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HISTOPATOLOGIA DA REAÇÃO DE MITSUDA EM ADULTOSSADIOS NAO COMUNICANTES DE HANSENIANOS
NíIceo Schwery MICHALANY *Jorge MICHALANY **
em 100 a(armadillleprominhá tambécomunicaquanto enão comuO (—) ±loscopiabacilosconando aformadodesta pesMitsudahouve igu84 casosassociadatambémLewandogranulom
Palavras
1 INTRODU
Em 1982,tudo comparca e o examMitsuda emnão comunicexclusivame
(*) Professor Assiste(*) Professor Titular
são de HansenEndereço: DepRua Botucatu,
Hansen., Int., 8(2):10
RESUMO — Estudo pormenorizado da histopatologia da reação de Mitsudadultos sadios não comunicantes de hansenianos, inoculados com a lepromina Ao). Verificou-se que a estrutura histológica da reação de Mitsuda com aa integral A não difere daquela observada com a lepromina integral H. Nãom diferenças entre o quadro histológico da reação nos indivíduos sadios nãontes de hansenianos e aquele observado tanto em hansenianos tuberculóidesm indivíduos sadios comunicantes. A reação de Mitsuda nos adultos sadiosnicantes de hansenianos apresenta variações de graduação histológica — ClassesII (+) ((+) III (+ +)IV (+++) — desde ausência de reação com baci-
positiva (Classe O) até a formação de granuloma tuberculóide completo compia negativa (Classe IV). Em 97% dos casos a reação foi positiva, predomi-classe III (42%), representada por granuloma tuberculóide incompleto, isto é,por células epitelióides e halo linfocitário, com arranjo folicular. Os achadosquisa comprovam, mais uma vez, que a eficiência do resultado da reação de
depende fundamentalmente do exame histológico, tanto que apenas em 16 casosaldade de resultado entre a leitura clínica e a histológica. A discordância nosrestantes foi atribuída às alterações secundárias (necrose e supuração),
s à reação granulomatosa do teste positivo. Esses achados demonstramque a estrutura histológica da reação de Mitsuda segue à lei de Jadassohn-wsky e que está de acordo com o conceito morfológico e classificação dosas polares proposto por Michalany & Michalany.
chave: Reação de Mitsuda. Histopatologia.
ÇÃO
Petri26 apresentou um es-ativo entre a leitura clíni-e histológico da reação deindivíduos adultos sadiosantes de hansenianos, feitonte com lepromina A (ar-
madillo) em vez de lepromina H (hu-mana). Pelo que consta, pareceu tra-tar-se da primeira pesquisa realizadacom lepromina A num substanciosonúmero de casos para se comparar aleitura clínica com o exame histológicoem indivíduos sem qualquer contatocom hansenianos.
nte.do Departamento de Anatomia Patológica da Escola Paulista de Medicina e Médico da Divi-
ologia do Instituto de Saúde.artamento de Anatomia Patológica. Escola Paulista de Medicina.740. Cep: 04023. São Paulo. SP. Brasil.
5-123, 1983
106 MICHALANY, N.S. & MICHALANY, J. HIstopatologia da reação de Mitsuda em adultos sadios nãocomunicantes de hansenianos
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que Rudolf Virchow fez, em 1865, como tecido de granulação do que com ostumores.
b) As objeções dos patologistas dopassado à teoria de Metchnikoff sobrea fagocitose foram uma das principaisrazões que mantiveram essa confusãopor tão longo tempo.
c) A análise histórica da inflama-ção granulomatosa revela que, já emfins do século XIX, as diferenças entregranuloma e tecido de granulação es-tavam perfeitamente estabelecidas,mas foram, negligenciadas pela maio-ria dos anatomopatologistas.
d) Melhores conhecimentos a res-peito da inflamação granulomatosa fo-ram, em grande parte, devidos aoconceito de Aschoff sobre o sistemareticulo-endotelial, reação de Mitsudapara as formas de hanseníase, lei deJadassohn-Lewandowsky, classificaçãosul-americana da hanseníase nas for-mas polares e contribuição de Forbusà histogênese e classificação morfoló-gica dos granulomas.
e) Com base no fenômeno da f ago-citose e na natureza dos agentes etio-lógicos é proposta a seguinte definiçãopara os granulomas: Hiperplasia rea-cional de macrófagos a agentes inani-mados e a agentes animados de baixavirulência. São excluídas desse concei-to as chamadas retículo-endotelioses ecertas lesões neoplásicas ou não, deno-minadas granulomas.
f) O melhor modelo para o estudoda inflamação granulomatosa é a han-seníase, porque esta moléstia é carac-terizada por duas formas clínicas po-lares diferentes, tendo cada uma delastipos particulares de fagocitose (com-pleta ou incompleta) e de granulomas(tuberculóide e não tuberculóide).
g) Com base nas formas polares dahanseníase, lei de Jadassohn-Lewan-
Por se tratar de trabalho de cunhodominantemente clínico, Petri26 li-ou-se a resumir numa tabela o cri-o histológico adotado para classifi-as reações tardias à lepromina noscasos apresentados. O estudo his-
gico desse material foi realizadoN. S. Michalany e uma nova aná-
, agora bem pormenorizada dosados, constituiu sua tese para mes-do em 198321.
Essa nova análise foi baseada noceito e classificação da inflamaçãonulomatosa em granulomas polares,ério estabelecido por J. Michalanyde 197218 cujo estudo pormenorizadoobjeto de recente trabalho dos
tores 20.
Revisão da Literatura
1.1.1 Conceito e classificação mor-gica da inflamação granulomatosa:nulomas polares
Esse estudo sobre um novo conceitolassificação morfológica da infla-ção granulomatosa em granulomasares, baseado na experiência adqui-a em patologia geral e, sobretudo,
duas moléstias granulomatosas suieris, como a hanseníase e a blasto-ose de Jorge Lobo, foi posto emtica, há mais de dez anos, no De-tamento de Anatomia Patológica daola Paulista de Medicina, tendo sestrado de apreciável utilidade paraiagnóstico histopatológico corrente.
Michalany & Michalany 20 fizerammenorizada análise do histórico eevolução da inflamação granuloma-a, chegando a conclusões de sumaortância para a compreensão dodro histológico das lesões granulo-tosas em geral e, principalmente, daseníase e da reação de Mitsuda, co-segue:
a) A ainda tão proclamada confu-a respeito da inflamação granulo-
tosa foi mais devida à comparação
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dowsky, metamorfose dos macrófagose natureza do agente etiológico, é pro-
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em adultos sadios não 107
culóide, o agente etiológico estará ge-ralmente ausente ou difícil de ser en-contrado; o diagnóstico será, em geral,baseado nos dados clínicos. Ao contrá-rio, se o granuloma for não-tubercu-lóide, o agente etiológico estará certa-mente presente e deverá ser investi-gado; o diagnóstico final será baseadona morfologia.
m) Esta classificação é aplicávelsomente para os tipos opostos extremosda inflamação granulomatosa. Tiposintermediários e particulares, ou aque-les tipos associados com supuração,foram excluídos dessa investigação eserão objeto de estudos posteriorespara a sua classificação.
1.1.2 Histologia da reação de Mit-suda
Apesar dos extraordinários avançosda imunologia nestes últimos 20 anos,a reação de Mitsuda continua sendo omelhor método para o prognóstico damoléstia, tanto em hansenianos comonos indivíduos comunicantes ou nãodesses doentes.
Esta reação surgiu, em 1919, quandoKensuke Mitsuda, baseado nas tentati-vas prévias de seu compatriota Yoshi-nubo Hayashi, publicadas em 191815,conseguiu realizar um teste cutâneocom um antígeno que corresponde aoprotótipo da lepromina usada até hápouco tempo22,23. Tratava-se de umasuspensão de leproma, muito rico embacilos, fervido durante duas horas emsoro fisiológico. Mitsuda inoculou essematerial em 421 indivíduos, sendo 403enfermos, 8 crianças filhos de hanse-nianos e 10 adultos sadios, correspon-dendo os enfermos a 279 casos(69,24%) de lepra tuberosa e 124(30,76%) a casos de lepra nervosa emaculosa.
Mitsuda verificou que, após algumassemanas, havia uma característica rea-ção tardia ao inoculum, que ficou co-
posta uma classificação morfológica dainflamação granulomatosa em granulo-mas polares, tuberculóide e não tuber-culóide.
h) O tipo polar tuberculóide obede-ce à lei de Jadassohn-Lewandowsky, oagente etiológico é ausente ou escasso(fagocitose completa) e compreendedois subtipos: o tuberculóidico e osarcoídico. Esses tipos são característi-cos da hanseníase tuberculóide e dareação de Mitsuda positiva.
i) 0 granuloma polar não-tubercu-lóide não obedece à lei de Jadassohn-Lewandowsky, o agente etiológico estásempre presente e/ou abundante (fa-gocitose incompleta) e compreendedois subtipos: o giganto-celular comoocorre na blastomicose de Jorge Loboe o macrofágico persistente. Nesteúltimo caso, o macrófago pode com-portar-se como um meio de cultura(hanseníase virchowiana) ou comouma célula de armazenamento (antra-cose).
j) Quando ambas estruturas degranulomas polares, tuberculóide e nãotuberculóide, são encontradas na mes-ma moléstia, como é o caso da hanse-níase dimorfa, o granuloma recebe onome de interpolar. No caso de os doistipos polares serem supervenientes namesma moléstia, o granuloma será bi-polar, tal como ocorre na leishmanioseem seu período inicial (não-tubercu-lóide) e tardio (tuberculóide).
k) Parece que a definição e classi-ficação de granulomas proposta pelosAutores18,20 associa a morfologia comoa atividade funcional dos macrófagos,fato facilmente observável no examehistológico corrente pela microscopiaóptica.
I) A classificação morfológica emgranulomas polares (tuberculóide enão-tuberculóide) tem sua aplicaçãopara a teoria e, principalmente, paraa prática do diagnóstico histopatológi
co corrente. Se o granuloma for tuber- nhecida como reação de Mitsuda.Hansen., Int., 8(2):105-123, 1983
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comunicantes de hansenianos
Quando fortemente positiva e observa-da entre 20 a 24 dias após a inocula-ção, apresentava-se como um nóduloulcerado.
O estudo histológico foi feito em 3casos de lepra nervosa, por meio debiopsias realizadas 4 semanas após ainoculação do seu preparado n.° 2, ouseja, o protótipo da lepromina atual,cuja reação foi positiva. Tratava-se dedoentes do grupo etário 20-29 anos eacometidos pelo mal entre 10 a 14 anos.
Por se tratar do estudo pioneiro so-bre o quadro histológico da reaçãotardia e a fim de comparar os achadosdesse grande investigador com os daliteratura e da presente pesquisa, con-vém fazer a transcrição sucinta dassuas observações 23.
Caso 1 — Reação cutânea modera-damente positiva. Infiltrado difuso daderme representado por células epite-lióides e células gigantes de corpo es-tranho Bacilos isolados presentes nointerior das células epitelióides. Au-sência de plasmacélulas.
Caso 2 — Reação cutânea fortemen-te positiva. Ao lado de leucócitos, lin-fócitos, células estreladas, histiócitos emastócitos, presença de células epite-lióides e gigantes (não especificadas).Ausência de bacilos e plasmacélulas.
Caso 3 — Reação cutânea fortemen-te positiva. Infiltrado representado porcélulas epitelióides e células gigantes,tanto de corpo estranho como de Lan-ghans. Bacilos raros corados fracamen-te. Uma segunda biopsia realizadanesse enfermo, seis meses mais tarde,revelou ainda células epitelióides e gi-gantes, mas com sinais de atrofia.
Mitsuda concluiu que a reação teci-dual nos 3 casos era a mesma, come-çando como inflamação aguda que,gradualmente, se transforma em infil-tração crônica com produção de célulasepitelióides e células gigantes. Os acha-dos, tanto bacilares como celulares,
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eram semelhantes aos observados nalepra maculosa que mostra tecido tu-berculóide com poucos bacilos de leprae grande produção de células epite-lióides.
Esses resultados, segundo Mitsuda,demonstram que a reação cutâneaprovocada pela suspensão de bacilosdetermina evidente reação específica.No entanto, se tal reação for observadaem indivíduos não leprosos, o seuvalor diagnóstico estará quase perdido.
A descoberta do notável cientistajaponês só se tornou conhecida nomundo ocidental quando comunicou-aao Congresso Internacional de Leprade Strasburg em 1926, onde se achavapresente o dermatologista e hanseno-logista brasileiro A. Rabello, o qualdeve ter-se encarregado de difundir areação no Brasil 22.
Mariani16,17 nos anos de 1924-1925,fez extensa descrição do quadro histo-lógico da reação, sobretudo dos casospositivos (2 de lepra nervosa e 1 casode indivíduo não leproso), estando re-presentadopor estruturas tuberculói-des, isto é, células epitelióides, gigan-tócitos de Langhans, células linfóides ecom ausência de bacilos. 0 segundotrabalho de Mariani17 ilustrado comexcelentes desenhos de câmara clara,em branco e preto e coloridos.
Depois de Mitsuda, surgiu no Japãoo clássico trabalho de Hayashi em193314, no qual ele confirmou os acha-dos do primeiro. Sua descrição é umtanto vaga porque não refere quantoscasos examinou ; presume-se tambémque o seu relato corresponda a casosMitsuda positivos e a um caso Mitsudanegativo.
Refere que as alterações inflamató-rias agudas desaparecem pouco tempodepois da injeção e que, mais tarde,são substituídas por alterações crôni-cas de grau moderado. Aparecem célu-las pitelióides e células gigantes, nas
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H
Nos casos de lepra cutânea com tu-bérculos e com abundante número debacilos nas lesões e no muco nasal, areação desaparecia do 2.° ao 5.° diaapós a inoculação da lepromina, comquadro histológico completamente dife-rente do anterior. No 2.° dia formava-se processo inflamatório agudo, seme-lhante ao encontrado na forma tuber-culóide, mas com bacilos presentes.Depois de uma semana, desaparecia oprocesso agudo, mas em vez de ser se-guido por outro tipo crônico, como nosdoentes tuberculóides, a pele apresen-tava-se quase normal. Nas formas ner-vosas puras, havia apenas discretoinfiltrado linfocitário perivascular eperiglandular, no qual não se encon-travam bacilos.
Shujman conclui que:
— a reação de Mitsuda é positiva em100% dos casos de lepra tubercu-lóide ;
— o quadro histológico na fase tardiada reação positiva corresponde a umgranuloma semelhante ao da lepratuberculóide;
— nas formas cutâneas, o processoagudo desaparece logo e não ésubstituído por reação inflamatóriacrônica ;
— em alguns casos de forma nervosa(com máculas acrômicas), a reaçãode Mitsuda tinha as característicasdaquela da lepra tuberculóide.
Shujman30 referiu uma particulari-dade : os casos de reação de Mitsudafortemente positiva (com ulceraçãocentral) quando biopsiados após ummês, apresentavam, ao lado dos focosfoliculares, grandes zonas de necrose ecaseose "muito semelhantes às que seobservam na neurite leprosa de tipocaseoso".
Logo depois, em 1937, Rabello Jr. &Rotberg28 referem o achado de estru-
quais muitos bacilos de lepra estão fa-gocitados. Em torno da área de célulasepitelióides e gigantes há uma camadade células linfóides, onde raramente seencontram bacilos.
No presumível caso de reação deMitsuda negativa, havia uma cicatriz,dois meses após a injeção. Hayashiafirmou ter encontrado muitos bacilos,nem destruídos nem privados do seucaráter ácido resistente 14.
A primeira pesquisa sobre o quadrohistológico da reação de Mitsuda noBrasil foi realizada em 1936, pelo der-matologista argentino Shujman30. Ini-ciada em Rosario, Argentina, foi ter-minada no Instituto Conde de Lara,São Paulo, com material obtido dedoentes dos sanatórios paulistas.Para o estudo histológico Shujman foiorientado pelos Drs. Abílio Martins deCastro e Humberto Cerruti. Trata-se,portanto, de uma importante pesquisada "escola paulista de patologia dahanseníase"20,21.
Shujman examinou o local de ino-culação com a lepromina respectiva-mente aos 2 dias, uma semana e 4semanas, em doentes com lepra tuber-culóide (15 casos), lepra cutânea (tu-berosa) (18 casos) e lepra nervosapura (número não determinado).
Nos tuberculóides, a reação inicial(2 dias) foi caracterizada por processoinflamatório agudíssimo, representadopela congestão e edema da derme, in-filtrado por leucócitos, neutrófilos eeosinófilos, e ausência de bacilos.Aos 4 dias, o processo inflamatóriotornava-se subagudo, sendorepresentado por eosinófilos elinfócitos. Dos 8 aos 30 dias,desapareciam os fenômenos agudos, oprocesso inflamatório tornava-secrônico, ficando representado porinfiltrado de células linfocitárias, epi-telióides e gigantes de Langhans, àsvezes assumindo disposição folicular. Apesquisa para bacilos foi sempre ne-
gativa. tura tuberculóide nos nódulos produzi-ansen., Int., 8(2):105-123, 1983
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H
Discordando das observações acimareferidas, Nolasco25 estudando o com-portamento da reação de Mitsuda em35 doentes lepromatosos que estavamem reação leprótica, afirmou ter en-contrado reação granulomatosa tuber-culóide em 7 casos, nos quais a reaçãode Mitsuda fôra clinicamente positiva.Após um período de 8 anos sem publi-cações, causado, provavelmente, pela2.ª Guerra Mundial, Piñero, em 1958,examinando as biopsias de reação deMitsuda em hansenianos tuberculóides,verificou que o quadro histológico eraidêntico ao da própria moléstia27.
A seguir, surgiram as pesquisas deFaria12 e de Feldman et al.13 sobre areação de Mitsuda em cães. Faria 12,
além de não ter encontrado necrosefibrinóide, observou que cães adultosde comunidades hansênicas apresenta-vam reações tardias à lepromina comtípica estrutura tuberculóide. Quantoaos autores americanos acima citados,eles referem um quadro histológico detipo histiocitário, com eventual trans-formação epitelióide, mas sem gigantó-citos de Langhans13 .
A mais completa pesquisa sobre ahistologia da reação de Mitsuda e quese tornou clássica na "escola paulistade patologia da hanseníase", foi reali-zada sucessivamente em 1953, 1957 e1959 por Bechelli, Souza & Quaglia-to6,7. O estudo histológico foi confiadoao experimentado patologista geral ehansenologista, Paulo Rath de Souza,do então Instituto Conde de Lara, commaterial procedente de doentes hanse-nianos e comunicantes.
A publicação de 1957 desses auto-res6 compreende o exame histológicoda reação de Mitsuda proveniente debiopsias de 39 doentes tuberculóides,42 indeterminados, 34 lepromatosos, 3dimorfos, bem como 21 comunicantes,num total de 139 casos.
Para Bechelli et al6, a reação de
dos pela reação de Mitsuda, bem comoem algumas reações positivas nos casosde lepra cutânea que Bechelli et al.6
aventaram a possibilidade de terem si-do tuberculóides reacionais.
Em indivíduos sãos com leprominoreação fortemente positiva (+++),Nagai24 observou células epitelióides,linfócitos e algumas células gigantes.No caso de lepra nervosa, o quadrohistológico foi quase o mesmo, ao pas-so que nos lepromatosos não haviaqualquer reação celular apreciável.Tachikawa31 constatou, em dois casos,que a pápula da reação de Mitsudacorrespondia histologicamente a umaestrutura tuberculóide.
Em doentes de lepra tuberculóideBüngeler & Fernandez 9,10,11 verifica-ram, em 1940, necrose fibrinóide 24horas após a inoculação da leprominae afirmaram que, já no segundo dia,após a feitura do teste, pôde-seestabelecer o diagnóstico da evoluçãoda reação de Mitsuda. Depois de duasa três semanas, os focos de necrosefibri-nóide transformaram-se emnódulos organizados, os quais sãoconstituídos, principalmente, porcélulas epitelióides e gigantes, cujadisposição é idêntica aos nódulos dalepra tuberculóide típica. Esclareça-se, porém, que a necrose fibrinóide,na reação de 24 a 48 horas, não foiobservada por Faria12 nem peloexperimentado patologista e han-senologista Paulo Rath de Souza.
O estudo da reação de Mitsuda emvirchowianos após 16 dias de injeçãofeito por Alayon1 1 não revelou qualquerindício de granuloma de tipo tubercu-lóide. Confirmando as pesquisas deShujman30 e, de forma indireta, as deBüngeler & Fernandez9,10,11, Alayon1
considerou que as alterações caracte-rísticas de um estado hiperérgico nãose encontram nos testes negativos. Emoutro trabalho, Büngeler & Alayonconfirmaram os resultados de suas
próprias pesquisas8.ansen., Int., 8(2):105-123, 1983
Mitsuda histologicamente positiva, após
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de lesão pré-existente no local dainjeção.
c) Teste lepromínico cujo quadrofala a favor de se tratar de reaçãopositiva — Infiltrado inflamatório crô-nico de certa intensidade, porém nãototalmente granulomatoso e nem cons-tituído predominantemente por célulasepitelióides ; aqui e ali mostram-seagrupados, numa tendência mais oumenos nítida à formação de estruturasnodulares. Pode-se ver um ou outrogigantócito. Bacilos ausentes ou raros".
Pesquisa semelhante à dos autorespaulistas, foi realizada no Rio de Ja-neiro por Azulay et al.5 tanto em han-senianos como em indivíduos sãos, tota-lizando 94 casos. Consideraram comoquadro histológico padrão da reação deMitsuda positiva, a existência do gra-nuloma tuberculóide, não levando emconta o tamanho da lesão granuloma-tosa, mas apenas a presença de célulasepitelióides. Quanto às alterações dareação de Mitsuda negativa, estas apre-sentaram-se com três diferentes tiposde quadro histológico :
a) reação inflamatória crônica sim-ples, representada por linfócitos e his-tiócitos ;
b) granuloma de corpo estranho;
c) reação inflamatória predominan-temente fibrosa. Uma vez comprovada arelação da leitura clínica com o examehistológico, concluíram que somente oachado de granuloma tuberculóide cor-responde a um resultado verdadeira-mente positivo.
Em 11 casos de indivíduos sadiosnão comunicantes de hansenianos, An-drade4 comparou os resultados daleitura clínica com a histologia e baci-loscopia. Dos 11 casos, todos positivos,havia 2 com leitura clínica duvidosa e9 positivos. A histologia sempre foirepresentada por granuloma tuber-culóide, quer completamente formado,
30 dias da injeção de lepromina, deveobedecer ao seguinte quadro histoló-gico :
a) infiltrado granulomatoso bas-tante intenso;
b) infiltrado granulomatoso e cons-tituído, predominantemente, por célulasepitelióides ;
c) infiltrado com estrutura tuber-culóide, isto é, semelhante a do granu-loma da hanseníase tuberculóide;
d) pesquisa para bacilos nos corteshistológicos negativa ou revelando nomáximo, raros bacilos.
Em 1959, esses mesmos autores7
acrescentaram mais 54 casos às obser-vações anteriores, o que perfaz o totalde 293 reações de Mitsuda, procedentesde indivíduos assim classificados : 52lepromatosos branqueados, 93 tuber-culóides, 82 indeterminados, 4 dimor-fos e 82 comunicantes. Os autoresesclarecem que, apesar do númeromaior de casos nessa última pesquisa,não conseguiram estabelecer padrõespara o diagnóstico da reação de Mit-suda. Adotaram o mesmo critériopessoal (Paulo Rath de Souza) da pes-quisa de 1957, assim justificado:
a) Reação de Mitsuda histologica-mente positiva — Infiltrado inflama-tório crônico de certa intensidade, gra-nulomatoso e constituído predominan-temente por células epitelióides, assu-mindo estrutura tuberculóide. Bacilosácido-resistentes, ausentes ou raros.
b) Reação de Mitsuda histologica-ente negativa — Infiltrado inflama-
ório crônico banal (bacilos em geralusentes ou em pequeno número) ouranulomatoso sem estrutura tuber-ulóide e constituído por elementosistiocitários sem as característicasas células epitelióides (bacilos presen-es em número substancial). Pode-sencontrar infiltrado lepromatoso em
egressão, tratando-se, evidentemente,ansen., Int., 8(2):105-123, 1983
quer por estrutura tuberculóide em
112 MIC HALANY, N.S. & MIC HALANY, J . His topa to togia da reação de M its uda e m adul tos sad ios nãocomunicantes de hansenianos
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MATERIAL E MÉTODOS
O material compreende as biopsiasreação de Mitsuda provenientes de
0 indivíduos do sexo masculino, vi-
rganização, porquanto a simples pre-ença de células epitelióides traduz aesistência orgânica à lepra. Quantoos bacilos, estavam presentes em 5asos, raros em 3 e ausentes em 3.
Michalany adotou na pesquisa delchorne2,3 critério semelhante devaliação histológica seguindo as basese seu conceito e classificação de gra-ulomas estabelecido desde 1972 e se-uido no Departamento de Anatomiaatológica da Escola Paulista de Me-icina18. Desse modo, avaliou o graue intensidade histológica da reação deitsuda da seguinte maneira :"a) Reação positiva forte (+++)granuloma polar tuberculóide com-
leto e pesquisa para bacilos ácido-re-istentes negativa.
b) Reação positiva moderada (++)granuloma incompleto e pesquisa
ara bacilos ácido-resistentes negativa.c) Reação positiva fraca (+) —
nfiltrado linfo histiocitário não gra-ulomatoso e pesquisa para baciloscido-resistentes negativa".
Das últimas pesquisas sobre a histo-ogia da reação de Mitsuda tardia (21ias) em hansenianos, destaca-se a dehomas et al. em 198022, realizada emamil Nadu (Índia). A diferença estáa divisão dos enfermos (38) confor-e a classificação de Ridley & Jo-
ling 29 em cinco grupos. De modo ge-al, os resultados concordam com os deechelli et al.6,7 e que, segundo Mi-halany 18, se identificariam da seguin-e maneira :
Grupo tuberculóide — 4 casos rea-ção de Mitsuda (RM) fortementepositiva. Histologia de granulomatuberculóide completo, bacilos nega-tivos.Grupo tuberculóide borderline —12 casos RM positiva em grau va-riável. Granuloma em geral tuber-culóide incompleto e bacilos
—
—
—
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2
de10
presentes em alguns casos.
Hansen., Int., 8(2):105-123, 1983
ven
rupo borderline lepromatoso — 4asos RM negativa, macrófagos,infócitos e células gigantes de cor-o estranho. Bacilos presentes.rupo lepromatoso — 5 casos de
eação de Mitsuda negativa. Gra-uloma não tuberculóide (macró-
agos e células gigantes de corpostranho) .
rupo indeterminado — 9 casos deeação de Mitsuda positiva em 8granuloma tuberculóide) e um ne-ativo (reação inflamatória ausentepersistência dos bacilos).
arece que a última pesquisa que seconhecimento sobre a reação de
suda foi realizada por Petri26 , em2, com lepromina A em 100 indi-
uos sadios não comunicantes desenianos, cujo exame histológicove a cargo de N. S. Michalany26.
critério histológico foi baseadoexistência ou não de infiltrado
amatório granulomatoso, de tipoerculóide ou não, e na baciloscopia,forme acha-se reproduzido na Ta-a 3.5.1 da tese de Petri 26.
Do ponto de vista histológico, ação foi positiva em 97% dos
sos e negativa apenas em três.anto à graduação histológica,dominaram as classes 4 (38%) e
(39%), notan-do-se apenas menorrcentagem para a classe 6 (11%),o é, fortemente positiva. Dasnclusões de Petri26 ressalta-se oo de ter havido, às vezes,cordância entre a leitura clínica eexame histológico, tal como jáviam assinalado Bechelli et a1.6,7 e
do na cidade de São Paulo, sem
MICHALANY, N.S. & MICHALANY, J. Histopatologia da reação de Mitsuda em adultos sadios nã0 113comunicantes de hansenianos
H
graduação histológica mais de acordocom o critério adotado por Bechelliet al.6,7 e por Michalany18 para osgranulomas em geral.
Em lugar de 6 classes, adotaram-seapenas 5, Classes O — I — II — III— IV, combinando-as com o critério decruzes, conforme os trabalhos clássicosda escola japonesa e da "escola paulis-ta de patologia da hanseníase", comoestá na figura 7.
3 RESULTADOS
Para avaliar os resultados desta pes-quisa, procurou-se, naturalmente, ana-lisar em primeiro lugar, a graduaçãohistológica da reação de Mitsuda, se-gundo a tabela 1. Por aí se vê, que naquase totalidade dos casos (97%) areação foi positiva, predominando aclasse III (++) com 42% ; num únicocaso a reação foi negativa. (Figuras1, 2, 3, 4, 5, 6) .
Quanto à pesquisa de bacilos deHansen, conforme a tabela 2, verifi-cou-se que os bacilos estiveram pre-sentes, em pequena quantidade, apenasem 7 casos (7%) e ausentes em 93%.É interessante notar que a positividadedos bacilos foi maior na classe III(3%) e na classe IV (2%). No únicocaso de clase 0, a pesquisa foi posi-tiva.
Como a inoculação do antígeno nemsempre determina reação inflamatóriagranulomatosa pura, procurou-se natabela 3 analisar as alterações da der-me, associadas com aquelas na reaçãode Mitsuda tardia propriamente dita.De acordo com essa tabela vê-se queem menos da metade dos casos (46%)a reação foi granulomatosa pura, por-quanto em 54% foram encontradasalterações associadas, representadas,principalmente, pela necrose isolada(26%). ou associada à supuração
parentesco consangüíneo entre si, comidade média de 20,9 anos e desvio-pa-drão de 3,11 anos, e sem qualquercontato com hansenianos, isto é, nãocomunicantes sadios. A maior partedessa amostra era composta de leuco-dermos (79), e o restante, por 21 me-lanodermos26..
A lepromina para a reação de Mit-suda correspondia à lepromina inte-gral A, procedente do Instituto Na-cional de Dermatologia de Caracas,Venezuela, a partir de tatus Dasypusnovemcinctus Linn. infectados peloMycobacterium leprae, e contendo 4 x107 de bacilos por mililitro26..
A leitura clínica tardia da reação deMitsuda, realizada entre 22 a 32 diasdepois da inoculação, demonstrou ha-ver 77 (77%) casos de reação positiva,19 (19%) casos de duvidosos e 4(4%) de negativos. Quanto ao graude intensidade das reações positivas,havia nos 77 casos, 39 (+), 29 (++)e 9 (+++). As biopsias foram rea-lizadas por ocasião da leitura clínica,isto é, entre 22 a 32 dias após a ino-culação da lepromina, por meio de"punch" de 5mm de diâmetro, envol-vendo o centro da área demarcada pre-viamente26.
O material para exame histopatoló-gico foi fixado em formol a 10 porcento. Após a fixação, os fragmentosde tecido foram seccionados ao meiocom lâmina de barbear, segundo planobem perpendicular à superfície exter-na, e incluídos em parafina. Os cortes,que compreendiam uma a três fitas dabiopsia, contendo no mínimo 4 cortescada uma, foram corados pela hema-toxilina-eosina e pelo método de Ziehl-Neelsen-Faraco para a pesquisa de ba-cilos ácido-resistentes19-
O critério histológico para esta pes-quisa foi, em linhas gerais, semelhanteao adotado na tese de Petri26, mas
procurou-se agora estabelecer umaansen., Int., 8(2):105-123, 1983
(27%).
1
F
H
14 M I C H A L A N Y , N . S . & M I C H A L A N Y , J. H i s t o p a t o l o g i a d a r e a ç ã o d e M i t s u d a e m a d u l t o s s a d i o s n ã o
c o mu n i c a nt e s d e h a n se n i an o sIGURA 2 — L
ansen . , in t . , 8 (2 .
)eitura clínica RM (+). Infiltrado de células epitelióides e linfócitos sem arranjo foli-cular (tuberculóide incompleto sem arranjo folicular). B(—) Classe II (+). Resultadopositivo de grau fraco.
: 1 0 5 - 103 , 1983
MICHALANY, N.S. & MICHALANY. J. Histopato logia da reação de Mitsuda em adultos sadios não 115comunicantes de hansenianos
FIGURA 3 - L
FIGURA 4 —
Hansen., Int., 8(2
eitura clínica RM(±). Inf iltrado de células epitelióides com esboço de arranjo folicularmas sem ha lo l infoci tár io. B(—). Classe I I I (++ ) . Resultado pos it iv o de grau médio.
Leitura c l ín ica RM(+) . Inf i l t rado de cé lulas ep ite l ió ides e l infócitos com esboço dearranjo fol icu lar (tuberculó ide incomple to com arranjo fol icu lar ) . B (—). Classe I I I(++ ) . Resu l t ado pos i t i v o de gra u m éd io .
):105-123, 1983
116 MICHALANY, N.S. & MICHALANY, J. Histopatologia da reação de Mitsuda em adultos sadios nãocomunicantes de hansenianos
FIGURA 5 — Lei tura c l ín ica RM (++ ) . Inf i l t rado de cé lu las ep i te l ió ides, l in f óc i tos eg igantóc i tos de Langhans com arranjo folicular (tuberculóide completo). B(—).Classe IV (+ + +). Resultado positivo de grau for te.
FIGURA 6 -- Leitura cl ínica RM (++- i- ). Granuloma tuberculóide completo na derme pipi lar. B(—).C lasse IV (+++ ) . Resul tado pos i t iv o de grau for te tanto c l ín ica como his to lóg ica-mente.
Hans en . , In t . , 8 (2) : 105 -123, 1983
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ICHALANY, N.S. & MICHALANY, J. Histopatologia da reação de Mitsuda em adultos sadios nãocomunicantes de hansenianos
117
CLASSE 0 — Histologia Ausência de infiltrado inflamatório,Baciloscopia Bacilos presentes.Resultado(—) Negativo.
Histologia Infiltrado inflamatório não granulomatoso.CLASSE I — Baciloscopia Bacilos raros ou ausentes.
Resultado (±) Sugestivo de positivo de grau fraco.
CLASSE II — Histologia Infiltrado inflamatório granulomatoso tuberculóide incompleto comcélulas epitelióides, mas sem arranjo folicular.Bacilos raros ou ausentes.(+) Positivo de grau fraco.
CLASSE III — Histologia Infiltrado inflamatório granulomatoso tuberculóide incompleto ou tuber-culóide completo, com esboço de arranjo folicular.
Baciloscopia Bacilos ausentes.Baciloscopia (++) Positivo de grau médio.
CLASSE IV — Histologia Infiltrado inflamatório granulomatoso tuberculóide completo com arranjofolicular.
Baciloscopia Bacilos ausentes.
Resultado (+++) Positivo de grau forte.IGURA 7 — Quadro sobre critério de graduação histológica da reação de Mitsuda.
TABELA 1 — Graduação histológica da reação de Mitsuda
Classe Intensidade F %
0 — 1 1,00I ± 2 2,00
II ± 32 32,00III ++ 42 42,00N +++ 23 23,00
otal 100 100,00
TABELA 2 — Pesquisa de bacilos de Hansen
lasse Positiva Negativa
F % F %
0 11,00
00,00
I 0 0,00 2 2,00II 1 1,00 31 31,00
III 3 3,00 39 39,00IV 2 2,00 21 21,00
otal 7 7,00 93 93,00
ansen., Int., 8(2):105-123, 1983
118 MICHALANY, N.S. & MICHALANY, J. Histopatologia da reação de Mitsuda em adultos sadios não
comunicantes de hansenianos
TABELA 3 — Alterações associadas da reação de Mitsuda no derma
F %
Necrose 26 26,00
Necrose + Supuração 27 27,00
Degeneração do Colágeno 1 1,00
Sem Alterações 46 46,00
Total 100 100,00
TABELA 4 — Alterações da epiderme na biopsia
F %
Ulceração 10 10,00
Trajeto Fistuloso 3 3,00Espongiose 28 28,00Exocitose 20 20,00Paraqueratose 9 9,00Acantose 1 1,00Pústula Subcórnea 1 1,00Sem Alterações 28 28,00
Total 100 100,00
TABELA 5 — Relação entre a graduação de intensidade da leitura clínica e do examehistológico da reação de Mitsuda
F %
Igualdade entre a leitura clínica e histológica 16 16,00Intensidade maior da leitura clínica e menor da histológica 21 21,00Intensidade menor da leitura clínica e maior da histológica 63 63,00
Total 100 100,00
ção histológica.
4 DISCUSSÃO
Os resultados desta pesquisa e suacomparação com os dados da literaturaimplicam na discussão dos seguintes
Todavia, as alterações associadas coma reação de Mitsuda não se limitamà derme, pois se refletem também naepiderme como está na tabela 4. Poraí se vê que em apenas 28% dos casosa epiderme estava indene, já que em52% havia alterações, predominando aespongiose (28%), encontrando-se 10casos com ulceração.
Finalmente, na tabela 5 está anali-sada a relação entre a graduação daleitura clínica e o exame histológicoda reação de Mitsuda, fato de grandeimportância para se avaliar o real re-sultado dessa reação no prognóstico da
resistência dos indivíduos frente aoHansen., Int., 8(2):105-123, 1983
bacilo de Hansen. Por aí se vê quehouve coincidência clínica e histológicaapenas numa pequena percentagem decasos (16%) como está na figura 6.Em 21% a leitura clinica prevaleceusobre a histologia ao passo que namaioria (63%) predominou a gradua-
tópicos :
MICHALANY, N.S. & MICHALANY, J. Histopatologia da reação de Mitsuda em adultos sadios nãocomunicantes de hansenianos 1
4.1 Histologia da reação de Mitsudacom a lepromina integral A.
De acordo com Petri26, os resulta-dos tanto clínicos como histológicos dareação de Mitsuda com a leprominaintegral A, são semelhantes àquelescom a lepromina integral H. Além dis-so, nessa segunda pesquisa histológicaconfirmou-se a superposição dos resul-tados com os dois tipos de lepromina,inclusive com vantagens da lepromi-na A. Realmente, verificou-se nestainvestigação a correspondência do qua-dro histológico da reação de Mitsudacom aquele demonstrado por outrosautores com a lepromina H, principal-mente por Bechelli et al. 6,7
.. As rea-ções bem positivas tinham graduaçãovariável e eram constituídas por umgranuloma polar de tipo tuberculóide, aopasso que, nas fracamente positivas, areação inflamatória era não granu-lomatosa, e inexistente naquela negativa.Além disso, como em nenhum dos 100casos examinados foram encontradaspartículas córneas ou células gigantes decorpo estranho, concluiu-se que esseinconveniente, tão bem assinalado porBechelli et al.6, não parece ocorrer com alepromina integral A. Ora, além dissodemonstrar a pureza dessa lepromina,existe a vantagem de não se confundir acélula gigante de Langhans com outra decorpo estranho, na qual a substânciaestranha não está evidenciada numdeterminado corte histológico.
Essa correspondência é, no entanto,curiosa. Considerando que a leprominaintegral A, sendo proveniente de baci-los de Hansen multiplicados no tatue considerando que os tecidos recepto-res desse animal são imunologicamentediferentes daqueles do homem, seria dese supor que a `virulência" do bacilodeveria estar atenuada pela "passa-gem". Conseqüentemente, a reaçãotecidual deveria ser menos intensa,mesmo no caso de indivíduos altamen-
Hansen., Int., 8(2):105-123, 1983
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bbdrqdçisto é, Classe III (++) com 42%
19
e resistentes ao bacilo como os comu-icantes ou não comunicantes de han-enianos. Contudo, não foi isso quecorreu, porque o quadro histológicoe superpôs ao das reações com a lepro-ina integral H.
Talvez a explicação dessa coincidên-ia esteja na baixa virulência todaarticular do bacilo de Hansen e no
ongo período de incubação da lepraxperimental no tatu, repetindo-se aquique ocorre com a hanseníase humana.evido a essa baixa virulência, o baciloeve modificar muito pouco suas pro-riedades biológicas, não alterandoessa forma, a reação favorável ouesfavorável do sistema retículo-endoelial do homem frente a um agenteo qual é o hospedeiro natural.
.2 Graduação histológica da reaçãode Mitsuda
De acordo com a tabela 1, a reaçãooi positiva em 97% dos casos, o queomprova o comportamento favorávelo organismo contra o bacilo de Han-en. A maior positividade (42%) foiepresentada pela Classe III (++),sto é, pela reação caracterizada porormação do granuloma polar tuber-ulóide incompleto, ou seja, só de célu-as epitelióides. Isto demonstra que oato mais importante como indicio deefesa do sistema macrofágico está naélula epitelióide, isto é, na capacida-e de fagocitar e destruir o bacilo deansen, tal como ocorre na hanseníase
uberculóide.
Contudo, a reação positiva foi tam-ém representada por granulomas tu-erculóides mais ou menos diferencia-os, 32% da Classe II (+) e 23% pa-a a Classe IV (+++). Por aí se vêue, nos indivíduos não comunicantese hansenianos, predominaram as rea-ões bem e/ou fortemente positivas,
e
120 MIC HALANY, N.S. & MIC HALANY, J . His topa to logia da reação de M its uda e m adul tos sad ios nãocomunicantes de hansenianos
Classe IV (+++) com 23% as quaisperfazendo o total de 65%, comprovamestes resultados com os da literatura.
Como seria de esperar, a pesquisapara bacilos de Hansen, como está natabela 2, foi negativa em 93% dos casose positiva apenas em 7 casos O achadode bacilos em 4 casos de reaçõespositivas é explicado pela existência danecrose, lesão não atingida pelogranuloma tuberculóide. Isto não sig-nifica, porém, que a existência da ne-crose implique sempre na presença debacilos. Realmente, no material estu-dado havia 43 casos com necrose (26só com necrose e 27 associados comsupuração), nos quais apenas 7 tinhamraros bacilos. Isto demonstra que essanecrose, que pode ser classificada decoliquativa devido à supuração asso-ciada, ao contrário do que ocorre com anecrose de caseificação da tuberculose,não é indício da presença bacilar. Ade-mais, a necrose, que é uma evoluçãonatural na tuberculose, constitui ape-nas uma intercorrência na reação deMitsuda, ocasionada pela inoculação doantígeno, e comportando-se como umaalteração não específica, pois esteveausente em 46 casos. Dessa forma, tor-na-se discutível o achado da necrosefibrinóide proclamada por Büngeler &Fernandez9,10,11 na reação de Fernan-dez, que aliás foi negada por Bechelliet a1.6 em sua fundamental pesquisa.Ademais a necrose fibrinóide, que temcomo modelo o nódulo reumatismal,persiste no seio deste granuloma, o quenão se observa na necrose da reaçãode Mitsuda.
4.3 Alterações associadas com a infla-mação granulomatosa da reaçãode Mitsuda propriamente dita
A inoculação do antígeno provoca,naturalmente, de imediato, uma reação
Hansen., Int., 8(2):105-123, 1983
inflamatória não específica de tipoexsudativo, que pode persistir por maisde 3 semanas.
Tal como ocorre com a leprominahumana, as alterações associadas coma inflamação granulomatosa da reaçãode Mitsuda repetem-se com a lepromi-na A. Essas alterações foram mais fre-qüentes na epiderme (72%) conforme atabela 3 do que na derme (54%)conforme tabela 2, e representam,provavelmente, a causa principal dadiscordância entre a leitura clínica e oexame histológico observada na tabe-la 4
Esclareça-se que não foi estudadaaqui a reação granulomatosa inflama-tória conforme o nível de sua localiza-ção na derme, tal como foi analisadopor Michalany na tese de Alchorne 2, eAlchorne et al. 3. Isto, que poderia tam-bém influir na discordância entre aleitura clínica e o exame histológico dareação de Mitsuda, será motivo deestudo posterior.
4.4 Importância do exame histológicoda reação de Mitsuda
Analisando-se a tabela 5 a respeitoda relação entre a leitura clínica e oexame histológico da reação de Mitsu-da, verifica-se que houve correspon-dência da graduação em apenas 16 ca-sos de acordo com a figura 6. Nos 84casos restantes, houve discrepânciados resultados: maior intensidade nareação clínica e menor no examehistológico em 21 casos ; menor paraleitura clínica e maior para a histologiaem 63 casos.
Esses achados demonstram as inú-meras causas de erro na leitura clínicada reação de Mitsuda, sobretudo quan-do persiste a reação inflamatória exsu-dativo-supurativa. Torna-se, portanto,evidente que, comprovando os dados da
MICHALANY, N.S. & MICHALANY, J. Histopatologia da reação de Mitsuda em adultos sadios nãocomunicantes de hansenianos 121
literatura, somente com o exame his-tológico é que se pode afirmar a posi-tividade dessa importante e saci generisreação como é a de Mitsuda, para aclassificação e prognóstico da moléstia.
4.5 Significado morfológico dareação de Mitsuda
A reação de Mitsuda quando positivarepresenta típica inflamação gra-nulomatosa tuberculóide ou, segundoMichalany18 granuloma polar tuber-culóide, com as variações de incomple-to até completo, isto é, desde umconglomerado de células epitelióidessem arranjo folicular até o conglome-rado de células epitelióides e gigantó-citos de Langhans com arranjo folicu-lar. Na qualidade de granuloma polartuberculóide, a reação obedece a lei deJadassohn-Lewandowsky pois, tendo acapacidade de destruir o agente, oachado de bacilos é raro. Vê-se, pois,que a reação de Mitsuda se enquadratambém na definição proposta por Mi-chalany 18, isto é, hiperplasia reacionalde macrófagos a agentes animados debaixa virulência, como é o caso dobacilo de Hansen.
Poder-se-ia argumentar que essa de-finição não caberia para bacilos mor-tos, como é o caso do antígeno dareação de Mitsuda. Sucede, porém, quequalquer substância estranha introdu-zida por via parenteral provoca, inva-riavelmente, reação inflamatória, a nãoser no caso de substâncias absoluta-mente inertes. O bacilo de Hansen,apesar de morto, conserva a sua estru-tura química lipidica, que é responsá-vel não apenas por sua ácido-resistên-cia como também pela reação do siste-ma macrofágico.
5 CONCLUSÕES
5.1 A estrutura histológica da reaçãode Mitsuda pela lepromina integral Anão difere daquela observada com alepromina integral H.
5.2 A estrutura histológica da reaçãode Mitsuda em indivíduos sãos não-comunicantes de hansenianos éidêntica àquela observada em hanse-nianos tuberculóides e em indivíduossãos comunicantes.
5.3 A histologia da reação de Mit-suda em indivíduos sadios não comuni-cantes de hansenianos apresenta tam-bém variações de graduação histológi-ca, com predomínio dos granulomaspolares tuberculóides incompletos, ouseja, formados só por células epite-lióides.
5.4 Como na maioria dos casos areação foi positiva, o achado de bacilosocorreu apenas numa minoria.
5.5 A estrutura histológica da reaçãopositiva de Mitsuda obedece à lei deJadassohn-Lewandowsky e à definiçãoe classificação de granulomas polaresde Michalany.
5.6 Os resultados desta pesquisacomprovam, mais uma vez, a desigual-dade da graduação da reação de Mit-suda entre a leitura clinica e o examehistológico. Isto demonstra que a efi-ciência do resultado da reação dependefundamentalmente da histopatologia.
5.7 A discordância entre a leituraclínica e o exame histológico da reaçãode Mitsuda deve ser atribuída às alte-rações associadas com a inflamaçãogranulomatosa propriamente dita.
Hansen., Int., 8(2):105-123, 1983
122 MIC HALANY, N.S. & MIC HALANY, J . His topa to logia da reação de M its uda e m adul tos sad ios nãocomunicantes de hansenianos
ABSTRACT — A detailed study on the histopathology of Mitsuda's reaction wasmade in 100 adult non-contact hanseniasis patients inoculated with lepromin A (arma-dillo). It was found that the histological structure of Mitsuda's reaction with lepromin Adoes not differ from the one observed with lepromin H. There is also no differencebetween the histological picture observed in healthy non-contacts and the one found intuberculoid patients and in contact healthy persons. Mitsuda's reaction in non-contacthanseniasis patients presented variations of histological degree — Classes O (—) I (±)II (+) III (+++) IV (+++) — from no inflammatory reaction and positive bacilli, untilformation of a complete tuberculoid granuloma and absence of bacilli. In 97% of thecases reaction was positive. Class III, i.e., represented by incomplete tuberculoidgranuloma formed by epithelioid cells with follicular arrangement and lymphocytic halo,predominated in the series (42%). The findings of this research state, once again, thatan efficient result of the Mitsuda's reaction depends fundamentally of the histologicalexamination, since in only 16 cases the clinical reading coincided with histopathology.Disaccordance found on the remaining 84 cases was attributed to the secondary alterations(necrosis and suppuration) associated to the granulomatous reaction of the positive test.These findings also state that the histological structure of the Mitsuda reaction followsthe Jadassohn-Lewandowsky law and are in accordance with the morphological conceptand classification of polar granulomas proposed by Michalany & Michalany.Key words: Mitsuda's reaction. Histopathology.
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MICHALANY, N.S. & MICHALANY, J. Histopatologia da reação de Mitsuda em adultos sadios nãocomunicantes de hansenianos
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ecebido para publicação em julho de 1983; aceito para publicação em agosto de 1983.
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