropin a Parkinson-kór tüneti kezelésében

használt származékok, melyek jobban behatolnak a KIR-be mint az atropin. Ezen kívül

a neuroleptikumok legfontosabb mellékhatásának, az extrapiramidális zavaroknak a

kezelésére is használják őket.

1.3.3. Ganglionáris hatású szerek

Azok a vegyületek tartoznak ide, amelyek a vegetatív ganglionokban a

posztszinaptikus nikotin (NN típusú) receptorokon keresztül serkentik vagy gátolják az

acetilkolin által közvetített ingerület áttevődését a preganglionáris neuronról a

posztganglionárisra. Ezek a vegyületek egyaránt hatnak a szimpatikus és a

paraszimpatikus ganglionokon.

A ganglionizgatók hatása adagfüggő, például a nikotin kis adagban átmeneti izgalmat,

míg nagyobb adagban tartós gátlást eredményez. A szimpatikus ganglionok

befolyásolása főként a szív-érrendszerben eredményez változásokat. A szimpatikus

ganglionbénítás hatására a kompenzáló keringési reflexek megszűnnek, a vérnyomás

erősen csökken és collapsus léphet fel. A paraszimpatikus ganglionok gátlása főleg a

simaizmok erős tónuscsökkenésében (gyomor-béltraktus) és a szekréció

csökkenésében nyilvánul meg. A fentiek eredményeképpen lassul a bélműködés,

székrekedés léphet fel, és vizeletürítési nehézségek állhatnak elő. A ganglionbénítók

továbbá szájszárazságot és a verejtékelválasztás csökkenését eredményezik.

Ganglionizgatók

Ezek a vegyületek serkentik a ganglionáris nikotin-receptorokon az ingerületáttevődést.

Nincs terápiás jelentőségük, inkább toxikológiai szempontból fontosak. Ebbe a

csoportba tartozik a nikotin, a dohánylevél alkaloidája. Mivel erősen zsiroldékony, mint

inhalációval mint bőrön keresztül bejut az emberi szervezetbe. A nikotin előbb izgatja,

majd bénítja a ganglionok szinapszisait, továbbá hat a mellékvese velőállomány

kromaffin sejtjeiben, a glomus caroticumban, a KIR-ben, sőt a vázizmok motoros

véglemezén található kolinoreceptorokra is. Nagyon erős, gyorsan ható méreg, halálos

adagja (DL) 20-60 mg, ha hevenyen szívódik fel. Két közönséges cigaretta tartalmazza

már a halálos adagot, de két cigaretta után azért nem alakulnak ki a heveny mérgezés

tünetei, mivel a nikotin egy része elég, egy másik része távozik a kifújt füsttel és a

bejutó mennyiség is csak fokozatosan, kis részletekben kerül a szervezetbe. Idővel a

nikotinnal szemben tolerancia alakul ki, ezzel magyarázható, hogy a dohányosokban

nem, vagy csak nagyon ritkán alakulnak ki a súlyos heveny mérgezés tünetei.

A nikotin hatásai: kis adagban izgatja úgy a szimpatikus mint a paraszimpatikus

ganglionokat, nagyobb adagban pedig a serkentést gátlás váltja fel. A hatás képe a

szervezetben attól függ, hogy egy szerven vagy szervrendszeren a paraszimpatikus

vagy a szimpatikus tónus van túlsúlyban. Az izgalmi fázisban dominánsan szimpatikus

VIR által beidegzett szerveken szimpatomimetikus hatás lelentkezik, míg a döntően

paraszimpatikus beidegzésű szerveken paraszimpatomimetikus hatás. Ezek alapján a

szívérrenszer szintjén, amely túlnyomóan szimpatikus beidegzésű, tahikardiát,

érszűkületet, sápadtságot és vérnyomásemelkedést vált ki, nagy adagban pedig

vérnyomásesést, szédülést és ájulást is okozhat. A gyomor-béltraktus szintjén,

amelynek beidegzése főleg paraszimpatikus, a nikotin szekréció- és

perisztaltikafokozódást idéz elő, hányingerrel, hányással hasmenéssel. A

verejtékmirigyekre serkentőleg hat. A légzést kis adag reflexesen és centrálisan

serkenti, nagy adag azonban bénítja A bronchusok szintjén szűkület és

szekréciófokozódás jön létre, amihez hozzájárulhat a a dohányfüst is. A centrális és a

harántcsíkolt izmok szintjén levő nikotin receptorok stimulálása révén remegés léphet

fel. A mellékvese velőállományából a nikotin katekolaminokat szabadít fel.

A nikotin okozta heveny mérgezésnél sokkal jelentősebb a krónikus mérgezés, amiatt

hogy elég magas dependenciát kiváltó potenciállal rendelkezik. Ez az egyik oka annak,

hogy a dohányzás igen elterjedt a világon (általában a lakosság 25-30%-a dohányzik,

nem számítva ide a passzív dohányosok számát).

A dohányzás által okozott, leginkább mediatizált ártalom a tüdőrák, de a nikotin szerepe

inkább jelentős az ischémiás cardiopathia, a végtagi vasculopathiák, a gyomor-

béltraktus egyes betegségeinek gyakori előfordulásában és súlyosbodásában. A

dohányzás által okozott betegségekért nemcsak a nikotin, hanem a cigarettafüstben

levő számos káros anyag (pl. kátrány) is felelős. Kimutatták, hogy az ún. ’’light’’

cigaretták ugyanolyan mértékben károsak mint a közönségesek. A dohányzás

elhagyása, akárcsak egyéb függőséget okozó szer abbahagyása igen nehéz és

általában csak akkor történik meg ha az illető egyénen valamilyen, a dohányzáshoz

kapcsolódó kórkép alakul ki. Társadalmi szinten az utóbbi években a legtöbb országban

igyekeztek betiltani a dohányzást közterületeken és ez jelentősen csökkentette az

elszívott cigaretták számát. A cigaretta árának növelése viszont nem bizonyult elég

hatékonynak. A leszoktatásban orvosi szempontból a nikotin tapaszok bevezetése

számított a leghatékonyabbnak, amelyek a bőrre ragasztva egy állandó

nikotinmennyiséget juttatnak a szervezetbe. Különböző tanulmányokban kimutatták,

hogy ennek a módszernek is csak 40%-os hatékonysága volt. Ezen kívül, ha a személy,

akin nikotin-tapasz van felragasztva, cigarettázik, érthető módon a mérgezés sokkal

nagyobb veszélyének van kitéve, mint egyébként.

Ganglionbénítók

Ebbe a csoportba olyan anyagok tartoznak, amelyek a NN receptort blokkolva és a

posztszinaptikus membrán depolarizációját akadályozva gátolják mind a

paraszimpatikus mind a szimpatikus ganglionokban az ingerületáttevődést.

Hatásaik:

szem: pupillatágulat,

gastrointestinális traktus: csökkent motilitás,

szív: tahikardia, a szív teljesítőképességének a csökkenése,

erek: tónuscsökkenés, ortosztatikus hipotenzió. A fekvőből álló testtartásba való

átmenetkor a gravitáció hatására keletkező vérnyomásesést vegetatív ganglionok

által közvetített szimpatikus reflex mérsékli. Ha ezeket a ganglionokat gátoljuk,

érthető módon megszűnik ez a reflex és ún. ortosztatikus hipotenzió áll elő,

mirigyek: csökkent szekréció.

Javallatok: Régebben több ilyen szert (hexamethonium, pentolinium, mecamylamin)

szintetizáltak és használtak a magasvérnyomás-krízis kezelésére, de a nagyszámú

mellékhatás kiszorította őket a gyakorlatból. Ma csak a trimetaphant alkalmazzák néha

a disszekáló aortaaneurizma kezelésére és bizonyos pajzsmirigyműtétek alatti

kontrollált hipotónia fenntartására. Az iv. adagolás során 2-4 perc múlva alakul ki a

hatása és gyakorlatilag megszűnik a perfúzió abbahagyásával egyidőben.

1.3.4. Kurarizáló szerek

Ebbe a csoportba azok a vegyületek tartoznak, amelyek a neuromusculáris

junkcióban posztszinaptikusan az ún. motoros véglemez NM típusú receptorainak a

blokkolása révén gátolnják az ingerület áttevődését az izomrostokra, ezért tehát

perifériás izomellazítóknak nevezhetők. Léteznek preszinaptikusan ható,

izomösszehúzódást gátló szerek is, de az ilyen mechanizmus szerint ható vegyületek

között terápiásan alkalmazható gyógyszer nincsen (kivéve a botulinus toxint, amelyet

lokálisan alkalmaznak izomszpazmus oldására, lásd előbb).

A posztszinaptikusan ható izomrelaxánsok két csoportra oszthatók

hatásmechanizmusuk szerint: nem depolarizáló és depolarizáló szerekre. A két csoport

között jelentős különbségek vannak úgy hatásmechanizmus, mint hatás és vegyi

szerkezet szempontjából.

Nem depolarizáló izomrelaxánsok

Az acetilkolin kompetitív antagonistái, a motoros véglemez NM típusú receptoraihoz

kötődve gátolják az acetilkolin molekulák kötődését és a nátriumcsatornák megnyílását,

ezáltal megakadályozzák a depolarizációt, a negatív véglemezpotenciál kialakulását.

Tehát van affinitásuk a receptor iránt de nincs intrinsic aktivitásuk. Ennek megfelelően,

hatásuk a versengő acetilkolin molekulák számának növelésével felfüggeszthető. Így a

kolineszteráz bénítók (erre célra főleg a neostigmint és pyridostigmint használják,

ugyanis ezek nem jutnak be a KIR-be) jó ellenszerek a nem depolarizáló típusú

kurarizáló túladagolása esetén.

Ide tartoznak egyes alkaloidák és több szintetikus vegyület, amelyek valamennyien bisz

kvaterner ammónium származékok, ezért a tápcsarornából nagyon kevéssé szívódnak

fel, és gyakorlatilag nem jutnak be a KIR-be. Felosztásuk legcélszerübben a

hatástartamuk szerint történik:

hosszú hatástartamúak (80-120 perc): d-tubocurarin, pancuronium (Paculon),

alcuronium, pipecuronium (Arduan), doxacurium, gallamin (Flaxedil) – az

utóbbi már átmenetet képez a következő csoporthoz

közepes hatástartamúak (30-45 perc): vecuronium (Norcuron), rocuronium,

atracurium (Tracrium)

rövid hatástartamúak (15-20 perc): mivacurium (Mivacron)

A kuráre elnevezés több rokon szerkezetű alkaloid gyűjtőneve. Közülük a d-

tubocurarin a legjelentősebb. Dél-Amerikában, az Amazonas és az Orinoco vidékén,

főleg Strychnos-félékből és egyes Chondrodendron-fajokból ősidők óta készítették a

bennszülöttek a kurárénak nevezett kivonatot, mint rendkívül hatékony nyílmérget.

A kuráre jellegzetes hatásmódját 1857-ben Claude Bernard fedezte fel. Ez az elemzés a

gyógyszertan története szempontjából is nevezetes, mivel ez volt egy gyógyszrgatás első pontos

tudományos analízise és lényegében innen számítható a modern experimentális farmakológia kezdete.

Claude Bernard egyszerű módszerrel mutatta ki, hogy kuráre bénulásban az érzőműködések és a KIR

érintetlen marad. A n. ischiadicus kipreparálása után, az ideg alatt lekötötte a béka egyik hátsó végtagját,

így az idegösszeköttetés épségben tartása mellett kizárta azt a vér- és nyirokáramból (Claude Bernard-

féle ligatúra), majd beadta a kurárét a nyaki nyiroktömlőbe. Az állat megbénulása után a béna láb savba

mártására a béka a keringésből kiiktatott, tehát nem bénult végtag rángásával válaszolt. Mivel a külön

tubocurarin oldatba mártott ideg nem bénult, és a kurarinnal kezelt béka izmai közvetlen ingerlésre

reagáltak, arra a következtetésre jutott, hogy a vegyület támadáspontja a motoros végkészülék.

A kurarizáló szereket a humán terápiába csak 1942-ben vezette be Griffith és Johnson.

A nem depolarizáló szerek okozta izombénulás először az arc és a fej izmain

észlelhető (fejleesés, szemhéjzárás), majd a nyakra terjed, onnan a végtagokra,

hasizomra, és csak azután bénulnak a bordaközti izmok és utolsóként a rekeszizom (de

ez a jellemző sorrend nem észlelhető a nem depolarizáló relaxánsok esetében). A

hatás elmúltával az aktivitás visszatérésének sorrendje fordított: Először a légzőizmok

tónusa áll helyre, utána a has-, majd végtagizmok és végül a nyak, illetve a fej izmaié.

A tubocurarin 10 - 15 mg dózisban, iv. embernek adva elernyeszti a hasizmokat, de 25 -

30 mg- os adagtól már megszűnik a rekeszizom-működés, bénul tehát a légzés (a

pontos adagot testsúlykilogrammra szokták számítani, a szerek közül a doxacuriumé a

legkisebb, míg a legnagyobb adagot a gallaminból adják). Az öntudat és fájdalomérzés

kuráre beadása után normális marad. Jellemző, hogy a légzésbénulást előidéző adag

egyénenként változik, ezért a tubocurarin használata csak mesterséges lélegeztető

készülék jelenlétében történhet. Ez többnyire nem jelent gondot, mivel a tubocurarint

általában műtétek során, általános érzéstelenítés mellett adják, amikor a beteg

intubálva van. A hatás fenntartása kisebb adagok ismételt adagolásával megoldható.

Farmakokinetika: A tubocurarin hatása, iv. beadás után néhány perc alatt

kifejlődik és 80 - 120 percig tart. A vegyület orálisan hatástalan, a szájnyálkahártyáról

azonban valamelyest felszívódik (5 - 10 mg tubocurarin szublinguálisan adva

szpasztikus szindrómákban hatásos lehet). A tubocurarin a szervezetben nem

metabolizálódik, a vérszint gyors csökkenésének oka az extracelluláris folyadéktérben

való eloszlás. A beadott mennyiség 50 - 60%-a 24 órán belül változatlan formában

kiürül a vizelettel. Egyes szintetikus vegyületek részben metabolikus átalakulást is

szenvedhetnek.

Mellékhatások: A tubocurarin a masztocitákból hisztamint szabadít fel, ezért

használata asthma bronchiale és más allergiás állapotok esetén ellenjavallt. A

hisztamin okozta laringospasmus az intubációt is megnehezíti. A tubocurarin -

különösen nagyobb adagokban - a ganglionokat is bénítja és ez a hisztamin

felszabadítással együtt veszélyes vérnyomássüllyedést okozhat. A többi szer ezeket a

mellékhatásokat nem, vagy csak igen kevéssé mutatja, ezért a d-tubocurarin

használata visszaszorult.

Javallatok: az aneszteziológiában gyakran használnak izomrelaxánsokat olyan

általános érzéstelenítőkkel társítva amelyek nem okoznak elégséges izomellazulást.

Erre a célra a hosszabb vagy közepes hatásidejű származékokat választják. A rövidebb

hatásúak használhatók intubálás alaklamával a gégeizmok ellazítására, elektrosokk

terápia során a konvulziók megelőzésére, vagy tetánusz kezelésében.

Gyógyszer-együtthatások: fontos az ismeretük, ugyanis a kurarizálók hatásának

fokozása súlyos, életveszélyes állapothoz, légzésbénuláshoz vezethet.

A modern inhalációs narkotikumok, így a methoxyfluran, az enfluran, az isofluran

és a halothan önmagukban is gátolják a neuromuszkuláris ingerületátvitelt és ez

a hatás hozzáadódik a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatásához.

Több antibiotikum (streptomycin, neomycin, kanamycin polymyxin, colistin)

acetilkolin antagonistaként viselkedik a motoros véglemezen, egy részük - a

streptomycin, neomycin és polymyxin - az acetilkolin felszabadulást is gátolja.

Jelenlétükben a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatása nő.

A helyi érzéstelenítők és antiaritmiás szerek nagy adagban a motoros véglemez

acetilkolin receptoraihoz kapcsolódó Na-csatornákat is gátolják, és ezzel

fokozhatják úgy a nem depolarizáló, mint a depolarizáló izomrelaxánsok hatását.

Depolarizáló izomrelaxánsok

E csoportban tartozó vegyületek a motoros véglemezt az acetilkolinhoz

hasonlóan, de tartósan depolarizálják. Van tehát affinitásuk az NM receptor iránt és van

intrinsic aktivitásuk is, de az idegvégződésből felszabaduló acetilkolin kvantumok

hatástalanok maradnak.

A képviselők közül ma már csak a suxamethonium (succinilcolin) használatos

mint izomrelaxáns (1951-től). Szerkezetileg két 10 szénatomból álló lánccal egymáshoz

kapcsolódó acetilkolin molekulából áll.

Emberen a suxamethonium beadását átmeneti fascicularis izomrángások

követik, főleg az arcizomzatban és hasizmokban és az antidepolarizálóknál észlelt

ellazulási sorrend nem jellemző. A bénulás a végtagizmokon és nyakizmokon kezdődik,

ezt követi a légzőizmok bénulása és végül az arcizmok és a garat izmai bénulnak. A

bénulás a beadás után 1 percen belül alakul ki és 5 - 10 perc alatt lezajlik. A

suxamethonium rendkívül rövid hatástartamának oka az hogy, mivel egy kolinészter, a

pszeudokolinészteráz gyorsan hidrolizálja. A vérplazma nagy enzimaktivitásának

következtében a beadott iv. dózisnak csak csekély hányada éri el a motoros véglemezt.

A szinapszis környékén gyakorlatilag nincs pszeudokolinészteráz aktivitás, ezért a

hatás megszűnését valójában a suxamethoniumnak a véglemez térségéből az

extracelluláris folyadékba való diffúziója határozza meg. A pszeudokolinészteráznak

több, genetikailag meghatározott változata van. Genetikai anomáliák következtében

egyes személyek szervezetében a suxamethonium lassan bomlik le így az általa

okozott blokád órákig elhúzódhat. Ezalatt a beteget mesterségesen kell lélegeztetni.

Humán szérumból előállított kolinészteráz beadásával a légző- és egyéb izmok

működése helyreállítható.

A suxamethoniumot klinikumban rövid hatástartama miatt, szinte kizárólag az

intubációs manőver elősegítése érdekében adják.

1.4. A szimpatikus idegredszer gyógyszertana

A szimpatikus idegrendszer aktiválása a nyúltvelő sejtjeiből ered. Ezek a

neuronok idegzik be a gerincvelő háti-ágyéki szakaszában levő preganglionáris

szimpatikus idegsejteket, amelyek axonjai a szimpatikus ganglionokba vezetnek. A

ganglionok szintjén NN receptorok ingerlése által, acetilkolin mediátor közvetítésével

történik meg az ingerületátvitel (lásd 5.1 ábra). a posztganglionáris neuronokra,

amelyek a szimpatikus idegvégződés varikozitásaival végződnek. Az idegvégződések

hólyagocskáiban (vezikulum) található a fő transzmitter, a noradrenalin (NA) és a

kotranszmitterek, az ATP (a legfontosabb), a kromogranin és a neuropeptid Y (NPY).

A szimpatikus idegvégződések transzmitterei a katekolaminok, ezek közül is

legfontosabb a noradrenalin. A szimpatikus posztganglionáris rost ingerlése során 9:1

arányban szabadul fel noradrenalin illetve adrenalin. A katecholaminok a szimpatikus

idegvégződések vezikulumaiban dopamin, noradrenalin (NA), adrenalin formájában

raktározódnak. Ugyanitt tárolódnak a kotranszmitterek is.

Az adrenalint a XX. század elején már ismerték, majd 1946-ban Euler azonosította a

noradrenalint is. Ezt követően különböztette meg Alquist az - és a -receptorokat.

Tirozin (4-oxi-fenilalanin)

(táplálékkal kerül a szervezetbe)

↓ oxidáció (tirozin-hidroxiláz)

1. DOPA (3-4 dioxi-fenilalanin)

↓ dekarboxiláció (DOPA

dekarboxiláz)

2. Dopamin

(vezikuláris tramszporter juttatja be a hólyagocskába)

↓ oxidáció (dopamin-hidroxiláz)

3. Noradrenalin (NA)

(a hólyagocskában alakul ki és itt is tárolódik)

↓ metilálás (N-metil-transzferáz)

4. Adrenalin (A)

(a mellékvesevelőben a NA egy része kijut a vezikulumból és A-á alakul, majd visszakerül a hólyagocskába)

5.5 ábra: A katekolamin-szintézis különböző lépései

A katekolaminok bioszintézise az axon varikozitásaiban történik a táplálékkal

felvett tirozinból. A folyamat menetét a 5.5 ábra tünteti fel.

A központi idegrendszer több neuroncsoportjában a szintézis megáll a dopamin

szintjén, így ezeknek az idegsejteknek a transzmittere a dopamin. A szimpatikus

idegvégződésekben a szintézis továbbhalad a noradrenalinig, amely a legfontosabb

transzmitter. A mellékvesevelőben - amely tulajdonképpen egy módosult ganglion - a

szintézis tovább folytatódik, és kialakul az adrenalin. A mellékvesevelő 4:1 arányban

tartalmaz adrenalint és noradrenalint.

5.6 ábra: a katekolaminok szintézisében szerepet játszó enzimek eloszlása a

citoszolban illetve a vezikulában

Az 5.6 ábrán a dopamin, a noradrenalin és az adrenalin, valamint a szintézisükben

szerepet játszó enzimek elhelyezkedését láthatjuk egy axonterminális citoplazmájában

illetve a vezikulában. A szintézis sebességét és a noradrenalin végső mennyiségét

leginkább a tirozin-hidroxiláz aktiviyása szabja meg, tehát ezen enzim bénítása által

jelentősen csökkenthető a noradrenalin koncentrációja. Erre a célra az alfa-metil-

parathyirosin használható. A dopamint noradrenalinná alakító dopamin-β-hidroxiláz

kivételével, amely vezikuláris enzim, az szintézisben résztvevő összes többi enzim a

citoplazmában található (5.6 ábra).

A katekolaminok metabolizmusa: az akciós potenciál hatására megemelkedik az

intracelluláris kálciumszint, a tároló vezikulumok membránja összeolvad a

plazmamembránnal. Az exocitózissal felszabaduló noradrenalin az ún. rekaptációs

(újrafelvevő) mechanizmusok révén tűnik el szinaptikus résből. Legnagyobb része (kb.

a felszabadult noradrenalin négyötöde), aktív transzporttal visszavevődik a

preszinaptikus idegvégződésbe, ezt nevezzük „uptake1” mechanizmusnak. Az uptake1

mechanizmus nagy szelektivitást és affinitást mutat az adrenalin és főleg a noradrenalin

iránt, viszont sokkal kisebbet az egyéb katekolaminok, mint pl. az izoprenalin iránt. Az

idegvégződésbe került noradrenalin nagy része szintén aktív transzporttal visszajut a

vezikulumba és a következő akciós potenciál hatására ismét felszabadulhat. A

fennmaradó rész az idegvégződés citoplazmájában található monoamino-oxidáz (MAO)

hatására elbomlik (lásd 5.7 ábra).

Az idgevégződésen kivül maradó részlet a szinaptikus résből a vérbe diffundál és a

keringés útján az endotélsejtekbe, a simaizomsejtekbe vagy a szívizomsejtekbe jut. Ez

a folyamat az „uptake2” mechanizmus. Jellemzi, hogy nem mutat specificitást a

noradrenalin iránt és az affinitása is kicsi. Nem annyira a katekolaminok szinaptikus

résből való eltávolítása szempontjából fontos, sokkal inkább a keringő (pl. mellékvese

által kiválasztott, vagy a gyógyszer formában bejuttatott) katekolaminok eltávolítása

szempontjából.

A MAO által elbontott noradrenalin dihidroxi-fenil-etilénglikol (DOPEG)

formájában kidiffundál a sejtből és itt az extracellulárisan megtalálható catecholamin-O-

metiltranszferáz (COMT) enzim tovább bontja, ezáltal a DOPEG metoxi-hidroxi-fenil-

etilénglikollá (MOPEG), a noradrenalin pedig normetanefrinné (NMN) alakul. A MOPEG

a máj enzimek hatására vanil-mandulsavvá (VMA) bomlik. A vizelettel ürülő VMA,

noradrenalin és adrenalin erős korrelációban van a szimpatikus aktivitással.

Diagnosztikai szempontból jelentős pheocromocitoma (katekolamin termelő mellékvese

daganat) kimutatásában, ekkor ugyanis mindhárom metabolit szintje emelkedett.

A szimpatikus idegrendszer receptorai:

Az akciós potenciál hatására a vezikulumokból exocitózissal felszabaduló

transzmitterek közül a noradrenalin (NA) az és receptorokon, az ATP a P2x

receptoron és a NPY az Y1 receptoron fejtik ki hatásukat. Ezek a transzmitterek hatnást

gyakorolhatnak ugyanakkor magára az idegvégződésre is: az 2, P2y, Y2 preszinaptikus

receptorokon át (lásd 5.7 ábra), gátolva a transzmitterek felszabadulását (negatív

feedback), a 2 receptorokon át ugyaneszt serkentik (pozitív feedback). Az adrenerg

rendszerben található és receptorok ugyan több altípussal rendelkeznek, de

valamennyien a G-proteinnel kapcsolt receptorok családjába tartoznak. Az receptor

Gq proteinnel kapcsolt és a foszfolipáz C serkentése révén fokozza az IP3 és a DAG

termelést, növelve ezáltal a Ca2+ intracelluláris koncentrációját. A és receptorok

Gs proteinnel kapcsoltak és a cAMP szintet növelik. Az receptorok Gi proteinnel

kapcsoltak és csökkentik a cAMP szintet. A szív receptorai a feszültségfüggő

kalcium-csatornákat másodlagos hírvivő részvétele nélkül is képesek aktiválni.

5.2 Táblázat: Az adrenoreceptorok eloszlását és az általuk közvetített hatásokat az

alábbi táblázat fogéaéla össze:

Receptor Elhelyezkedés Receptoraktivitás következménye

1 Erek Bronchus Hólyagszfinkter Méh Prostata Gyomor-bélrendszer Lép Szem

→ összehúzódás – vérnyomás emelkedés (legfontosabb hatás) → szekréciócsökkenés → összehúzódás → motilitás fokozódás,összehúzódás → simaizom összehúzódás → összehúzódás a szfinkterek szintjén, motilitás csökkenés → lépösszehúzódás → midriázis (az irisz sugárizmainak összehúzódása révén)

Preszinaptikusan Gyomor-bélrendszer Pancreas

→ gátolja a katekolamin felszabadulást a szinaptikus résbe (legfontosabb hatás), negatív feedback → bélizmok elernyedése → inzulinszekréció gátlása

Szív Vese Gyomor-bélrendszer Zsírszövet

→ + ino-, + chrono-, + dromotrop, nő az excitabilitás (legfontosabb hatás) → reninelválasztás fokozása → elernyedés → lipolízis fokozása

Erek → elernyedés (coronariák és vázizmok szintjén)

Légutak Húgyhólyag izmok Méh Máj Pancreas Vázizmok

→ elernyedés → elernyedés → elernyedés → glikogenolízis és glukoneogenézis fokozása → inzulinfelszabadulás fokozása → tremor (periférás eredetű)

Megjegyzendő, hogy az egyes receptortípusok eloszlása nem egyenletes. A

perifériás érrendszerben a szimpatikus inger hatására felszabaduló noradrenalin a

működő vázizomban és a coronariákban nagyobb számban jelen levő -receptorokat

izgatva értágulatot okoz, míg a vesében, a bőrben és a splanchnicus területen, ahol az

1-receptorok vannak nagyobb számban, érszűkületet idéz elő. A szívizom szintjén

receptorok vannak többségben, ezek ingerlése során a szívműködés minden

vonatkozásban fokozódik. A bronchusok szintjén, a méhben (ahol terhességben a

receptorok száma - hormonális hatásra - változik) a receptorok vannak túlsúlyban,

ingerlésük elernyedést eredményez. Az adrenerg ingerületátvitelt a

pajzsmirigyhormonok, az ösztrogén és a progeszteron is befolyásolják, egyes

receptorok számának a növekedését idézve elő.

1.5. A szimpatikus idegrendszer gyógyszeres befolyásolása

Azok a vegyületek, amelyek serkentik az adrenerg ingerületátvitelt, és kiváltják a

szövetek szimpatikus válaszát, a szimpatomimetikumok, míg azok, amelyek gátolják az

ingerületátvitelt és csökkentik a szövetek szimpatikus tónusát, a szimpatolitikumok.

Mindezek jelentős része az adrenerg receptorokra közvetlen befolyást gyakorol. Az

agonisták az adrenoreceptorokat izgatva váltanak ki szimpatikus választ, az

antagonisták pedig gátolják az endogén transzmitterek hatását és a szimpatikus válasz

kialakulását.

A szövetek szimpatikus válaszát megváltoztathatják továbbá mindazok a gyógyszerek,

amelyek a szinaptikus résbe jutott transzmitter mennyiségét (kiáramlását, visszavételét

vagy inaktiválását) valamilyen módon befolyásolják (5.7 ábra).

5.7 ábra: A katekolaminok hatásának befolyásolási lehetőségei a szintézis különböző

fázisaiban

A katekolaminok felszabadulását az idegvégződésből az efedrin és az amfetaminok

serkentik, a guanethidin viszont bgátolja. A preszinaptikus receptorokra ható

vegyületek is befolyásolják a felszabadulást: így az őket szelektíven stimuláló clonidin

gátolja a katekolaminok szinaptikus résbe történő felszabadulását. Egyes vegyületek a

szinaptikus résből az idegvégződésbe történő rekaptációt (uptake1) gátolják, mint pl. a

kokain vagy a triciklikus antidepresszív szerek, szintén növelve ezáltal a

katekolaminok mennyiségét a szinaptikus résben. Végeredményben hasonló hatást

hoznak létre a katekolaminok metabolizációját gátló vegyületek is, mint pl. a

monoaminooxidáz (MAO) gátló antidepresszív szerek. Egy további lehetőség annak a

folyamatnak a gátlása, amely során a katekolaminok az adrenerg idegvégződés

citoplazmájából visszakerülnek a raktározó vezikulumokba. Ilyen hatású anyag a

rezerpin.

1.5.1. Szimpatomimetikumok

Ezek az anyagok adrenoreceptor agonisták, amelyek a szövetek szintjén

fokozott szimpatikotóniát váltanak ki. Az - és a -receptorok fiziológiás ligandjain (a

noradrenalin és az adrenalin) kivül számos mesterséges fenilalkilamin származék és

egyes imidazol-vegyületek képesek a receptorokat és azok altípusait ingerelni, bár

eltérő affinitással.

Hatásmechanizmus szerint a szimpatomimetikumok feloszthatók közvetlen (direkt) vagy

közvetett (indirekt) hatású szerekre.

A közvetlen mechanizmussal hatók az élettani transzmitterekhez hasonlóan a

szövetek adrenoreceptorait közvetlenül aktiválva váltanak ki szimpatikus választ.

Közvetett hatásmechanizmus szerint hatnak a katekolamin felszabadulást, illetve

újrafelvételt (uptake 1) befolyásoló szerek. Sajátosságuk, hogy növelik a

noradrenalin mennyiségét a szinaptikus résben, de egyeseknek lehet valamelyes

affinitásuk a receptorok iránt is.

Hatásaik:

Szív: +inotrop, +chronotrop, +dromotrop, +batmotrop, +tonotrop,

Erek: az 1-receptorok révén érszűkítő hatást fejtenek ki a belekben, a lépben, a

veseerekben és a bőrerek szintjén, míg a receptorok révén értágulatot okoznak

az agyban, szívben, májban és a működő izmokban. A vérraktárakat kiürítve, erős

izommunka esetén, vész- illetve stresszhelyzetben növelik a keringő vér

mennyiségét, fokozzák a vénás vér visszafolyását a szívbe. Serkentik serkentik a

glikogénmobilizációt, emelik a vér cukor- és zsírtartalmát. Vese eredetű

hipertóniában és tireotoxikózisaban nagyobb a szervezet adrenalin érzékenysége,

Központi idegrendszer: szorongást, fokozott izgatottságot eredményezhetnek.

Nővelik a reflext ingerlékenységet.

Gyomor-bélrendszer: csökken a motoros tevékenység és a szekréció, fokozódik a

nyálelválasztás (nagy mennyiségű, mucinban gazdag, enzimekben szegény

váladék),

Anyagcsere: fokozódik a hőtermelés a májban, az izmokban, és a zsirszövetben;

növekszik a glikogenolízis, hiperglikémiát okoznak, gátolják az inzulin hatását,

fokozódik az oxigén felhasználás és a tejsavtermelés. Hiperkalémiát erdményeznek,

Szem: tágítják a pupillát, de nem okoznak zavart a távolsági alkalmazkodásban,

Méh: hatása függ a fajtól, a menstruációs ciklustól és a dózistól is. Kis dózisban

adott adrenalin emberben a terhes méhet elernyeszti, nagyobb dózis

méhösszehúzódást vált ki.

E hatások miatt sok ilyen szer a versenysportokban doppingszernek minősül.

I. Nem szelektív adrenoreceptor-agonisták: és -receptor izgatók:

Az adrenalin (epinephrin, Tonogen) a mellékvese velőállományában termelődő homon,

amely az ergotróp (küzdelmi, adaptácós) reakciók megvalósításában játszik szerepet.

Az adrenalin a szervezet összes adrenoreceptorára hat (). Hatása a

különböző szövetek szintjén függ az egyes receptor típusok sűrűségétől. A bőr, vese és

splanchnikus területen, ahol az erek falában az receptorok vannak túlsúlyban

érszűkületet okoz. A vázizmok, coronariák és agyi erek szintjén viszont, ahol a

receptorok vannak túlsúlyban, értágulatot okoz. A vérnyomás-amplitudó kiszélesedik,

nagyobb adagoktól nemcsak a szisztolés érték, hanem a középvérnyomás is

emelkedik. Ez tulajdonképpen egy adaptációs, küzdelmi mechanizmus része, ami segít

legyőzni az ellenfelet, vagy elmenekülni egy adott vészhelyzet elől. Ehhez járul még a

hörgőtágulat és nyálkahártya decongestioja –ezáltal növekszik a ventilláció-,

hiperglikémia és enyhe excitabilitás növekedés jön létre a KIR szintjén. A szívműködés

szempontjából az adrenalin hosszabb távon és főleg beteg szíven káros hatású. Ennek

oka, hogy bár erősen fokozza a szív munkáját, ez nagyon rossz hatásfokú. Az adrenalin

által tartósan korbácsolt szív energiatartaléka gyorsan kimerül, ugyanis erősen

fokozódik az oxigénfogyasztás, az energiatermelés jóval nagyobb mértékben nő, mint a

munkateljesítmény. Ugyanakkor a coronariák tágulása nem elegendő arra, hogy

fedezze a megnőtt oxigénigényt, így relatív oxigénhiány alakul ki, ami a szívizom

állapotát rontja. A szívütem erős szaporulata (1-receptor hatás) egyébként is káros,

mert a kamrának nincs ideje kellően telítődni a diastole alatt, így haszontalanná válik az

a nagy erejű összehúzódás, amelyet a szívizom az adrenalin hatására végez. Mindez

átmeneti ischémiához akár szívinfarktushoz vezethet, főleg sclerotikus coronariák

esetében.

Az adrenalin dioxifenil-etanol-metilamin szerkezetű poláros molekula, ezért kevésbé

hatol be a KIR-be. A gyomor-béltraktusból nem szívódik fel, ezért szájon keresztül nem

adható. Az injekció formájában bevitt adrenalin hatása röved, mert gyorsan inaktiválódik

a rekaptációs folyamatok, majd ezt követően a COMT és a MAO általi elbontás által. A

subcutan bevitt adrenalin hatása valamivel hosszabb mivel a saját felszívódását

késlelteti a helyi érszűkület által.

Javallatok:

anafilaxiás shock - a heveny tüneteket enyhítve életmentő lehet, csökkenti az

urtikáriát és az angioneurotikus ödémát,

erős értágulattal járó sokkos állapot, gégeödéma, asthmás krízis (subcutan

injekció),

Adam-Stokes-szindrómában iv., lassan adva,

szívstopp esetén, reszuszcitáció során, intrakardiális injekció formájában,

adjuváns szer helyi érzéstelenítésben (mivel gátolja a vele együtt beadott anyagok

– helyi érzéstelenítők - felszívódását, meghosszabbítva azok hatását),

helyileg vérzéscsillapító (pl. nyálkahártyaseben),

Ellenjavallat: szívelégtelenség, ateroszklerózis, hipertónia, isémiás cardiopathia.

Számos mellékhatása lehet: miocardiális infarktus, vagy egy már meglévő isémiás

cardiopathia súlyosbodása, agyi isémia a vérnyomásemelkedés miatt, súlyos

gangrénás érszűkület a periférián (injekció formájában bejuttatott adrenalin hatására),

sápadtság, tremor, szorongás, pszichomotoros izgatottság.

Adag: 0,002-0,005%-os koncentrációban helyi érzéstelenítővel társítva; 0,25-0,5mg

subcutan adagolva allergiás sokkban, asthmában.

A noradrenalin (norepinephrin, norarterenol) az adrenalintól eltérően elsősorban az

receptorokat izgatja, alig a receptorokat és gyakorlatilag nem hat a receptorokra. A

domináns hatás tehát a vasoconstrictio, amely minden érterületre kiterjed, és annál

erősebb, minél több receptor található az illető szövetben. A coronariák szintjén

enyhe tágulat keletkezik. A vérnyomásnak mint a szisztolés, mint a diasztolés értékét

emeli. A közvetlen szívhatások elenyészőek, ugyanis a kismértékű stimuláló effektust

ellensúlyozza a gátló típusú vagus-hatás, amely a vasoconstrictio során keletkező

vérnyomásemelkedés miatt reflexesen jön létre. Ennek eredményeképpen a szíven

érvényesülő gátló hatás bradikardiához vezet. Érthető, hogy mivel a receptorokra alig

hat, a hörgőket nem tágítja. Kémiailag dioxifenil-etanol-amin, erősen poláros, így a KIR-

be még az adrenalinnál is kevésbé jut be.

Javallat: akut vérnyomáseséssel járó sokkos állapotok.

Mellékhatások: szívritmuszavar, helyi nekrózis

Adag: 4mg, megfelelően hígított pefuzióban.

A dopamin (dioxifenil-etil-amin): A központi idegrendszer számos dopaminerg

neuronjának alapvető szerepe van az extrapiramidális rendszer működésében valamint

egyes hormonok szekréciójának a szabályozásában. A gyógyszerként bejuttatott

dopamin nem jut át a vér-agy gáton, így a perifériás hatásai kerülnek előtérbe,

pontosabban az erekben található dopamineg receptorok aktiválása nyomán keletkező

értágulat. A dopamin hatása a kardiovaszkuláris rendszeren adagfüggő. Terápiás

szempontból fontos, hogy kis adagban (< 5-10 g/tskg/perc) a receptorok révén

stimulálja a szívet és ugyanakkor a D1 receptorok révén tágítja a vese- illetve a

splanchnikus ereket. Nagyobb adagtól (>20 g/tskg/perc) az stimuláló hatás is

érvényesül, ezáltal általános érszűkületet és vérnyomás emelkedést okozva, amellett

hogy erősödik a szívstimuláció is a receptorok révén.

Javallat: Fontos gyógyszer a cardiogen shock és veselégtelenséggel járó hokkos

állapotok kezelésére.

Mellékhatás: hányinger, hányás, vérellátási zavarok az akrális területeken

Adag: 5 g/tskg/perc kezdetben, 20-50 g/tskg/perc -ig emelve iv. perfuzióban.

A dobutamin (Dobutrex) az előbbi szer modernebb, mesterséges származéka.

Elsősorban szívhatásokkal rendelkezik, szelektívebben a receptorokra. Perfúzióban

adják, precíz adagolású készülék segítségével, gyakran dopamin helyett vagy azzal

párhuzamosan.

Javallt akut szívelégtelenség és cardiogen shock kezelésére.

Az etilefrin (Effortil) az eddig említett szereknél stabilabb szintetikus vegyület,

szerkezetileg oxifenil-etanol-etilamin. A tápcsatornából jól felszívódik, és közepesen

erős hatása van a szívre és az erekre. Emeli a szív perctérfogatát és a vérnyomást.

Javallat: hipotenzió, ortosztatikus hipotenzió (e célra ritkán használt szer)

Adag: 5-10 mg per os

Az efedrin az Ephedra sinica, illetve E. equisetina természetes alkaloidája. A növényt

Kínában évezredek óta használják gyógyszerként. Szerkezetileg fenil-propanol-

metilamin. Stabil vegyület, gyógyszerként sósavas sóját alkamazzák (Ephedrini

hydrochloridum).

Indirekt hatású szimpatomimetikum, elsősorban a katekolaminok raktárakból való

felszabadítása által eredményes, bár van egy enyhe enzimgátló hatása is.

Vérnyomásemelő effektusa később kezdődik és jóval tartósabb, mint az adrenaliné,

viszont 250-szer gyengébb annál. A gyomor-bél traktusból jól felszívódik, és a májban

kevésbé bomlik el. Főleg a vese választja ki. Behatol a KIR-be, ezért nagyobb adagban

ingerlékenységet, szorongást, álmatlanságot okoz. Hörgőtágító hatása is van, ami a 2-

receptor-izgatás eredménye, de asthmás roham oldására nem elég hatékony. Hatása,

tartós, az adrenalinéhoz hasonló, de annál jóval gyengébb.

Javallat: Gyermek- és öregkori enuresis nocturna, inkontinencia, egyes allergiás

megbetegedések (asthma bronchiale-ban rohammegelőzésre), 1 %-os orrcsepp

formájában főleg allergiás rhinitisben, Adagja: 10-50 mg per os.

Az amfetamin fenil-izopropil-amin szerkezetű szintetikus származék. Jellegzetes

indirekt szimpatomimetikum, akárcsak az efedrin, hatását a noradrenalin felszabadítása

útján fejti ki. Stabil vegyület lévén, szájon keresztül adva is hatékony. Erős észűkítő és

vérnyomásemelő, nagyfokú zsiroldékonysága miatt könnyen behatol a KIR-be.

Rendelkezik az efedrin hatásaival de jelentősebb a KIR-re kifejtett izgató

(pszichostimulens) hatása, amely összefüggésben van a centrális noradrenalin-

felszabadító tulajdonságával (lásd még pszichostimulensek). Izgatja a nyúltagyi

légzőközpontot is. A limbikus rendszerben levő dopaminerg végkészülékből dopamint

szabadít fel, ezzel okozza a kellemes érzést, ami dependencia kialakulásához vezethet.

Tartós használata depressziót, zavartságot és pszichés függőséget vált ki.

10-30 mg szájon keresztül az éberséget, a fizikai és szellemi munkavégzőképességet

növeli, a hangulatot javítja, az önbizalmat és a koncentrálóképességet fokozza, az

étvágyat és fáradékonyságot csökkenti. E tulajdonságai miatt használták a II.

világháború pilótái a repülési időtartam meghosszabbítása érdekében. Ma veszélyes

kábítószernek számít.

Metilált származéka, a metamphetamin hasonló hatású. A kokainhoz hasonló

dependenciát okoz.

Egy másik amphetamin-származék a methylphenidat. Központi idegrendszeri hatásai

miatt narcolepsiában és attention deficit hyperactivity disorder-ben (ADHD, gyermekkori

figyelemhiányos hiperaktivitás) alkalmazott szer.

A nafazolin szintén főleg indirekt hatású szimpatomimetikum, hatásmechanizmusa

hasonlít az efedrinéhez. Helyileg alkalmazva tartósan szűkíti a nyálkahártya ereit,

orrcseppek (Rinofug) és szemcseppek (Proculin) összetevője. Nafazolin tartalmú

orrcsepp nem alkalmazható újszülöttek és csecsemők esetében, mivel az

orrnyálkahártya fejletlensége miatt felszívódhat és reflexes apnoet okozhat (ilyenkor

fiziológiás oldattal helyettesítik), gyerekeknél is csak felhígítva adható. Alább

említendők szelektívebb hatású származékai.

- receptor agonisták

A nem szelektív - receptor agonisták elsősorban orrcseppek és szemcseppek

formájában használatosak. Összehúzzák az orrnyálkahártya valamint kötőhártya ereit,

csökkentve az yálkahártya duzzanatát. Ilyen szer az oxymetazolin és a xylometazolin

(Bixtonim) nevű nafazolin-származékok.

A szelektív - receptor izgatók csoportjába a phenylephrin (Vibrocil) tartozik,

szerkezetileg oxifenil-etanol-metilamin. Az orrnyálkahártya ereit összehúzza, ezért

allergiás rhinitisben alkalmazható. Hátránya, hogy gyakori használata orrnyálkahártya-

atrófiát okozhat. Szisztémásan adva erős vérnyomásemelkedést és reflexes

bradikardiát okoz. Hasonló vérnyomásemelő szer a metoxamin.

A szelektív - receptor izgatók legfontosabb képviselője a clonidin. A

túlnyomórészt preszinaptikusan található receptorok izgatása révén fejti ki hatását

(lásd még antihipertenzív szerek). A KIR-ben nagyszámban találhatók ilyen receptorok,

szerepük a szervezet szimpatikus tónusának szabályozása. A clonidin az (centrális

és perifériás) receptorok stimulálása által csökkenti a transzmitter felszabadulását az

adrenerg idegvégződésekből, vagyis klinikai szempontból szimpatolitikum. Intravénás

adagolás esetén kezdetben egy rövid ideig tartó vérnyomásemelkedés alakul ki,

amelyet hosszan tartó vérnyomásesés követ. Szájon keresztül kezdettől fogva

hatékonyan csökkenti a vérnyomást. E hatásához a centrális imidazol receptorokon

kifejtett agonista hatása is hozzájárul. Adagja kezdetben 0,15 mg napi 2 részletben,

amely fokozatosan emelhető napi 0,3-0,4 mg-ig.

Javallatai közé tartoznak a magasvérnyomás (lásd ott), a migrén és a

kábítószerelvonási tünetcsoport.

Mellékhatásai közül a szájszárazság, aluszékonyság, ortosztatikus hipotenzió és az

esetleges testhőmérséklet csökkenés említendők.

A guanfacin és a guanabenz hasonló hatásmechanizmusú vérnyomáscsökkentő

szerek.

Az -metil-dopa (Dopegyt) egy prodrug, amely a szervezetben -metil-noradrenalinná

alakul és az - receptorokat serkenti a főleg a KIR szintjén. Klinikailag

vérnyomáscsökkentő (lásd ott) hatású szimpatolitikum.

Megjegyzendő, hogy a clonidin-csoport képviselői, az -metil-dopa, a guanethidin és a

rezerpin (lásd alább) alkotják a neuroszimpatolitikumok csoportját, minthogy hatásuk fő

helye a központi idegrendszer és/vagy a perifériás adrenerg neuron. Ezket a szereket a

centrélis imidozolreceptorra ható rilmenidinnel és moxonidinnel együtt

antiszimpatomimetikumoknak is nevezik (lásd még a magas vérnyomás kezelése).

receptor izgatók

Az izoprenalin, vegyileg izopropil-noradrenalin, volt az első csak a receptorat

izgató nem szelektív szimpatomimetikum. A simaizmokat elernyeszti, erős hörgőtágító,

a diasztolés vérnyomást csökkenti, erős +ino-, +dromo-, +chronotrop szívhatást fejt ki.

A hörgők görcsét az adrenalinnál 3-5-szor erősebben oldja. Akárcsak az adrenalin,

növeli a szívfrekvenciát, rontja a szívmunka gazdaságosságát. Per os nem hatékony,

de a szájüregből kielégítően felszívódik.

Javallatai: a sürgősségi gyógyszerek közé tartozik az akut szívelégtelenség, az Adam-

Stokes-szindróma és az asthmás roham kezelésében. Ellenjavallt ischémiás

cardiopathiában, tachiaritmiákban és hipertireózisban.

Adagja: 0,5-1%-s aerosol vagy 10 mg-s tabletta szublinguálisan.

Az orciprenalin (Astmopent) hasonló vegyi szerkezetű, de tartósabb hatású

bronchustágító gyógyszer. Asthma bronchiale kezelésében ritkábban használják,

többnyire ihalációs készítmény formájában, mert csekély a szelektivitása.

A szelektív - receptor izgatók szintén fenil-etanolamin származékok, igen

jelentős aszmaellenes szerek. A - receptorok aktiválása által ellazítják a hörgők

simaizomzatát, fokozzák a légutakban a mukociliáris transzportot és gátolják az

allergiás mediátorok felszabadulását a masztocitákból. A szülészet-nőgyógyászatban

tokolitikumként használhatók fel, mert elősegítik a méhizomzat elernyedését. Az adag

növelésével szelektivitásuk mértéke csökken és a - receptorok aktiválása révén a

szívfrekvencia növekszik, ami súlyos ischémiás következményekkel járhat a már

fennálló elégtelen coronariás keringés esetén. Terheseknél terápiás adagban is

okozhatnak palpitációt, fejfájást és csak kevés tanulmány foglalkozott a magzatra

kifejtett hatásukkal. Ezen tanulmányok alapján a szelektív - receptor izgatók csak

nagy adagban károsítják a magzatot, de nem kizárt a magzati szívfrekvencia

növekedése.

Mellékhatások: főleg szisztémás adagolás esetén lépnek fel: szívfrekvencia növekedés,

palpitáció, fejfájás, tremor.

Javallatok: asthma bronchiale, krónikus obstruktív tüdőbetegség, vetélés vagy

koraszülés megelőzése.

Ellenjavallatok: ischémiás cardiopathia, aritmiák.

Ismertebb készítmények:

a salbutamol (Ventolin). Inhalációs vagy 4 mg.-os tabletta formájában van

forgalomban,

a fenoterol (Berotec) inhalációs formában,

a terbutalin (Bricanyl) inhalációs vagy tabletta formában.

A többi készítményt és részletes leírásukat lásd az asthma bronchiale kezelése című

fejezetben.

A szelektív - receptor izgatók csoportjában a legfontosabb szer a dobutamin

amelyet a dopaminnal együtt tárgyalunk, a logikai egység megtartása érdekében (lásd

előbb).

A bőr allatti zsírszövetbenreceptorok találhatók, melyeknek fő hatása a lipolízis.

Kísérletek folynak e receptor agonistáival, abban a reményben, hogy általuk

csökkenthető lenne a bőr allatti zsírszövet mennyisége (fogyókúra) és javulna II. típusú

diabetesben a glukóztolerancia (a szöveti glukózfelvétel- és tolerancia növelése által).

1.5.2. Szimpatolitikumok

A szimpatolitikumok gátolják az ingerület áttevődését a szimpatikus idegvégződésekről

a végrehajtó sejtekre. Hatásuk többféle mechanizmus révén jöhet létre:

Közvetlen (direkt) hatásmechanizmussal ható szereknek van affinitásuk a receptorok

iránt de nincs intrinszik aktivitásuk. A receptorokhoz kapcsolódva blokkolják ezeket,

megakadályozva ezáltal a természetes mediátorok és a szimpatomimetikumok

hatását. A blokkolás létrejöhet egyféle receptoron, (pl. szelektív

illetveblokkolók) de érinthet több receptor altípust is.

Közvetett (indirekt) hatásmechanizmussal hatnak az ú.n. neuroszimpatolitikumok,

amelyek a transzmitter mennyiségét csökkentik a felszabadulás (guanethidin), vagy

a vezikuláris katekolamintárolás (rezerpin) gátlása által.

Neuroszimpatolítikumok

A guanethidin szintetikus adrenerg neuron blokkoló vegyület. Eredetileg a

magasvérnyomás-betegség kezelésére használták, napjainkban azonban (nagyszámú

mellékhatása miatt) jelentőségét vesztette.

A rezerpin a Rauwolfia serpentina indiai növény alkaloidája. A vezikuláris amin-

transzporterre hatva gátolja a neurotranszmitterek (noradrenalin, dopamin, szerotonin)

tárolását. Az ötvenes évek óta alkalmazott szer a hipertónia kezelésében. Könnyen

bejut a központi idegrendszerbe, ahol kiüríti a noradrenalin, dopamin és szerotonin-

raktárakat, ezzel magyarázható az általa okozott depresszió és Parkinson-szindróma.

Ugyanakkor (nagyobb adagban) szedatív és neuroleptikus hatása is van, de a

nagyszámú mellékhatás miatt a pszichiátria területén sem vált be. A magasvérnyomás

kezelésében önmagában (ma már) nem használják, kombinációkban viszont igen

(Neocristepin, Hipazin).

Alfa-blokkoló szimpatolítikumok

Nem szelektív -blokkolók

Számos szintetikusan előállitott vagyület mellett a komplexebb hatású ergot-alkaloidák

tartoznak ide. A phenoxybenzamin egy akilamin szerkezetű vegyület, amely (amellett

hogy a muszkarin receptorokat is gátolja) nagy affinitást mutat az -receptorok iránt.

Ezeken irreverzibilis antagonista hatást fejt ki, mert az -receptor aktív kötőhelyéhez

kovalens kapcsolódik. Az 1- receptoron erősebben hat, mint az 2-receptorokon.

Javallatai közé tartozik a pheochromocytoma, a prostatahipertrófia, és a spina bifida (a

húgyhólyag sphincterét ellazítja). Nem alkalmas az essentialis hypertonia hosszú távú

kezelésére, mert a hirtelen vérnyomás-csökkenést egy igen erős reflexes tahikardia és

fokozott renintermelés kompenzálja. Ugyanakkor nagyon gyakori a súlyos ortosztatikus

hipotenzió kialakulása is.

A tolazolin egy perifériás értágító hatású imidazolin-származék, rövid ideig kompetitív

módon gátolja a noradrenalin hatásait. Rendelkezik hisztaminszerű hatásokkal is

(fokozza a gyomorszekréciót és bélgörcsöket okozhat). Számos enzimet gátol: MAO,

kolinésztreráz, hisztamináz. Alkalmas perifériás érszűkülettel járó megbetegedések

(Raynaud-kór, trombangiitis obliterans, angiopathia diabetica) kezelésére.

Mellékhatásai közé tartozik a reflexes tahikardia, fejfájás, hányás, hasmenés, hevülés.

Adagja napi 25-50 mg tabletta formájában.

A phentolamin (Regitin) szintén imidazolin-származék, specifikusabb és erősebb

hatású a tolazolinnál. A pheochromocytoma diagnózisára alkalmazzák, ugyanis olyan

specifikus -szimpatolitikus hatású, hogy a hirtelen erős vérnyomás-emelkedéssel járó

rohamban 5-30 mg iv.-an adott Regitin hatására 2 percen belül lezuhan a vérnyomás.

Ez a bizonyítéka annak, hogy a roham a mellékvese velőállományának tumora által

hirtelen kilökött nagy adrenalin-noradrenalin mennyiség következménye. A

phenoxybenzaminnal kapcsolatban ismertetett mellékhatások mellett még fejfájás,

hányás, hasmenés, hevülés léphet fel.

Ergot-alkaloidák (anyarozs alkaloidák):

Az anyarozs (Secale cornutum) gabonakalászon élősködő tömlősgomba, amely

biogén aminokat és több indolvázas alkaloidát tartalmaz. Ezeket nevezzük ergot-

alkaloidáknak.

Ezek az alkaloidák mind a lizergsav származékai. Közülük az ergometrin és

félszintetikus származékai a metisergid és lisergid (LSD) egyszerübb lizergsavas

aminoalkohol származékok, nincs -blokkoló hatásuk. Az ergotamin és az ergokornin,

ergokrisztin, ergokriptin alkaloidákból álló un. ergotoxin polipeptid szerkezetű,

molekuláikban több aminosav kapcsolódik a lizergsavhoz. Ezek az alfa-szimpatolitikus

hatású alkaloidák.

A szimpatolitikus hatás a molekula részleges telítésével fokozható, ezért a

gyógyászatban főként a dihidro-származékokat, leggyakrabban a dihidro-ergotoxint

használják mint értágítót. Vérnyomáscsökkentő hatásában a szimpatikus bénítás

mellett az is szerepet játszik, hogy közvetlenül csökkenti a vazomotorközpont tónusát.

Emellett a vagusközpontot izgatja, ezzel pulzusgyérülést okoz, ami tökéletesebb

kamratelődést eredményez a diastoléban. Ugyanakkor a legtöbb anyarozs alkaloida

direkt érszűkítő hatású. A dihidroszármazékaiknak ez a hatása jelentéktelenné válik, és

ezek értágító hatásuk miatt a hipertónia kezelésében és érszűkülettel járó

megbetegedésekben egyaránt számításba jöhetnek. Ugyanakkor a legtöbb anyarozs

alkaloida direkt érszűkítő hatású.

Egyes ergotalkaloid-származékok a dopaminreceptorokat is izgatják. Különösen

erős hatású a 2-bróm-alfa-ergokriptin (bromocriptin), melyet a prolaktinszekréció

gátlására, valamint antiparkinson-szerként használnak (lásd ott).

Az ergotalkaloidák hatásai:

Fokozzák a méhösszehúzódásokat, és tartós, tónusos méhkontrakciókat váltanak

ki. Erre a célra a szülés placentáris szakában az ergometrin maleatot és a

metilergometrint használják injekció, illetve csepp formában.

Direkt módon szűkítik az ereket, ennek megfelelően emelik a vérnyomást és ez

egyes képviselőiknél elfedi szimpatikus bénító tulajdonságukat.

Csökkentik az artériák pulzálását, ezért migrénes rohamban, amely az a. temporalis

és egyéb intracraniális artériák erős pulzációjának következménye, jó terápiás

hatásúak.

A polipeptid szerkezetű alkaloidák izgatják a vagusközpontot, ezért pulzusgyérülést

okoznak, emellett a szívizomra közvetlenül is negatív hatást fejtenek ki. Csökkentik

a szív érzékenységét aritmiát kiváltó tényezőkkel szemben (pl. adrenalin,

izoprenalin, coronariakeringési zavarok). A paraszimpatikus tónust fokozzák a

gyomor-béltraktuson is, ezzel serkentve a perisztaltikát.

A nyúltagyi központok izgatásával hányást válthatnak ki.

Csökkentik a vazomotorközpont izgalmát és a légzőközpont CO2 érzékenységét.

Nagy adagok nyugtató hatást fejtenek ki.

A természetes ergotalkaloidák krónikus alkalmazása toxikus következményekkel jár. A

tartós, erős érszűkület, főleg a testvégeken, trombusképződéshez, majd a vérkeringés

teljes megakadályozásához vezet, és végül száraz gangraena fejlődik ki. A

középkorban az anyarozzsal fertőzött gabona lisztje gyakran hozta létre ezt az un.

ergotismus gangraenosust. A mérgezés egyes esetekben görcsökkel jár (ergotismus

convulsivus). Korunkban is előfordulhat anyarozzsal fertőzött liszt fogyasztása miatt

ergotismus epidémia (pl. legutóbb Írországban 1929-ben, Franciaországban 1953-ban).

Készítmények:

Az ergometrin maleat és a metilergometrin a szülés placentáris szakában és a

gyermekágyban használatosak injekció, illetve csepp formájában a méhösszehúzódás

elősegítése és vérzéscsillapítás céljából (lásd ott). Mellékhatások: hányinger, hányás,

nagyobb adagok esetén vérnyomásemelkedés, perifériás ischémia.

Az ergotamin: erős érszűkítő hatása van, főleg az a. carotis területén. Koffeinnel

társítják migrén kezelésében, ilyen készítmény a Cofedol. A koffein, amellett, hogy

növeli az ergotamin felszívódását a bélből, az agyi ödémát is csökkenti és saját

érszűkítő hatása is van. Hosszas alkalmazás során ennél is perifériás vérellátási zavar

jelentkezhet. A dihidroergotamint az esszenciális hipotenzió kezelésében használják,

mint a vénák tónusát növelő szert.

A dihidroergotoxin (Codergocrin, Hydergin) dihidro-ergokornin, dihidro-ergokrisztin és

dihidro- ergokriptin keveréke, alig van direkt érösszehúzó hatása, ugyanakkor erősebb

szimpatikus bénító, mint a természetes alkaloidák. 0,25-1 mg-os dózisban jó értágító,

így hipertónia, perifériás vasculospastikus kórképek és agyi isémia kezelésében

egyaránt számításba jön.

A metisergid: rendkívül hatékonynak bizonyult migrénben 0,5-2 mg-os adagban per os

vagy im. adagolva.

A lisergid vagy LSD: kábítószerként használt, függőséget okozó hallucinogén anyag.

A yohimbin: a Pausinystalia, valamint a Corynanthe yohimbe indolvázat tartalmazó

alkaloidája. Elsősorban az 2-receptorokon hat, melyeknek gátlása fokozza a

szervezetben noradrenalin felszabadulását. Mivel ezt a hatást már olyan kis adagban

kifejti, amely még nem gátolja az 1-receptorokat, megfelelő adaghatárok között

szimpatikus izgatóként viselkedik. Az 2-receptorok gátlása mellett gátolja az 1- és

szerotonin receptorokat is. Nagyobb adagokban afrodiziákumként viselkedik, ami

részben központi idegrendszeri izgalommal, de főleg a penis ereinek fokozott

tágulásával magyarázható.

Szelektív -receptor blokkolók

Egyrészt a magasvérnyomás-betegségben, másrészt prostata adenomában hatékony

gyógyszerek. A magasvérnyomás kezelésében a nem szelektív - antagonisták nem

váltak be. Ugyanis ezek a szerek a centrális receptorok gátlása révén növelik a

szervezetben a szimpatikus tónust, és az általuk okozott vérnyomásesés reflexes úton

is tachikardiát vált ki. Márpedig a magasvérnyomás betegséghez gyakran társuló

ischémiás szívbetegség esetében az oxigénfogyasztást fokozó bármely szívfrekvencia

növekedés súlyos következményekkel járhat (pl. szívinfarktus). A szelektív -receptor

blokkolók kifejlesztésével elkerülhetővé vált az erős tachikardia megfelelő adagok

alkalmazása esetén. Az -receptorok szelektív blokkolásával értágulat jön létre, de a

preszinaptikus -receptorok szabadon maradnak (lásd még a vérnyomáscsökkentők

fejezetben).

A prazosin (Minipress) egy quinazolin származék, az erek - receptorainak gátlása

révén vazodilatációt okoz főleg az arteriolák szintjén. Igen hatásos

vérnyomáscsökkentő szer, reflexes tachikardiát csak kis mértékben vált ki. Mivel

könnyen okoz ortosztatikus hipotenziót, a kezelést kis adagokkal kezdik (0,5-1 mg),

majd azt a beteg egyéni reaktivitásától függően növelik 10-20 mg –ig.

A terazosin (Hytrin) és a doxazosin (Cardura): az előbbi származékai, hasonló

hatásokkal rendelkeznek, de hosszabb a felezési idejük.

A tamsulosin (Tamsol, Omnic) egy 1A-receptor szelektív quinazolin származék.

Benignus prostatahyperplasia kezelésére használják, mivel a prostata stromájában a

szimpatikus idegekből felszabaduló noradrenalin az 1A-altípusú receptorokon hatva

okoz hypertrophiát. Hasonló mechanizmus szerint ható származék az alfuzosin.

Szelektív - szimpatolitikumok

Kísérleti stádiumban levő gyógyszerek, képviselőjük az idazoxan.

- receptor blokkolók

Ilyen hatású természetes anyagot nem ismerünk. 1958-ban Power és Slater írta

le az első -blokkoló vegyületet, a diclorisoproterenolt, melynek még elég nagyfokú

intrinszik aktivitása is van. A klinikumban is jelentős propranolol előállítását követően a

60-as évektől szelektív -blokkolók hosszú sorát fejlesztették ki.

A -receptorok két altípusa közül a 1-receptorok főleg a szívben, míg a 2

receptorok főleg a bronchus, erek és uterus simaizmainak felszínén helyezkednek el. E

receptorok befolyásolásának a hatásait az alábbi táblázat foglalja össze.

5.3 Táblázat: A -receptorok farmakológiai hatásai

Szövet Receptor Agonista Antagonista

Szív Miocardium Sinuscsomó AV-csomó Pitvar

-

-

+inotrop +chronotrop +dromotrop +chronotrop

–inotrop –chronotrop –dromotrop –chronotrop

Erek Arteriolák

értágulat

érszűkület

Tüdő Nagy hörgők Kis hörgők

tágulat tágulat

szűkület szűkület

Vese Arteriola Renin-kiáramlás

tágulat fokozott

szűkület gátolt

Gyomor-bélrendszer

csökkent szekréció csökkent tónus

fokozott szekréció fokozott izomtónus

Zsíranyagcsere fokozott lipolízis csökkent koleszterin és trigliceridszint

gátolt lipolízis emelkedett koleszetrin és trigliceridszint

Máj fokozott glikogenolízis gátolt glikogenolízis

Szem normál csarnokvíztermelés

csökkent csarnokvíztermelés

Méh ellazulás kontraktilitás fokozódás

Pancreas

normál inzulinkiáramlás gátolt inzulinkiáramlás

A -blokkolókat kezdetben a tachycardia, szívaritmiák kezkelésében és az

angina pectoris megelőzésében alkalmazták, majd a középsúlyos hipertónia

kezelésében is jelentős szerepet nyertek.

Klinikailag a -adrenerg-receptor-blokkolók hatását mindig a propranololhoz

viszonyítják. Azt a propranolol-adagot (4o mg), amely 6o/perc szívfrekvenciát

eredményez 1 -nek tekintjük (egységnyi béta-blokád). A többi szer hasonló hatást

kiváltó adagját ekvivalencia-dózisnak nevezzük.

Amellett hogy a -blokkolók, elsődleges hatásmechanizmus szerint az endogén

ligand (adrenalin, noradrenalin) kötődését gátolják a 1 és 2 receptorokhoz, számos

képviselőjüknek membránstabilizáló hatása (MSA) is van. Ezáltal, a helyi

érzéstelenítőkhöz hasonlóan, gátolják a Na+ beáramlást.csökkentik az akciós potenciál

amplitudóját és gátolják az ingerképző automáciát. Az ilyen szereket – propranolol,

acebutolol, sotalol - részesítik előnyben a tachyaritmiák kezelésében. Egyes

molekulák parciális agonistaként viselkednek, azaz enyhe intrinszik szimpatomimetikus

aktivitással (ISA) is rendelkeznek, tehát az általuk elfoglalt receptort enyhén stimulálni

is képesek. Ezek a szerek – oxprenolol, pindolol, cebutolol – is védik a szívet az

endogén katekolaminok káros hatásával szemben, de jóval kisebb fokú bradikardiát

váltanak ki. Azoknál a betegeknél előnyösek akiknél az ischémiás cardiopathia gyér

szívműködéssel társul. További fontos különbséget jelent az, hogy az egyes képviselők

hatása eltérő szelektivitású a receptor altípusok szintjén.

Farmakokinetika: mivel a beta blokkolók általában hosszú időtartamú kezelésre

használatosak, nagyon fontos, hogy ezek a szerek optimális farmakokinetikai

paraméterekkel rendelkezzenek: azaz per os adagolás esetén jól felszívódjanak,

lehetőleg elegendő legyen napi egyszeri adag és az eliminációs felezési idő elég

hosszú legyen. Ebből a szmpontból lényeges megkülönböztetni az inkább vizoldékony

és az inkább zsiroldékony képviselőiket.

a. Felszívódás és metabolizmus:

- a -blokkolók általában jól felszívódnak, és e felszívódást az ételek fogyasztása

nem befolyásolja,

- a vízoldékony szerek (atenolol, bopindolol, bisoprolol) kivételével first pass

metabolizáción essnek át

- az aktív metabolitok növelik a hatásidőt (bopindolol)

- a zsíroldékonyak a májban metabolizálódnak, ezért fokozott figyelmet igényelnek

májbetegek esetében.

b. Kiürülés:

- a vízoldékonyak a vesén keresztül választódnak ki,

- a bisoprolol, metoprolol és a pindolol a vesén és a májon keresztül 50-50%-ban

ürülnek,

c. Adag-hatás időtartam:

- a nagy zsíroldékonyságú szerek (propranolol, oxprenolol) felezési ideje rövid,

- a nagy vízoldékonyság jelentősen megnyújtja a hatástartamot,

- a vízoldékony szerek (atenolol, bopindolol, sotalol) nehezebben

metabolizálódnak, de hatásidejük hosszabb, az agyszövetbe nehezen jutnak be,

így kevesebb a központi mellékhatásuk.

- az aktív metabolit képződése is hosszabb hatástartamot eredményez,

- speciális “slow release” kapszula alkalmazása is hosszabb hatástartamot biztosít,

- az esmolol ultrarövid hatású szer, hatása 1-5 perc múlva kialakul és 10-20 percen

belül megszűnik. Ez a jellemzője kihasználható a supraventrikuláris tachikardia,

szívizom infarktus és általános érzéstelenítés alatt fellépő frekvencia- és

vérnyomás-emelkedés esetén.

A -blokkolók a katekolaminok -receptoron kifejtett hatásai közül nemcsak a pozitív

inotrop és chronotrop hatásokat gátolják, hanem a lipolitikus, hiperglikémizáló hatásokat

is. Mivelhogy a katekolaminok fokozzák a glikogén lebontását és a trigliceridek szabad

zsírsavakká történő lebomlását, mind a lipolitikus, mind a hiperglikémiát okozó hatás -

blokkolókkal gátolható. Kompetitív módon gátolják továbbá a katekolaminok “kalorigén”

hatását.

Közös mellékhatások:

- Az izomgyengeség és a fáradékonyság, amely valószínűleg a csökkent perctérfogat, a

csökkent izomperfúzió valamint a szénhidrátanyagcserére és az inzulinkiválasztásra

gyakorolt hatás eredménye.

- A hörgők szűkületének asthmában és a méhösszehúzódások fokozódásának

terhességben súlyos következményei lehetnek. Igy aszmában és terhességben

ellenjavalltak (mint ahogy érszúkületben is).

– Álmatlanság, bizarr álmok: főleg a lipidoldékony szerek esetében (ritkán),

– Gastrointestinális panaszok: hasi görcs, hasmenés viszonylag gyakoriak és a

gyomorbél-traktus receptorainak a gátlása miatt jelentkeznek,

– Hideg végtag jelenség: a perifériás érszűkület eredménye,

– Lipidanyagcsere: nő a koleszterin és a trigliceridek szintje a vérben,

– Diabetes mellitus: néhány esetben propranolol adagolása során súlyos

hypoglykaemiát is észleltek, valószínűleg az adrenalin glikogenolitikus hatásának

gátlása miatt. A beállított diabéteszes terápiát felboríthatják: ha a beteg inzulint vagy

orális antidiabetikumot kap, fokozzák a hypoglykaemiás hatást, mivel kikapcsolják a

szimpatikus ellenregulációt, de ugyanakkor elfedik a hipoglikémiát jelző tachhikardiát

és verejtékezést. Mivel a hipoglikémiás hatások főleg 2-receptor mediáltak, a

szelektív 1-receptor antagonisták ritkábban produkálják ezt a mellékhatást,

– Hirtelen elvonás: rebound jelenséget okoz hyperthyreosisban és ischémiás

szívbetegségben,

– Impotencia, libidócsökkenés.

Gyógyszer kölcsönhatások:

A digoxin hatását fokozzák.

A szívre ható Ca2+ csatorna blokkolók – diltiazem, verapamil - nem

kombinálhatók -blokkolóval, ugyanis a két csoport szívgátló hatása összeadódik

és súlyos keringési elégtelenséghez vezető bradikardia alakulhat ki.

Kerülni kell a szívgátló hatású helyi és általános érzéstelenítőket.

A -blokkolók klinikai alkalmazása

a) Ritmuszavar. Antiaritmiás hatásukban főszerepet játszik a -receptor

blokkolás de mint antiaritmikum leginkább a membránstabilizáló hatással is rendelkező

szerek váltak be (Sotalol, Propranolol). Elsősorban azokban az esetekben

hatékonynk, amelyek kialakulásában a szimpatikus túlsúlynak van jelentősége, illetve

amikor fokozott a beta-adrenerg mechanizmus, például stressz, terhelés, műtét, altatás,

alakalmával. Igen hatékonyak a fiatalkori tachiaritmiákban. Pitvarfibrillációban és

kamralebegésben csökkentik a frekvenciát. Iv. adva megszüntetik rohamot paroxizmális

szupraventrikularis tachikardiában. Antagonizálják narkózis közben a pCO2 emelkedése

és a műtéti trauma miatti kiváltott adrenalinmobilizáció okozta extrasistolés aritmiát,

valamint a halotánnarkózisban a szív fokozott katekolaminérzékenysége miatt létrejövő

extrasistolékat, aritmiákat.

b) Angina pectoris. A -szimpatolitikumok enyhítik a szívizom ischémia következtében

keletkező anginás panaszokat, ugyanis a szimpatikus izgalom miatti fokozott

oxigénszükségletet nagymértékben csökkentik és a coronariákat nem, vagy alig

szűkítik. A klinikai adatok arra utalnak, hogy az anginás panaszok csökkenése egyrészt

a terhelésben kialakuló szimpatikus izgalom gátlásával, másrészt a nyugalmi frekvencia

csökkenésével magyarázható.

c) Magasvérnyomás. Húgyhajtóval, esetleg perifériásan ható értágítóval kombinálva

enyhe és középsúlyos hypertoniában a -blokkolók hatékony vérnyomáscsökkentők.

Igen hatékonyak fiatalkori, szimpatikus túlsúly által kiváltott hipertóniában.

Vérnyomáscsökkentő hatásuk lassú, tartós adagolás során alakul ki és a

hatásmechanizmusa összetett: szerepet játszik a perctérfogat csökkentése és a renin

felszabadulás fékezése, mivel renin a 1-receptorok izgatása által is felszabadul a

juxtaglomerularis rendszerben. A nem szelektív -blokkolók már kis adagban is

hatékonyan csökkentik a vérnyomást (renin-angiotenzin-aldosteron rendszer révén)

olyan betegeken, akiknél a plazma reninaktivitása fokozott, de hatnak alacsony

reninaktivitású hipertóniában is. Szerepet játszhat ebben az, hogy -receptorok

találhatók a noradrenerg idegvégződésen preszinaptikusan, melyek izgatása növeli a

noradrenalin kiáramlását (pozitív feedback), így a -blokkolók ezt a normális

szimpatikus tónus által fenntartott áramlás-fokozódást gátolják (pozitív feedback

blokkolók). Mivel számos -gátló bejut az agyba, úgy tűnik a vérnyomás-szabályozás

centrális regulációjára kifejtett hatás is szerepet játszik a -blokkolók

vérnyomáscsökkentő hatásában.

A -blokkolók javalltak a magasvérnyomás-betegség alábbi eseteiben:

fiatal, középkorú betegek, kifejezett hiperkinézissel

fokozott szimpatikus alaptónus

társult ischémiás szívbetegség

kora reggeli hipertónia magas pulzusszámmal

d) Hiperkinetikus szindróma. A hiperkinetikus szindróma (megnövekedett perctérfogat,

csökkent arteriovenosus oxigénkülönbség, tahikardia, csökkent munkavégző képesség)

patogenezisében szerepet játszó szimpatikus izgalom gátlásával a kórképet javítják.

e) Krónikus szívelégtelenség. A -blokkolók szerepe a krónikus szívelégtelenség

kezelésében az utóbbi évtizedek során jelentősen megváltozott. Ez a korábban

ellenjavallt gyógyszercsoport ma már a standard terápia részévé vált, bizonyított

előnyökkel (leginkább angiotenzin-konvertáló enzim gátlókkal kombinációban).

Nagyszámú betegen végzett kontrollált klinikai vizsgálatok alapján a hosszú távú

bétablokkoló kezelés krónikus szívelégtelenségben szignifikánsan javítja a balkamra-

funkciót, a klinikai tüneteket és a túlélést.

A béta-blokkolók klinikai hatékonysága a szívizom szintjén többszörös mechanizmuson

alapszik:

csökken a katekolaminok toxicitása,

csökken az ischémia, az oxigénigény és a spontán szívfrekvencia,

csökken az aritmiakészség,

egyéb kedvező hatásaik: antioxidáns hatás, lassítják az arteriosclerosis

progresszióját, anti-remodelling (a szívizom kontraktilis és rugalmas szöveteinek

fibrózus, rugalmatlan szövetekké történő átalakulása) hatás, csökkentik a sejthalált a

szívizomban stb.

f) Pheochromocytoma. Társkezelésként, az -receptor-bénítók alkalmazása miatt

fellépő tahikardiát gátolják.

g) Glaucoma. Gátolják a csarnokvíz termelődését, csökkentik a szem belső nyomását,

de nem befolyásolják a pupilla tágasságát és a távolsági alkalmazkodást.

Leggyakrabban a timolol hsználatos, úgy szisztémásan, mint lokálisan alkalmazva.

Újabban a 1 szelektív betaxololt ajánlják glaucoma kezelésére szemcseppként.

h) Hipertireózis. A -blokkolóknak hipertireózis kezelésében előnyös hatásaik vannak,

mivel egyrészt a szívütem szaporulatot fékezik, másrészt a tiroxin trijodotironinná

alakulását (a T4-T3 átalakulást) gátolják. Propranolol különösen előnyös hatású

hipertireózisos krízis alkalmával.

i) Neuropszichés alkalmazások: A propranolol migrén kezelésében is előnyös hatású.

Bizonyos fajta tremorok kezelésében illetve lámpaláz csökkentésére is használatosak

(sportlövőknél doppingszernek minősülnek), különösen perspektívikusnak tűnnek e

célból a kifejlesztés alatt álló szelektív 2 antagonisták. A propranololt alkoholelvonási

tünetek csökkentésére is sikeresen lehet alkalmazni.

j) Májcirózisos betegeken a portális vénás nyomás csökkentésére is használatosak. A

propranolol és a nadolol csökkenti az esophagus varixok kapcsán kialakuló vérzések

gyakoriságát.

Nem szelektív -adrenerg-receptor-blokkolók

Jellegzetességek: Egyaránt blokkolják a és a receptorokat. A renin-

felszabadulást gátolják a juxtaglomeruláris készülék szintjén. Egyeseknek van parciális

agonista hatásuk, ISA- és membránstabilizáló (MSA) hatásuk is. Az artériák, valamint

bronchusok, bronchiolusok szintjén szűkület okoznak. A terhes méh kontraktilitását

fokozzák.

Mellékhatások: bronchus- és bronchiolus szűkület, érszűkület, álmatlanság, általános

gyengeség, gastrointestinális panaszok, méhkontraktilitás fokozódás terhességben,

hipoglikémia, impotencia, libidócsökkenés.

Javallatok: renovasculáris hipertónia (mindkét típusú receptor gátolja a

juxtaglomeruláris készülékből a renin kiáramlást), fiatalkori aritmiák és

magasvérnyomás.

Ellenjavallatok: súlyos cardialis decompensatio, nagyfokú bradikardia, sick sinus

szindróma, atrioventricularis blokk, hipotónia, asthma bronchiale, perifériás

arteriopathia, labilis diabétesz, terhességben fokozott elővigyázatossággal adandók.

5.4 Táblázat: A legfontosabb készítmények tulajdonságai

Propranolol Pindolol Nadolol Timolol

Adag/nap 40-80mg 5-10mg 40-240 mg 20-60 mg

T1/2 1-6 óra 3-4 óra 14-24 óra 4-5 óra

Zsíroldékonyság +++ + - +

First pass metabolizmus ++ + - +

Kiválasztás máj máj, vese vese máj, vese

MSA + + - -

ISA - +++ - -

Szelektív -adrenerg-receptor blokkolók (II. generációs, un. kardioszelektív szerek)

Jellemzőik: A dominánsan a-adrenerg receptorokat blokkoló szerek kisebb

terápiás adagban nem okoznak bronchusösszehúzódást, a terhes méh kontraktilitását

nem befolyásolják és nem okoznak perifériás érszűkületet - nem rontva a normális

keringést. A -adrenerg-receptor agonisták (salbutamol) azon a betegen is ki tudják

fejteni hatásukat, aki -adrenerg-receptor gátlót szed. Ritkán okoznak fáradékonyságot

és izomgyengeséget. Antiatherosclerotikus hatást fejtenek ki a trombocitaadhézió

gátlása és az endothélsérülés lehetőségének csökkentése által.

Mellékhatások: gastrointestinális panaszok (kólika, hasmenés), hideg végtag jelenség,

álmatlanság, bizarr álmok, általános gyengeség, a vérzsírszint emelkedése, impotencia,

libidócsökkenés.

Ellenjavallatok: súlyos szívelégtelenség, nagyfokú bradikardia, sick sinus szindróma,

atrioventrikuláris blokk, hipotónia.

5.5 Táblázat: A legfontosabb szelektív hatású készítmények

Metoprolol Atenolol Bisoprolol Betaxolol Acebutolol

Adag 25-50mg 50-

100mg

5-10mg 10-20 mg 400-1200

mg

T1/2 3-7 óra 6-9 óra 9-12 óra 14-22 óra 3-4 óra

Zsíroldékonyság + - + ++ -

First pass

metabolizmus

++ - - ++ ++

Kiválasztás máj vese máj, vese máj, vese máj, vese

MSA + - - - +

ISA - - - - +

Harmadik generációs -adrenerg-receptor blokkolók

Értágító hatásuk is van, így különösen hatékony antihipertenzív szerek. Ebben a

hatásban az játszik szerepet, hogy egyes képviselők (carvedilol, bucindolol,

labetalol) az - és - adrenerg-receptorokat együttesen gátolják, mások a -adrenerg-

receptor antagonista hatás mellett közvetlen (musculotrop) értágulatot okoznak. Ilyen

szer a celiprolol (Celectol), amely bronchiolustágulatot is okoz. Kiemelkedő fontosságú

a carvedilol (Dilatrend), amely a hipertónia és ischémiás szívbetegségen kivül

szívelégtelenségben is igen hatékony. Az erőteljes értágító és szívgátló hatás mellett a

szerkezetében levő carbazol csoportnak köszönhetően antioxidáns hatással is

rendelkezik. Adagja 400 mg, felezési ideje 6-8 óra, intrinszik szimpatomimetikus

aktivitása nincs.

Újabban megjelent un. negyedik generációs szer a nebivolol, mely értágító hatását NO

felszabadítás révén éri el.

IRODALOM

1) Fürst Zs.: Gyógyszertan, Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1999, pp. 119-185

2) Gyíres K, Fürst Zs.: Farmakológia, Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2007, pp.

95-175

3) Vizi Esz.: Humán farmakológia, Medicina Könyvkiadó, Budapest 2002, pp. 436-

454