học phần 2 bài 7 dược động học và tương tác...

Tập huấn HIV Người lớn HAIVN, Học phần 2 Hướng dẫn Giảng viên Bài 7: Dược động học và tương tác thuốc 141

Học phần 2 Bài 7 Dược động học và tương tác thuốc

Tổng thời gian bài học: 75 phút

Mục đích: Mục đích của bài này là để cho học viên nâng cao hiểu biết về dược động học và tương tác thuốc thường gặp trong điều trị HIV.

Mục tiêu: Kết thúc bài học này, học viên sẽ có khả năng: • Mô tả 4 thành phần của dược động học • Giải thích tầm quan trọng của hệ thống P450 của gan trong chuyển hóa thuốc • Giải thích cơ chế một chất cảm ứng và chất ức chế ảnh hưởng đến nồng độ của cơ

chất CYP450 trong máu • Mô tả các tương tác thuốc quan trọng nhất

Tổng quan bài học

Bước Thời gian Hoạt động/

Phương pháp Nội dung

Nguồn lực cần thiết

1 5 phút Trình bày Giới thiệu, Mục tiêu học tập (Slide 1-2) Máy chiếu và máy tính xách tay

2 15 phút Trình bày, Thảo luận

Tổng quan về dược động học (Slide 3 -10) Máy chiếu và máy tính xách tay


Vai trò của CYP450 trong chuyển hóa (Slide 11-18)

Máy chiếu và máy tính xách tay

4 25 phút Trình bày, Nghiên cứu trường hợp

Các tương tác thuốc chính với thuốc ARV (Slide 19-25)

Máy chiếu và máy tính xách tay


Các tương tác chính của thuốc ARV với Methadone, thuốc chống nấm, thuốc tránh thai hormone (Slide 26-31)

Máy chiếu và máy tính xách tay Tài liệu phát tay M2S7.1

6 5 phút Trình bày Những điểm chính (Slide 32-33) Máy chiếu và máy tính xách tay

Nguồn lực cần thiết

• Bảng lật, giấy, bút viết bảng và băng dính che • Máy chiếu và máy tính xách tay • Slide • Tài liệu phát tay M2S7.1: Các tương tác thuốc quan trọng


Mở bài

Chỉ dẫn cho giảng viên: Bước 1 (5 phút)

Trình bày Slide 1-2 sử dụng ghi chú dành cho giảng viên để định hướng trình bày.

Sli

de

1 M2-07-Dược động học và tương tác thuốc-VIE

HAIVN Học phần 2, Chỉnh sửa tháng 4/2012

Sli

de

2



Trình bày Slide 3-10 sử dụng ghi chú dành cho giảng viên để định hướng trình bày và thảo luận.

Sli

de

3 Lưu ý rằng slide này động. Không bấm chuột

qua các câu trả lời trên slide cho đến SAU KHI

hỏi học viên các câu hỏi trên tựa đề.

HỎI học viên “Dược động học là gì?”

DÀNH thời gian để họ trả lời và sau đó bấm

chiếu câu trả lời.

Sli

de

4 HỎI học viên “Những yếu tố nào có thể ảnh

hưởng đến sự phân bố thuốc?”

DÀNH thời gian để họ trả lời, và di chuyển đến

slide tiếp theo.


Sli

de

5 CHO thêm ví dụ về thuốc hấp thu tốt hơn trong

môi trường axit: • Itraconazole

• Ketoconazole

• Indinivir

• Atazanavir

GIẢI THÍCH rằng khi đê đơn những thuốc hấp

thu tốt hơn trong môi trường axit, bệnh nhân cần

được tư vấn về:

• tránh các chất chống axit

• xem xét uống thuốc cùng với các thức uống có

tính axit như là các nước uống có gas.

GIẢI THÍCH rằng ddI được hấp thu tốt hơn

trong môi trường axit thấp. Đây là lí do tại sao

nó được làm thành phẩm cùng với một chất

chống axit (làm chất đệm) hay có áo bao bọc

(dạng con nhộng).

• Công thức thuốc có chất đệm có thể làm giảm

hấp thụ của các thuốc khác bởi vì chất chống axit

có sẵn trong thuốc.

• Vì thế khi kê toa thuốc itraconazole, ketoconazole

hoặc indinavir cùng với ddI có chất đệm, thì các

thuốc nên được uống cách nhau ít nhất 1 giờ.

Sli

de

6 GIẢI THÍCH rằng phân bố là sự di chuyển của

thuốc từ máu đến toàn bộ cơ thể. Tác động của

hầu hết các thuốc là trong tế bào chứ không phải

trong máu, vì thế sự phân bố là cơ chế thuốc đi từ

máu đến vị trí tác động. Đối với hầu hết các

thuốc ARV, vị trí tác động ở trong tế bào bị

nhiễm HIV, như là các tế bào CD4 và các tế bào

khác.


Sli

de

7 GIẢI THÍCH rằng nói chung, các thuốc có khả

năng bám vào protein cao hơn có thời gian bán

hủy lâu hơn. Tuy nhiên, những liên quan lâm

sàng của sự thay đổi nồng độ protein và bám

protein là không chắc chắn.

Sli

de




HỎI học viên “Chuyển hóa thuốc là gì?”

DÀNH thời gian để họ trả lời, sau đó bấm hiện

câu trả lời trên màn hình.

GIẢI THÍCH rằng các chất chuyển hóa có thể

có hoạt tình (có tác dụng mong muốn) hoặc bất

hoạt (không có tác dụng thuốc).

GIẢI THÍCH rằng chúng ta sẽ thảo luận chuyển

hóa thuốc chi tiết hơn ở bài sau

Sli

de

9

GIẢI THÍCH rằng tất cả các thuốc cuối cùng

phải được thải trừ khỏi cơ thể. Thận và gan là các

cơ quan chính đào thải thuốc.

• Đối với chuyển hóa qua gan và ruột: thuốc có thể

được thải trừ vào trong mật, hoặc được tiết trực

tiếp vào trong đường ruột

CHO một ví dụ về cơ chế kiềm hóa nước tiểu

ảnh hưởng đến đào thải thuốc: pH của nước tiểu

tăng từ 6 đến 8 sẽ làm tăng đào thải aspirin lên 4-

6 lần.


Sli

de

10 CHO tóm tắt ngắn gọn nói chung về những gì

xảy khi thuốc đi vào cơ thể.



Trình bày Slide 11-18 sử dụng ghi chú dành cho giảng viên để định hướng trình bày và thảo luận.

Sli

de

11

Sli

de

12

GIẢI THÍCH rằng các enzym Cytochrome P450

là một trong những chuỗi phản ứng chính để

chuyển hóa thuốc và các chất độc trong cơ thể.

Nhiều thuốc dùng trong nhiễm HIV, bao gồm

ARV, Lao, và thuốc chống nấm, được chuyển hóa

theo con đường này.

Sli

de

13

GIẢI THÍCH rằng các enzym CYP450 chuyển

hóa nhiều thuốc nhưng hoạt động của chính các

enzym cũng có thể bị ảnh hưởng bởi các thuốc.


Sli

de

14 NHẤN MẠNH rằng chất cảm ứng quan trọng

nhất cần biết là Rifampin. Chúng ta sẽ xem cơ

chế dẫn đến tương tác thuốc nghiêm trọng. Nói

chung rifampin làm giảm nồng độ của các thuốc

khác và vì thế làm giảm tính hiệu quả của các

thuốc đó.

Sli

de

15 GIẢI THÍCH rằng nhiều thuốc vừa là chất cảm

ứng và cũng là cơ chất của chính CYP450.

Sli

de

16

GIẢI THÍCH sơ đồ:

Một chất cảm ứng, ví dụ như rifampin, ảnh

hưởng các enzyme CYP450 , dẫn đến:

• hoạt động của các enzym CYP450 tăng

• phân hủy và loại bỏ các thuốc khác nhanh hơn

• nồng độ của các thuốc khác giảm

GIẢI THÍCH rằng chất cảm ứng quan trọng

nhất cần biết là Rifampin. Nói chung rifampin

làm giảm nồng độ của các thuốc khác và vì thế

làm giảm tính hiệu quả của các thuốc đó.


Sli

de

17 GIẢI THÍCH sơ đồ:

Một chất ức chế, ví dụ như ritonavir, ảnh hưởng

đến các enzym CYP450 , dẫn đến:

• hoạt động của các enzym CYP450 giảm

• phân hủy và loại bỏ các thuốc khác chậm hơn

• nồng độ các thuốc khác tăng và kéo dài

GIẢI THÍCH rằng chất ức chế quan trọng nhất

cần biết là ritonavir. Nói chung ritonavir làm cho

nồng độ các thuốc khác tăng và vì thế tăng nguy

cơ nhiễm độc.

Sli

de

18 NHẤN MẠNH rằng sự cảm ứng và ức chế

CYP450 đều có thể dẫn đến thuận lợi và bất lợi.



Trình bày Slide 19-25 sử dụng ghi chú dành cho giảng viên để định hướng trình bày và hoạt động nghiên cứu trường hợp.

Sli

de

19 GIỚI THIỆU rằng bây giờ anh/chị sẽ một số

tương tác thuốc quan trọng. Nhiều trong số này

được hỗ trợ trung gian thông qua quá trình cảm

ứng và ức chế của hệ thống CYP450.

Sli

de

20

GIẢI THÍCH rằng Rifampin có tương tác với

nhiều thuốc khác bởi vì nó là một chất cảm ứng

rât mạnh của enzym CP450.


Sli

de

21 NHẤN MẠNH rằng các thuốc PI không nên

dùng cùng với Rifampin bởi vì nồng độ trong

máu sẽ rất thấp và không hiệu quả.

Sli

de

22 GIẢI THÍCH rằng một số nghiên cứu đã chỉ ra

kết cục vi-rút giảm khi sử dụng phác đồ ARV có

chứa NVP và phác đồ điều trị Lao có chứa RIF

trong khi các phác đồ khác thì không.

GIẢI THÍCH rằng một số chuyên gia khuyến

cáo tăng liều của EFV lên 800 mg/ngày ở những

bệnh nhân có cân nặng trên 60 kg, nhưng hầu hết

đề nghị rằng không cần điều chỉnh liều

Sli

de

23

CHO một ví dụ về chống chỉ định EFV: bệnh

đang ở 3 tháng đầu của thai kì

KẾT LUẬN rằng được dùng NVP ở những

bệnh nhân đang uống Rifampin

GIẢI THÍCH rằng Hướng dẫn điều trị

HIV/AIDS của Bộ Y tế Việt Nam khuyến cáo sử

dụng EFV ở những bệnh nhân cũng đang uống

Rifampin, nhưng cho phép dùng NVP nếu EFV

không có sẵn hoặc nếu bệnh nhân không thể

uống EFV. Nếu dùng NVP với RIF, theo dõi sát

các triệu chứng lâm sàng về viêm gan và kiểm tra

nồng độ men gan 2 tuần một lần.


Sli

de

24 GIẢI THÍCH rằng LPV/r là

Lopinavir/Ritonavir.

NHẮC LẠI rằng kết hợp giữa RIF và một thuốc

PI nên tránh bất cứ khi nào có thể. Tuy nhiên,

trong một số trường hợp những thuốc này phải

dùng cùng nhau. Ví dụ như, một bệnh nhân đang

điều trị ARV bậc 2 (TDF/3TC/LPV-r) có biểu

hiện thể Lao hoạt động. Trong tình huống này,

bệnh nhân có thể được chuyển lên tuyến tỉnh để

điều trị LPV/r siêu tăng cường. LPV siêu tăng

cường gồm cung cấp thêm ritonavir để chống lại

việc nồng độ LPV giảm gây ra bởi RIF. Liều là

LPV 400 mg / RTV 400 mg 2 lần/ngày

CHO một ví dụ về làm cách nào để có liều siêu

tăng cường : Aluvia 2 viên + Ritonavir 3 viên 2

lần một ngày

NHẤN MẠNH rằng bệnh nhân nên được theo

dõi rất sát về độc gan và có thể có tác dụng phụ

đáng kể lên hệ tiêu hóa đối với phác đồ này.

Sli

de

25

CHO một học viên đọc nghiên cứu ca bệnh và

câu hỏi trên slide này.

DÀNH thời gian cho các học viên thảo luận câu

hỏi.

GIẢI THÍCH rằng phác đồ ARV của Hùng nên

được thay đổi. • NVP nên đổi sang EFV

• Điều này là do tương tác giữa Rifampin và NVP

có nghĩa là Rifampin làm giảm nồng độ NVP

trong máu

• Nó cũng là do nguy cơ độc gan cao hơn khi sử

dụng NVP và điều trị Lao cùng nhau

• Nếu bệnh nhân không thể dung nạp EFV, thì có

thể chấp nhận được khi chuyển sang NVP



Trình bày Slide 26-31 sử dụng ghi chú dành cho giảng viên và Tài liệu phát tay M2S7.1 để định hướng trình bày và thảo luận.

Sli

de

26 NHẤN MẠNH rằng tương tác giữa các thuốc

ARV và itraconazole là rất quan trọng ở Việt

Nam vì tỉ lệ nhiễm nấm penicillium marneffei.

• Bệnh nhân đang dùng Itraconazole để điều trị

nấm PM cần được theo dõi sát biểu hiện không

đáp ứng và/hoặc tái phát khi các phác đồ ARV có

chứa NNRTI được cho đồng thời.

• Xem xét có nên cho tăng liều Itraconazole (đặc

biệt trong giai đoạn duy trì; 200 mg/ngày đến 400

mg/ngày) trong hoàn cảnh này.

GIẢI THÍCH rằng những lo ngại tương tự tồn

tại khi sử dụng Itraconazole và phác đồ Lao có

Rifampin

• Rifampin làm giảm đáng kể nồng độ Itraconazole

(sinh khả dụng giảm xuống 80-90%).

• Tránh kết hợp nếu có thể.

ĐỀ CẬP rằng Ketoconazole có tương tác tương

tự như Itraconazole (nồng độ giảm với NVP/EFV

và tăng với Aluvia)

CƠ BẢN:

ITRA: Itraconazole

REF:

- Pharmacokinetic study of the interaction

between itraconazole and nevirapine. Eur J Clin

Pharmacol (2007) 63:451–456

- US DHHS Guidelines for the use of

antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and

adolescents. March 27, 2012


Sli

de

27 GIẢI THÍCH rằng nồng độ Methadone giảm

khi uống cùng với EFV, NVP, và LPV/r. Liều

dùng Methadone có thể cần phải tăng để tránh

các triệu chứng cai.

Sli

de

28 GIẢI THÍCH rằng phác đồ ARV ảnh hưởng đến

nồng độ của thuốc tránh thai hóc-môn đường

uống. Bệnh nhân nên được tư vấn sử dụng các

phương pháp bổ sung đặc biệt là khi đang điều trị

bằng EFV (nguy cơ quái thai).

Sli

de

29


Sli

de




HỎI học viên “Làm cách nào anh/chị có thể

nhận biết và tránh tương tác thuốc?”

DÀNH thời gian để họ trả lời và sau đó bẩm

chuột để xuất hiện câu trả lời

NHẮC NHỞ học viên xem lại các loại thuốc kê

toa tại các phòng khám (nghĩa là. Lao), các nhà

thuôc tư, chữa trị tại nhà, vân vân.

CHO ví dụ về các loại thuốc trùng lặp độc tính:

• INH-D4T

• DDI-D4T

• AZT-ribavirin

CHO ví dụ hạn chế chế độ ăn uống với một số

thuốc nhất định:

• DDI-bụng đói

• EFV-bụng đói

Sli

de

31

NHẤN MẠNH rằng có nhiều thuốc được dùng

để điều trị bệnh nhân HIV và rất nhiều các tương

tác thuốc tiềm ẩn rất khó có thể nhớ hết. Nếu như

anh/chị chưa chắc chắn về tương tác thuốc giữa

các thuốc ARV và các thuốc khác thì hãy tra cứu.

GIỚI THIỆU học viên tham khảo Tài liệu phát

tay M2S7.1: Các tương tác thuốc quan trọng

để họ có thể xem thêm chi tiết về tương tác

thuốc.


Tài liệu phát tay M2S7.1: Các tương tác thuốc quan trọng

Các tương tác thuốc quan trọng gồm các thuốc NNRTI

Tác động lên nồng độ thuốc

Liều khuyến cáo và nhận xét lâm sàng

Kháng nấm

Fluconazole

EFV Không tác động đáng kể

NVP NVP AUC ↑ 110%

Có thể tăng nguy cơ ngộ độc gan với kết hợp này. Theo dõi độc tính NVP hoặc có thể dụng thuốc ARV

thay thế

Itraconazole

EFV ITRA ↓ 35%–44% Điều chỉnh liều cho itraconazole có

thể cần thiết. Theo dõi sát đáp ứng

NVP ITRA ↓ Điều chỉnh liều cho itraconazole có

thể cần thiết. Theo dõi sát đáp ứng

Kháng vi khuẩn lao

Clarithromycin

EFV clarithromycin AUC ↓ 39% Theo dõi hiệu lực hoặc có thể xem

xét thuốc thay thế, chẳng hạn như là azithromycin, để điều trị MAC

NVP clarithromycin AUC ↓ 31% OH-clarithromycin* AUC ↑

42%

Theo dõi hiệu lực hoặc có thể xem xét thuốc thay thế, chẳng hạn như là

azithromycin, để điều trị MAC

Rifampin

EFV EFV AUC ↓ 26%

Duy trì EFV liều 600 mg 1 lần/ngày và theo dõi đáp ứng vi-rút.

Một số bác sỹ đề nghị EFV liều 800 mg cho bệnh nhân có cân nặng trên

60 kg.

NVP NVP ↓ 20%–58%

Ở bệnh nhân đang điều trị Lao, EFV là NNRTI được ưu tiên

Nếu EFV không có sẵn, không dung nạp hoặc chống chỉ định, NVP có thể được dùng ở liều tiêu chuẩn

Điều trị phụ thuộc Opioid

Methadone EFV methadone AUC ↓ 52%

Thường gặp cai Opioid; Thường cần tăng liều methadone

NVP methadone AUC ↓ 41% Thường gặp cai Opioid; Thường

cần tăng liều methadone * Chất chuyển hóa của clarithromycin


Các tương tác thuốc quan trọng gồm các thuốc PI Tác động lên nồng độ

thuốc Liều khuyến cáo và nhận xét lâm

sàng Kháng nấm

Itraconazole LPV/r ITRA ↑ Xem xét không quá 200 mg

itraconazole mỗi ngày Kháng vi khuẩn lao

Clarithromycin LPV/r ↑ clarithromycin kỳ vọng Theo dõi độc tính liên quan

clarithromycin Rifampin LPV/r LPV ↓ >75% Tránh kết hợp

Điều trị phụ thuộc Opioid

Methadone LPV/r ↓ methadone sinh khả dụng

26%– 53%;

Cai Opioid ít khả năng nhưng có thể xảy ra

Thường không cần điều chỉnh methadone

Ức chế men HMG-CoA Reductase Lovastatin

LPV/r ↑ đáng kể lovastatin Chống chỉ định. Không uống cùng.

Simvastatin ↑đáng kể simvastatin Chống chỉ định. Không uống cùng.

Các tương tác thuốc quan trọng gồm Rifampin Tác động lên nồng độ thuốc Liều khuyến cáo và nhận xét lâm

sàng NNRTI

NVP

RIF

NVP ↓ 20%–58%

Ở bệnh nhân đang điều trị Lao, EFV là NNRTI được ưu tiên

Nếu EFV không có sẵn, không dung nạp hoặc chống chỉ định,

NVP có thể được dùng ở liều tiêu chuẩn

EFV EFV ↓ 26%

Duy trì EFV liều 600 mg 1 lần/ngày và theo dõi đáp ứng virút học.

Một số bác sỹ đề nghị EFV liều 800 mg cho bệnh nhân có cân nặng trên

60 kg. Ức chế men Protease

LPV/r RIF LPV ↓ >75% Tránh kết hợp Kháng nấm

Itraconazole RIF

ITRA ↓ 80-90% Tránh kết hợp

Fluconazole FLUC ↓ 20% Theo dõi tác động và tăng liều

fluconazole nếu cần thiết Điều trị phụ thuộc Opioid

Methadone RIF methadone ↓ 33-66%

Có thể dẫn đến các triệu chứng cai nghiện.

Có thể cần phải tăng liều methadone

Theo: US Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents, January 10, 2011



Trình bày Slide 32-33 sử dụng ghi chú dành cho giảng viên để định hướng trình bày.

Sli

de

32

Sli

de

33

học phần 2 bài 7 dược động học và tương tác...

Documents