hubungan struktur turunan.docx

8/10/2019 HUBUNGAN STRUKTUR TURUNAN.docx

1/20

HUBUNGAN STRUKTUR TURUNAN

N-KLOROBENZOILAMOKSISILIN DAN AKTIVITAS

ANTIBAKTERINYA TERHADAP Pseudomonasaeruginosa

ATCC 27853

DISUSUN UNTUK MEMENUHI TUGAS TEORI KIMIA

MEDISINAL I

Oleh:

SUKMA WIRANTI

NIM: 10111044

PROGRAM STUDI S1 FARMASI

FAKULTAS FARMASI

INSTITUT ILMU KESEHATAN BHAKTI WIYATA

KEDIRI

2014


2/20

KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT, karena berkat rahmat

dan hidayah-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan Tugas Teori Kimia

Medisinal I yang berjudul HUBUNGAN STRUKTUR TURUNAN N-

KLOROBENZOILAMOKSISILIN DAN AKTIVITAS ANTIBAKTERINYA

TERHADAP Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 sesuai waktu yang

ditentukan.

Tugas ini penulis susun sebagai salah satu persyaratan untuk memenuhi

Tugas Teori Kimia Medisinal I.

Dalam penyusunan, penulis mendapatkan banyak pengarahan dan bantuan

dari berbagai pihak, untuk itu dalam kesempatan ini penulis tidak lupa

mengucapkan terima kasih kepada yang terhormat dosen Kimia Medisinal I dan

teman-teman S1 Farmasi.

Penulis berusaha untuk dapat menyelesaikan Tugas ini dengan sebaik-

baiknya. Namun dengan demikian penulis menyadari bahwa masih banyak

kekurangan. Oleh karena itu demi kesempurnaan, penulis mengharapkan adanya

kritik dan saran dari semua pihak, untuk menyempurnakannya.

Kediri, Juli 2014

Penulis


3/20

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Terminologi antibiotik didefinisikan sebagai suatu senyawa organik

hasil metabolisme dari mikroorganisme yang memiliki kemampuan untuk

menghambat pertumbuhan dan bahkan mematikan mikroorganisme lain

akibat aktivitas sejumlah kecil senyawa antibiotik tersebut. Antibiotik

memiliki kegunaan yang sangat luas dibidang farmasi dan pertanian dan

dibedakan atas antibiotik yang bersifat anti bakteri atau anti mikroba, anti

jamur dan anti tumor. Penisilin, tetrasiklin, eritromisin dan streptomisin

merupakan contoh-contoh antibiotik yang bersifat anti bakteri (Sarah, 2002).

Penisilin merupakan salah satu antibiotik yang paling efektif selama

empat dekade ini. Peningkatan kebutuhan medis akan penisilin telah

membuka peluang bagi pengembangan industri pembuatan penisilin secara

komersial yang menuntut peningkatan kualitas dan kuantitas dari penisilin

yang dihasilkan. Perbaikan kualitas dan kuantitas penisilin dapat tercapai

apabila parameter-parameter metabolik dari proses fermentasi adalah

optimum (Sarah, 2002).

Turunan penisilin merupakan pilihan pertama untuk infeksi bakteri

yang peka terhadap penisilin karena efek toksiknya terhadap organ tubuh

relatif kecil bila dibandingkan dengan antibiotik lain. Perubahan struktur

senyawa penisilin berpengaruh dalam mempertahankan kestabilan terhadap

asam dan ketahanan terhadap -laktamase (Bhattacharjee,2008).


4/20

Perkembangan senyawa turunan penisilin dimulai dari benzilpenisilin

yang berspektrum sempit, tidak tahan terhadap asam lambung sehingga

diberikan secara injeksi, dan tidak tahan terhadap enzim -laktamase yang

dihasilkan Staphylococcus aureus. Perkembangan dilanjutkan dengan

penambahan gugus penarik elektron pada posisi struktur benzilpenisilin,

seperti pada ampisilin, senyawa ini meningkat stabilitasnya terhadap

hidrolisis asam lambung, sehingga senyawa dapat diberikan secara oral

(Brooks, 2004).

Ampisilin adalah antibiotik dengan spektrum luas, merupakan turunan

penisilin yang tahan asam tetapi tidak tahan terhadap enzim penisilinase.

Absorbsi obat dalam saluran cerna kurang baik (30-40%), obat terikat oleh

protein plasma 20%, kadar darah maksimalnya dicapai dalam 2 jam setelah

pemberian oral. Ampisilin tidak aktif terhadap Pseudomonas aeruginosa

yang merupakan salah satu bakteri Gram negatif yang sulit dibasmi. Bakteri

ini mempunyai kecenderungan resisten terhadap antibiotik, termasuk terhadap

golongan -laktam (ONeil, 2006).

Amoksisilin adalah turunan penisilin yang strukturnya mirip dengan

ampisilin, dengan perbedaan adanya gugus hidroksi pada posisi para cincin

benzena. Dengan mengganti senyawa induk ampisilin dengan senyawa

amoksisilin akan diperoleh senyawa-senyawa baru dengan aktivitas

antibakteri yang lebih tinggi dibanding senyawa induknya. Keuntungan

amoksisilin dibanding ampisilin adalah absorbsi obat dalam saluran cerna

lebih sempurna sehingga kadar darah dalam plasma lebih tinggi. Kadar darah

maksimalnya dicapai dalam 1 jam setelah pemberian oral. Seperti halnya


5/20

ampisilin, amoksisilin tidak efektif terhadap Pseudomonas aeruginosa

(Soekardjo, 2000).

B. Rumusan Masalah

1. Apa yang diketahui tentang penisilin?

2. Bagaimana mekanisme kerja penisilin?

3. Apa saja turunan antibiotik turunan penisilin?

C. Tujuan

1. Untuk mengetahui tentang penisilin

2. Untuk mengetahui mekanisme kerja penisilin

3. Untuk mengetahui turunan antibiotik golongan penisilin

D. Manfaat

Manfaat dari penyusunan makalah ini yaitu agar pembaca dapat

mengetahui tentang hubungan struktur-aktivitas antibakteri senyawa-senyawa

turunan N-kolorobenzoilamoksisilin terhadap Pseudomonas aeruginosa

ATCC 27853.


6/20

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Penisilin

1.Definisi

Penisilin merupakan suatu asam organik, berbentuk kristal,

berwarna putih yang sedikit larut dalam air tetapi larut baik dalam pelarut

organic. Sebaliknya garam garam penisilin sangat baik larut dalam air

dan stabil antara pH 6 dan 6,5 (Wattimena, 1991).

Penisilin terdiri dari dua cincin berupa satu inti siklik pada gugus

amida dapat diikat berbagai jenis radikal dan diperoleh berbagai jenis

penisilin. Dalam suasana basa atau oleh pengaruh enzim -laktamase

seperti penisilinase yang disekresi oleh mikroba tertentu, maka inti laktam

terbuka dan terbentuk asam penisilinoat. Oleh pengaruh amidase dirantai

samping terbentuk asam 6-aminopenisilinat. Selanjutnya oleh pengaruh

asam terjadi hidrolisa dan diperoleh penisilamin dan aldehid, sehingga

aktivitas antimikrobanya berkurang (Wattimena, 1991).

Penisilin merupakan campuran asam organik berstruktur komplek

yang diisolasi sebagai garam-garam natrium, kalium dan kalsium. Pensilin

dihasilkan selama pertumbuhan dan metabolisme kapangPenicillium

notatum danP. chrysogenum. Kultur yang sama dapat menghasilkan

beberapa macam molekul penisilin antara lain penisilin G dan penisilin V.

Dewasa ini dikenal 5 jenis penisilin hasil proses fermentasi . Penisilin G


7/20

merupakan penisilin yang paling banyak diproduksi secara komersial

dewasa ini (Maya, 2002).

2.Mekanisme Kerja

Berdasarkan mekanisme kerjanya antibiotic -laktam I termasuk

antimikroba yang menghambat sintesis dinding sel mikroba. Efek

bakterisid diberikan pada mikroba yang sedang aktif membelah. Pada

waktu berlangsungnya pembelahan, sebagian dari dinding sel induk dilisis

oleh suatu asetilmuramidase. Dinding sel bakteri terdiri dari mukopeptida.

Transpeptidase terlibat dalam pembentukan dinding sel baru. Enzim ini

diblokir oleh penisilin sehingga pembentukan dinding sel tidak

sempurnayang mengakibatkan matinya bakteri. Oleh karena dinding sel

kokus gram positif terdiri dari 60 % sedangkan kokus gram negative hanya

mengandung 10 % mukopeptida, maka spectrum antimikroba dari

penisilin tidak luas (Wattimena, 1991).

3.Turunan Antibiotik Golongan Penisilin

Turunan penisilin merupakan asam organik, terdiri dari satu siklik

dengan satu rantai samping. Inti siklik terdiri dari cincin tiazolidin dan

betalaktam. Rantai samping merupakan gugus amino bebas yang dapat

mengikat berbagai jenis radikal. Dengan mengikat berbagai radikal pada

gugus amino bebas tersebut akan diperoleh berbagai jenis penisilin,

misalnya pada penisilin G radikalnya adalah gugus benzil. Penisilin G

untuk suntikan biasanya tersedia sebagai garam Na atau K. Bila atom H

pada gugus karboksil diganti dengan prokain, diperoleh Penisiln G prokain


8/20

yang sukar larut dalam air, sehingga dengan suntikan IM akan didapatkan

absorpsi yang lambat, dan masa kerjanya lambat.

Beberapa penisilin akan berkurang aktifitas antimikrobanya dalam

suasana asam sehingga penisilin kelompok ini harus diberikan secara

parenteral. Penisilin lain hilang aktifitasnya bila dipengaruhi oleh enzim

betalaktamase yang memecah cincin betalaktamase. Radikal tertentu pada

gugus amino inti 6-APA dapat mengubah sifat kerentanan terhadap asam,

penisilinase, spektrum antimikroba.

Penisilin menghambat pembentukan mukopeptida yang diperlukan

untuk sintesis dinding sel mikroba. Terhadap mikroba yang sensitif,

penisilin akan menghasilkan efek bakterisid pada mikroba yang sedang

aktif membelah. Mikroba dalam keadaan metabolik tidak aktif (tidak

membelah), yang disebut juga persisters, praktis tidak dipengaruhi oleh

penisilin; kalaupun ada pengaruhnya hanya bakteriostatik. Diantara semua

penisilin, penisilin G mempunyai aktifitas terbaik terhadap kuman gram-

positif yang sensitif. Penisilin merupakan senyawa pilihan untuk

pengobatan infeksi yang disebabkan oleh bakteri gram-positif dan cocci

gram-negatif, Streptococcus, Pneumococcus,Meningococcus, aktinomises

yang bukan penghasil penisilinase. Penisilin G menghambat enterococcus

(S. faecalis) tetapi untuk pengaruh daya (misalnya pada endokarditis

enterococcus) perlu ditambahkan aminoglikosida.

Ampisilin merupakan prototip golongan aminopenisilin

berspektrum luas, tetapi aktifitasnya terhadap kokus gram-positif kurang

daripada penisilin G. Semua penisilin golongan ini dirusak oleh


9/20

betalaktamase yang diproduksi oleh kuman gram-positif dan kuman gram-

negatif. Kuman meningokokus, pneumokokus, gonokokus dan L.

monocytogenes sensitif terhadap obat ampicilin ini. Selain itu H.

influenzae,E. colidanPr. mirabilismerupakan kuman gram-negatif yang

juga sensitif. Tetapi dewasa ini telah dilaporkan adanya kuman yang

resisten di antara kuman yang semula sangat sensitif tersebut. Umumnya

pseudomonas, Klebsiella, serratia, asinobakter dan proteus indol positif

resisten terhadap ampisilin dan aminopenisilin lainnya.

Jumlah ampisilin dan senyawanya sejenisnya yang diabsorpsi pada

pemberian oral dipengaruhi besarnya dosis dan ada tidaknya makanan

dalam saluran cerna. Dengan dosis lebih kecil persentase yang diabsorpsi

relatif lebih besar. Absorpsi ampisilin oral tidak lebih baik dari pada

penisilin V atau fenetisilin. Adanya makanan dalam saluran cerna akan

menghambat absorpsi obat. Perbedaan absorpsi ampisilin bentuk trihidrat

dan bentuk anhidrat tidak memberikan perbedaan bermakna dalam

penggunaan di klinik. Sering absorpsi ampisilin oral tidak tidak cukup

memuaskan sehingga perlu meningkatkan dosis. Ampisilin juga

didistribusi luas di dalam tubuh dan pengikatannya oleh protein plasma

hanya 20 %. Ampisilin yang masuk ke dalam empedu mengalami sirkulasi

enterohepatik, tetapi yang diekskresi bersama tinja jumlahnya cukup

tinggi. Penetrasi ke CSS dapat mencapai kadar yang efektif pada keadaan

peradangan meningen. Pada pneumonia ampisilin disekresi ke dalam

sputum sekitar 10 % kadar serum.


10/20

Amoksisilin adalah turunan penisilin berspektrum luas, digunakan

untuk pengobatan infeksi saluran nafas. Absorpsi amoksisilin di saluran

cerna jauh lebih baik daripada amoisilin. Dengan dosis oral yang sama,

amoksisilin mencapai kadar dalam darah yang tingginya kira-kira 2 kali

lebih tinggi daripada yang dicapai oleh ampisilin, sedang masa paruh

eliminasi kedua obat ini hampir sama. Penyerapan ampisilin terhambat

oleh adanya makanan di lambung, sedang amoksisilin tidak. Distribusi

amoksisilin secara garis besar sama dengan ampisilin. Keduanya adalah

turunan penisilin yang tahan terhadap enzim penisilinase. Akan tetapi

kelebihan amoksisilin dibandingkan dengan ampisilin adalah amoksisilin

absorbsinya yang lebih baik.

Gambar 2.1: Struktur Kimia Ampisilin

Gambar 2.2: Struktur Kimia Amoksisilin


11/20

Salah satu contoh turunan penisilin yang aktif terhadap

Pseudomonas aeruginosa adalah piperasilin. Piperasilin adalah

ureidopenisilin spektrum luas yang digunakan secara injeksi untuk

pengobatan infeksi, terutama yang disebabkan pseudomonas (Soekardjo,

2000). Piperasilin mempunyai struktur mirip dengan N-benzoilampisilin,

dengan perbedaan substituen yang masuk pada gugus amina primer rantai

samping ampisilin.

Gambar 2.3: Struktur N-Benzoilampisin

Gambar 2.4: Struktur Piperasilin


12/20

BAB III

METODODOLOGI PENELITIAN

A. Alat

Alat yang digunakan antara lain: Autoklave elektrik (series Vertical

Type Steam Sterilizer), laminar Air Flow Cabinet (Dalton),

spectrophotometer UV (Lambda EZ 201 Perkin Elmer), inkubator (Memmert

C 406 1095), mikropipet (Socorex), tabung reaksi.

B. Bahan

Bahan yang digunakan antara lain: Amoksisilin trihidrat

(pharmaceutical grade), media agar antibiotika 1 (Merck), media nutrient

broth (Difco), natrium klorida (Merck), metanol (Merck); bakteri

Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, air suling.

C. Cara Kerja

1.Skema kerja persiapan bakteri

Gambar 3.1. Skema kerja persiapan bakteri

Disiapkan bakteri

Pseudomonas aeruginosa

Bakteri digoreskan 1 ose pada agar

miring (media agar antibiotika 1 steril)

Diinkubasi selama 24 jam

pada suhu 37oC


13/20

2.Skema Kerja Pengujian

Gambar 3.2. Skema kerja pengujian pada bakteri

Satu seri tabung reaksi

Dimasukkan 2,0 ml nutrient

broth

Disterilkan dengan autoklave pada

suhu 121oC selama 15 menit

TR

9

TR

1

TR

2

TR

3

TR

4

TR

5

TR

6

TR

7

TR

8

Ditambah 0,5 ml larutan uji

+ 0,02 ml suspensi bakteri

Ditambah 0,5

ml larutan uji

Dihomogenkan Dihomogenkan

Diinkubasi pada suhu 37oC

selama 24 jam.

Kadar Hambat Minimal

adalah kadar terendah

obat pada tabung yang

ditunjukkan dengan hasil

biakan yang tampak jernih,

yang berarti, tidak ada

pertumbuhan mikroba.

Dilakukan replikasi 5 kali


14/20

BAB VI

HASIL DAN PEMBAHASAN

A. Hasil

1. N-

benzoilamoksisilin dan aktivitas antibakteri terhadap Pseudomonas

aeruginosa ATCC 27853


15/20

2. Data parameter sifat kimia fisika (Log P dan MR) senyawa turunan N-

benzoilamoksisilin dan aktivitas antibakteri terhadap Pseudomonas

aeruginosa ATCC 27853.


16/20

3. Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas Turunan Senyawa

Nbenzoilamoksisilin terhadap bakteriPseudomonas aeruginosa ATCC 27853

Uji aktivitas antibakteri terhadap Pseudomonas aeruginosa ATCC

27853 menunjukkan nilai KHM senyawa amoksisilin adalah 600 g/ml;

KHM senyawaN-3-klorobenzoilamoksisilin yaitu 300 g/ml; KHM senyawa

N-2-klorobenzoilamoksisilin adalah 360 g/ml. Hasil uji aktivitas antibakteri

terhadap Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 menunjukkan adanya

perbedaan bermakna antara senyawa amoksisilin, dengan senyawa N-2-

klorobenzoilamoksisilin dan N-3- klorobenzoilamoksisilin. Senyawa N-3-

klorobenzoilamoksisilin berbeda bermakna dengan N-4-

klorobenzoilamoksisilin, serta senyawa N-4-klorobenzoilamoksisilin berbeda

bermakna dengan N-benzoilamoksisilin. Hasil di atas menunjukkan bahwa

posisi gugus kloro (meta dan para) turunan N-benzoilamoksisilin

berpengaruh pada aktivitas antibakteri terhadap Pseudomonas aeruginosa

ATCC 27853.

B. Pembahasan

Aktivitas senyawa hasil modifikasi lebih besar dibanding senyawa

amoksisilin. Terjadinya substitusi gugus benzoil pada gugus amina primer


17/20

rantai samping amoksisilin menyebabkan senyawa menjadi lebih asam

dibanding amoksisilin. Peningkatan keasaman ini menjadikan kemampuan

ionisasi gugus NH2 semakin kecil sehingga senyawa lebih stabil dalam

bentuk molekul, sehingga absorbsi akan meningkat dan masuknya senyawa

ke dalam sel bakteri akan lebih baik. Dibandingkan senyawa N-

benzoilamoksisilin, senyawa-senyawaN-klorobenzoilamoksisilin mempunyai

aktivitas lebih kecil.

BakteriPseudomonas aeruginosa merupakan salah satu bakteri Gram

negatif yang sulit dibasmi, yang sering dijumpai di lingkungan sekitar kita

karena membran luar sel mempunyai permeabilitas rendah terhadap obat, dan

terdapat sistem yang dapat memompa obat untuk keluar apabila obat telah

masuk sel. Pada bakteri Gram negatif, obat harus menembus membran terluar

selubung bakteri secara difusi pasif melalui saluran yang terbentuk oleh pori

protein. Sesudah menembus membran terluar, senyawa masuk melalui

dinding sel melewati ruang periplasma dan mencapai sasaran, yaitu enzim

serin protease yang terdapat pada membran terdalam (sitoplasma). Enzim

inilah yang bertanggung jawab terhadapbiosintesis dinding sel. Kerja obat -

laktam merupakan penghambat sintesis dinding sel bakteri, sehingga

menghambat pertumbuhan bakteri.

Perbedaan sifat lipofilik () dan sifat elektronik () substituen

senyawa turunan N-benzoilamoksisilin serta sifat lipofilik (log P) dan sifat

sterik (MR) senyawa turunan N-benzoilamoksisilin diharapkan memberikan

perbedaan terhadap aktivitas antibakterinya terhadap bakteri uji. Parameter

dan log P (sifat lipofilik), yang menentukan kemampuan senyawa obat dalam


18/20

penembusan membran biologis; parameter (sifat elektronik) dan parameter

MR (sifat sterik) yang mempengaruhi interaksi obat-reseptor menunjukkan

adanya peningkatan dari senyawa N-benzoilamoksisilin dengan turunannya.

Data parameter sifat kimia fisika substituen turunanN-benzoilamoksisilin dan

aktivitas antibakteri terhadapPseudomonas aeruginosa ATCC 27853.

Hasil analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas dinyatakan

melalui persamaan statistika, uji persamaan regresi linier dan non linier dari

parameter kimia fisika yang dihitung dengan bantuan program komputer

SPSS 16.

Ditinjau dari hubungan perubahan struktur, sifat kimia fisika dan

aktivitas biologis secara kuantitatif, dari perhitungan HKSA (Hubungan

Kuantitatif Struktur-Aktivitas), antara log KHM senyawa terhadap bakteri

Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, harga r = 0,906 diperoleh dari

persamaan non linier log KHM dengan sifat lipofilik, yaitu: -log KHM =

3,963 2 - 3,001 - 2,477. Harga r hitung ini lebih kecil bila dibandingkan

dengan harga r tabel, sehingga tidak ada hubungan antara sifat lipofilik,

elektronik, dan sterik senyawa turunan N-benzoilamoksisilin terhadap

aktivitas antibakterinya terhadap Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853.

Peningkatantetapan sifat lipofilik, elektronik, dansterik senyawa turunan N-

benzoilamoksisilin tidak berpengaruh terhadap aktivitas antibakterinya.


19/20

BAB V

PENUTUP

A. Kesimpulan

Dari penelitian yang dilakukan diambil kesimpulan sebagai berikut:

1. Senyawa turunan N-benzoilamoksisilin (N-2-klorobenzoilamoksisilin, N-

3-klorobenzoilamoksisilin, dan N-4-klorobenzoilamoksisilin) mempunyai

aktivitas antibakteri terhadap Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853,

lebih besar dibanding amoksisilin.

2. Hubungan Kuantitatif Struktur - Aktivitas, antara log KHM senyawa

terhadap bakteriPseudomonas aeruginosa ATCC 27853, harga r = 0,906

diperoleh dari persamaan non linier log KHM dengan sifat lipofilik, yaitu

: -log KHM = 3,963 2- 3,001 - 2,477.

B. Saran

Untuk mendapatkan hasil akhir yang baik, harus dikerjakan dengan

alat dan bahan yang benar-benar steril.


20/20

DAFTAR PUSTAKA

Bhattacharjee A, Anupurba S, Gaur A, Sen MR. Prevalence of Inducible AmpC -lactamase-ProducingPseudomonas aeruginosa in a Tertiary Care Hospital

in Northern India. Indian J Med Microbiol 2008; 26(1): 89-90.

Brooks GF, Butel JS, Morse SA. Jawetz, Melnick & Adelbergs Medical

Microbiology, 23rdEd. Boston: Mc Graw Hill; 2004.

ISFI (2008). Informasi Spesialite Obat (ISO) Indonesia, Volume 43. Penerbit

Ikatan Sarjana Farmasi Indonesia.

ONeil MJ (Editor), 2006. The Merck Index An Encyclopedia of Chemicals,

Drugs, and Biologicals, Merck & Co. Inc., USA, p. 92, 94, 1286.

Sarah, Maya. 2002. Parameter Metabolik Dalam Pembuatan Penisilin. Medan:

USU digital library. Hal 1-2.

Soekardjo B, Hardjono S, Sondakh R. Hubungan Struktur-Aktivitas Obat

Antibiotika. Dalam: Siswandono dan Soekardjo B (Editor), Kimia

Medisinal, Jilid 2. Surabaya: Airlangga University Press; 2000.

Patrick GL. An Introduction to Medicinal Chemistry, 3rd. ed. New York: Oxford

University Press; 388-390.

Wattimena, J.R. 1991. Farmakodinamik dan Terapi Antibiotik. Yogyakarta :

Gadjah Mada University Press. Halaman 66-100.

hubungan struktur turunan.docx

Documents