gyógyszerkutatás dr. zelkó romána egyetemi gyógyszertár gyógyszerügyi szervezési...
DESCRIPTION
Gyógyszerkutatás Dr. Zelkó Romána Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet. Iparágak eljárás és termék Innovációs igénye. Egy originális gyógyszer piacra viteléhez szükséges. 10-1 4 év 1 milliárd USD ( sikertelen kutatások költsége ) - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Gyógyszerkutatás
Dr. Zelkó Romána
Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet
Iparágak eljárás és termék Innovációs igénye
Egy originális gyógyszer piacra viteléhez szükséges
• 10-14 év 1 milliárd USD (sikertelen
kutatások költsége)• Kb. 57 megkezdett project 1 forgalomba került
vegyület • A gyógyszerkutatásban és -fejlesztésben alapvető:
– alapkutatási eredmények gyors hasznosítása– résztvevők stratégiai szövetsége– hatóságokkal való együttműködés
Gyógyszeripari kutatási tevékenység és kapcsolata
Ipar- jog
Egyetemek
Akadémia
Értékesítés
Marketing
Termelés
Klinikai kutatás
Gyógyszerészet
Kémia
Biológia
K + F
A gyógyszerfejlesztés növekvő költségei
Forrás: J.A. DiMasi, R.W. Hansen, and H.G. Grabowski, “The Price of Innovation: New Estimates of Drug Development Costs,” Journal of Health Economics 22 (2003): 151-185
Mill
ió U
SD
A laboratóriumtól a betegig
IND = investigational new drugForrás: Pharmaceutical Industry Profile, 2005, PhRMA
Felfedező kutatás Preklinikai vizsgálatok Klinikai vizsgálatok FDA/EMA
Nagyüzemi gyártás/Fázis IV
5 év 1.5 év 6 Years 2 év 2 év
ND
A
IND
10 vegyület
Átlagos időtartam
Forgalombahozatal
500 vegyület30,000
Vegyület
Készítmény-fejlesztés
generikus piac generikus piac telítődésetelítődése
originális készítmények originális készítmények fejlesztésénekfejlesztésének
költség- és időigényeköltség- és időigénye
IR készítmények IR készítmények adagolásának hátrányaiadagolásának hátrányai
„„szupergenerikus” szupergenerikus” fejlesztési vonalak fejlesztési vonalak előtérbe kerüléseelőtérbe kerülése
Mi jellemzi az új hatóanyagokat?
– Rossz oldhatóság– Rossz permeabilitás– Alacsony lipofilitás– Gyenge metabolikus
stabilitás
• 40%-a a gyógyszerjelölt molekuláknak nem kerül piacra kedvezőtlen fizikai-kémiai tulajdonsága miatt
Biofarmáciai Osztályozási Rendszer (BCS)
formulálás
farmakon-optimálás
Hatóanyagok megoszlása a BCS osztályok között
Az újonnan felfedezett hatóanyagok több mint 40%-a nem oldódik, vagy rosszul oldódik vízben Az 1995-től forgalomba hozatalra engedélyezett hatóanyagok 90%-ának rossz a vízoldhatósága, rossz a permeabilitása, vagy mindkettő.
Forrás: Connors, R.D. & Elder, E.J. Solubilization Solutions, www.drugdeliverytech.com
Az alaptulajdonságok együtt-változása
Minél ionizáltabb a molekula, annál jobb a vízoldhatósága, de romlik a permeabilitása
Kihívások a formulálásban
III. osztály problémás hatóanyagai: Egyre több biológiai hatóanyag (peptidek, proteinek, oligonukleotidok, DNS)
II. osztály problémás hatóanyagai: Alacsony molekulatömegű hatóanyagok körében gyakori a kristályos polimorfizmus és a rossz vízoldhatóság.
A gyógyszerkutatás kockázata
Nagy kockázat
Kis kockázat
újalkalmazási mód
újindikáció
új vegyületkülsőleg alkalmazva
új vegyületszisztémásan
S
zaba
dalm
i bej
elen
tés
IND
Pia
ci b
evez
etés
A s
zaba
dallo
m le
jár
Gen
erik
us k
észí
tmén
yek
meg
jele
nése
Befektetés
Jövedelem
NDA
Az életpálya vége
Kutatás Fejlesztés
$
+
-
Egy gyógyszer élettartam görbéje
Gyógyszerkészítmények
• Originális (innovatív) - termékszabadalommal védett, a szabadalom lejártáig az originátor monopol jogokat élvez
• Generikus - szabadalommal már nem védett, az originátor innovációjára építő saját fejlesztésű készítmény
Adat-kizárólagosság
Az originátor törzskönyvi anyaga számára meghatározott ideig kizárólagosságot biztosít. Ez idő alatt az EU-ban bioekvivalencián alapuló gyorsított generikus törzskönyvezés nem végezhető el. (65/65, 87/21 sz. EEC rendelet és 2001/83/EC Direktíva)
A gyógyszerkutatás folyamata
• Felfedező kutatási szakasz– a biológiai célpont (protein) és a
vezérmolekula kiválasztása
• Kutatás-fejlesztési szakasz
Új hatóanyag kutatás
1.Molekuláris célpont kiválasztása
2. Szűrővizsgálati módszer kidolgozása
3. Találatok
4. Vezérmolekulák szintézise
Fejleszthető vegyületek
• Hatékony (nmol koncentrációban, reverzibilis kapcsolódás)
• Szelektív• Kémiailag “jó”• Stabil• Jól felszívódó• Jó terápiás indexű• Relatív ártalmatlanságú
Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének
stratégiái• Meglévő hatóanyagok fejlesztése különböző
kémiai átalakításokkal (“me too” terápiás másolatok)
• Szisztematikus szűrés• Nagy áteresztőképességű szűrés
(High Throughput Screening)• Biológiai információ kiaknázása• Tervezett kutatás és racionális megközelítés
Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének
stratégiái I.• Meglévő hatóanyagok fejlesztése különböző
kémiai átalakításokkal (“me too” terápiás másolatok)– nagyobb hatékonyság– nagyobb specificitás– kisebb toxicitás (nagyobb biztonság)– könnyebb kezelhetőség/formulálás
• Captopril (Enalapril - Merck, Ramipril - Hoechst, Perindopril - Servier, Cilazapril - Hoffmann-La Roche, Delapril-Takeda, Lisinopril-Merck)
• Pl. Penicillinek - Új antibiotikumok - szelektívebb• Új tulajdonság kerül előtérbe, új vezérmolekulát eredményezhet pl.
Klórpromazin (antipszichotikus) Imipramin (antidepresszív)
Me-too készítmények követési ideje
Terápiás csoport Hatóanyag Év
β-blokkolók propranolol, metoprolol 10
H2 receptor-antagonisták cimetidin, ranitidin 6
lipidszint csökkentők lovastatin, pravastatin 4
gombaellenes szerek fluconazol, itraconazol 2
Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének
stratégiái II.
• Szisztematikus szűrés– Sok új természetes vagy szintetikus
eredetű molekula szűrése a farmakológiai, terápiás potenciál meghatározására előzetes hipotézis nélkül• Tesztek: kötődési vizsgálatok,
enzimgátlási mérések, izolált szerv vagy sejtkultúrán aktivitásmérés
Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének
stratégiái III.
• Nagy áteresztőképességű szűrés (High Throughput Screening)– Robotok– In vitro tesztek miniatürizálása
• HTS: 1. Radioligandumok elhelyezése 2. Enzimgátlás
• Eredmény: sok ezer molekula 30-50 teszten naponta• Vegyületforrások:
– Gyárak vegyület könyvtárai– Kereskedelmi forgalomban levő gyűjtemények– Növényi kivonatok– Fermentációs folyadékok– Kombinatórikus kémia
Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái IV.• Biológiai információ kiaknázása
• Megfigyelések emberen– Őshonos növények (népgyógyászat)
• Az összes hatóanyag 30%-a (magisztrális receptekben 50%) Pl. kurare, szívglikozidok, opiátok, atropin, kokain, pilokarpin, efedrin, nikotin, teofillin
– Mellékhatások klinikai megfigyelése
• Mellékhatás fő hatássá válik pl. izoniazid (tuberkulosztatikum) antidepresszív
• Nagy előnyük: megfigyelések közvetlenül emberen történtek
– Ipari kémiai termékek szerencsés felfedezése
• Pl. nitroglicerin, disulfiram
• Megfigyelések állatokon• Pl. Vinca rosea - Patkányok akut szeptikémiája, leukocitopénia következtében
• vinblasztin, vinkrisztin (tumorellenes hatás)
• Megfigyelések növényeken és a mikrobiológiában• Növények: indolecetsav: növényi növekedési hormon klofibrát
• Mikrobiológia: penicillin, kloramfenikol, tetraciklinek, rifampicin, cefalosporinok, streptomicin
Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének
stratégiái V.
• Tervezett kutatás és racionális megközelítés
– H2-receptor antagonisták (Black, 1960)
– Ismert antihisztamin-vegyületek (H1-receptor antagonisták) nem antagonizálják a hisztamin által kiváltott gyomorsavszekréciót másik hisztamin receptor H2 megalkotása, antagonista keresési program
– Számítógépes molekulatervezés (Computer assisted Drug Design)
Emberi genom feltérképezése• Több gyógyszerkutatási célpont (akár
25 000 új célpont, elmúlt fél évszázadban az emberi szervezetben 500 támadáspont megcélzása)
• Genome: egy faj teljes DNS szekvenciája– Proteome: a genome által kódolt teljes fehérjekészlet– Transcriptome: a genome-ból átírt teljes RNS készlet– Polimorfizmus: a populáció egyedeiben változó
génszekvenciák
Új kémiai v. biológiai entitások számának alakulása
Az anyavállalat országa
1990-1994 1995-1999 2000-2004
EU
88
89
57
USA
49
77
70
Japán
74
36
25
Mások
4
5
10
Készítményfejlesztés
• Preklinikai gyógyszerfejlesztés– Toxikológiai értékelés
• In vitro sejtkultúrákon értékelik a baktérium és emlős sejtosztódásra kifejtett hatást
• Toxikológiai állatkísérletek, és metabolizmus vizsgálat
– Farmakokinetika és farmakodinámia • ADME, BH
• Klinikai értékelés
Preklinikai gyógyszerfejlesztés• Hatásosság és hatásmechanizmus (farmakodinámia)
• Toxikológia (beleértve a teratogenitást és karcinogenitást)
• Farmakokinetika/ADME
• Gyógyszerészeti (beleértve a formuláció fejlesztését)
A gyógyszervizsgálatok szintjei
WHOLE ANIMAL EXPERIMENTS
IN VITRO TESZTEK ÁLLATKÍSÉRLETEK HUMÁN VIZSGÁLATOK
- Izolált sejteken, szöveteken van-e hatás - Veszélyt hordoz a sejtekre történő közvetlen hatás- A legígéretesebb vezérmolekula kiválasztása
Korlátok- A várt hatás van-e a teljes élő rendszerben- Van-e veszélye a teljes élő rendszerre
- Megmutatja mi történik a vegyülettel egy teljes élő rendszerben- Mely vegyületek a legvalószínűbb,hogy hatékonyak az emberben-Segít meghatározni, hogy vajon a vegyület biztonságosan adható-e embernek, és milyen kezdő dózisban
Korlátok-Abszolút biztonsággal nemjelezhető előre, hogy mi történik emberben
- Hatékony-e és milyen dózisbanemberben-Ismert mellékhatások megerősítése és azok elfogadhatóságának eldöntése-Korábbi vizsgálatokból nem ismert potenciális veszélyt hordozó hatás azonosítása
Korlátok-Nem bizonyítható minden gyógyszert szedőn a hatás-Nem határozható meg minden lehetséges kockázat minden betegen-(genetikai különbségek, kórlefolyás változatossága)
Fázis 0 vizsgálat
• Minél előbb információszerzés a molekula humán farmakokinetikájáról
• Humán vizsgálatot előbbre hozzák, miközben még nem fejezték be a Fázis I-hez, a maximálisan tolerálható dózis meghatározásához az adatgyűjtést
• Mikrodózis: terápiás dózis 1/100-ad része, vagy kevesebb, nem lépheti túl a 100 µg-ot (fehérjéknél kb. 30 nanomol)
• Farmakológiai hatás ritka• Általában egyszeri alkalmazásról van szó• Nem célja a maximálisan tolerálható dózis megállapítása
Klinikai értékelésFázis Vizsgált
személyekMintaszám Vizsgálat célja
I 18-50 év, egészséges
férfi, önkéntes
20-80 Feltáró: farmakológiai hatások, tolerancia (legnagyobb dózis), felszívódás, eloszlás, kiválasztás
II Betegek 100-300 Feltáró: hatásosság, optimális dózis, MH
III Betegek 1000 -5000 Bizonyító: kedvező klinikai hatások, MH gyakoriság
IV Betegek Változó Több információ (MH figyelés, mortalitás, morbiditás), alkalmazhatóság, promóció
Bioekvivalencia 18-50 év,
egészséges, önkéntes
12-36 Generikus vs. originális összehasonlítás (farmakokinetika)
A klinikai fejlesztés idő előtti
befejezésének okai
Forrás: DiMasi, Clin Pharmacol Ther, 2001;69(5):297-307
15.8
21.4
3329.8
33.837.6
19.6
9
Gazdasági Hatékonysági Biztonsági Egyéb
(%)
1981-1986 1987-1992
Betegség Klinikai végpont
Ideális kiegészítő végpont – klinikai végponthoz kapcsolódik azonos
mechanizmuson keresztül Kezelés
Kiegészítő végpont: Gyomorsavtermelés csökkenése 24 óra után Klinikai végpont: gyomorfekély
Kiegészítő végpont
Nehezen mérhető, lassan kialakuló klinikai hatásprofil esetén kiegészítő végpont meghatározása
A: A kiegészítő végpont független a klinikai végponthoz vezető mechanizmustól
Nem megfelelő kiegészítő végpont
Kiegészítő végpont
B: A kiegészítő végpont kapcsolódik a klinikai végponthoz, de nem a terápiás beavatkozáson keresztül
Kiegészítő végpont
A
BetegségKlinikai végpont
Kezelés
B
Átlagos idő a szintézistől a forgalomba hozatalig, 1963-1999
Forrás: DiMasi, Clin Pharmacol Ther, 2001;69(5):286-96
8.1
11.6
14.1 14.2
3.1
7.19
8.6
2.1
2.81.8
3.82.32.42.6
2.4
0
2
4
6
8
10
12
14
16
1963-1969 1970-1979 1980-1989 1990-1999
Éve
k
Szintézistől az első humán vizsgálatig Az első humán vizsgálattól a törzskönyvi beadványig
Hatósági értékelés
Gyógyszerjelölt
PREKLINIKAI FEJLESZTÉS GLP
GMP
Hatékonyság, szelektivitás, toxikológia
KLINIKAI VIZSGÁLATOK GCP
FÁZIS I. FÁZIS II. FÁZIS III.
FÁZIS IV.
Forgalomba hozatali engedély
A helyes laboratóriumi gyakorlat GLP
• Olyan minőségügyi rendszer, amely a nemklinikai egészségügyi és környezetbiztonsági vizsgálatok szervezésével és lefolytatásával foglalkozik; magában foglalja azok tervezését, végrehajtását, ellenőrzését, dokumentálását, archiválását és zárójelentés kibocsátását.
GLP-szabályozás
• Mire vonatkozik a GLP: új anyagok biztonsági vizsgálatai (egyes fizikai-kémiai és toxikológiai jellemzés)
• A 90-es évek közepéig: a laboratórium adott vizsgálatra alkalmazta, ezt bejelentve
• 1997-től: a laboratóriumnak jelentkeznie kell a Nemzeti Programba, ezt kihirdetik (nálunk: Eü. és FVM. Közlöny), felveszik a hatósági ellenőrzési tervbe
GLP hatásterületei• Toxikológia• Mutagenezis• Farmakokinetika (metabolizmus, toxikokinetika)• Biztonsági farmakológia• Fizikai-kémiai laboratórium• Klinikai kémia• Hematológia• Hisztológia• Patológia• Analitika
GLP alapelvek
• A célja nem önmagában a vizsgálat tudományos értékének megállapítása
• GLP alapelvek: szervezeti követelmények gyűjteménye
GLP célja
Nyilvánvalóvá tegye
a hibás negatív előfordulását
(pl. Az eredmények nem-toxikusnak minősítik a toxikus anyagot)
GLP célja
Nyilvánvalóvá tegye
a hibás pozitív előfordulását
(pl. Az eredmények toxikusnak minősítik a nem-toxikus anyagot)
GLP célja
A vizsgálat kölcsönös elismerésének elősegítése
nemzetközi határokon átívelően
GLP
• Korlátozza a források pazarló felhasználását (állatok korlátozatt alkalmazása)
• Biztosítja az eredmények megfelelő minőségét• Biztosítja az eredmények összehasonlíthatóságát• Elősegíti az eredmények kölcsönös elismerését
(Preamble to Directive 87/18 EEC)
Eredeti magyar gyógyszerek
Bevezetés éve Készítmény neve Kifejlesztő Hatásterület
1963 No-Spa Chinoin spazmolitikum1967 Halidor EGIS spazmolitikum1969 Libexin Chinoin köhögéscsillapító1973 Elobromol Chinoin citosztatikum1974 Probon Chinoin analgetikum1977 Cavinton Richter memóriajavító1977 Sensit Chinoin koszorúértágító1980 Jumex Chinoin antiparkinson ágens1981 Tobanum Richter antihipertenzív szer1982 Zyxoryn Richter hepatoprotektív szer1982 Grandaxin EGIS anxiolitikum1984 Tisacid Alkaloida antacid1986 Ebrimycin Chinoin antibiotikum1986 Loderix EGIS antiallergikum1987 Arduan Richter izomrelaxáns1987 Hevizos Biogal antivirális szer1989 Osteochin Chinoin oszteoporózis ellen1992 Enzaprost Chinoin abortív szer1996 Curiosin Richter sebkezelés
A világ gyógyszereladásának megoszlása ATC kódok szerint
18%
18%
13%10%
10%
8%
7%
6%5% 3% 2%
NO: központi idegrendszerre ható készítmények CO: kardiovaszkuláris készítmények
AO: tápcsatorna és anyagcsere készítményei JO: szisztémás fertőzés ellenes szerek
LO: daganatellenes és immunomoduláns szerek RO: légzőrendszer készítményei
BO: vér és vérképzőszerek MO: váz és izomrendszer készítményei
GO: urogentális rendszer és nemi hormonok DO: bőrgyógyászati készítmények
Egyéb
0
20
40
60
80
100
120
Mil
liár
d F
t
Vezető ATC csoportok érték-forgalma (Milliárd Ft) 1997-2006MAT7* között (2006 MAT7*: 2005 augusztus -2006 július közöti időszak)
C0 KARDIOVASZKULÁRIS SZEREK 28 34 40 47 57 70 85 93 109 118
N0 KÖZPONTI IDEGRENSZERRE HATÓSZEREK
21 26 30 34 41 49 57 55 65 70
A0 TÁPCSATORNA ÉS ANYAGCSEREKÉSZÍTM
20 24 27 31 37 42 50 52 60 66
L0 DAGANATELLENES ÉS IMMUNMODULANSSZEREK
7 10 13 15 20 23 30 36 44 50
J0 SZISZTÉMÁS FERTŐZÉSELLENES SZEREK 18 21 25 25 26 28 30 34 36 36
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 20052006MA
T7