- 1 -

NICE-VN 2018:

HEN NẶNG KHÓ ĐIỀU TRỊ

VÀ MỘT SỐ ĐỀ XUẤT THỰC HÀNH Ở VIỆT NAM

TS. BS NGUYỄN VĂN THÀNH

PCT Hội Lao và Bệnh phổi Việt Nam

e-mail: drthanhbk@gmail.com

1. ĐẶT VẤN ĐỀ

Hen là bệnh đường thở mạn tính có biểu hiện lâm sàng rất khác nhau từ rất

nhẹ tới rất nặng. Với trị liệu theo các hướng dẫn như hiện nay, trong đa số các

trường hợp, hen có thể được điều trị hiệu quả (hay gọi là kiểm soát tốt). Tuy

nhiên, có một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân không đạt được tình trạng kiểm soát

(còn triệu chứng, nhiều đợt cấp và giảm chức năng hô hấp), còn được gọi là

“khó điều trị”.

Trong khoảng một thập niên vừa qua, y văn thông báo về tỷ lệ hen khó điều

trị không nhiều do thiếu nhất quán trong định nghĩa. Chúng ta cùng điểm qua

các thuật ngữ được đề xuất trong các tài liệu có tầm quốc tế. Năm 2000, ATS

(American thoracic society) (1) trong một hội thảo đồng thuận đã đề nghị sử

dụng thuật ngữ “hen kháng điều trị” (refractory asthma) với ý nghĩa không bao

hàm tính chất nguy cơ tử vong mà để mô tả một nhóm bệnh nhân có các tính

chất nặng (severe), không đáp ứng tốt với trị liệu corticosteroid (steroid

resistant), khó kiểm soát (difficult to control, poorly controled, brittle,

irreversible). Năm 2014, ATS kết hợp với ERS (European Respiratory Society) (2) đã đề nghị sử dụng thuật ngữ hen nặng (severe asthma) cho một nhóm

bệnh nhân đã được chẩn đoán hen xác định, có xem xét khả năng có tác động

của các bệnh đồng mắc, phải điều trị corticosteroid đường hít (ICS) liều cao

kết hợp với một thuốc kiểm soát khác (có hay không corticosteroid đường uống

- OCS) để kiểm soát hoặc thậm trí vẫn không đạt được kiểm soát. Như vậy

theo khuyến cáo của hội nghị đồng thuận này, thuật ngữ “hen nặng” được

dành cho một nhóm bệnh nhân hen khó điều trị và những người có các bệnh

đi kèm (như viêm xoang, béo phì) chưa được giải quyết tốt. Tài liệu hướng

dẫn (guideline) của BTS (British thoracic society), bản cập nhật năm 2016 (3)

sử dụng thuật ngữ “hen khó” (difficult asthma) để chỉ một nhóm bệnh nhân vẫn

còn triệu chứng và/hoặc nhiều đợt cấp mặc dù đã điều trị thuốc liều cao hoặc

- 2 -

phải dùng thường xuyên hay liên tục OCS mà nguyên nhân có thể do kém

tuân thủ điều trị, do bệnh lý đồng mắc hoặc do bản chất bệnh học khó điều trị.

Còn hướng dẫn GINA (bản cập nhật 2016) (4) đã sử dụng thuật ngữ “hen khó

điều trị” và “hen nặng” (“difficult-to-treat” and “severe asthma”) trong một

chương riêng: Những tình huống đặc biệt và có bệnh đồng mắc. Trong đó

GINA cũng muốn phân biệt các thuật ngữ: Hen khó trị (difficult-to-treat) là

những trường hợp nói chung đang có các yếu tố tác động làm hen không đạt

được kiểm soát, Hen kháng trị (“treatment resistant” hoặc “refractory” asthma)

để chỉ những trường hợp giống như hen nặng mà ATS/ERS guideline năm

2014 đã nêu (2). Như vậy, chúng ta cần phân biệt các thuật ngữ tiếng Anh với

ít nhiều chồng lấp, không thật rõ kể trên bằng ba tình huống như sau: 1) Hen

không tuân thủ: Mặc dù đã điều trị thuốc kiểm soát liều cao nhưng do bệnh

nhân không tuân thủ (thí dụ sử dụng thuốc, tránh phơi nhiễm) nên không đạt

yêu cầu kiểm soát; 2) Hen khó kiểm soát: Mặc dù đã điều trị thuốc kiểm soát

liều cao nhưng do có các bệnh đồng mắc (thí dụ béo phì, viêm xoang, GERD)

làm cho không đạt yêu cầu kiểm soát và 3) Hen nặng khó điều trị: Đã loại trừ

các khả năng tác động tới kiểm soát, kể cả bệnh đồng mắc nhưng vẫn không

đạt được kiểm soát. Tình huống thứ 3 hướng tới một nhóm bệnh nhân có nền

tảng bệnh học đặc biệt mà cả trong BTS guideline và GINA đều không đề cập

Hình 1. Cách phân loại khái niệm hen nặng dựa theo D.R. Taylor và cs (6)

(tác giả bài viết này thay đổi mầu để làm rõ nội dung trình bày).

sâu. Năm 2013, Reinier R.L và cs (5) đã đề cập đến thuật ngữ :“hen nặng-khó

điều trị” (severe refractory asthma, SRA). Trong bài viết kể trên các tác giả

cho rằng cần làm rõ nhóm bệnh nhân có kiểu hình hen nặng khó điều trị bởi vì

chúng ta cần có cách tiếp cận điều trị đặc biệt, mới, dựa trên nền tảng bệnh

học của bệnh nhân mà với những thuật ngữ “không hay khó kiểm soát” như

trên không xác định được cụ thể nhóm bệnh nhân này. Hình 1 mô tả minh họa

- 3 -

cách phân loại những trường hợp hen có triệu chứng nặng theo D.R. Taylor

và cs (năm 2008)(6) với quan niệm như trên.

Năm 2011, một cuộc họp đồng thuận quốc tế (được gọi là sáng kiến y học

- Innovative Medicine Initiative, IMI) đã đăng một biên bản trong đó có đề xuất

định nghĩa về hen nặng khó điều trị (7). Một trường hợp hen nặng khó điều trị

theo biên bản đồng thuận của cuộc họp này có nghĩa: 1) Bệnh nhân bị hen

không kiểm soát và/hoặc có ≥2 đợt cấp trong năm trước; 2) Bệnh nhân đã

được điều trị liều cao ICS có hay không kèm theo OCS [liều cao ICS được xác

định bằng: ≥1000 mcg/ngày fluticasone hoặc thuốc tương đương kết hợp

LABA hoặc thuốc kiểm soát khác (với người lớn); ≥500mcg/ngày fluticasone

hoặc thuốc tương đương (với trẻ tuổi học đường), ≥400 mcg/ngày budesonide

hoặc thuốc tương đương và kháng leukotriene uống (với trẻ tuổi tiền học

đường]; 3) Bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định hen; 4) Bệnh nhân đã

được tư vấn tốt và biết cách sử dụng đúng dụng cụ hít; 5) Bệnh nhân tuân thủ

điều trị hen; 6) Bệnh nhân không có các bệnh tiên phát khác có thể chồng lấp

về triệu chứng lâm sàng; 7) Bệnh nhân không còn bị phơi nhiễm; 8) Đã được

ngưng các thuốc có khả năng kích thích co thắt phế quản; 9) Các bệnh đồng

mắc đã được kiểm soát tốt; 10) Bệnh nhân đã được theo dõi và đánh giá ít

nhất trong 6 tháng. Có thể nói đây nên được xem là các bước cần xem xét và

thực hiện trước khi xác định bệnh nhân bị hen nặng khó điều trị. Thuật ngữ

“hen nặng khó điều trị” như vậy bao gồm hai tiêu chuẩn: hen nặng (định nghĩa

lâm sàng và/hoặc chức năng hô hấp) và không đáp ứng với điều trị bằng thuốc

kiểm soát liều cao. Để chẩn đoán hen nặng khó điều trị nên được theo dõi

xác định trong môi trường chuyên khoa trong thời gian 6 tháng (7).

Hen nặng khó điều trị (SRA) được xem là chỉ chiếm khoảng 5-10% trên

tổng số bệnh nhân hen (8,9), thậm trí có tác giả còn cho rằng thấp hơn, 3,6% (10). Tuy nhiên nhóm bệnh này lại được cho là chiếm đến 50% tổng chi phí điều

trị hen (8,11). Tiếp cận xử trí SRA phải là các bác sỹ chuyên khoa hen, có kinh

nghiệm xử trí hen nặng và chỉ định các điều trị chuyên biệt (12). Tuy nhiên, từ

các tài liệu hướng dẫn quốc tế cũng như trong nước, vấn đề này chưa được

chú ý nhấn mạnh và lộ trình tiếp cận nhóm bệnh nhân này cũng chưa được

đặt ra một cách cụ thể thay vì chỉ với hướng dẫn tăng bậc (step-up) khi không

kiểm soát. Hen là bệnh không đồng nhất các kiểu hình (phenotype) do có nền

tảng bệnh học khác nhau, điều này thể hiện đặc biệt rõ ở nhóm SRA (13-15).

Việc xác định bản chất bệnh học và chỉ định điều trị chuyên biệt là rất

cần thiết và điều này cần được lưu ý ngay cả trong phác đồ điều trị

thường quy (3,12). Hướng dẫn cách tiếp cận cụ thể trên nhóm bệnh nhân này

- 4 -

sẽ giúp cho các thầy thuốc đa khoa cũng như chuyên khoa hô hấp không

chuyên hen dễ dàng hơn trong thực hành và tạo ra được sự kết nối xử trí có

tính phân tuyến chức năng.

2. BỆNH HỌC, PHENOTYPE SRA VÀ TIẾP CẪN CHẨN ĐOÁN

Phenotype:

Câu hỏi được cần được đặt ra đầu tiên rằng SRA là một bệnh hay là một nhóm

bệnh. Bệnh hen được chúng ta chẩn đoán bằng triệu chứng lâm sàng và chức

năng mà thông thường không dựa trên nền tảng sinh học/bệnh học. Với cách

tiếp cận như vậy, thuật ngữ hen mà chúng ta thường dùng (tắc nghẽn đường

thở thì thở ra, hồi phục khi sử dụng thuốc dãn phế quản, tăng phản ứng đường

thở) là không đặc hiệu. Nhiều bằng chứng cho rằng hen không phải là một

bệnh (16). Với đặc điểm triệu chứng chung nặng (triệu chứng hô hấp tồn tại liên

tục, hoạt động thể lực hạn chế, nhiều đợt cấp, nhiều triệu chứng về đêm, giảm

FEV1 <60% và mức độ giao động PEF>30%) nhưng có thể xảy ra trên một

người đã mang tình trạng này ngay từ đầu và suốt cuộc đời, hoặc khởi đầu

Hình 2. Nhuộm kháng thể collagen 1 từ mô một người hen nặng BCAT (+) (A), 1 người BCAT (-) (B)

và 1 người bình thường chứng (C) (Wenzel SE et al. Evidence that severe asthma can be divided

pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics. Am

J Respir Crit Care Med 1999;160:1001-8).

nhẹ nhưng bệnh tiến triển tăng dần đến nặng, hoặc thậm trí khởi phát muộn,

ở một thời điểm nào đó khi đã trưởng thành mới xuất hiện. Với tính chất dị

ứng cũng vậy. Một số SRA được xác định là hen atopy, số khác cho thấy liên

quan đến dị ứng không rõ ràng. Nhiều bệnh nhân khởi phát muộn khi trưởng

thành thậm trí rất khó để xác định có sự tham gia của yếu tố dị ứng trong sinh

bệnh học hen của họ (16). Tình trạng tăng tiết mạn tính và tắc nghẽn mạn tính

là hai đặc điểm bệnh học quan trọng cho thấy sự khác biệt trong nhóm SRA.

Trong nhóm bệnh này, có thể thấy tăng tiết mạn tính và tắc nghẽn nặng mạn

tính trong khi nhóm kia không có tăng tiết và tình trạng tắc nghẽn rất thay đổi (1,17). Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân hen nặng không đáp ứng với

- 5 -

corticosteroid (CRS) cho thấy có hai nhóm khác nhau về bệnh học, chức năng

hô hấp và lâm sàng trên nền tảng viêm tăng BCAT hay không (hình 2) (18). Như

vậy với bệnh cảnh lâm sàng nặng không đáp ứng với CRS, có hai dạng viêm

tăng hay không tăng BCAT và hoàn toàn có thể đây là nền tảng của hình ảnh

bệnh học với các biến đổi mạn tính (remodeling) được ghi nhận khác nhau

trên đường thở (18,19). Song, nếu nhìn từ biểu hiện lâm sàng (kiểu hình hay

phenotype) hen nặng, chúng ta sẽ thấy được gì từ khái niệm phân loại ở nhóm

bệnh nhân này. Hãy cùng điểm qua những nghiên cứu và kết luận quan trọng

trong khoảng trên dưới một thập niên gần đây về phenotype hen nặng.

Năm 2003, một nhóm các nhà lâm sàng chuyên khoa ở 9 nước châu Âu

cùng tập trung phân tích trong một hệ thống để tìm hiểu về cơ chế hình thành

hen nặng (gọi là ENFUMOSA, European countries formed a European

Network For Understanding Mechanisms Of Severe Asthma) (20) . Trên cơ sở

Hình 3. Số lượng tế bào trong đàm khác nhau ở bệnh nhân hen nặng (hình cột kẻ chéo, n=99) so với

những bệnh nhân hen kiểm soát tốt (hình cột trắng, n=89). Số liệu tính theo tỷ lệ %± SEM. Không có

sự khác biệt tổng số tế bào giữa nhóm hen kiển soát tốt (4,6±0,5 triệu tế bào/gram) so với nhóm hen

nặng (5,6±0,6 triệu tế bào/gram). Có sự khác biệt (p<0,05) tỷ lệ tế bào Macrophage và BCĐNTT giữa

hai nhóm.

so sánh với nhóm hen nhẹ, nghiên cứu ghi nhận ở nhóm hen nặng, mặc dù

đã được điều trị bằng các thuốc kiểm soát và triệu chứng với liều cao liên tục

nhưng vẫn có biểu hiện tắc nghẽn không hồi phục, viêm tăng bạch cầu đa

nhân trung tính (BCĐNTT), đại thực bào (hình 3) và ít kết hợp với tạng atopy

hơn. Đã có tác giả sau đó (21) cho rằng có vai trò của tình trạng nhiễm trùng

kích hoạt hệ thống miễn dịch bẩm sinh (innate immune). Hiện tượng duy trì

tình trạng hoạt hóa hệ thống miễn dịch bẩm sinh như vậy là cơ sở để giải thích

các biến đổi viêm thấy trong hen nặng và sự xuất hiện nhiều hơn các đợt cấp

mặc dù vẫn sử dụng kháng viêm steroid, kháng bạch cầu ái toan (BCAT). Hình

- 6 -

4 mô tả sự kết nối giữa hai hệ thống viêm có bản chất miễn dịch thu được

(adaptive immune) và bẩm sinh (innate immune) mà trong y văn kinh điển

chúng ta đã mô tả như là hen “ngoại sinh” và hen “nội sinh”. Với hiểu biết như

hiện nay, tính “ngoại sinh” và “nội sinh” đang dần xóa ranh giới, nhất là trên

những trường hợp hen dai dẳng, hen nặng khó điều trị. Khái niệm nội sinh

đang được dần hiểu như là tác động của mội trường bên trong (“airway

microenvirontment”) (22).

Hình 4. Đáp ứng viêm và tái tạo (remodeling) trong hen với sự hoạt hóa của tầng mô nuôi trung gian

(mesenchymal trophic unit): Tổn thương biểu mô làm phá hủy sự toàn vẹn hình thành điểm giao

thương giữa biểu mô phế quản và các tế bào trung mô tầng dưới niêm mạc, dẫn đến hoạt hóa các tế

bào cơ non (myofibroblast), gia tăng thể tích tầng mô nuôi trung gian và dẫn đến các thay đổi cấu trúc

toàn bộ cấu trúc vách đường thở. (Holgate ST et al. The mechanisms, diagnosis, and management

of severe asthma in adults. The Lancet, 2006. 368, 780–93).

Hướng tới việc nhận định về ý nghĩa của BCAT cũng như các biomarker

trong hen nặng, nghiên cứu BIOAIR (Longitudinal Assessment of Clinical

Course and BIOmarkers in Severe Chronic AIRway Disease) (năm 2014) (23)

đã theo dõi các biến số lâm sàng (chức năng phổi, độ hồi phục phế quản, tuổi

khởi phát) và các biomarker (BCAT, BCĐNTT trong đàm) trong 12 tháng trên

3 nhóm bệnh nhân: hen nhẹ, hen nặng và COPD. Trong 12 tháng theo dõi,

nghiên cứu nhận định các biến số có thay đổi theo thời gian nhưng các biến

lâm sàng ổn định hơn so với các biến biomarker. Trên nhóm hen nặng, biến

lâm sàng thay đổi 30% so với các biến biomarker là 48,6%. Các tác giả cho

rằng để hiểu được bản chất bệnh học hen nặng, việc phenotype cần được

theo dõi trong thời gian dài, đánh giá nhiều lần và cần kết hợp các đánh

giá lâm sàng với biomarker.

- 7 -

Để xác định khả năng hướng dẫn điều trị của phenotpye, năm 2015, nghiên

cứu ADEPT (Airways Disease Endotyping for Personalized Therapeutics) (24)

đã phân tích tổ hợp (cluster analysis) để tìm mối liên quan giữa phenotype và

biomarker. Nghiên cứu đã theo dõi trong 12 tháng và xác định có 4 tổ hợp

(cluster) lâm sàng và biomarker. Tổ hợp 1 là những trường hợp hen nhẹ,

không điều trị CRS, chức năng hô hấp bảo tồn và phenotype viêm nhẹ. Tổ hợp

2 là những trường hợp lâm sàng hen ở mức kiểm soát một phần, tắc nghẽn

nhẹ nhưng tăng phản ứng mạnh và phenotype viêm theo kiểu Th2 (dạng dễ

xuất hiện cơn). Tổ hợp 3 là những trường hợp hen kiểm soát một phần, tắc

nghẽn nhẹ nhưng giảm dung tích sống (VC), ít hồi phục với thuốc dãn phế

quản và viêm theo kiểu không qua Th2, tăng BCĐNTT (dạng COPD). Tổ hợp

4 là những trường hợp hen kiểm soát kém, tắc nghẽn rõ, hồi phục phế quản

rõ với thuốc dãn phế quản và viêm dạng hỗn hợp. Cơ bản 4 dạng tổ hợp mà

ADEPT xác nhận có tính ổn định trong 12 tháng theo dõi và có thể lặp lại kết

quả từ số liệu trong một nghiên cứu khác (25).

Nhìn chung, bệnh hen xuất hiện từ lúc còn nhỏ, hầu hết là trên tạng atopy

(quá mẫn kiểu dị ứng), có tỷ lệ mắc cao nhất ở người trẻ tuổi, không hút thuốc

lá và triệu chứng biểu hiện thành cơn, cấp tính nhưng chức năng phổi giữa

các cơn là bình thường. Nhiều nghiên cứu đã nhấn mạnh đến ý nghĩa của thời

điểm khởi phát bệnh: hen khởi phát từ trẻ em (childhood-onset asthma- COA)

và khởi phát khi đã là người lớn (adult-onset asthma- AOA). Đây cũng là đặc

điểm lâm sàng mà cả thầy thuốc và bệnh nhân đều dễ nhận biết. So với COA,

AOA có tiên lượng xấu hơn và đáp ứng kém hơn với trị liệu hen chuẩn và

những yếu tố nguy cơ tác động hình thành hen AOA cũng khác (nhiễm khuẩn,

nội tiết, béo phì, stress), kết hợp giảm chức năng phổi nhanh hơn (26). Một

Hình 5. Sơ đồ thể hiện kết quả phân tích theo thuật toán phân tích cây. 80% bệnh nhân được xếp vào

đúng tổ hợp mức độ năng. Mầu sắc thể hiện sự duy trì trong sơ đồ cây (mầu xanh dương: hen atopy

nhẹ; mầu xanh lá: hen atopy nhẹ tới trung bình, mầu vàng: hen không atopy khởi phát muộn, mầu

cam: hen atopy nặng, mầu đỏ: hen nặng kèm theo tắc nghẽn cố định). Kích cỡ của từng hình tương

- 8 -

ứng với tỷ lệ của tổ hợp trong nghiên cứu. Số tỷ lệ trong hình thể hiện số bệnh nhân được xếp vào

đúng số của tổ hợp (Wendy C. Moore et al. Identification of Asthma Phenotypes Using Cluster Analysis

in the Severe Asthma Research ProgramAm J Respir Crit Care Med Vol 181. pp 315–323, 2010).

nghiên cứu phân tích tổ hợp xác định phenotype lâm sàng hen năm 2010 (27)

(nghiên cứu SARP, severe asthma research program) cho thấy có 5 tổ hợp có

ý nghĩa phenotype, được đánh số từ 1 tới 5 (hình 5). Trên tổng số 726 bệnh

nhân tuổi từ 6 tới 80 đủ tiêu chuẩn vào phân tích có: 110 bệnh nhân phenotype

1, 321 bệnh nhân phenotype 2, 59 bệnh nhân phenotype 3, 120 bệnh nhân

phenotype 4 và 116 phenotype 5. Đặc tính phenotype như sau:

- Phenotype 1: Hen dị ứng (atopic asthma) khởi phát sớm, chức năng phổi

bình thường, ít sử dụng thuốc và chỉ sử dụng dịch vụ chăm sóc y-tế tối thiểu.

- Phenotype 2: Hen dị ứng khởi phát sớm, chức năng phổi bảo tồn nhưng

phải sử dụng nhiều thuốc và dịch vụ chăm sóc y-tế hơn.

- Phenotype 3: Gồm chủ yếu là phụ nữ (tuổi trung niên, trung bình 50 tuổi),

béo phì, ít khả năng là hen atopy, khởi phát muộn, giảm FEV1 trung bình,

thường xuyên phải sử dụng OCS để kiểm soát đợt cấp.

- Phenotype 4: Tắc nghẽn nặng có đáp ứng với thuốc dãn phế quản nhưng

khác nhau về mức độ sử dụng thuốc để duy trì chức năng phổi bình thường,

khác nhau về tuổi khởi phát, khác nhau về tình trạng atopy và sử dụng CRS.

72% số bệnh nhân là khởi phát sớm và 82% là hen atopy.

- Phenotype 5: Có nhiều tính chất giống phenotype 4 nhưng tuổi cao hơn

(cao nhất trong các phenotype), thời gian mắc bệnh dài hơn, tình trạng chức

năng phổi xấu hơn và phải sử dụng OCS nhiều hơn và hầu hết, 69% số bệnh

nhân là khởi phát muộn và 66% là hen không atopy.

Tất cả các phenotype đều có bệnh nhân được xem là nặng theo định nghĩa

của ATS, tuy nhiên phenotype 4 và 5 có 70-80% là bệnh nhân nặng. Các tác

giả cũng cho rằng giữa phenotype 4, 5 có thể có một phenotype trung gian.

Phenotype trung gian, so với phenotype 5, bệnh nhân trẻ hơn, tỷ lệ hen atopy

cao hơn, độ hồi phục phế quản tốt hơn.

Với kết quả phân tích như trên cho thấy tính mạn tính, tính đan xen giữa

các phenotype đã làm cho thực hành trở nên khó khăn khi muốn tiếp cận điều

trị từ bản chất bệnh học. Tuy nhiên, nếu phân tích từ góc độ phổ biến, chúng

ta thấy có những yếu tố cần phải khai thác vì thường gắn liền với một kiểu

phenotype nào đó, đó là: tuổi khởi phát, mức độ tắc nghẽn và hồi phục

trước/sau sử dụng thuốc dãn phế quản. Khởi phát hen từ lúc còn nhỏ (COA)

- 9 -

thường nằm trong phenotype 1, 2, 4 trong khi khởi phát muộn (AOA) thường

nằm trong phenotype 3, 5. Tính chất hồi phục phế quản thường rõ ở phenotype

1, 2, 4 trong khi ít rõ ở phenotype 3, 5. Trên cơ sở này, việc làm rõ và tiếp cận

trên nền tảng viêm đối với những trường hợp SRA là cần thiết và cách “tăng

bậc” điều trị cũng đã rõ ràng hơn (12). Vai trò của việc xác định bản chất viêm

atopy, viêm tăng BCAT và viêm tăng BCĐNTT là quan trọng để xác định

hướng điều trị đích (targeting treatment) (12,28).

Như phân tích ở trên, trong nghiên cứu SARP (27), hen nặng chủ yếu nằm

ở 3 trong 5 phenotype: Hen dị ứng khởi phát sớm có giảm FEV1, Hen khởi

phát muộn không-atopy phụ thuộc corticosteroid có tắc nghẽn đường thở cố

định và Hen khởi phát muộn, chủ yếu ở người lớn tuổi, phụ nữ, béo phì có

giảm chức năng phổi. Haldar P và cs (năm 2008) (28) sử dụng thông số BCAT

trong đàm để phân tích nên các tổ hợp của tác giả này hơi khác. Tuy nhiên,

Haldar P cũng nhận thấy có các phenotype: Hen atopy khởi phát sớm nặng,

hen tăng BCAT khởi phát muộn và Hen khởi phát muộn trên phụ nữ béo phì

không biểu hiện tăng BCAT trong đàm.

Y học hiện đại có khuynh hướng đi từ bản chất bệnh học tới định nghĩa

bệnh và điều trị (29). Dù muốn hay không thì thực hành vẫn phải đi theo chiều

ngược lại, theo cách kinh điển, từ triệu chứng tới chẩn đoán bệnh và điều trị

mà không nhất thiết phải xác định một cách chính xác nền tảng bệnh học trong

mọi trường hợp. Đối với SRA, định hướng phenotype, có hay không xác định

bằng các biomarker khi cần, để từ đó tiếp cận điều trị là phương pháp được

nhiều tác giả đề xuất hiện nay (12, 29). Cách đặt vấn đề này cũng có cơ sở trên

phương diện bệnh học khẳng định có hai dạng tổn thương mô bệnh học trong

hen nặng: có tăng hay không BCAT. Điều này có liên quan tới các biến đổi về

chức năng sinh lý và triệu chứng lâm sàng (18, 30).

- 10 -

Hen tăng BCAT:

Hình 6. Hình trên: Dầy niêm mạc và lớp lưới dưới niêm mạc phế quản từ bệnh phẩn sinh thiết phế

quản trên bệnh nhân hen nặng và các nhóm đối chứng (Cohen E Tarsi et al. Am J Respir Crit Care

Med Vol 176. pp 138–145, 2007). Hình dưới: Số lượng BCAT và đậm độ ECP (eosinophil cationic

protein) trong đàm bệnh nhân hen và người khỏe mạnh không atopy chứng (Renaud Louis et al. Am

J Respir Crit Care Med Vol 161. pp 9–16, 2000)

Đã từ lâu BCAT được biết là có liên quan trong sinh bệnh học hen và hen

mạn tính. Từ năm 1990, Bousquet J và cs (31) đã cho thấy trong hen mạn tính

có tăng BCAT trong máu ngoại vi và dịch rửa phế nang. Sự hiện diện của

BCAT ở đường thở dự đoán khả năng mất kiểm soát hen khi ngưng ICS (32,

33). Hơn nữa, sự hiện diện của tăng BCAT trong đàm và cần kiểm soát hen

bằng CRS liều cao là dấu chỉ điểm (marker) của hen nặng (34). Hen tăng BCAT

gắn với kiểu hình có biến đổi dầy cấu trúc dưới màng nền niêm mạc đường

thở (hình 2, 6) và thường có đáp ứng với điều trị CRS (35, 36). Số lượng BCAT

trong đàm cao hơn ở những trường hợp hen nặng (hình 6), kết hợp với tình

trạng tắc nghẽn nặng hơn và tăng đáp ứng với methacholine (37, 38). Thuật ngữ

hen tăng BCAT hiện nay được sử dụng cho một phân nhóm bệnh nhân có

tăng BCAT trong đàm, trên sinh thiết niêm mạc phế quản và đã được điều trị

đầy đủ ICS (39-42). Mặc dù không có con số chính xác về tỷ lệ mắc nhưng người

- 11 -

ta ước tính có khoảng 5% bệnh nhân hen người lớn nằm trong phân nhóm

này (43). Hen tăng BCAT gặp nhiều hơn trên AOA so với COA(44). Bên cạnh đặc

tính của viêm đường hô hấp tăng BCAT là tương đối kháng steroid, phenotype

hen tăng BCAT còn đặc trưng bằng các đặc tính lâm sàng, chức năng và các

bệnh đi kèm riêng (bảng 1) (44). Hen tăng BCAT ở bệnh nhân AOA mặc dù dị

Bảng 1. Lâm sàng thông thường hen tăng BCAT khởi phát muộn

Hen khởi phát người lớn

Phân bố tương đối đều ở 2 giới

Ít hoặc không dị ứng với dị nguyên

Tăng BCAT trong máu ngoại vi

Có nguy cơ cơn hen nặng

IgE tăng nhẹ hoặc bình thường

FEV1 thấp và thường tắc nghẽn cố định

Thông khí cạm và căng phồng phổi cơ học

Viêm mũi xoang dị ứng, polype mũi

Nhậy cảm aspirin

Đáp ứng với CRS toàn thân

AOA mặc dù Đáp ứng với trị liệu kháng IL-5

ứng kém tính điển hình hơn so với những trường hợp hen người lớn khác.

Tuy nhiên, mặc dù không nhậy cảm với các dị nguyên hít thông thường nhưng

nhiều trường hợp vẫn có tăng IgE (45) và dị ứng với kháng viêm không steroid

(như aspirin) (46). Về cơ chế hình thành, y văn gần đây cho rằng có 2 lộ trình

(pathway) dẫn đến tạo IL-5 hoặc là do cơ chế dị nguyên - Th2 hoặc do cơ chế

kích thích viêm không dị nguyên - ILC2 (innate lymphoid cells). Từ đó hình

thành sự tập trung và viêm do tăng BCAT (hình 7) (44).

Phân tích sâu hơn về tăng BCAT trên đường thở và tăng BCAT máu có

song hành hay không và tác động như thế nào tới tiên lượng kiểm soát hen,

một nghiên cứu gần đây (năm 2014) (47) khi phân tích tăng BCAT đàm (≥3%)

và tăng BCAT máu (≥400 tế bào/mm3) trên hen người lớn, có hút thuốc là hoặc

không, cho thấy: Nhóm viêm không tăng BCAT là 49%; Nhóm tăng BCAT trong

đàm là 25%, có biểu hiện giảm chức năng phổi (FEV1, FEV1/FVC) nặng hơn,

tăng phản ứng phế quản và FeNO hơn so với nhóm không tăng BCAT; Nhóm

- 12 -

Hình 7. Hai lộ trình khác nhau dẫn đến viêm đường thở tăng BCAT trong hen. Trong hen dị ứng, các

tế bào đuôi gai trình diện dị nguyên cho T CD4 +, làm cho T-helper (Th)2 tạo ra các IL (4,5,13) và khởi

động B-cell tạo IgE, kích thích tiết nhầy và tập trung BCAT. Ở hen tăng BCAT không dị ứng, bụi, vi

khuẩn, các glycolipid kích thích tế bào biểu mô giải phóng các cytokine (IL-33,25 và thymic stromal

lymphopoietin, TSLP), các chất này hoạt hóa các tế bào miễn dịch bẩm sinh nguồn gốc từ nang

lympho (innate lymphoid cells, ILCs) theo cách đáp ứng miễn dịch không phụ thuộc kháng nguyên.

ILC2 hoạt hóa tiết ra rất nhiều IL-5,13, làm tập trung BCAT, quá tiết nhầy và tăng phản ứng đường

thở. (Viết tắt: CRTH2: chemoattractant receptor homologous molecule expressed on Th2 cells;

ALX/FPR2: receptor for lipoxin A4; FcεRI: high-affinity receptor for IgE; GATA3: GATA-binding protein

3; PG: prostaglandin; ROR: retinoic acid receptor-related orphan receptor; NK: natural killer; MHC:

major histocompatibility complex; TCR: T-cell receptor). (Brusselle GG, Maes T, Bracke KR.

Eosinophils in the spotlight: eosinophilic airway inflammation in nonallergic asthma. Nat Med 2013;

19: 977–979)

có tăng BCAT máu (chiếm tỷ lệ 7%) biểu hiện giống như nhóm không tăng

BCAT; Nhóm đồng thời tăng BCAT máu và đàm (chiếm tỷ lệ 19%) có biểu hiện

ưu thế ở nam giới, chức năng phổi, kiểm soát hen và chất lượng sống kém

nhất, kèm theo tăng phản ứng phế quản, FeNO cao nhất và tăng đợt cấp. Các

tác giả kết luận tăng BCAT máu và đàm đồng thời gắn liền với tiên lượng hen

xấu hơn. BCAT máu có mối tương quan trung bình với BCAT đàm. Với điểm

cắt BCAT máu >0,22, >0,26 và ≥0,27.109/L các tác giả Schleich và cs năm

2013, Zhang và cs năm 2014 và Wagener và cs năm 2015 cho rằng có thể dự

đoán chính xác có tăng BCAT đàm (48-50). BCAT máu có khả năng dự đoán

tình trạng BCAT đàm tốt hơn so với periostin huyết thanh và FeNO, tuy nhiên

khả năng dự đoán sẽ tăng khi kết hợp nhiều yếu tố (50).

- 13 -

Hen không tăng bạch cầu ái toan:

Hen không tăng BCAT hoặc hen tăng BCĐNTT là thuật ngữ được sử dụng để

mô tả những trường hợp hen nằm trong nhóm có số lượng bạch cầu trong

đàm bình thường. Nhóm này lại được chia thành 2 nhóm nhỏ hơn, tăng tỷ lệ

BCĐNTT và viêm nghèo tế bào hạt (paucigranulocytic inflammation) khi cả

BCĐNTT và BCAT đều ở mức bình thường. Bên cạnh đó cũng có những

trường hợp viêm, tăng hỗn hợp cả BCAT và ĐNTT trong đàm. Do sử dụng các

điểm cắt khác nhau nên sẽ có những con số về tỷ lệ mắc thay đổi nhưng nhìn

chung, theo nhiều nghiên cứu, tỷ lệ hen không tăng BCAT trên người trưởng

thành và người lớn khoảng trên 50% (51,52). Triệu chứng hiện có, đợt cấp và

giảm chức năng phổi nói chung hen không tăng BCAT nhẹ hơn so với hen

tăng BCAT. Hen không tăng BCAT kết hợp với giảm nhậy cảm CRS. Hiện

tượng hoạt hóa BCĐNTT trên đường thở, tăng viêm toàn thân được ghi nhận

trong hen tăng BCĐNTT (53). Cơ chế hình thành viêm không tăng BCAT trên

đường thở còn chưa biết rõ. Các kích thích như nhiễm trùng, virus, khói thuốc,

bụi có thể kích thích tế bào niêm mạc giải phóng các chất hóa hướng động

trong đó có IL-8 kéo BCĐNTT tập trung tới đường thở (2,53) (hình 8). Bản thân

BCĐNTT là nguồn dồi dào các gốc oxy tự do, các enzyme có khả năng lôi kéo

các loại tế bào khác (54) và là nguyên nhân của các biến đổi mạn tính và tăng

tiết không đáp ứng với CRS. Một số yếu tố đã được cho là tác nhân làm tăng

BCĐTT trong hen, bao gồm: điều trị CRS, nhiễm khuẩn mạn tính đường hô

Hình 8. Sơ đồ mô tả lộ trình đưa đến viêm đường thở không tăng BCAT và tổn thương đường thở

trong hen nặng. Một số lộ trình viêm có thể viêm không tăng BCAT và tổn thương đường thở trong

hen mặc dù cơ chế cũng còn chưa rõ ràng. Một lộ trình có thể được mô tả bằng hình: kích thích (virus,

khói thuốc, bụi...) đưa đến giải phóng các chất hóa hướng động, bao gồm IL-8 làm tập trung BCĐNTT

và đường thở. Sự giải phóng IL-17A, IL-17F từ Th17 hoạt hóa cũng có thể tạo ra các chất hóa hướng

động BCĐNTT giống như CXCL1 và IL-8 tạo ra từ tế bào biểu mô. IFN-γ cũng có thể liên quan tới hen

không tăng BCAT một phần thông qua giải phóng từ Th1. Các chất hóa học trung gian viêm giải phóng

tử BCĐNTT sẽ gây nên phì đại tuyến chế tiết, quá tiết, tăng phản ứng đường thở, tái tạo cấu trúc

- 14 -

không nhậy cảm với CRS. Th1 và Th17 có thể làm cho tăng phản ứng đường thở, tái tạo cấu trúc mà

không cần thông qua BCĐNTT hoạt hóa. (Viết tắt: CXCL1, chemokine (C-X-C motif) ligand; IFN,

interferon; IL, interleukin; LT, leukotriene; MMP, matrix metalloproteinase; MPO, myeloperoxidase;

ROC, reactive oxygen species; TNF-α, tumor necrosis factor α.) (Neil C. Thomson. Ther Adv Respir

Dis 2016, Vol. 10(3) 211– 234)

hấp, giảm chết theo chương trình BCĐNTT. Corticosteroid hít (ICS) làm ức

chế hiện tượng chết theo chương trình BCĐNTT và việc sử dụng ICS trong

hen tạo ra tình trạng tăng BCĐNTT trong đàm (55,56). Trị liệu hướng tới Th2, thí

dụ như OCS (corticosteroid uống), cũng có thể làm hình thành viêm tăng Th17 (57). Tuy nhiên cũng có tác giả cho rằng yếu tố tăng trưởng, ức chế chết theo

chương trình và hóa hướng BCĐNTT là do tế bào biểu mô niêm mạc phế quản

tiết ra (58, 59) và là nguyên nhân của tăng BCĐNTT trong hen.

BCĐNTT trong đàm tăng kết hợp với giảm chức năng phổi và các bằng

chứng kể trên có thể suy luận rằng tăng BCĐNTT là góp phần tạo nên hiện

tượng tắc nghẽn cố định trong hen (60). Tuy nhiên, ngược lại, một nghiên cứu

khác năm 2014 khi theo dõi lâu dài trên bệnh nhân hen nặng nhận thấy mức

độ tăng và sự thay đổi BCAT mới kết hợp với giảm FEV1(61). Điều này cho thấy

viêm tăng BCAT, nhất là khi có biểu hiện thay đổi nhiều về số lượng là nguy

cơ cao hơn trong việc hình thành tắc nghẽn cố định so với viêm không tăng

BCAT (61). Độ hồi phục phế quản sau dùng thuốc và tính tăng phản ứng phế

quản là giống nhau giữa hen tăng BCAT và không BCAT (62, 63). Tuy nhiên về

hình thái tổn thương mạn tính phế quản của hai dạng viêm khác nhau và viêm

không tăng BCAT đáp ứng kém với trị liệu CRS (63).

Viêm không tăng BCAT (tăng BCĐNTT hay nghèo tế bào viêm) có nhiều

biểu hiện phenotype, chiếm khoảng 50% số bệnh nhân hen nhẹ tới nặng,

không hút thuốc lá hoặc đã bỏ, có kiểm soát hen hay không (53). Hen không

tăng BCAT thường gặp ở người hút thuốc lá (64-66). Trên hen nặng, hút thuốc

lá cũng kết hợp có ý nghĩa với tình trạng lâm sàng, đáp ứng điều trị kém và

đặc tính viêm khác biệt so với không hút hoặc đã bỏ (66). Lâm sàng hen tăng

BCĐNTT không giống hen nghèo tế bào hoặc tăng BCAT. Hen tăng BCĐNTT

thường kèm theo viêm mũi xoang, rối loạn giấc ngủ, GERD (67) . Trên những

bệnh nhân này, tổng số tế bào trong đàm và nhất là BCĐNTT tăng có liên quan

tới tăng mức độ nặng bệnh hen ở hầu hết các trường hợp (68-71). Shaw và cs

(năm 2007) nhận thấy số lượng BCĐNTT tăng 10 lần ở bệnh nhân hen sẽ kết

hợp với giảm 92 mL FEV1 sau sử dụng thuốc (60). Hơn nữa, tăng nồng độ các

chất hóa học trung gian hoạt tính của BCĐNTT như IL-8, elastase, MMP-9, IL-

17A, LTB4, GM-CSF và TNF-anpha đã được ghi nhận trong máu, dịch rửa phế

quản ở bệnh nhân hen nặng tăng BCĐNTT (72-78). Hen tăng BCĐNTT cũng kết

- 15 -

hợp với tăng viêm toàn thân (biểu hiện bằng CRP, IL-6, IL-8 và IL-17A) (78).

Mặc dù vậy, tăng BCĐNTT máu không dự đoán được khả năng tăng BCĐNTT

đàm giống như đối với BCAT (48,50).

Vai trò FeNO trong chẩn đoán và đánh giá SRA:

Cho tới nay, việc phân loại mức độ kiểm soát hen vẫn dựa nhiều vào triệu

chứng lâm sàng, nhu cầu sử dụng thuốc và một phần vào đo chức năng phổi.

Tuy nhiên, nếu hen kiểm soát kém, việc tiếp cận lâm sàng và chức năng phổi

sẽ không đủ cơ sở đều chỉnh điều trị theo cách hướng tới bản chất viêm. Như

vậy cần phải có những cách phân loại hen nặng mới. Vẫn còn khó cho thầy

thuốc thực hành trong việc dự đoán và giải thích tình trạng không đáp ứng với

điều trị kiểm soát. Atopy là một trong những hướng nghiên cứu yếu tố nguy

cơ do được xác định là bệnh học nền tảng của ít nhất trên 50% hen trẻ em và

có sự kết hợp mạnh với hen nặng (79-81). FeNO (phân suất NO trong khí thở ra,

fractional exhaled nitric oxide) là một phương pháp xác định không xâm lấn

biomarker của tình trạng viêm tăng BCAT phế quản, đặc hiệu trong hen. FeNO

có liên quan chặt chẽ tới atopy (82-84). Ở Việt Nam, năm 2016, một số tác giả

đã có nghiên cứu trên hen trẻ em và cho rằng FeNO là một công cụ hữu ích

và có tính khả thi để dự đoán lâm sàng, sinh học và kiểm soát bệnh hen ở trẻ

em Việt Nam (85). Như là để đáp ứng cho nhu cầu tiếp cận điều trị hen theo

phenotype, xét nghiệm này đã được triển khai ở khá nhiều cơ sở khám chuyên

khoa hô hấp và hen ở Việt Nam. ATS (năm 2011) (68) cho rằng trong khuôn khổ

bệnh viêm đường thở mạn tính trong đó có hen, FeNO giúp cho chẩn đoán

viêm tăng BCAT, dự đoán khả năng đáp ứng với trị liệu CRS, theo dõi tình

trạng viêm đường thở để phát hiện nhu cầu điều trị CRS, đánh giá tuân thủ

điều trị khi điều trị bằng CRS. Tuy vậy, trong một tổng quan hệ thống và phân

tích gộp gần đây các tác giả cho rằng còn chưa có bằng chứng rõ về giá trị

chẩn đoán hen của xét nghiệm này và giá trị lý tưởng của điểm cắt (69). Cả BTS

(2016) (70) và GINA (2016) (4) đều cho rằng FeNO chỉ nên là xem xét chuyên

khoa khi chẩn đoán hen thiếu chắc chắn và không nên sử dụng marker này để

hướng dẫn điều trị , FeNO chỉ giúp xác định có tình trạng viêm tăng BCAT.

3. MỘT SỐ VẤN ĐỀ ĐIỀU TRỊ CẦN XEM XÉT

Tính đa dạng bệnh học trong hen làm cho hen khác nhau về biểu hiện và diễn

biến lâm sàng, khác nhau về cách đáp ứng điều trị, nhất là trong SRA do đó

việc tiếp cận dựa trên nền tảng bệnh học thực sự khó khăn. Xác định và điều

trị theo định hướng bản chất bệnh học (target therapy) là cách tỏ ra hiệu quả

trên một số bệnh nhân và đã được khuyến cáo trong thực hành (4,77). Với cách

- 16 -

tiếp cận này, viêm tăng BCAT, viêm không tăng BCAT, là những đặc tính

có thể có lợi trong việc xác định cách tiếp cận điều trị (86-89). Hen trẻ em,

hen người lớn với khởi đầu sớm hay muộn sẽ là những yếu tố có giá trị

định hướng quan trọng (90-94). Những nghiên cứu trên hen nặng tăng BCAT

cho thấy có hiện tăng dai dẳng hỗn hợp BCAT và BCĐNTT trên mảnh sinh

thiết phế quản và đàm của bệnh nhân mặc dù đã sử dụng ICS liều cao hoặc

OCS (95-97). Những bệnh nhân này kết hợp với có nhiều đợt cấp nặng (98, 99),

bệnh xoang (97), tái tạo cấu trúc (remodeling) phế quản ngoại vi (100) và tắc

nghẽn cố định (95). Những trường hợp này đáp ứng thuận lợi với điều trị bằng

kháng thể đơn dòng kháng IL-5. Hình 9 sơ đồ hóa các cách đáp ứng của tế

bào viêm với dị nguyên thông qua Th2 và Th17 thể hiện vai trò của tế bào biểu

mô niêm mạc đường thở và IL-5. Ở nhóm hen nặng không tăng BCAT, BCAT

đường thở hoặc không có hoặc bị ức chế bởi điều trị trong khi bệnh nhân vẫn

đang có triệu chứng hen nặng (101). Đường thở trên những bệnh nhân này có

biểu hiện đặc trưng là tăng tỷ lệ BCĐNTT (102,103). Nhiều yếu tố có thể tham gia

thúc đẩy làm tăng BCĐNTT trên đường thở nhưng vai trò thực của nhóm tế

bào này trong quá trình bệnh lý như thế nào chúng ta còn chưa biết rõ (7).

Hình 9. Đáp ứng dị nguyên Th2 và Th17 trên đường thở bệnh nhân hen. Khi được trình diện dị nguyên

với Th0 (do tế bào trình diện kháng nguyên, ACP), tế bào Th biệt hóa thành Th2 khi có IL-4 và Th17

khi có IL-23. Th2 sau đó tạo ra IL-4, IL-5 và IL-13 hoạt hóa B cell để tạo ra IgE, kháng thể này sẽ gắn

vào bề mặt tế bào mast. Khi có kích thích bởi kháng nguyên, tế bào mast giải phóng histamine,

prostaglandins và leukotrienes tạo ra co cơ trơn, viêm đường thở và quá tiết. BCAT được họa hóa

bởi IL-5 sẽ tạo ra cysteinyl leukotrienes và reactive oxygen species (ROS), các chất này cũng có tác

động trên đường thở với cách tương tự. Th17 tạo ra IL-17 tác động trên tế bào biểu mô niêm mạc

đường thở để giải phóng đa dạng các yếu tố. Các yếu tố này bao gồm chất hóa hướng đại thực bào,

(macrophage chemoattractant protein-1, MCP-1), IL-5, yếu tố tham gia điều hòa hoạt hóa, các tế bào

T bình thường trình diện và chế tiết (RANTES), GM-CSF (granulocyte–macrophage colony-stimulating

factor) làm hoạt hóa BCAT, IL-8 kích họa BCĐNTT, yếu tố tế bào gốc (stem cell factor, SCF) hoạt

động làm tăng thời gian sống của tế bào mast, và IL-25 làm cho tế dòng bào tủy giải phóng ra các

cytokine type Th2. BCĐNTT giải phóng MMP9 (matrix metalloproteinase 9), elastase, leukotriene B4,

- 17 -

và platelet-activating factor (PAF), các chất này làm tăng hoạt tính của BCAT. Đại thực bào họa hóa

giải phóng IL-1, TNF anpha và IL-6 tạo ra sự tương tác với các tế bào viêm khác và hình thành một

chu trình khép kín phản hồi dương tính với các tế bào biểu mô đường thở (J. L. Trevor et al. Refractory

asthma: mechanisms, targets, and therapy. Allergy 2014. 69:817–827)

Cho đến nay, các tài liệu hướng dẫn (2,4,7) đều thống nhất một trường hợp

SRA cần được các trung tâm chuyên khoa khám và đánh giá. Trên cơ sở

này các trung tâm chuyên khoa sẽ cho hướng điều trị. Ba vấn đề sẽ cần

được trả lời khi xác định hay loại trừ một trường hợp SRA: 1) Tình trạng nặng

có phải là hen không; 2) Tình trạng nặng có hay không các bệnh khác tham

gia làm tăng nặng hoặc làm khó xác định chính xác; 3) Xác định phenotype và

định hướng điều trị (2).

Mặc dù đã được sử dụng rộng rãi, có nhiều bằng chứng về hiệu quả, tuy

nhiên các thuốc trị liệu kiểm soát truyền thống như LABA, kháng leukotriene,

theophylline chưa được nghiên cứu trong SRA (2). Thực tế, nhìn vào bản chất,

SRA là tình trạng cần có sự kết hợp điều trị của nhiều cơ chế để duy trì tình

trạng kiểm soát mặc dù hiệu quả có thể không cao. Các trị liệu mới, trị liệu

hướng đích, phần lớn còn trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng pha 3, chưa

được áp dụng rộng rãi trong thực hành ở Việt Nam.

Khi đã sử dụng liều trung bình ICS, hoặc liều thấp ICS/LABA có hay không

kháng leukotriene (LTRA), theophylline phóng thích chậm (SRT) bệnh nhân

vẫn kiểm soát kém (đánh giá bằng ACT) thì nên chuyển bệnh nhân tới một

trung tâm chuyên khoa (hô hấp hoặc hen) có đủ khả năng để khám và đánh

giá. Ở những trung tâm này nên xem xét các khả năng điều trị sau trên cơ sở

đã dự đoán phenotype bằng các thông tin lâm sàng:

- Tăng liều ICS/LABA, cần xem xét xuống liều sau 3-6 tháng để tránh tác

dụng phụ.

- Điều trị kết hợp tiotropium. Trị liệu này cho thấy có thể cải thiện chức năng

phổi giảm đợt cấp. Điều trị kết hợp tiotropium là an toàn và hiệu quả, có thể

triển khai ở các cơ sở chăm sóc y tế ban đầu và không hạn chế cho bất kỳ

phenotype nào (103a).

- Xem xét sử dụng corticosteroid uống (OCS) liều thấp và theo dõi sát các

tác dụng phụ. Những trường hợp có thể cần điều trị kéo dài nên có trị liệu

phòng loãng xương và có những tư vấn cần thiết.

Song song với quá trình lựa chọn điều trị này, cần hướng tới việc xác định

phenotype bệnh nhân. Như đã trình bày ở mục 2, có một số phenotype quan

trọng do mang nhưng đặc tính riêng phổ biến: Hen atopy khởi phát sớm, Hen

- 18 -

không atopy khởi phát muộn với tắc nghẽn cố định, Hen không atopy khởi phát

muộn trên người béo phì và Hen tăng BCĐNTT. Chẩn đoán và tiếp cận điều

trị theo phenotype là công việc mà các trung tâm chuyên khoa cần thực hiện.

Như đã phân tích, tiếp cận điều trị SRA tiếp theo ở các tuyến chuyên khoa nên

tập trung trên với 4 phenotype kể trên.

Hen atopy nặng khởi phát sớm:

Ở phenotype hen nặng này, IgE có vai trò quan trọng trong sinh bệnh học các

phản ứng và đợt cấp qua trung gian IgE (102). Trong trường hợp này, kháng thể

đơn dòng kháng IgE (Omalizumab, Xolair là biệt dược đã được lưu hành ở

Việt nam) là điều trị đích lý tưởng (103-106). Những bệnh nhân hen dị ứng lâm

sàng có biểu hiện quá mẫn thông qua IgE (viêm da dị ứng, test da dương tính

với dị nguyên), ngưỡng IgE toàn phần huyết thanh 30 – 700 IU/mL là có chỉ

định trị liệu này (4,12). Một khả năng trị liệu khác sắp được thương mại hóa là

kháng IL-13 (lebrikizumab) (107).

Hen không-atopy nặng khởi phát muộn:

Phenotype hen này kinh điển chúng ta gọi là hen “nội sinh”, thuật ngữ được

Rackemann đề xuất từ 1947 (108) với đặc tính: khởi phát muộn, ưu thế nữ giới,

thông thường nặng, hay kết hợp với viêm mũi-xoang và polype mũi. Về sau

thể hen này được bổ sung thêm các đặc tính hay kết hợp với nhậy cảm aspirin,

viêm đường thở đầu xa có khuynh hướng hình thành thông khí cạm và căng

phồng phổi quá mức (air trapping và hyperinflation), tăng BCAT tồn tại dai

dẳng (109). Bệnh mũi, xoang mạn tính là khá thường gặp trên nhóm hen nặng

nhưng do bệnh nhân không khai báo và thầy thuốc cũng không lưu ý hỏi. Khám

mũi xoang, nội soi mũi và CT-scan chẩn đoán bệnh mũi, xoang là cần thiết đối

với những trường hợp hen nặng. Điều trị tốt bệnh mũi, xoang giúp làm tăng

khả năng kiểm soát hen (110). Marker quan trọng ở phenotype này là tăng BCAT

dai dẳng.

Kháng leukotriene là điều trị hướng đích trong trường hợp này. Điều trị

kháng leukotriene đã được chứng minh là làm giảm triệu chứng mũi, xoang,

giảm nhậy cảm aspirine, cải thiện kiểm soát hen (111,112). Theophylline do có

khả năng làm tăng tác dụng kháng viêm của corticosteroide nên có thể có hiệu

quả khi kết hợp điều trị với liều thấp (113). Chiến lược hướng trực tiếp tới BCAT,

sử dụng kháng thể đơn dòng kháng IL-5 (mepolizumab), gần đây được đề

nghị và được xem là có hiệu quả cao. Thuốc đã được GINA 2016 khuyến cáo

sử dụng với mức độ bằng chứng loại B (4).

- 19 -

Hen khởi phát muộn ưu thế phụ nữ béo phì:

Marker chủ yếu của tình trạng nặng trong phenotype này là cân nặng quá mức

và vòng eo lớn. Sự kết hợp giữa béo phì và hen nặng có thể được giải thích

bằng một số cơ chế: hạn chế lưu thông khí cơ học, hiệu ứng tiền viêm của mô

mỡ ở phổi, nhiều bệnh đồng mắc có tác động lên chức năng phổi, đặc biệt là

rối loạn hô hấp lúc ngủ và trào ngược (GERD) (114-116). Giảm cân và các điều

trị bệnh kết hợp là trị liệu được nhiều nghiên cứu và các guideline khuyến cáo (2, 4, 12, 109).

Hen tăng BCĐNTT:

Phenotype hen tăng BCĐNTT hay gặp ở người già. Có mối tương quan thuận

giữa số lượng BCĐNTT đàm với thời gian mắc bệnh và giảm chức năng phổi

(117). Một số nghiên cứu nhận thấy có sự kết hợp giữa tăng BCĐNTT với tình

trạng khí cạm trên CT (118, 119) và nhiều bằng chứng cho rằng phenotype này

có liên quan tới nhiễm trùng (C. pneumoniae, M.pneumoniae hoặc cả hai) (120).

Ở một số bệnh nhân, điều trị bằng macrolide là sự lựa chọn, mặc dù cơ chế

chúng ta chưa thực sự biết rõ. Macrolide được sử dụng rộng rãi trong nhiều

bệnh hô hấp, trong đó có các bệnh mạn tính (thí dụ như COPD, xơ phổi nang-

CF). Giá trị tiềm năng của macrolide là tác dụng trên viêm đường thở mạn tính,

tăng phản ứng phế quản (121). Thực tế cho thấy nhiều bệnh nhân có biểu hiện

hen xấu đi cũng như nhiều đợt cấp là do có yếu tố nhiễm trùng khởi động.

Macrolide có phổ hoạt tính rộng trên nhiều vi khuẩn hô hấp, trong đó có các

chủng liên quan tới hen và đợt cấp hen (122). Phenotype hen tăng BCĐNTT với

biểu hiện tăng BCĐNTT trên đường thở kèm theo hay không tăng BCAT có

kết hợp với tăng gánh (load) vi khuẩn (như Haemophilus influenzae,

Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa) và

IL-8 (123). Hiệu ứng điều hòa miễn dịch của macrolide độc lập với hoạt tính

kháng sinh trên vi khuẩn (122, 124). Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối

chứng năm 2008 của Jodie L. Simpson và cs (125) trên 45 bệnh nhân SRA cho

thấy 8 tuần điều trị bằng clarythromycin 500mg 2 lần/ngày làm giảm nồng độ

IL-8 đàm, neutrophil elastase, MMP-9 và cải thiện triệu chứng lâm sàng. Các

tác giả cho rằng điều trị tạo ra được kết quả rõ trên tình trạng viêm đối với

những trường hợp hen nặng khó điều trị không tăng BCAT. Những trường hợp

này có nhiều khả năng viêm đường thở tăng BCĐNTT.

Vấn đề phân tuyến chức năng:

Trong một bài báo có tựa đề: “Hen khó điều trị có thực sự là khó?” của tác giả

Mohamed S. Al-Hajjaj đăng trên tạp chí Annals of Thoracic Medicine năm 2011

- 20 -

(126) có kết luận như sau: “Nếu chúng ta tiếp cận hen một cách hệ thống và giải

quyết tốt những vấn đề về hen khó thì thực sự chỉ còn 5-10% các trường hợp

là hen khó thực sự. Những trường hợp này cần chuyển tới các chuyên gia và

trung tâm chuyên khoa, nơi bệnh nhân có thể nhận được các phương pháp

chẩn đoán và trị liệu mới. Ở A rập Saudi, bệnh hen khó điều trị thường bị bỏ

qua, làm ngơ. Nhiều bệnh nhân có đợt cấp thường xuyên và nhập viện cấp

cứu. Một số thì được sử dụng steroid uống, thậm trí tiêm. Một số khác thì tìm

tới các phương pháp trị liệu không chính thống bằng thảo dược, trị liệu phi y

tế hay lang thang hết phòng khám bệnh này tới phòng khám bệnh khác. Do

vậy, nhu cầu cần có những trung tâm y tế chuyên khoa có năng lực là rất cấp

thiết”.

Một khảo sát của nhóm công tác đặc biệt Hội Hô hấp châu Âu (ERS) năm

2006 về quản lý hen khó điều trị cho thấy các bác sỹ chuyên khoa hô hấp ở

Anh không áp dụng một cách rộng rãi quy trình xử trí hen khó, sự kết nối cần

thiết trong chăm sóc y tế của chuyên khoa không thống nhất. Các tác giả

nghiên cứu này cho rằng trong xử trí hen khó, các bác sỹ chuyên khoa hô hấp

cần thiết kế lộ trình tiếp cận sát với yêu cầu của ERS đề nghị (127).

Bằng 2 trích dẫn trên, mặc dù không có ý định so sánh, chúng ta vẫn thấy

vấn đề quản lý hen và quản lý hen khó, nặng và SRA ở Việt Nam cũng có

nhiều vấn đề tương tự. Do vậy, việc phân tuyến chức năng là rất cần thiết

và tuyến chức năng chuyên sâu rất cần xây dựng năng lực đầy đủ và kết

nối tốt với hệ thống y tế chung. Việc quan trọng không kém là cụ thể hóa

nội dung phân tuyến chức năng như thế nào trong xử trí hen và SRA.

Dưới đây là đề xuất phân tuyến chức năng trong thực hành hen và xử

trí SRA

Bảng 2. Phân tuyến chức năng Quản lý và Điều trị Hen

Tuyến Chức năng Quản lý Chức năng Điều trị

Tuyến 1

50%

Kiểm soát tốt,

ACT ≥20

điểm

- Khám và chẩn đoán hen (có thể

dựa vào CT-AD(*))

- Tư vấn phòng bệnh

- Tư vấn sử dụng thuốc

- Lập hồ sơ theo dõi

Điều trị bằng :

- SABA

- ICS hoặc ICS+LABA liều

thấp

50% Chuyển tuyến 2 kèm theo bệnh án

tóm tắt: ghi rõ những lý do nghi

vấn làm cho hen không kiểm soát.

- 21 -

Kiểm soát

kém, ACT

<20 điểm

Tuyến 2

40%

Kiểm soát

tốt, ACT ≥20

điểm

- Chẩn đoán xác định hen dựa

vào: CT-AD, bổ sung CNHH và

test phục hồi phế quản

- Xác định hen, hen không tuân

thủ điều trị (sử dụng thuốc không

đúng, không tránh phơi nhiễm),

điều trị chưa hợp lý.

- Tư vấn điều trị và phòng bệnh

- Định hướng lâm sàng phenotype

hen khởi phát sớm hay muộn để

có hướng bổ sung thuốc (add on)

- Chuyển tuyến 1 sau 3 tháng theo

dõi, có xác định chẩn đoán và

hướng điều trị

Điều trị bằng :

- SABA

- ICS hoặc ICS+LABA liều

trung bình hoặc cao

- Kết hợp hay không (add on):

LTRA, tiotropium, theophylline

10%

Kiểm soát

kém, ACT

<20 điểm

Chuyển tuyến 3 kèm theo bệnh án

tóm tắt: ghi rõ những lý do nghi

vấn làm cho hen không kiểm soát.

Tuyến 3

- Chẩn đoán xác định hen và

phenotype dựa vào:

- Chức năng hô hấp

- CT scans

- Nội soi phế quản, nội doi DD-TQ

- Xét nghiệm marker viêm, tế bào

máu và đàm

- FeNO

- Test da với dị nguyên

- Tư vấn điều trị và phòng bệnh

- Định hướng phenotype và điều

trị đích

- Chuyển lại tuyến 2 sau 6 tháng

theo dõi, có xác định phenotype

chẩn đoán và hướng điều trị

Các trị liệu đích cân nhắc áp

dụng:

- Kháng IgE: Omalizumab

- Kháng Il-5: Mepolizumab

- Macrolide

- CRS uống

- Trị liệu không dùng thuốc:

Giảm cân, trị liệu bệnh đồng

mắc (td. Bệnh lý mũi-xoang,

GERD), tạo hình nhiệt phế

quản

(*) CT-AD (Cần Thơ asthma diagnosis): Bảng tiêu chuẩn chẩn đoán hen (xin đọc thêm “Hướng dẫn

quốc gia xử trí hen và COPD”, Hội Lao và Bệnh phổi Việt Nam. Nxb Y học 2015. Tr 34)

- 22 -

KẾT LUẬN

Trong các các tài liệu hướng dẫn hiện nay SRA chưa được chú ý và xác định

lộ trình xử trí đúng mức. Bệnh học hen rất đa dạng và SRA là tình trạng thể

hiện rõ nhất đặc điểm này. Tiếp cận thực hành xử trí nhóm bệnh nhân SRA

cần hướng tới xác định kiểu hình (hay phenotype) của từng bệnh nhân. Việc

này cần thực hiện sớm ngay khi nghi ngờ không đáp ứng tốt với trị liệu chuẩn

với liều thấp-trung bình. Phân tuyến chức năng là đề xuất của chuyên khoa

Lao và Bệnh phổi không đồng nghĩa hoàn toàn với tuyến quản lý y tế. Đơn vị

y tế nào có đủ năng lực kỹ thuật chuyên khoa ở mức nào thì nên triển khai

tuyến chức năng ở mức đó. Hoạt động tuyến chức năng chỉ có ý nghĩa và có

hiệu quả khi có sự gắn kết trách nhiệm của tất cả các thành viên trong hệ thống

tuyến đã xác định.

Tài liệu tham khảo:

1. Anon. Proceedings of the ATS Workshop on refractory asthma: current understanding,

recommendations, and unanswered questions. American Thoracic Society. Am J Respir Crit

Care Med 2000;162:2341-51.

2. Kian Fan Chung, Sally E. Wenzel, Jan L. Brozek et al. International ERS/ATS guidelines on

definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014; 43: 343–373

3. BTS. British guideline on the management of asthma A national clinical guideline. Revised

2016.

4. GINA- Global Strategy for Asthma Management and Prevention (revised 2016)

5. Reinier R.L. Wener, Elisabeth H. Bel. Severe refractory asthma: an update. Eur Respir Rev

2013; 22: 227–235

6. D.R. Taylor, E.D. Bateman, L-P. Boulet et al. A new perspective on concepts of asthma

severity and control. D. Eur Respir J 2008; 32: 545–554

7. Bel EH, Sousa A, Fleming L, Bush A, Chung KF, Versnel J, et al. Diagnosis and definition

of severe refractory asthma: an international consensus statement from the Innovative

Medicine Initiative (IMI). Thorax 2011;66:910-7

8. Al-Hajjaj: Is it really difficult-to-treat asthma? Annals of Thoracic Medicine – Vol 6, Issue 1,

January-March 2011 1

9. Chen H, Blanc PD, Hayden ML, Bleecker ER, Chawla A, Lee JH. TENOR Study Group.

Assessing productivity loss and activity impairment in severe or difficult-to-treat asthma.

Value Health 2008;11:231-9.

10. Pieter-Paul W. Hekking, Reinier R. Wener, Marijke Amelink et al. The prevalence of severe

refractory asthma. J Allergy Clin Immunol 2015;135:896-902.

11. Haselkorn T, Fish JE, Zeiger RS, et al. Consistently very poorly controlled asthma, as

defined by the impairment domain of the Expert Panel Report 3 guidelines, increases risk

for future severe asthma exacerbations in The Epidemiology and Natural History of Asthma:

- 23 -

Outcomes and Treatment Regimens (TENOR) study. J Allergy Clin Immunol. 2009;124:895-

902.

12. Bradley E. Chipps, Jonathan Corren, Elliot Israel, et al. Asthma Yardstick Practical

recommendations for a sustained step-up in asthma therapy for poorly controlled asthma.

Ann Allergy Asthma Immunol 118 (2017) 133-142

13. Moore WC, Bleecker ER, CurranEverett D, et al. Characterization of the severe asthma

phenotype by the National Heart, Lung, and Blood Institute’s Severe Asthma Research

Program. J Allergy Clin Immunol. 2007;119:405413.

14. Amelink M, de Groot JC, de Nijs SB, et al. Severe adult-onset asthma: a distinct phenotype.

J Allergy Clin Immunol. 2013;132:336-341

15. Schatz M, Hsu J-WY, Zeiger RS, et al. Phenotypes determined by cluster analysis in severe

or difficult-to-treat asthma. J Allergy Clin Immunol. 2014; 133:1549-1556.

16. Trevor JL, Deshane JS. Refractory asthma: mechanisms, targets, and therapy. Allergy 2014;

69: 817–827.

17. Ayres JG, Miles JF, Barnes PJ. Brittle asthma. Thorax 1998;53:315-21.

18. Wenzel SE, Schwartz LB, Langmack EL, Halliday JL, Trudeau JB, Gibbs RL, et al. Evidence

that severe asthma can be divided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct

physiologic and clinical characteristics. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1001-8.

19. Ce´line Bergeron, Wisam Al-Ramli, Qutayba Hamid. Remodeling in Asthma. Proc Am

Thorac Soc Vol 6. Pp 301–305, 2009

20. The ENFUMOSA Study Group. The ENFUMOS Across-sectional European multicentre

study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. Eur Respir J 2003;22:470–7.

21. P.G. Gibson, J.L. Simpson. The European Network For Understanding Mechanisms Of

Severe Asthma study. Eur Respir J 2004; 23: 492–495

22. Holgate ST, Polosa R. The mechanisms, diagnosis, and management of severe asthma in

adults, Lancet, 2006, 368: 780–93.

23. M. Kupczyk, B. Dahlén, P. J. Sterk et al (on behalf of the BIOAIR investigators). Stability of

phenotypes defined by physiological variables and biomarkers in adults with asthma. Allergy

2014; 69: 1198–1204.

24. P. E. Silkoff, I. Strambu, M. Laviolette, et al. Asthma characteristics and biomarkers from the

Airways Disease Endotyping for Personalized Therapeutics (ADEPT) longitudinal profiling

study. Respiratory Research (2015) 16:142

25. Matthew J. Loza, Ian Adcock, Charles Auffray et al. Longitudinally Stable, Clinically Defined

Clusters of Patients with Asthma Independently Identified in the ADEPT and U-BIOPRED

Asthma Studies. Ann Am Thorac Soc Vol 13, Supplement 1, pp S101–S102, Mar 2016.

26. Selma B. de Nijs, Lisette N. Venekamp and Elisabeth H. Bel. Adult-onset asthma: is it really

different?. Eur Respir Rev 2013; 22: 127, 44–52

27. Wendy C. Moore, Deborah A. Meyers, Sally E. Wenzel et al. Identification of Asthma

Phenotypes Using Cluster Analysis in the Severe Asthma Research ProgramAm J Respir

Crit Care Med Vol 181. Pp 315–323, 2010

28. Haldar P, Pavord ID, Shaw DE et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J

Respir Crit Care Med 2008; 178:218–24.

29. Vanfleteren LEGW, Kocks JWH, Stone IS, et al. Moving from the Oslerian paradigm to the

postgenomic era: are asthma and COPD outdated terms? Thorax 2014;69:72–79.

- 24 -

30. Mike Berry, Angela Morgan, Dominick E Shaw et al. Pathological features and inhaled

corticosteroid response of eosinophilic and non-eosinophilic asthma. Thorax 2007;62:1043–

1049.

31. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, et al. Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J

Med. 1990;323:1033–1039.

32. Jatakanon A, Lim S, Barnes PJ. Changes in sputum eosinophils predict loss of asthma

control. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:64–72.

33. Deykin A, Lazarus SC, Fahy JV, et al. Sputum eosinophil counts predict asthma control after

discontinuation of inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol. 2005;115:720–727.

34. Meijer RJ, Postma DS, Kauffman HF, Arends LR, Koeter GH, Kerstjens HA. Accuracy of

eosinophils and eosinophil cationic protein to predict steroid improvement in asthma. Clin

Exp Allergy. 2002;32:1096–1103.

35. Berry M, Morgan A, Shaw DE, et al. Pathological features and inhaled corticosteroid

response of eosinophilic and non-eosinophilic asthma. Thorax. 2007;62:1043–1049.

36. Fahy JV. Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma: insights from clinical studies.

Proc Am Thorac Soc. 2009;6:256–259.

37. Louis R, Lau LC, Bron AO, Roldaan AC, Radermecker M, Djukanovic R. The relationship

between airways inflammation and asthma severity. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:9–

16.

38. Woodruff PG, Khashayar R, Lazarus SC, et al. Relationship between airway inflammation,

hyperresponsiveness, and obstruction in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2001;108:753–

758.

39. Schleich F, Brusselle G, Louis R, et al. Heterogeneity of phenotypes in severe asthmatics.

The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR). Respir Med 2014; 108: 1723–1732.

40. Wenzel S, Ford L, Pearlman D, et al. Dupilumab in persistent asthma with elevated

eosinophil levels. N Engl J Med 2013; 368: 2455–2466.

41. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory

eosinophilic asthma. N Engl J Med 2009; 360: 973–984.

42. Nair P, Pizzichini MM, Kjarsgaard M, et al. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma

with sputum eosinophilia. N Engl J Med 2009; 360: 985–993

43. Jantina C. De Groot, Anneke ten Brinke, Elisabeth H.D. Bel. Management of the patient with

eosinophilic asthma: a new era begins. ERJ Open Res 2015; 1: 00024–2015.

44. Miranda C, Busacker A, Balzar S, et al. Distinguishing severe asthma phenotypes: role of

age at onset and eosinophilic inflammation. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 101–108.

45. Barnes PJ. Intrinsic asthma: not so different from allergic asthma but driven by

superantigens? Clin Exp Allergy 2009; 39: 1145–1151.

46. Szczeklik A, Stevenson DD. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis, diagnosis,

and management. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 913–921

47. Florence Nicole Schleich, Anne Chevremont, Virginie Paulus et al. Importance of

concomitant local and systemic eosinophilia in uncontrolled asthma. Eur Respir J 2014; 44:

97–108

48. Schleich, F., Manise, M., Sele, J., Henket, M., Seidel, L. And Louis, R. (2013) Distribution of

sputum cellular phenotype in a large asthma cohort: predicting factors for eosinophilic vs

neutrophilic inflammation. BMC Pulm Med 13: 11

- 25 -

49. Zhang, Y., Leung, D. And Goleva, E. (2014) Antiinflammatory and corticosteroid-enhancing

actions of vitamin D in monocytes of patients with steroidresistant and those with steroid-

sensitive asthma. J Allergy Clin Immunol 133: 1744–1752.

50. Wagener, A., De Nijs, S., Lutter, R., Sousa, A., Weersink, E., Bel, E. Et al. (2015) External

validation of blood eosinophils, feno and serum periostin as surrogates for sputum

eosinophils in asthma. Thorax 70: 115–120.

51. Moore, W.C., Hastie, A.T., Li, X., Li, H., Busse, W.W., Jarjour, N.N. et al. (2014) Sputum

Neutrophil Counts Are Associated with More Severe Asthma Phenotypes Using Cluster

Analysis. J Allergy Clin Immunol 133: 1557-1563.

52. Brooks CR, van Dale CJ, Zacharasiewicz A, et al. Absence of airway inflammation in a large

proportion of adolescents with asthma. Respirology (2016) 21, 460–466

53. Neil C Thomson. Novel approaches to the management of noneosinophilic asthma. Ther

Adv Respir Dis 2016, Vol. 10(3) 211–234

54. Futosi, K., Fodor, S., and Mocsai, A. (2013) Neutrophil Cell Surface Receptors and Their

Intracellular Signal Transduction Pathways. Internat Immunopharmacol 17: 1185-1197.

55. Saffar, A., Ashdown, H. And Gounni, A. (2011) The molecular mechanisms of

glucocorticoids-mediated neutrophil survival. Curr Drug Targets 12: 556–562.

56. Cowan, D., Cowan, J., Palmay, R., Williamson, A. And Taylor, D. (2010) Effects of steroid

therapy on inflammatory cell subtypes in asthma. Thorax 65: 384–390.

57. Choy, D., Hart, K., Borthwick, L., Shikotra, A., Nagarkar, D., Siddiqui, S. et al. (2015) Th2

and Th17 inflammatory pathways are reciprocally regulated in asthma. Sci Transl Med 7:

301ra129–301ra129

58. Uddin, M., Lau, L., Seumois, G., Vijayanand, P., Staples, K., Bagmane, D. Et al. (2013) EGF-

induced bronchial epithelial cells drive neutrophil chemotactic and anti-apoptotic activity in

asthma. PloS ONE 8: e72502.

59. Uddin, M., Nong, G., Ward, J., Seumois, G., Prince, L., Wilson, S. et al. (2010) Prosurvival

activity for airway neutrophils in severe asthma. Thorax 65: 684–689.

60. Shaw, D., Berry, M., Hargadon, B., Mckenna, S., Shelley, M., Green, R. Et al. (2007)

Association between neutrophilic airway inflammation and airflow limitation in adults with

asthma. Chest 132: 1871– 1875

61. Newby, C., Agbetile, J., Hargadon, B., Monteiro, W., Green, R., Pavord, I. Et al. (2014) Lung

function decline and variable airway inflammatory pattern: longitudinal analysis of severe

asthma. J Allergy Clin Immunol 134: 287–294

62. Berry, M., Morgan, A., Shaw, D., Parker, D., Green, R., Brightling, C. Et al. (2007)

Pathological features and inhaled corticosteroid response of eosinophilic and

noneosinophilic asthma. Thorax 62: 1043–1049.

63. McGrath, K., Icitovic, N., Boushey, H., Lazarus, S., Sutherland, E., Chinchilli, V. Et al. (2012)

A large subgroup of mild-to-moderate asthma is persistently noneosinophilic. Am J Respir

Crit Care Med 185: 612–619

64. Chalmers, G., Macleod, K., Little, S., Thomson, L., Mcsharry, C. And Thomson, N. (2002)

Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma. Thorax

57: 226–230.

65. Boulet, L., Lemiere, C., Archambault, F., Carrier, G., Descary, M. And Deschesnes, F. (2006)

Smoking and asthma: clinical and radiologic features, lung function, and airway

inflammation. Chest 129: 661–668.

- 26 -

66. Thomson, N., Chaudhuri, R., Heaney, L., Bucknall, C., Niven, R., Brightling, C. Et al. (2013)

Clinical outcomes and inflammatory biomarkers in current smokers and exsmokers with

severe asthma. J Allergy Clin Immunol 131: 1008–1016.

67. Simpson, J. L., Baines, K. J., Ryan, N., Gibson, P. G. (2014) Neutrophilic asthma is

characterised by increased rhinosinusitis with sleep disturbance and GERD. Asian Pac. J.

Allergy Immunol. 32, 66–74.

68. Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, et al. An official ATS clinical practice guideline:

interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications. Am J Respir Crit

Care Med. 2011;184(5):602–615

69. SE Harnan, M Essat, T Gomersall et al. Exhaled nitric oxide in the diagnosis of asthma in

aldult: a systematic review. Experimental allergy. 2017 (00) 1-20 (on line)

70. British guideline on the management of asthma (Revised September 2016)

71. Kelly HW. Inhaled corticosteroid dosing: double for nothing? J Allergy Clin Immunol.

2011;128:278-281.

72. Chauhan BF, Ducharme FM. Addition to inhaled corticosteroids of long-acting beta2-

agonists versus anti- leukotrienes for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev.

2014;1:CD003137

73. Kerstjens HA, Casale TB, Bleecker ER, et al. Tiotropium or salmeterol as add-on therapy to

inhaled corticosteroids for patients with moderate symptomatic asthma: two replicate,

double-blind, placebo-controlled, parallel-group, active-comparator, randomised trials.

Lancet Respir Med. 2015;3:367-376.

74. Bateman ED, Kornmann O, Schmidt P, Pivovarova A, Engel M, Fabbri LM. Tiotropium is

noninferior to salmeterol in maintaining improved lung function in B16-Arg/Arg patients with

asthma. J Allergy Clin Immunol. 2011;128: 315-322.

75. Wechsler ME, Yawn BP, Fuhlbrigge AL, et al. Anticholinergic vs long-acting b-agonist in

combination with inhaled corticosteroids in black adults with asthma: the BELT randomized

clinical trial. JAMA. 2015;314:1720-1730.

76. Peters SP, Kunselman SJ, Icitovic N, et al. Tiotropium bromide step-up therapy for adults

with uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2010;363:1715-1726.

77. Kerstjens HA, Engel M, Dahl R, et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard

combination therapy. N Engl J Med. 2012;367:1198e1207

78. Kerstjens HA, Casale TB, Bleecker ER, et al. Tiotropium or salmeterol as add-on therapy to

inhaled corticosteroids for patients with moderate symptomatic asthma: two replicate,

double-blind, placebo-controlled, parallel-group, active-comparator, randomised trials.

Lancet Respir Med. 2015;3:367-376.

79. Fitzpatrick Anne M., Gaston Benjamin M., Erzurum Serpil C., Teague W. Gerald, for the

National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma

Research Program, Features of severe asthma in school-age children: Atopy and increased

exhaled nitric oxide, J Allergy Clin Immunol, vol.118, no.6, dec 2006.

80. Fitzpatrick Anne M., Teague W. Gerald, Meyers Deborah A., Peters Stephen P., Li Xingnan,

Li Huashi, Wenzel Sally E., Aujla Shean, Castro Mario, Bacharier Leonard B., Gaston

Benjamin M., Bleecker Eugene R., Moore Wendy C., for the National Institutes of

Health/National Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma Research Program,

Heterogeneity of severe asthma in childhood: Confirmation by cluster analysis of children in

- 27 -

the National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma

Research Program, J Allergy Clin Immunol, vol.127, nr.2, feb 2011

81. Schatz Michael, Hsu Jin-Wen Y., Zeiger Robert S., Chen Wansu, Dorenbaum Alejandro,

Chipps Bradley E., Haselkorn Tmirah, Phenotypes determined by cluster analysis in severe

or difficult-to-treat asthma, J Allergy Clim Immunol, vol.133, no.6 , june 2014

82. Jang Won-Nyung, Park In-Su, Choi Chang-Hee, Bauer Siegfried, Harmin Samuel, Sung

Chul Seo, Choi Ic Sun, Choung Ji Tae, Yoo Young, Relationships Between Exhaled Nitric

Oxide and Atopy Profi les in Children With Asthma, Allergy Asthma Immunol Res. 2013 May;

5(3): 155-161.

83. Mikalsen Ingvild Bruun, Halvorsen Thomas Oymar Knut, Exhaled nitric oxide is related to

atopy, but not asthma in adolescents with bronchiolitis in infancy, Mikalsen et al. BMC

Pulmonary Medicine 2013, 13:66.

84. Romero Karina M., Robinson Colin L., Baumann Lauren M., Gilman Robert H., Hamilton

Robert G., Hansel Nadia N., Checkley William and PURA Study Investigators, Role of

exhaled nitric oxide as a predictor of Atopy, Romero et al. Respiratory Research 2013, 14:48

85. Hanh Nguyen-Thi-Bich, Huong Duong-Thi-Ly, Vu Thi Thom và cs. Study of the correlations

between fractional exhaled nitric oxide in exhaled breath and atopic status, blood

eosinophils, FCER2 mutation, and asthma control in Vietnamese children. Journal of

Asthma and Allergy 2016:9 163–170

86. Green RH, Brightling CE, McKenna S, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil

counts: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 1715–1721.

87. Pavord ID, Brightling CE, Woltmann G, et al. Non-eosinophilic corticosteroid unresponsive

asthma. Lancet 1999; 353: 2213–2214.

88. Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, et al. T-helper type 2-driven inflammation defines major

subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 388–395.

89. Horn BR, Robin ED, Theodore J, et al. Total eosinophil counts in the management of

bronchial asthma. N Engl J Med 1975; 292: 1152–1155

90. Miranda C, Busacker A, Balzar S, et al. Distinguishing severe asthma phenotypes: role of

age at onset and eosinophilic inflammation. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 101–108.

91. Moffatt MF, Gut IG, Demenais F, et al. A large-scale, consortium-based genomewide

association study of asthma. N Engl J Med 2010; 363: 1211–1221.

92. ten Brinke A, Zwinderman AH, Sterk PJ, et al. Factors associated with persistent airflow

limitation in severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 744–748.

93. ten Brinke A, van Dissel JT, Sterk PJ, et al. Persistent airflow limitation in adult-onset

nonatopic asthma is associated with serologic evidence of Chlamydia pneumoniae infection.

J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 449–454.

94. Stern DA, Morgan WJ, Halonen M, et al. Wheezing and bronchial hyper-responsiveness in

early childhood as predictors of newly diagnosed asthma in early adulthood: a longitudinal

birth-cohort study. Lancet 2008; 372: 1058–1064.

95. ten Brinke A, Zwinderman AH, Sterk PJ, et al. Factors associated with persistent airflow

limitation in severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:744-8.

96. Wenzel SE, Schwartz LB, Langmack EL, et al. Evidence that severe asthma can be divided

pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical

characteristics. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1001-8.

- 28 -

97. van Veen I, ten Brinke A, Gauw SA, et al. Consistency of sputum eosinophilia in difficult-to-

treat asthma: a 5-year follow-up study. J Allergy Clin Immunol 2009;124:615-17

98. Green RH, Brightling CE, McKenna S, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil

counts: a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1715-21.

99. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory

eosinophilic asthma. N Engl J Med 2009;360:973-84.

100. Flood-Page P, Menzies-Gow A, Phipps S, et al. Anti-IL-5 treatment reduces deposition of

ECM proteins in the bronchial subepithelial basement membrane of mild atopic asthmatics.

J Clin Invest 2003;112:1029-36

101. Pavord ID, Brighting CE, Woltmann G, et al. Non-eosinophilic corticosteroid unresponsive

asthma. Lancet 1999;353:2213-14.

102. den Otter I, Silva LF, Carvalho AL et al. High-affinity immunoglobulin E receptor expression

is increased in large and small airways in fatal asthma. Clin Exp Allergy 2010; 40:1473–81.

103. Strunk RC, Bloomberg GR. Omalizumab for asthma. N Engl J Med 2006; 354:2689–95.

103a Halpin. Tiotropium in asthma: what is the evidence and how does it fit in? World Allergy

Organization Journal (2016) 9:29

104. Busse W, Corren J, Lanier BQ et al. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized

monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol

2001; 108:184–90.

105. Rodrigo GJ, Neffen H, Castro-Rodriguez JA. Efficacy and safety of subcutaneous

omalizumab vs placebo as add-on therapy to corticosteroids for children and adults with

asthma: a systematic review. Chest 2011; 139: 28–35.

106. Soler M, Matz J, Townley R et al. The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations

and steroid requirement in allergic asthmatics. Eur Respir J 2001; 18:254–61.

107. Corren J, Lemanske RF, Hanania NA et al. Lebrikizumab treatment in adults with asthma.

N Engl J Med 2011; 365:1088–98. Epub 2011 Aug 3.

108. Rackemann FM. A working classification of asthma. Am J Med 1947; 3:601–6.

109. Hashimoto S, Bel EH. Current treatment of severe asthma. Clin Exp Allergy 2012;42:693-

705.

110. Ragab S, Scadding GK, Lund VJ, Saleh H. Treatment of chronic rhinosinusitis and its effects

on asthma. Eur Respir J 2006; 28:68–74.

111. Dahlen B. Treatment of aspirin-intolerant asthma with antileukotrienes. Am J Respir Crit

Care Med 2000; 161:S137–41.

112. Dahlen SE, Malmstrom K, Nizankowska E et al. Improvement of aspirin-intolerant asthma

by montelukast, a leukotriene antagonist: a randomized, double-blind, placebocontrolled

trial. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:9–14.

113. Barnes PJ. Theophylline: new perspectives for an old drug. Am J Respir Crit Care Med 2003;

167:813–8.

114. Romagnoli I, Laveneziana P, Clini EM et al. Role of hyperinflation vs. Deflation on dyspnoea

in severely to extremely obese subjects. Acta Physiol (Oxf) 2008; 193:393–402.

115. 164 Shore SA. Obesity, airway hyperresponsiveness, and inflammation. J Appl Physiol

2010; 108:735–43.

116. Sabate JM, Jouet P, Merrouche M et al. Gastroesophageal reflux in patients with morbid

obesity: a role of obstructive sleep apnea syndrome? Obes Surg 2008; 18:1479–84.

- 29 -

117. Little SA, MacLeod KJ, Chalmers GW, Love JG, McSharry C, Thomson NC. Association of

forced expiratory volume with disease duration and sputum neutrophils in chronic asthma.

Am J Med 2002; 112:446–52.

118. Busacker A, Newell JD Jr, Keefe T et al. A multivariate analysis of risk factors for the air-

trapping asthmatic phenotype as measured by quantitative CT analysis. Chest 2009;

135:48–56.

119. Gupta S, Siddiqui S, Haldar P et al. Qualitative analysis of high-resolution CT scans in

severe asthma. Chest 2009; 136:1521–8.

120. Johnston SL, Martin RJ. Chlamydophila pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae: a role

in asthma pathogenesis? Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:1078–89.

121. Reiter J, Demirel N, Mendy A, et al. Macrolides for the long-term management of asthma: a

meta-analysis of randomized clinical trials. Allergy. 2013;68: 1040-1049.

122. Wong EHC, Porter JD, Edwards MR, Johnston SL. The role of macrolides in asthma: current

evidence and future directions. Lancet Respir Med. 2014;2: 657-670.

123. Kraft M, Cassell GH, Pak J, Martin RJ. Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia

pneumoniae in asthma: effect of clarithromycin. Chest. 2002;121: 1782-1788.

124. Richeldi L, Ferrara G, Fabbri LM, Lasserson TJ, Gibson PG. Macrolides for chronic asthma.

Cochrane Database Syst Rev. 2005;4:CD002997

125. Simpson, J. L., H. Powell, M. J. Boyle, R. J. Scott, and P. G. Gibson. 2008. Clarithromycin

targets neutrophilic airway inflammation in refractory asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med.

177:148–155.

126. Mohamed S. Al-Hajjaj. Difficult-to-treat asthma, is it really difficult? Ann Thorac Med. 2011

Jan-Mar; 6(1): 1–2.

127. N.J. Roberts, D.S. Robinson, M.R. Partridge. How is difficult asthma managed?. Eur Respir

J 2006; 28: 968–973