FARMACOLOGIAHISTAMINA Y ANTIHISTAMINICOS

Dr.Castañeda

Fármacos que actúan sobre la musculatura lisaHISTAMINA:estructura química beta-AMINO-ETIL-IMIDAZOL deriva de la histidina La histamina es una molécula hidrófilica.En 1927 Best la aislo del hígado y el pulmón.En 1927 Lewis la aisló de células de la piel SINTESIS:La histidina por medio de una histidina descarboxilasa produce histamina, y se almacena en gránulos secretores junto a heparina, proteoglicanos como el Condroitin sulfato, y a un pH de 5,5.Entonces cuando se libera histamina se libera junto con otras sustancias que están dentro del gránulo.METABOLISMO: degradación

que se va liberar por la orina;

que se va eliminar también por la orinaEXCRECION:¿Cómo se excreta?< 2,3% orina (sin cambios) 50- 70% N-metil histamina30- 45%: Ac. Imidazol acético

DISTRIBUCION:Todo el reino animal Bacterias y plantasTejidos: 1ug/g Plasma: pequeñísimas cantidadesLCR: cantidades importantes mayor cantidadCélulas cebadas : principal lugar de almacenamientoBasófilos; Tejidos con gran Nº cél Ceb. lo importante es conocer que son las células cebadas donde hay la mayor concentración en los tejidos, los basofilos en la sangre los que contienen mayor cantidad de histamina.FUNCIONES: Hipersensibilidad inmediata Alergia Secreción gastrointestinal Neurotransmisión Regulación de presión art. LIBERACION: produce vasodilatacion periferica (enrojecimiento de la cara) 1. POR UNIÓN ANTIGÉNICA a Ig E Apertura de canales de Ca Liberación de gránulos Secretorios (Histamina + Heparina )2.FÁRMACOS Morfina, Succinil Colina, Bradicinina, Tubocurarina, Medios de Contraste Toxinas (polipéptidos), Sustancia P, Citocinas3. OTROS Rascado, Factores físicos (frio,calor ) hay gente que cuando se exponen a una temperatura baja inmediatamente se enroncha, otros por el calor, entonces esos son mecanismos liberadores de histamina.RECEPTORES:H-1: Transtornos alérgicosH-2: Secreción gástrica; Regulación de Sistema Inmune; Control liberación Histamina H-3: Modulación de Neurotransmisión Colinérgica del SNC; Retroalimentación de Síntesis y liberación

Cuando se habla de antihistamínicos se esta refiriendo a las sustancias que van a bloquear al receptor H-1.Los receptores H2 además de secreción gástrica juegan un papel importante en la regulación del sistema inmune y en la liberación de la histamina, es decir lo que se llama el Feed Back en la liberación de la histamina.

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Y los receptores H3 intervienen en la modulación colinergica del sistema nervioso central, también en la retroalimentación de síntesis y liberación de histamina.

RECEPTORES • H-1:(1940): Agonista= 2-metil histamina• H-2:(1970): Agonista= 4(5)-metil histamina • H-3:(1983): Agonista= alfa-metil histamina

Antagonista: Tioperamida

Hoy día se sabe que hay sustancias que activan a cada uno de estos receptores e igualmente hay otras que bloquean estos receptores y que pueden ser utilizados en la terapéutica, excepto los H3 que se sabe que una sustancia antagonista a receptores H3 como la Tioperamida pero que todavía no tienen ninguna aplicación desde el punto de vista terapéutico.Entonces para receptores H1 la sustancia que activaba a este receptor es la 2-metilhistamina; fíjense que todos los activadores de los receptores son metilhistamina, solo que del H1 es 2-metil histamina, del H2 es 4(5)-metil histamina y de los H3 son la alfa metil histamina.RECEPTORES H-1:H rH-1(PG)-PL C fosfolípidos (m)

IP3 DAG RE Ca PKC

¿Qué pasa cuando se administra la histamina en H1?La H1 se une a la proteina G y activan a la PL C que actúa a nivel de los fosfolipidos de la membrana y forma 2 segundos mensajeros,: El IP3 y el DAG¿Qué pasa con el IP3?Libera calcio del retículo endoplasmatico, y el DAG activa a la fosfoquinasa, pero este calcio también va activar la fosfoquinasa; y activa a sistemas enzimáticos que son calcio dependientes por ejemplo la Ciclooxigenasa,.RECEPTOR H-2:Igualmente el receptor H2 también esta ligado a la proteína G pero activa a la adenilciclasa, que actua sobre el ATP, produciendo AMPciclico.Entonces mientras el receptor H2 aumenta el AMPciclico, el receptor H1 aumenta el GMPciclico.Entonces los efectos pueden ser muy variados dependiendo de cual sea el receptor que se va activar.FARMACODINAMIA H-1:¿Si se activa el receptor H1 que pasa?Contracción de músculo liso. como en el hígado, úteroPrurito; Aumento de c-GMP Aumento de prostaglandinas Hay aumento de prostaglandinas porque ya les dije que el aumento de calcio intracelular va activar algunas enzimas que son calcio dependientes como son la ciclooxigenasaDisminución tiempo conducción A-V: Que la conducción aurículo ventricular es mucho más rápida, y eso va contribuir a la taquicardia.Activación nervios vagales aferentesEstimulación receptores de la tos puede producir tos esto es el fundamento de que se utilicen antihistamínicos en casos de resfriado común Porque están bloqueando los receptores H1 que son los activadores de receptores de la tos.Aumenta viscosidad Secreciones bronquiales Igualmente aumenta la viscosidad de las secreciones bronquiales, y de esa manera se va fluidificar las secreciones, se va favorecer su eliminación, o sea actuan también los histaminicos en este caso como expectorantes del árbol bronquial.

FARMACODINAMIA H2Aumento de Secreción gástrica. Aumentan los factores agresores de la secreción gástrica, habrá tendencia a formarse úlceras, o sea la histamina actuando a nivel de estos receptores son ulcerigenos.Aumenta permeabilidad epitelio respiratorioInhibe liberación Histamina: BasófilosInhibe quimiotaxis de B, E, N Aumenta c-AMP.

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Activa linfocitos T supresoresReduce capacidad CitolíticaReduce proliferación de linfocitosDisminuye producción de Inmunoglobulinas y Linfocinas

Activando los receptores H2 de la histamina produciría vasodilatación, en cambio activando los receptores H1 se produce contracción, estimula la contracción de la fibra muscular, entonces eso hace que la histamina a nivel de los vasos tenga los 2 efectos: Vasoconstrictor y Vasodilatador.Igualmente por la activación de los receptores H2 hay:Activación de los linfocitos T supresores.Reduce la capacidad Citolítica, y la capacidad citolitica es importante desde el punto de vista inmunológico para defenderse por ejemplo del cáncer, quiere decir que disminuye la capacidad defensiva.Reduce proliferación de linfocitos.Disminuye producción de Inmunoglobulinas y Linfocinas o linfoquinas.Entonces disminuye pues los mecanismos de defensa, disminuye la inmunidad, la capacidad inmunológica del paciente.

ANTIHISTAMINICOS:ANTAGONISTAS H-1 1944: Bovet y col. Pirilamina maleato Después: Difenhidramina Tripelenamina Década del 80: Antihistamínicos H-1 sin actividad sedante ANTAGONISTAS H-1:¿Y que pasa si bloqueamos esos receptores?los primeros bloqueaban al receptor H1 Fueron descritos por Bovet y colaboradores en 1941, y el primero fue el maleato de pirilamina, posteriormente la Difenhidramina, Tripelenamina, etc.Y en la década de los 80 los antihistamínicos H-1 sin actividad sedante.CLASIFICACION:Tenemos una amplia clasificación de antihistamínicos bloqueadores H1Hay diferentes formas de clasificarlos, uno de ellos es de acuerdo a la fecha de presentación, los que aparecen primero se llaman de primera generación, hay de primera generación y segunda generaciónANTIHISTAMINICOS DE PRIMERA GENERACION:Estos son:Difenhidramina. Clorfeniramina.Pirilamina. Ciclizina. Prometazina. Clorciclizina.Dimehidrinato. Meclizina. Hidroxicina. TripelenaminaLa clorfeniramina es la que probablemente todos lo han utilizado, se conoce como Clorotrimeton.Estos son los nombres comunes internacionales, o sea los nombres genéricos de los antihistamínicos.Entonces estos son los que aparecieron primero que tienen los mismos efectos, las mismas características y se conocen como los de primera generación.

ANTIHISTAMINICOS DE SEGUNDA GENERACION:Aquí tenemos:Terfenadina. Cetirizina. Astemizol. Acrivastina. Loratadina. Telemastina. Levocabastina. Ebastina. Estos son los antihistamínicos más caros que hay, y tienen algunas diferencias que vamos a ver luego fundamentalmente en cuanto a su capacidad de penetración a la barrera hematoencefalica y llegar al sistema nervioso central.La mayoría de los antihistamínicos producen sueño, porque recuerden que hemos dicho que la histamina activando receptores H1 activan la vigilia, o sea el despertar, y si se bloquea eso producen sueño; los antihistamínicos bloqueadores H1, los clásicos o los primera generación todos ellos en mayor o en menor grado producen sueño,

Clasificación desde el punto de vista más químico, de los derivados:Derivados de Etanol-aminas Derivados de Etilen-diaminasDifenhidramina. Dimenhidrinato. Carbinoxamina.

Pirilamina.Tripelenamina.

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De acuerdo a los derivados estructurales de cada uno de ellos.

Alquilaminas fenotiazinas piperazinas piperidinasClorfeniramina.Bromfeniramina

Prometazina. Hidroxicina.Ciclizina.Meclizina.Ciclizina.

Terfenadina.Astemizol.Loratadina.

Con efecto sedante Sin efecto sedante:Azatadina, ciclizina, Ciproheptadina, clemizol, Clorfeniramina, pirilamina, Difenhidramina, meclizina, Dimenhidrinato, hidroxicina.

Astemizol, cetirizina, Crivastina, ebastina, Loratadina, mequitazina, Telemastina.

Otra de las clasificaciones que es útil desde el punto de vista terapéutico es según el efecto sedante, entonces tenemos antihistamínicos con acción sedante y otras sin acción sedante; pero lo que pasa es que estos fármacos como no penetran bien la barrera hematoencefalica no llegan mucho al sistema nervioso central, pero si toman en dosis altas de todas va haber un momento en que pueda presentarse este efecto sedante.En las dosis terapéuticas con estos de aquí no hay problema, entonces si alguien quiere indicar a un sujeto que trabaja con maquinas peligrosas y requiere de un antihistamínico de preferencia tienen que ingerir estos antihistamínicos si ustedes tienen la necesidad de hacerlo, en cambio los de acá les van a producir sueño (sin efecto sedante), estos antihistamínicos actuan mas en receptores periféricos que en receptores centrales.¿Porque?Porque no llega al sistema nervioso central, atraviesa en muy pequeño porcentaje la barrera hematoencefalica.

FARMACOCINÉTICA bloqueadores de receptores H1

BUENA ABSORCIÓN ORAL Cmax: 2 HsDURACIÓN EFECTO: 4-6 Hs DISTRIBUCIÓN: Todo el organismo aún en el SNC; a excepción de los 2ª generación o los que nos tienen efectos sedantes que no penetran la barrera hematoencefalica BHEINDUCTORES ENZIMÁTICOS. Que van a favorecer la degradación( si se da simultáneamente) de otros fármacos porque sobre todo van a actuar induciendo la producción del citocromo P450 que es el que interviene mas en el metabolismo de los fármacos, entonces por ese mecanismo tienen también mayor capacidad de interacción farmacológica que el medico que la utiliza debe conocerlas.

FARMACODINAMIA Relajan músculo liso vascular y bronquial Disminuyen el prurito cuando alguien esta con escozor, el tratamiento del escozor o del prurito es a base de antihistamínicos y el prurito se debe a un efecto H1 de la histaminaDisminuyen c-GMP porque hemos visto que al activarse el receptor H1 aumenta el GMPciclico Disminuyen generación de prostaglandinas Retardan la conducción A-V porque hemos visto que la activación del receptor H1 acelera la conducción, disminuye el tiempo de conducción, quiere decir que es mas rápida la conducción; entonces esto es al revés. Entonces los antihistamínicos pueden producir mas bien bradicardia y asociados con fármacos que también retardan la conducción aurículo ventricular pueden producir bloqueos aurículo ventricularesInhiben activación de aferentes vagales porque hemos visto que la histamina activando receptores H1 va haber activación de aferentes vagales con mayor liberación de Acetilcolina.Disminuyen estimulación de receptores de la tos.Disminuyen la secreción bronquial, sobre todo la viscosidad bronquial favoreciendo la eliminación razón por lo que se usan en el tratamiento de estos cuadros. Disminuyen permeabilidad vascular

Disminuyen hipotensión arterial.Disminuyen el eritema. Clásicamente hay lo que se llama LA TRIPLE RESPUESTA DE LEWIS, con la histamina, y esa triple respuesta es bloqueada por los antihistamínicos H1.OTROS EFECTOS:Disminuyen la cefalea, porque muchas veces la cefalea es un efecto de una vasodilatación cuando es una cefalea de tipo vascular. Disminuyen la taquicardia, porque hemos dicho que produce bloqueo de hiperventricular de primer grado al retardar la conducción aurículo ventricular.

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Disminuyen la liberación mediadores inflamatorios, entre ellos las prostaglandinas están disminuidas. Disminuyen reclutamiento de células Inflamatorias.Disminuyen la respuesta temprana y tardía al antígeno.Entonces cuando hay un paciente alérgico le pueden dar, pero no le pueden dar simultáneamente, si le ponían, y si era alérgico a la penicilina de todas maneras se producía la reacción alérgica.¿Porque? Porque la reacción de tipo antígeno-anticuerpo es inmediata, no mas de 5 minutos, y el otro tiene un periodo de latencia de 20 minutos, entonces en el mejor de los casos habría que poner con una media hora de anticipación para darle el otro tratamiento; pero la recomendación que hay si es que un sujeto es alérgico a un fármaco mejor es no darle.

EFECTOS ADVERSOS Solo para H1Sedación, Mareos, Tinitus, Lasitud Primera generaciónIncordinación, Fatiga, Visión borrosaDiplopia, Euforia, Nerviosismo, Insomnio Temblores, Xerostomía, Retención urinariaDisminución de secreciones, Disuria,Taquicardia ventricular polimórfica Fotosensibilidad Porque visión borrosa. Porque los antihistamínicos tienen también un efecto anticolinergico, acuérdense que hemos dicho que la histamina favorece la liberación de acetilcolina; y estos mas bien bloquean a la acetilcolina, entonces es como si estuvieran haciendo una administración de atropina, entonces esos efectos atropinosimiles se van a presentar, entonces hay una midriasis se preparan para la visión lejana, pero no la próxima.Hay diplopía, euforia, nerviosismo, insomnio, temblores, sequedad de la boca (Xerostomia), esto ultimo es un efecto anticolinergico; hay retención urinaria, igual el mismo efecto, todos los fármacos anticolinergicos tienen este efecto incluyendo los antidepresivos triciclicos, además hay disminución de secreciones, hay disuria, disuria es poco de ardor al orinar, taquicardia ventricular polimorfica, esto si es importante tenerlo en cuenta, esto se va presentar sobre todo cuando hay asociación de algunos tipos de antihistamínicos, se ha descrito por ejemplo con la Terfenarina y el Astenizol con mayor frecuencia cuando esta simultáneamente recibiendo sobre todo antibióticos del grupo de los macrolidos como la Eritromicina, y eso se debe a que como estos son inductores enzimáticos hay menor degradación del antibiótico incrementándose la toxicidad.Igualmente hay fotosensibilidad por lo que los antihistamínicos locales que antes se han utilizado muchos, antes habían lociones con antihistamínicos para ir a la playa, pero al final terminaba con una dermatitis actínica enorme por la fotosensibilización que producen los antihistamínicos, entonces hoy dia no hay ninguna loción que tenga antihistamínicos para aplicarse localmente por ese efecto.

INTERACCIONES: ALCOHOL, SEDANTES, NEURODEPRESORESANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS, FENOTIAZINASANTICONVULSIVANTES: Carbamazepina, fenitoinaPrácticamente con todos los neurodepresores, potencian el efecto neurodepresor; tienen al alcohol, los sedantes, en general neurodepresores, antidepresivos triclicicos que tienen el mismo efecto neurodepresor (los antidepresivos producen sueño), los fenotiazinicos igualmente, los anticonvulsivantes como la carbamazepina, fenitoina.INHIBIDORES DE CYP3A4: macrólidos: eritromicina, claritromicina; excepto la azitromicina antimicóticos: ketoconazol, itraconazol: excepto fluconazolLos inhibidores del CYP3A4, este es el citocromo P450 que interviene fundamentalmente en el metabolismo, en la oxido reducción de los fármacos, entonces todos los que bloquean a este fármaco pueden agravarse o incrementar el efecto.¿Y quienes están ahí?* Los macrolidos, dentro de los macrolidos se exceptúan a uno de los nuevos macrolidos que es la Azitromicina, pero el resto de ellos si tienen todo eso.* Los Antimicóticos.Entonces cuando hay una asociación de los antihistamínicos como todo como les digo de la terfenadina y el astemizol, con estos antibióticos es que se produce la alteración cardiaca que hemos descrito.POTENCIAN EFECTO DE ANTICOLINÉRGICOSDISMINUYEN EFECTO DE ANTICOAGULANTES ORALES Porque como son inductores enzimáticos van hacer que se degrade mas rápidamente el fármaco, entonces necesita mayor dosis para mantener la concentración que va producir el efecto normal.DISMINUYEN EFECTO DE B-BLOQUEADORES Y CORTICOIDESANESTÉSICOS HIDROCARBONADOS INHALADOS: aumentan riesgo de arritmias cardíacasIMAO Igualmente hay una potenciación con los antidepresivos del grupo de los inhibidores de la monoaminoxidasa: IMAO.

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EFECTOS INVERSOS:1. TVP :Terfenadina, Astemizol a dosis altas o disminución de metabolismo en enfermedad hepática o por fármacos (CP450) 2. Macrólidos los que más inhiben metabolismo de Terfenadina; Mutagenicidad Melanoma y Fibrosarcoma proliferan más en murinos

1. Y aquí están los responsables de la taquicardia ventricular polimorfica, les decía la Terfenarina y el astemizol a dosis altas, o cuando hay fármacos o sustancias o la misma patología incluso en que la actividad del hígado este deprimida por fármacos que bloquean el citocromo P450 que ya hemos visto que es el CYP3A4 que es el mas importante.2. Los macrolidos son los que más inhiben el metabolismo de la terfenadina y producen mutagenicidad, melanoma y fibrosarcomas y proliferan más en murinos.Entonces la taquicardia ventricular polimorfica se presenta con mayor frecuencia con estos antihistamínicos cuando asociados o simultáneamente esta recibiendo el paciente macrolidos, excepto la Azitromizina que hemos visto.

USOS CLINICOS:Enfermedades o reacciones alérgicas débiles:Polinosis, fiebre de heno, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, picaduras de insectos, reacciones a plantas urticariantes, enfermedad del suero, reacciones transfusionalesProfilaxis y tratamiento de reacciones de hipersensibilidad a fármacos- Cinetosis, vértigos diversos Enfermedad de Meniere Antipruriginoso, resfriado comúnLuego vienen en que casos están indicados los antihistamínicos, que indicaciones clínicas tienen los antihistamínicos:- Enfermedades o reacciones alérgicas débiles como son:Polinosis, fiebre de Heno, dermatitis Atópica, dermatitis de contacto, picaduras de insectos, reacciones a plantas urticantes porque en todos esos casos hay liberación de histamina; por supuesto que la alergia no solamente consiste en la liberación de histamina porque de lo contrario los antihistamínicos hubieran solucionado el problema, sino que se liberan otras sustancias mas entre ellos la Heparina que hacen que el tratamiento de las alergias no sean tan fáciles, hay varios intermediarios.- Enfermedades del suero, reacciones transfusionales.- Profilaxis y tratamiento de reacciones de hipersensibilidad a fármacos, en ese caso hay que darle por lo menos 20 minutos previos a la administración del fármaco.- En los mareos por movimientos que es lo que se llama la Cinetosis, hay quienes por ejemplo suben a un ómnibus, a un camión o a una lancha y sienten mareos, en ese caso pueden utilizar los antihistamínicos, y eso es lo que se llama la Cinetosis o los mareos del movimiento; igual sucede en los vértigos, vértigo de origen auricular por ejemplo.- En Enfermedad de Meniere.- Como antipruriginoso en los casos de escozor o de prurito; y por supuesto que en el resfriado común son los fármacos más utilizados, en este caso porque disminuyen la tos y disminuyen la viscosidad de las secreciones favoreciendo su eliminación.Recuerden que los antihistamínicos son los fármacos mas utilizados en el tratamiento del resfriado común, recuerden que el resfriado común no se trata con antibióticos no se trata con antibióticos, los antibióticos no van a hacer nada a menos que haya una complicación, una infección sobreagregada en cuyo caso si se tendrá que utilizar antibióticos, de lo contrario no.

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