HbA1c目標値が緩和された背景

医療法人 瑞心会 渡辺病院

副院長 診療統括部長 中村 了

第九回 日本ローカーボ食研究会学術集会 ＠ 安保ホール 2019年3月10日

糖尿病を強化療法で治療したら？ （5～10年程度）

UKPDS 33/34 ACCORD ADVANCE VADT-1 Lancet 2010

（後ろ向きCohort）

・強化療法にて細小血管合併症が減少 （RR 25%減 P=0.0099）

・全死亡や大血管合併症では 有意なリスクの差はなし

Lancet 1998

あらゆる糖尿病関連合併症

全死亡

心筋梗塞／脳卒中

細小血管合併症

Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin

compared with conventional treatment and risk of complications in patients

with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.

SU剤やインスリンで強化療法 ｖｓ 食事療法中心の緩やか従来療法

はたして 糖尿病（２型）の合併症は どうなるのか？

UKPDS 33

N（PY)NT=357（人年）

①メトホルミンによる強化療法は、従来療法に比して

・あらゆる糖尿病合併症が減少（RR 32％減 p=0.0023）

・糖尿病関連死が減少（RR 42％減 p=0.017）

・全死亡も減少（RR 36％減 p=0.011）

Lancet 1998

あらゆる糖尿病合併症 メトホルミン単独強化療法 SU剤・インスリン強化療法

糖尿病関連死

全死亡

心筋梗塞

脳卒中

末梢血管障害（PAD）

細小血管障害

メトホルミン強化療法 vs 従来療法

Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications

in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34).

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.

体重が多い糖尿病（2型）の人で メトホルミンを使った強化療法の合併症への効果

UKPDS 34

②メトホルミンは、SU剤・インスリン強化療法に比して

・あらゆる糖尿病合併症が減少（ p=0.0034）

・全死亡も減少（p=0.021）

・脳卒中も減少（p=0.032）

Lancet 1998

あらゆる糖尿病合併症

糖尿病関連死

全死亡

心筋梗塞

脳卒中

末梢血管障害（PAD）

細小血管障害

メトホルミン強化療法 vs SU剤・インスリン強化療法

0.73

0.70

0.52

メトホルミン単独強化療法 SU剤・インスリン強化療法

Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications

in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34).

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.

体重が多い糖尿病（2型）の人で メトホルミンを使った強化療法の合併症への効果

UKPDS 34

Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes

The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group* （ACCORD）

・強化療法でも 標準療法に比して 心血管イベント減少せず

・強化療法では 死亡リスクが増大!!!（HR 22％増 p=0.04）

NEJM 2008

糖尿病（2型）の強化療法の効果

ACCORD 研究

非致死性心筋梗塞 非致死性脳卒中 心血管病による死亡

全死亡

強化療法 vs 標準療法

心血管病による死亡

Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes

in Patients with Type 2 Diabetes The ADVANCE Collaborative Group*

・強化療法が標準療法に比して

複合細小血管/大血管イベントが減少（HR=0.90 p=0.01）

・大血管イベントは有意差なし（HR=0.94 p=0.32）

糖尿病（2型）の強化療法と血管合併症について

ADVANCE 研究

NEJM 2008

複合細小血管/大血管イベント 大血管イベント

標準療法

強化療法

強化療法

標準療法

Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes

in Patients with Type 2 Diabetes The ADVANCE Collaborative Group*

・強化療法で細小血管イベントは減少（HR=0.86 p=0.01） ※とくに腎症（HR=0.79 p=0.006）

・全死亡率は有意差なし（HR=0.93 p=0.28） ※心血管死も有意差なし（HR=0.88 p=0.12）

糖尿病（2型）の強化療法と血管合併症について

ADVANCE 研究

NEJM 2008

細小血管イベント 全死亡率

NEJM 2008

強化療法

標準療法

標準療法

強化療法

≒NNT=66.7

Glucose Control and Vascular Complications in Veterans

with Type 2 Diabetes (Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT)-1)

・強化療法は 標準療法に比して

心血管イベントは減少なし

（HR=0.88 p=0.14）

・心血管死も減少なし

（HR=1.32 p=0.26）

・全死亡も減少なし

（HR=1.07 p=0.62）

※強化療法において細小血管合併症も減少なし

ただし アルブミン尿悪化のみ減少（p=0.01）

※強化療法において低血糖は増加（p＜0.001）

糖尿病（2型）の血糖コントロールと 血管合併症について

VADT-1 研究

心血管イベント

心血管死

全死亡

標準療法

強化療法

強化療法

標準療法

強化療法

標準療法

NEJM 2009

Survival as a function of HbA1c in people with type 2 diabetes

: a retrospective cohort study

・Cohort 1／2ともに HbA1c=7.5％付近がもっとも長生き

・Cohort 1は HbA1c=6.4％/10.6％で死亡リスク増

・Cohort 2は HbA1c=6.4％/6.9％/7.3％/9.4％/10.6％

で死亡リスク増

Lancet 2010

糖尿病（2型）の人において HbA1cの関数としての生存率

：後向きコホート研究

HR=1.30 p=0.0072

HR=1.93 p<0.0001 HR=1.79 p<0.0001

HR=1.45 p=0.0001

HR=1.35 p=0.0007

HR=1.46 p<0.0001

HR=1.80 p<0.0001

Cohort 1 SU剤＋メトホルミン Cohort 2 インスリン療法

これが確かなら 糖尿病ガイドラインに HbA1cの下限値を示す改訂が必要だろう

ここまでのまとめ

糖尿病強化療法は・・・ UKPDS 33 UKPDS 34 ACCORD ADVANCE VADT-1 Lancet 2010

HbA1c（介入 vs コントロール） 7.0 vs 7.9 % 7.4 vs 8.0 %

NS 6.4 vs 7.5 % 6.5 vs 7.3 % 6.9 vs 8.4 % 7.5％ vs その他

（後ろ向きCohort研究）

介入法（介入 vs コントロール） SU・インスリン vs 食餌 メトホルミン vs 食餌

vs SU・インスリン 6%以下 vs 7%代 目標 6.5%以下目標 vs 標準 6%以下 vs 9%以下 目標

(両群ロシグリタゾン使用)

経口糖尿病薬：Cohort 1 インスリン：Cohort 2

経過観察期間 10年以上 10.7 3.5（中断） 5 5.6 5 年齢 54 53 62 66 60 64

総死亡ハザードリスク （p値） 0.94（p=0.44） 0.64（p=0.011） 0.70（p=0.021）

1.22（p=0.04） 0.93（p=0.28） 1.07（p=0.62）

1.3～1.93（p<0.0072） HbA1c ≦6.4%（≧10.6%） 1.35～1.79（p<0.0007） HbA1c ≦7.3%（≧9.4%）

大血管障害ハザードリスク （p値）

心 0.84（p=0.052） 脳 1.11（p=0.52）

心 0.61（p=0.01） 0.77（p=0.12） 脳 0.59（p=0.13）

0.52（p=0.032）

0.90（p=0.16） 0.94（p=0.32） 心 0.88（p=0.64） -

細小血管障害ハザードリスク （p値）

0.75（p=0.0099） ※N(PY)NT=357人年

0.71（p=0.19） 0.85（p=0.39）

（microalbuminuria）

0.81 ※ACCORD2010 0.86（p=0.01） ※NNT=66.7人

（microalbuminuria）

0.66（p=0.01） -

その他

大血管障害死亡 心 0.94（p=0.63） 脳 1.17（p=0.60） 糖尿病関連合併症 0.88（p=0.029）

糖尿病関連合併症 0.68（p=0.0023） 0.73（p=0.0034） 糖尿病関連死 0.58（p=0.017） 0.73（p=0.11）

心血管病による死亡 1.35（p=0.02）

複合細小血管 ＆ 大血管イベント 0.90（p=0.01）

心血管死 1.32（p=0.26）

-

糖尿病治療10年程度までは 強化療法によって

・細小血管合併症は 抑制できるかもしれない（その効果は さほど大きくないが・・・）

・総死亡/大血管イベント（大血管死亡を含めて）を減らすことは困難！ ・SU剤/インスリンでHbA1c≦6.4％にしてしまうと 総死亡率が上昇！ （HbA1cは 7％以上が無難！ とくにインスリン使用では 7.5％以上の方が安心？！！）

・メトホルミンだけは 総死亡率/糖尿病関連死（合併症）を減少させる！！

糖尿病の強化療法やめた後は？

（10～20年程度）

UKPDS 80 VADT-2

10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control

in Type 2 Diabetes

・過去の強化療法で

糖尿病関連イベント/全死亡リスクが減少

糖尿病（2型）を強化療法後に さらに10年間フォローアップしたら？

UKPDS 80

NEJM 2008

あらゆる糖尿病関連合併症 （SU剤・インスリン）

あらゆる糖尿病関連合併症 （メトホルミン）

細小血管合併症 （SU剤・インスリン）

細小血管合併症 （メトホルミン）

心筋梗塞 （SU剤・インスリン）

心筋梗塞 （メトホルミン）

全死亡 （SU剤・インスリン）

全死亡 （メトホルミン）

10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control

in Type 2 Diabetes

・Legacy effect（遺産効果）

糖尿病（2型）を強化療法後に さらに10年間フォローアップしたら？

UKPDS 80

NEJM 2008

SU剤・インスリン使用

あらゆる糖尿病関連合併症 糖尿病関連死 全死亡 心筋梗塞 脳卒中 末梢血管障害（PAD） 細小血管障害

あらゆる糖尿病関連合併症 糖尿病関連死 全死亡 心筋梗塞 脳卒中 末梢血管障害（PAD） 細小血管障害

メトホルミン使用 N（PY)NT=313（人年）

Follow-up of Glycemic Control and Cardiovascular Outcomes

in Type 2 Diabetes

Diabetes (Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT)-2)

強化療法と標準療法の血糖コントロール状況の推移

NEJM 2015

糖尿病（2型）の血糖コントロールと 血管合併症について

VADT-2 研究

標準療法 8.4%

強化療法 6.9%

8.3%

7.8%

Follow-up of Glycemic Control and Cardiovascular Outcomes

in Type 2 Diabetes

Diabetes (Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT)-2)

・強化療法は 標準療法に比して 複合心血管イベント発症が減少 （HR=0.83 p=0.04）

※116人年あたり１イベント減少 （11.6人を5年間強化療法して その後5年間治療継続できれば 1名の心血管イベント予防できる）

・心血管死は減少なし （HR=0.88 p=0.42） ・総死亡も減少なし （HR=1.05 p=0.54）

NEJM 2015

糖尿病（2型）の血糖コントロールと 血管合併症について

VADT-2 研究

標準療法

強化療法

強化療法

標準療法

標準療法

強化療法

複合心血管イベント

心血管死

総死亡

ここまでのまとめ

糖尿病強化療法は・・・ UKPDS 80 VADT-2 HbA1c （介入 vs コントロール） NS（8.0％前後） 7.8 vs 8.3 %

介入法 （介入 vs コントロール） メトホルミン強化療法後（8.4％） vs 食餌（8.9％）

SU・インスリン強化療法後（7.9％） vs 食餌（8.5％）

強化療法後（6.9%） vs 標準療法後（8.4%） ロシグリタゾン＋BMI=27を境にSU剤かBG剤 目標値達成できれなければインスリン追加

経過観察期間 20年以上 10年程度 年齢 63 61

総死亡ハザードリスク（p値） 0.73（p=0.002） 0.87（p=0.007）

1.05（p=0.54）

大血管障害ハザードリスク（p値）

心 0.67（p=0.005） 脳 0.80（p=0.35） 心 0.85（p=0.01） 脳 0.91（p=0.39）

0.83（p=0.04）

細小血管障害ハザードリスク（p値） 0.84（p=0.31） 0.76（p=0.001）

-

その他

糖尿病関連合併症 0.79（p=0.01） 0.91（p=0.04） 糖尿病関連死 0.70（p=0.01） 0.83（p=0.01）

心血管死 0.88（p=0.42）

強化療法開始から10～20年ほどすると （強化療法 ⇒ HbA1c＜8% × 5～10年間の治療歴）

・細小血管合併症抑制効果は維持される！ ・10年経過すると 大血管イベント（心血管）を抑制できそうだ！ ・20年経過すると 総死亡/糖尿病関連死を抑制できそうだ！ ・メトホルミンの総死亡/糖尿病関連死/心血管イベント減少効果も維持！! Legacy effect！

これらのデータを世界はどう考えたか？

JAMA 2015/2016（総説） 日本（日本糖尿病学会・日本老年医学会 2017） アメリカ合衆国（米国内科学会 2018）

Diabetes Advances in Diagnosis and Treatment

JAMA 2015 MACE, major atherosclerotic cardiovascular events, including myocardial infarctions and stroke and cardiovascular deaths

糖尿病 その診断と治療における進歩

Diabetes Advances in Diagnosis and Treatment

・糖尿病（2型）治療の第一選択はメトホルミン （時にαGIも） （血糖降下作用、低血糖なし、体重増加なし、忍容性に優れる、長期使用経験、副作用が少ない、など）

・糖尿病（2型）治療の第二選択に適切な薬剤ははっきりせず

JAMA 2015

糖尿病 その診断と治療における進歩

Polypharmacy in the Aging Patient:

A Review of Glycemic Control in Older Adults

With Type 2 Diabetes

重要性—高齢者（65歳以上）の糖尿病における

適切な血糖コントロール目標値は不明

観察—大規模なRCTでは 高齢者に強化療法をしても

・10年間は大血管合併症を抑制することができない

・8年間は細小血管合併症を抑制することもできない

・その上 重度低血糖は1.5～3倍に増加

・HbA1cが7.5％以下でも9.0％以上でも 害が益を上回る ※治療負担と低血糖リスクの低い治療⇒より低い目標値

※注射や頻回血糖測定を避けたい希望⇒インスリン注射不要な高めの目標値

結論と妥当性—高齢者の適切なHbA1c値は

7.5～9.0％が最大の益・最小の害 ※ただし、HbA1c目標値は、患者と相談して決めるのがよい。

JAMA 2016

高齢者における多剤服用： 高齢者の糖尿病（2型）おける 血糖コントロールに関するレヴュー

日本糖尿病学会 と 日本老年医学会 の 合同委員会 声明

2016.5.20

声明1： 糖尿病（2型）の血糖管理目標を個別化すべき （薬物療法の利益と害 患者の希望 患者の全身状態や生命予後

治療の負担 療養にかかる費用）

声明2：ほとんどの糖尿病（2型）のHbA1cの管理目標を

7%以上 8%未満 とすべき

声明3： HbA1c 6.5%未満では減薬を検討すべき

声明4：生命予後が10年未満と思われる患者は

治療による利益よりも害が上回る （①80歳以上 ②介護施設入所者 ③認知症、がん、末期腎不全、

重症慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全などの慢性疾患）

⇓

高血糖に関連する症状が最小限になるように治療 （HbA1cの目標を あえて設定しない！）

ACP （American College of Physicians） 声明

Ann Intern Med 2018.3.6

これらのデータを私はどう感じたか？

HbA1cの目標値

理想的目標値

（本音の目標値）

①食事療法など

　生活指導のみ②メトホルミン

③低血糖を

　　起こしにくい薬剤 　　 （メトホルミン以外）　※GLP-1製剤、DPP-4阻害剤、

　　　　　 チアゾリジン系、α-GI、

　　　　　　　　　SGLT-2阻害剤）

④低血糖を

起こしうる薬剤 　（SU剤、グリニド系）

⑤インスリン製剤

若年者　男性65歳未満　女性70歳未満

～6.2％（～7.5％）

～6.2％（～7.5％）

～7.5％（～8.0％）

6.5～7.5％（7.0～8.0％）

6.5～7.5％（7.0～8.0％）

高齢者　男性65歳以上　女性70歳以上

～7.5％（～7.5％）

～7.5％（～7.5％）

～8.0％（～9.0％）

7.0～8.0％（7.0～9.0％）

7.0～8.0％（7.5％～9.0％）

超高齢者　（余命10年未満と予測）

～9.0％（目標値なし）

～9.0％（8.0％～）

使用しない（使用しない）

7.0％～9.0％（8.0％～）

7.5％～9.0％（8.0％～）

★余命10年以下では、（HbA1c＝8.0～9.0％へ） ・高血糖による症状抑制・脱水予防を唯一の目的とする（HbA1c≦9.0％） ・多剤併用は避ける（HbA1cは必要最低限の改善で可）

★低血糖を起こしうる薬剤を使用する際は、（HbA1c=7.0～8.0％へ ただし余命20年以上の場合は低血糖に留意してHbA1c＝6.5～7.5％でも可） ・予命10年以上20年未満においては、大・小血管障害の予防を（死亡リスクを上げないように安全にするにはHbA1c≦8.0％） （おおよそのデータは、8以上のコントロールと8未満の強化療法 ※ADVANCE、UKPDS 33 以外は） ・余命10年以上20年未満においては、死亡リスクを上昇させてないような配慮を（SU剤はHbA1c≧7.0％ インスリン製剤はHbA1c≧7.5％が望ましい） ・余命20年以上においては、死亡リスク抑制を含めて各種合併症の抑制を（HbA1c≦7.5％） ・余命20年以上においては、死亡リスクを上昇させてないような配慮を（SU剤＋インスリン製剤は、注意深くHbA1c≧6.5％が絶対条件）

★メトホルミンと食餌療法においては、（HbA1c≦7.5％へ） ・メトホルミンを使用する際は、死亡率を含めて各種合併症の抑制を（HbA1c≦7.5％） ・境界型糖尿病においても、大血管合併症の進行、発がん率の上昇が指摘されているので、若年層においては、可能であればHbA1c≦6.2％としたい。

・食餌療法とメトホルミン使用において、下限値は不要

★メトホルミン以外の低血糖を起こしにくい薬剤を使用する際は、（SU剤・インスリン製剤を追加する前の橋渡し的薬剤） ・余命10年以上20年未満においては、多剤併用にならない範囲で大・小血管障害の予防を（HbA1c≦8.0％） ・余命20年以上においては、死亡率を含めたすべての糖尿病性合併症リスク抑制を目標とする（HbA1c≦7.5％）

私の考えでのHbA1c目標

症 例 （2例）

症例 １ ８４歳男性 HbA1c=7.7% （他院より紹介 明らかな合併症なし）

併存疾患：アルツハイマー病（MMSE=12点）

その他： 奥様（軽度認知機能障害の疑い）と二人暮らし

移動は室内は杖・手すり 室外は車イス 排泄はオムツ対応

糖尿病治療：ライゾデグ 10-4単位（朝-夕食前）

メトホルミン250㎎×2

HbA1c目標値：8.0～9.0％ （減薬が望ましい）

経過：

初診時 インスリン注射の打ち忘れがある（インスリンが過剰に余る）と

判断されたため、インスリン中止。グリメピリド 1mg×１に変更。

2か月後 HbA1c＝9.3％まで増悪あり、グリメピリド2㎎×１に増量。

以後、HbA1c=8.5％前後にて安定。

症例 ２ 78歳女性 HbA1c=6.3% （糖質制限食指導希望で転院）

併存疾患：アルツハイマー病（MMSE=21点） 脂質異常症

その他： 尿Alb（+） ADL自立 娘と同居 糖尿病改善への熱意強い

糖尿病治療： ボグリボース 0.2㎎×3 （α-GI）

シタグリプチン 100mg×1 （DPP-4阻害剤）

HbA1c目標値：～8.0％ ⇒ 減薬中止で～7.5％目標へ？

経過：

初診時 ２CARD相当の食事内容。

糖尿病悪化の不安があったようだったが １CARDに緩める。

2か月後 HbA1c=6.4％。ほぼ悪化なし。徐々に強化療法のメリットが

少ないことを理解。α-GI・DPP-4阻害剤を順次中止。

1年後 HbA1c=7.0～7.2％程度で維持。そのまま経過観察中。

HbA1cの目標値

理想的目標値

（本音の目標値）

①食事療法など

　生活指導のみ②メトホルミン

③低血糖を

　　起こしにくい薬剤 　　 （メトホルミン以外）　※GLP-1製剤、DPP-4阻害剤、

　　　　　 チアゾリジン系、α-GI、

　　　　　　　　　SGLT-2阻害剤）

④低血糖を

起こしうる薬剤 　（SU剤、グリニド系）

⑤インスリン製剤

若年者　男性65歳未満　女性70歳未満

～6.2％（～7.5％）

～6.2％（～7.5％）

～7.5％（～8.0％）

6.5～7.5％（7.0～8.0％）

6.5～7.5％（7.0～8.0％）

高齢者　男性65歳以上　女性70歳以上

～7.5％（～7.5％）

～7.5％（～7.5％）

～8.0％（～9.0％）

7.0～8.0％（7.0～9.0％）

7.0～8.0％（7.5％～9.0％）

超高齢者　（余命10年未満と予測）

～9.0％（目標値なし）

～9.0％（8.0％～）

使用しない（使用しない）

7.0％～9.0％（8.0％～）

7.5％～9.0％（8.0％～）

日本ローカーボ食研究会は、中京長寿医療研究推進財団から助成いただいております。

総 ま と め

HbA1c≦7.5％ HbA1c=7.0~8.0%

HbA1c=8.0～9.0％

ご清聴ありがとうございました 医療法人 瑞心会 渡辺病院

副院長 診療統括部長 中村 了