Hematolojik malinitelerde sinyal sisteminden tedaviye

Dr. Fahri ŞAHİN

Ege Üniversitesi Tıp FakültesiHematoloji Bilim Dalı

Malinitede Tedavi

• Standart Kemoterapötikler• Hücre siklusu faz spesifik Kemoterapötikler• Radyoterapi• Cerrahi

İlaçlar, kombinasyonlar ve başarı oranları yıllarca aynı

Hedefe yönelik tedavi

• 20. yy sonlarında • Yanıt oranı yüksek, • Yan etkileri az tedavi arayışı• Amacımız ne? Hedefimiz ne?• Hedef tanımı

Hedef

Hedefe Yönelik Tedavide Sinyal Yolaklarının Önemi

Sinyal • sinyal, -li    Fr. signal 

1. Bir şey bildirmek için verilen işaret

2. Çevir sesi.

  Güncel Türkçe Sözlük 

• sinyal    Fr.signal 

1. Bir şey bildirmek için verilen işaret:

§ “Orkestra yüksekliğinden kötü televizyon programlarının sinyal müziği gibi bir müzik patlak veriyor.” -Adalet Ağaoğlu, Bir Düğün Gecesi, 191.

§ “…IMF’den sinyali aldı da…”-Attila İlhan, Batının Deli Gömleği, 348.

2. Telefonda, hat bağlantısının olduğunu, numaraları çevirmeye başlanabileceğini haber veren ses, çevir sesi

Türkçede Batı Kökenli Kelimeler Sözlüğü 

SİNYAL İLETİMİNİN GENEL ŞEMASI

LigandBüyüme FaktörüHormonSitokin

Reseptör

Multispan GTPase linkedTirozin kinazSerin/treonin kinazIntegrinlerSitokin reseptörleriNükleer reseptörler

Intraselüler sinyal kaskadı

Hücre iskeleti, AdaptörlerKinazlar, FosfatazlarLipazlar, GTPazlarTranskripsiyon regülatörleri,Kromatin yeniden şekillendiricileriHücre iskeleti yeniden düzenleyicileri

Hücresel Yanıt

Transkripsiyon, TranslasyonMetabolizma, MigrasyonHücre siklus duraklaması, ReplikasyonSekresyon, ÖlümTransformasyon (Kanser)

Sinyal Yolakları -genel-

Hematolojik Malinitelerde Sinyal İletimi

• SİNYAL İLETİ SİSTEMİNİN MAJOR 3 ÜYESİ

KİNAZLAR

ADAPTÖR veyaDOCKİNG PROTEİNLER

TRANSKRİPSİYON FAKTÖRLERİ

JAK STAT YOLAĞI

Hücre membranı

Reseptör

Dimerizasyonu

STAT-

Bağlanması

Tirozin kinaz

Tirozin fosforilasyonu

DimerizasyonuSitoplazma

STAT-

Çekirdek DNA’ ya Bağlanma

Transkripsiyon

Sitokin ResponsifPromotor Eleman

JAK STAT YOLAĞININ ÖNEMİ

• t(9;12)(p24;p13) sonucu TEL/JAK2 açığa çıkmaktadır

• IL-3’den bağımsız olarak devamlı bir STAT5 aktivasyonuna ve anormal proliferasyona, lökomogeneze neden olmaktadır

• HTLV-1’de anormal JAK proteinlerinde artmış tirozin kinaz aktivitesine ve muhtemel lökomojenik potansiyele neden olmakatadır

• Myelofibroz, ET, PV gibi KMPH larda JAK2 V617F mutasyonunun tanımlanması

FLT 3

• FLT3R’lerin kontrolsüz ve daimi aktivasyonunun akut myeloid lösemiye yol açtığı bildirilmiştir

• AML’lerin %30’undan fazlasında tanımlanmıştır

• Juxtamembran domain’in ITD AML ve MDS de tanımlanmıştır

• Yüksek lökosit ve blast sayısı ile korele bulunmuştur ve kötü prognoz?

FLT3 İnhibitörleri

• PKC412 Relaps veya refrakter FLT3-positif AML, faz 2 Hastaların %70 ‘inde Periferik blast oranında % 50’den

fazla azalmaya yol açmıştır %10 hastada da Kİ blast oranında >% 50 azalma Kombinasyon çalışmaları

• Diğerleri MLN518 SU11248 CEP-701 (Cephalon)

RAS Sistemi

Hematolojik malinitelerde RAS mutasyonları

• AML %15-30

• MDS Fazına bağlı olarak %5-40

• JKML %20-30

• KMML %30-50

• KML nadir

AKUT LÖSEMİ

Farnezil Transferazinhibitörleri

? İmatinib

FLT3 inhibitörleri

İmatinib

RAS

c-kit

FLT3-ITD

BCR-ABL

ATRA, Arsenik,? HDAC inh

? HDAC inhibitörleri

Moleküler hedef tedavi henüz yok

PML/RARα

AML1/ETOCBFβTEL/AML1

11q23/MLL Trizomi 85q-, 7q-, 20q-kompleks

KML

KML

Multipl Myelom

Bortezomib

ÖZET

Akut Myelositer Lösemi

Kronik Myelositer Lösemi

Kronik Myeloprol. Hast.

Myelom

RASc-kitFlt3-ITDPML/RAR α

NFkB, IL-6

Farnezil transferaz inhİmatinibFlt3 inh.ATRA, Arsenik,HDAİ

İmatinib, Nilotinib,Dasatinib, Bosutinib….

INCB018424……..JAK2 V617F

BCR-ABL

Bortezomib, IMID’ ler

Non-Hodgkin Lenfoma

Myelodisplastik Sendrom

NPM/ALKmTORCD20CD23CD52 …..

NPM inh.Everolimus….Rituximab vd.LumiliximabAlemtuzumab ……..

5-Azasitidin5-Aza 2-Deoksitidin

DNA hiperM