imrtof primary brain tumor

Journal of Thai Society of Therapeutic Radiology and Oncology Vol. 15 No. 1 january - june 2009 49

IMRTof Primary Brain Tumor

การฉายรงสแบบปรบความเขมเพอการรกษาเนองอกในสมอง (IMRT of Primary Brain Tumor)

ในบรรดากอนมะเรงปฐมภมบรเวณสมอง ครงหนงเปนมะเรงสมองชนด glioma ซงสามารถแบงตามความรนแรงไดเปน 4 เกรด โดยเกรด 1 และ 2 เรยกวา low grade ขณะท grade 3 และ 4 เรยกวา high grade(1)

อบตการณของ high-grade glioma พบรอยละ 75 ของ glioma ทงหมดและหากผปวยไมไดรบการรกษามกจะเสยชวตในเวลาอนรวดเรว การผาตดเปนการรกษาหลกมวตถประสงคเพอยนยนผลทางพยาธวทยาและตดกอนมะเรงออกใหไดมากทสดโดยใหมผลขางเคยงตอการทำงานของระบบประสาทใหนอยทสด หลงจากไดรบการผาตด รงสรกษามบทบาทสำคญในการเพมอตราการควบคมโรคเฉพาะทและเพมระยะเวลาการรอดชวตจาก 4-5 เดอน (ในรายทไดรบการผาตดอยางเดยว) เปน 9-12 เดอน (ในรายทไดรบรงสรกษาหลงผาตด)(2,3)

ชวลต เลศบษยานกล พบ.สาขารงสรกษาและมะเรงวทยาภาควชารงสวทยา คณะแพทยศาสตร จฬาลงกรณมหาวทยาลย

ระยะเวลาการรอดชวตยงข นอย ก บการผาตดวาสามารถ ตดกอนมะเรงออกไดหมดหรอไมSimpson(4) รายงานระยะเวลาการรอดชวตในผปวยทไดรบการผาตดกอนมะเรงออกหมดเทากบ 11.3เดอน ในขณะทผ ปวยทไดรบการผาตด subtotalresection เทากบ 10.4 เดอน และผปวยทไดรบการตดชนเนออยางเดยว (biopsy) เทากบ 6.6 เดอน

การพยากรณโรคยงข นอย ก บอายของผปวย, สภาวะรางกายของผปวย (Karnofsky per-formance status, KPS), ระยะเวลาการเกดอาการกอนไดรบการวนจฉยและตำแหนงของกอนมะเรงRadiation Therapy Oncology Group (RTOG) ไดวเคราะหปจจยตางๆ ขางตนและแบงกล มผ ปวยตามการพยากรณโรคเปน 6 กลม ดงแสดงในตารางท 1(5)

เนองจาก malignant glioma มขอบเขตไมชดเจนและเซลมะเรงเตบโตแบบ infiltrative ทำใหการกำหนดขอบเขตการฉายรงสคอนขางยากการใชภาพถายทางรงสไดแก ภาพเอกซเรยคอมพวเตอร(CT) และภาพถายคล นแมเหลกไฟฟา (MRI)สามารถบอกขอบเขตของกอนมะเรง (gross tumor)ไดคอนขางด Halperin(6) พบวา ภาพถาย T2-weighted MRI แสดงขอบเขตของความผดปกตไดดกวา CT และเม อเปรยบเทยบผลการตรวจทางพยาธวทยา พบเซลมะเรงอยหางจากกอนมะเรงทเหนจาก CT ไดมากกวา 2 ซม.(7) จงแนะนำใหเรมฉายรงส โดยกำหนดขอบเขตของ กอนมะเรง (ClinicalTarget Volume, CTV-low risk) เทากบขอบเขตทมtumor edema และบรเวณโดยรอบอก 2-3 ซม.ในขณะท CTV-high risk เทากบ contrast-en-hanced volume (GTV) และบรเวณโดยรอบ 2-3 ซม.

“มะเรงววฒน” วารสารสมาคมรงสรกษาและมะเรงวทยาแหงประเทศไทย ปท 15 ฉบบท 1 มกราคม-มถนายน 255250


ตารางท 1 แสดงการแบงกลม malignant glioma ตามการพยากรณโรคตาม recursive partitioning analysis

Note MST-median survival time, AAF-astrocytoma with atypical or anaplastic feature

ถงแมวาขอบเขตการฉายรงสจะกวางมากตามทไดกลาวขางตน แตการกำเรบของ malignantglioma มกเกดบรเวณทเปนกอนมะเรงเดม (GrossTumor Volume, GTV) หรอบรเวณรอบๆ contrast-enhancing mass (Clinical Target Volume,CTV)(8) ซ งเปนเคร องยนยนวาการฉายรงสแบบpartial brain irradiation มความเหมาะสมแลวแตส งท จะตองปรบปรง คอ ทำอยางไรจงจะลดการกำเรบเฉพาะทนได

ความพยายามดงกลาวไดแก (1) การเพมปรมาณรงสตอบรเวณกอนมะเรง และ (2) การใชยาเคมบำบดควบคกบการฉายรงส

การเพมปรมาณรงสตอกอนมะเรง(dose escalation)

การเพ มปรมาณรงสตอกอนมะเรงทำใหเกดความเสยงตอเนอสมองปกตขางเคยง เนองจากเนอสมองขางเคยงอาจไดรบปรมาณรงสทเพมขนไปดวย ดงน นหากใชการฉายรงสจากภายนอก(external beam radiotherapy) อาจตองลดขอบเขตของเปาหมายทจะใหปรมาณรงสสง (Planning TargetVolume -High Risk, PTV-HR) ลงหรอเปลยนแปลงปรมาณรงสตอครง (altered fractionation)

นอกจากน การใชการฝงแร (interstitialbrachytherapy) หรอการใช stereotactic radio-

ClassI

II

III

IV

V

VI

Characteristic- AAF, age <50 yr, normal mental status

- AAF, age>50 yr, KPS 70-100, >3 mo time to firstsymptom

- AAF, age <50 yr, abnormal mental status- GBM, age <50 yr, KPS 90-100- AAF, age>50 yr, <3 mo time to first symptom- GBM, age <50 yr, KPS <90- GBM, KPS 70-100, >partial resection, "work"

neurologic functional status- GBM, age >50 yr, KPS 70-100, >partial resection,

"home" or "hospital" neurologic functional status- GBM, age >50 yr, KPS 70-100, biopsy only,

received > 54.4 Gy- GBM, age >50 yr, KPS < 70, normal mental status- GBM, age >50 yr, KPS 70-100, biopsy only,

received <54.5 Gy- GBM, age >50 yr, KPS <70, abnormal mental

status

2Yr survival(%)76

68

35

15

6

4

MST (เดอน)58.6

37.4

17.9

11.1

8.9

4.6


IMRTof Primary Brain Tumorsurgery เปนอกวธหนงทชวยเพมปรมาณรงสตอกอนมะเรง

Chan(9) รายงานผลการรกษาผปวย malignantglioma จำนวน 34 ราย ดวยการฉายรงส 3 มตปรมาณ 90 เกรย พบวาระยะเวลาการรอดชวตเทากบ 11.7 เดอน พบการกำเรบบรเวณกงกลางกอนมะเรงถง 78% และอก 13% กำเรบรอบกอนมะเรงแตอยในขอบเขตการฉายรงส (in-field failure)

RTOG(10) ทำการศกษาเปรยบเทยบผปวยระหวางการฉายรงสแบบ whole brain 60 เกรย และการฉายรงสแบบ whole brain 60 เกรย ตามดวยboost บรเวณกอนมะเรง 10 เกรย พบวา ระยะเวลาการรอดชวตไมแตกตางกน (9.3 และ 8.2 เดอนตามลำดบ)

การฉายรงสแบบ altered fractionationซ งไดแกการใช hyperfractionation(10,11) และaccelerated fractionation(12-14) ลวนแลวแตไดรบการศกษา แตนาเสยดายทไมพบวาสามารถเพมอตราการรอดชวต เมอเปรยบเทยบกบการฉายรงสดวยปรมาณรงสตอคร งแบบปกต (conventionalfractionation)

การใช interstitial brachytherapy เพอเพมปรมาณรงสหลงจากไดรบการฉายรงสจากภายนอกไดรบการศกษาและรายงานโดย La perriere(15) และSelker(16) โดยทงสองรายงานเปนการศกษาเปรยบเทยบ (phase III randomized trial) ระหวางการฉายรงสภายนอกหลงผาตด (+BCNU) และการฉายรงสจากภายนอกรวมกบ I125 implant ซงผลการศกษาไมพบความแตกตางของอตราการรอดชวตและรปแบบการกำเรบของโรคซงมกเกดในบรเวณกงกลางของกอนมะเรง

รายงานจากการศกษายอนหลง (retrospectivestudy) โดยใช stereotactic radiosurgery (SRS)

boost หลงจากไดรบการฉายรงส (conventionalradiotherapy) พบวานาจะเพ มอ ตราการรอดชวต(17-19) แตการศกษาเปรยบเทยบโดย RTOG(20)

ในผ ปวย glioblastoma ท มขนาดนอยกวาหรอเทากบ 4 ซม. ซงรบการผาตดแลวตามดวยการรกษาเสรมระหวาง conventional radiotherapy 60 เกรยรวมกบ BCNU เปรยบเทยบกบการใช SRS boost15-24 เกรย ตามดวยการฉายรงส และ BCNUพบวา ระยะเวลาการรอดชวตและอตราการรอดชวตไมแตกตางกน โดยการกำเรบของโรคเฉพาะทยงคงเปนปญหาสำคญ

การใชรงสเคมบำบด(Radiochemotherapy)

ยาเคมบำบดมกใช เป นการร กษาเสร ม(adjuvant treatment) หลงจากไดรบการผาตดเอากอนมะเรงออกทงหมด โดยยาเคมบำบดจะไปกำจดเซลมะเรงท หลงเหลออย เพ อปองกนการกำเรบเฉพาะท และปองกนการแพรกระจายของโรค ยาเคมบำบดนนๆ ควรมประสทธภาพ กลาวคอ มการตอบสนองของกอนมะเรงตอยาเคมบำบดพอสมควรแตนาเสยดายท การใชยาเคมบำบดในการรกษาmalignant glioma มกมประสทธภาพไมด น กเน องจากยาเคมบำบดสวนใหญไมสามารถผานblood brain barrier (BBB) และยาบางชนดมการmetabolism ผาน enzyme P450 ซงผปวยมะเรงสมองอาจไดรบยากนชก เชน phenytoin ทำใหระดบยาเคมบำบดในรางกายไมสงพอทจะทำลายเซลมะเรงได(21-23)

ยาเคมบำบดกล ม nitrosoureas ไดแกBCNU (Carmustine) และ CCNU (Lomustine)เปนยากลมแรกทไดรบการศกษาในการรกษาผปวยมะเรงสมอง เน องจากมคณสมบตท สามารถผานBBB ไดเพราะสามารถละลายในไขมนไดด (high



liposolubility) และเปน non-ionic โดยพบวาBCNU สามารถเพมอตราการรอดชวตท 18 เดอนได 10-15% แตไมพบความแตกตางของอตราการรอดชวตท 12 หรอ 24 เดอน(24-26) De Angelis(27)

รายงานวาผ ปวยท มอายนอยกวา 44 ป และมperformance status ดเปนกลมทไดรบประโยชนจากการไดรบ BCNU สงสด

CCNU เปน oral nitrosourea ซงมะเรงสมองมอตราการตอบสนองตอยาน เชนเดยวกบBCNU คอ 30-40%(28)

ยาเคมบำบด Temozolomide (TMZ) เปนยาทไดรบความสนใจมากทสด เนองจากเปนยากนและมผลขางเคยงตำ การศกษาระยะท 2 โดย Stupp(29)

ในผปวย glioblastoma 64 ราย เมอใหพรอมกบการฉายรงส และหลงฉายรงสครบพบวา มระยะเวลาการรอดชวตถง 16 เดอน และลาสดไดรบราย

งานการศกษาระยะท 3 ในผปวย glioblastoma 573ราย ทไดรบการผาตดแลว เปรยบเทยบระหวางการฉายรงส อยางเดยวและรงสเคมบำบด ตามดวยยาเคมบำบด TMZ เปนการรกษาเสรมอก 6 เดอนพบวา กลมทไดรบรงสเคมบำบดมระยะเวลาการรอดชวตเพมขนจาก 12.1 เดอน เปน 14.6 เดอนและอตราการรอดชวตท 2 ป เพมขนจาก 10.4 เปน26.5% (P<0.0001)(30) และเนองจากยน MGMT(O6 -methylguanine-DNA methyltransferase)ซงเปนยนทผลตเอนไซมในการซอมแซม DNA ทถกทำลายจาก alkylating agent ดงนนหากไมมเอนไซมนคอเปน methylated (silenced) MGMTยอมทำใหเซลลมะเรงน นไวตอยา TMZ ไดดข นกลาวคอผ ปวยท ม methylated MGMT แลวไดรบรงสรกษารวมกบ TMZ มอตราการรอดชวตสงขน(31,32) ดงตารางท 2

ตารางท 2 แสดงมธยฐานการรอดชวตในผปวย glioblastoma ซงไดรบการรกษาดวยรงสรกษารวมกบยา TMZ เปรยบเทยบระหวางผปวยทมและไมม methylated MGMT promoter(31)

ยาเคมบำบดสตรผสม PCV (Procarbazine, CCNU, Vincristine) ไดรบการรายงานผลการรกษาในผปวย anaplastic astrocytoma โดยเปรยบเทยบระหวางการฉายรงสตามดวย PCV และการฉายรงสตามดวย BCNU พบวาการใหยาเคมบำบดสตร PCV สามารถเพมระยะเวลาการรอดชวตจาก82 เดอนเปน 157 เดอน (33) ทำใหตอมายาเคมบำบดสตร PCV ไดรบการใชแพรหลายไปยงผปวยglioblastoma, anaplastic oligodendroglioma

Methylated MGMT promoterUnmethylated MGMT promoter

มธยฐานการรอดชวต (เดอน)

รงสรกษา15.311.8

รงสรกษารวมกบ TMZ21.712.7

และ low-grade glioma อยางไรกตาม Prados(34)

รายงานผลการศกษายอนหลงในผปวย anaplasticastrocytoma ทไดรบยา BCNU 257 ราย และผปวยทไดรบ PCV 175 ราย ทเขารวมในงานวจยของRTOG (RTOG protocols 7018, 8302, 9006,9404) พบวายาเคมสตรผสม PCV ใหอตราการรอดช ว ตไม แตกตางจากยา BCNU และเม อวเคราะห ทางสถตพบวา ปจจยทมผลกบอตราการรอดชวตคอ อาย สภาพรางกายผปวย (performace


IMRTof Primary Brain Tumorstatus) และขอบเขตการผาตด (extent of surgery)เทาน น ไมเก ยวกบสตรยาเคมบำบดแตอยางใดและลาสด MRC trial(35) ทำการเปรยบเทยบผปวยmalignant glioma 674 ราย (glioblastoma 561ราย และ anaplastic astrocytoma 113 ราย)ระหวางการฉายรงสอยางเดยว และการฉายรงสตามดวยยาเคมสตร PCV เปนยาเสรม พบวาระยะเวลารอดชวตในกลมทรบและไมไดรบยาเคมบำบดไมแตกตางกน (10 เดอน และ 9.5 เดอน ตามลำดบ)

Meta-analysis(36) ซงรวบรวมผลการวจย16 รายงาน เปรยบเทยบระหวางการฉายรงสอยางเด ยว และการใช ร งส เคม บำบ ดด วยยากล มnitrosourea พบวา การใชยาเคมบำบดรวมดวยสามารถเพมอตราการรอดชวตท 1 และ 2 ป ไดมากขน (absolute survival benefit) 10.1 และ 8.6%ตามลำดบเมอเปรยบเทยบกบการฉายรงสอยางเดยวในขณะท meta-analysis(37) ลาสดซงรวบรวมผลการวจย 12 รายงาน (ผปวย 3004 ราย) พบวาการใชร งสเคมบำบดเพ มอตราการรอดชว ตท 1 ปเทากบ 6% (จาก 40% เปน 46%) ท 2 ป เทากบ5% (จาก15% เปน 20%) และเพมระยะเวลาการรอดชวตเฉลย 2 เดอน เมอเปรยบเทยบกบการฉายรงสอยางเดยว

การใช BCNU ในรปแบบ wafer ไดร บรายงานผลการศกษาระยะท 3 ในผปวย high-gradeglioma โดยวาง wafer บรเวณ tumor bed หลงจากทผ ปวยไดรบการผาตด(38) แลวตามดวยการฉายรงส พบวาระยะเวลาการรอดชวตเทากบ 13.9 เดอนเมอเปรยบเทยบกบผปวยทไดรบ placebo waferซ งม ระยะเวลาการรอดชว ตเพ ยง 11.8 เด อน(P=0.03) และเมอวเคราะหเฉพาะผปวย glioblastomaระยะเวลาการรอดชวตในแตละกลมเทากบ 13.5และ 11.4 เดอน (P=0.1) ตามลำดบ

บทบาทของการฉายรงสแบบปรบความเขม(Intensity modulated radiation therapy, IMRT)

การฉายรงสปรบความเขม เปนวธการหนงในการฉายรงส 3 มต (3D conformal radiationtherapy, 3D CRT) โดยมจดม งหมายเพ อเพ มisodose conformity ซงจะทำใหลดปรมาณรงสตออวยวะปกตขางเคยง (organ at risk, OAR) อกทงช วยลดระยะเวลาในการวางแผนการฉายร งส (treatment planning time) เนองจากใชคอมพวเตอรเปนเครองชวยคำนวณ ความเขมของปรมาณรงส(inverse planning) แทนท จะใชนกฟสกสเปนผกำหนดลำรงส (forward planning)

แมวาขอมลเบองตนเชน การเพมปรมาณรงส (dose escalation) ไมวาดวยเทคนค alteredfractionation, interstitial brachytherapy boostหรอ stereotactic radiosurgery จะไมสามารถเพมอตราการรอดชวตของผปวย malignant glioma ไดอยางมนยสำคญ แตการนำการฉายรงสแบบปรบความเขมมาใชในผปวย malignant glioma เปนส งใหมและมรายงานการวจ ยท งในรปแบบของdosimetric study และ clinical study ดงจะไดกลาวถงดงตอไปน

รายงานการศกษาการกระจายปรมาณรงส(Dosimetric study)

Chan (39) ทำการศกษาการกระจายปรมาณรงส (dosimetric study) ในผปวย glioblastomaจำนวน 5 ราย โดยเปรยบเทยบระหวาง 3D-CRTและ IMRT โดยใช 3 non-coplanar fields เชนเดยวกนปรมาณรงสเปาหมายตอ GTV เทากบ 70 เกรย(2.12 เกรย/ครง) และ PTV เทากบ 59.4 เกรย (1.8เกรย/ครง) พบวาเทคนค IMRT ชวยทนเวลาและแรงงานในการวางแผนการฉายรงสไดดกวา 3DCRT และสามารถเพมปรมาณรงสตอ GTV ไดดกวา



เทคนค 3D CRT โดยปรมาณรงสตออวยวะปกตเทาเทยมกน (รายละเอยดดงตารางท 3)

Thilman(40) ทำการศ กษาการกระจายปรมาณรงสในผ ปวย 20 ราย ระหวาง 3D CRT(7-field non-coplanar) และ IMRT (step-and-shoot, SIB, inverse planning) ปรมาณรงสเปาหมายตอ PTV-high risk (PTV-HR) เทากบ 75

เกรย ในขณะท PTV-low risk (PTV-LR) เทากบ 60เกรย ใน 30 คร ง ถากำหนดให dose volumeconstraint ตอ lens เทากบ 10 เกรย, optic chiasmและ optic nerve เทากบ 52 เกรย, และ brain stemเทากบ 54 เกรย พบวา IMRT ใหปรมาณรงสท conform ตอ PTV-HR และลดปรมาณรงสตอเนอสมองปกตไดดกวา 3D CRT (ตารางท 4)

ตารางท 3 แสดงการเปรยบเทยบปรมาณรงสระหวาง IMRT และ 3D CRT ในการศกษาของ Chan(39)

Note D Max - average maximum doseD Max - average mean doseD Min - average minimum doseV95 - volume that received 95% of prescribed dose

Goal

GTV definitionGTV doseMedian GTV volumePTV definition

PTV doseMedian PTV volume

ResultGTV D Max

D MeanD Minimum

PTV D MaxD MeanD MinimumV 95

Brain stem D MaxChiasm D MaxOptic nerve D MaxRetina D MaxLens D MaxBrain D Mean

IMRT(Simultamous Integrated Boost, SIB)

Post-op gadolinium-enhanced70 Gy (2.12 Gy/Fx)

39 ccGTV (or tumor bed)+ 2.5 cm margin

59.4 Gy (1.8 Gy/Fx)397 cc

71.4 Gy68.5 Gy62.1 Gy71.4 Gy64 Gy

48.3 Gy98%

58 Gy43 Gy23 Gy18 Gy2.9 Gy27 Gy

3DCRT

T1W MRI60 Gy (2 Gy/Fx)

39 ccGTV (or tumor bed)+ 2.5 cm

margin59.4 Gy (1.8 Gy/Fx)

397 cc

64.2 Gy62.5 Gy59.9 Gy64.1 Gy62 Gy

51.6 Gy97%

59 Gy49 Gy24 Gy17 Gy3.1 Gy32 Gy


IMRTof Primary Brain Tumorตารางท 4 แสดงการเปรยบเทยบปรมาณรงสในการศกษาของ Thilman(40)

Note V95% - volume that received >95% of prescribed doseV107% - volume that received >107% of prescribed doseV50Gy - volume that received >50 GyCI - conformity index

Khoo(41) ทำการศกษาการกระจายปรมาณรงสในผปวย 5 ราย (optic glioma 2 ราย, astrocytoma2 ราย, meningioma 1 ราย) ระหวาง 3D CRT(4-field non coplanar) และ IMRT (peacocksystem, inverse planning) โดยปรมาณรงสเปาหมายเทากบ 50-55 เกรย ใน 30-33 ครง พบวาIMRT ให minimum PTV dose สงกวา และ dosehomogeneity ดกวา 3D-CRT ในขณะทปรมาณ

GoalPTV-HR definitionPTV-HR dosePTV-LR definitionPTV-HR doseResultPTV-HR V95%PTV-HR CIPTV-LR V107%

V95%Brain V50 Gy

IMRTGadolinium enhanced T1 W MRI+1 mm margin75 Gyedema in T2 WI + 1.5 cm margin60 Gy

87.5%0.8513.9%88.4%33 cc

3D CRT

75Gy

60 Gy

93.7%0.6930.9%75.3%60 cc

รงสตอ optic nerve และ lens แยกวา 3D CRTทงน เปนผลจาก IMRT ในการศกษาน ใชเทคนคtomotherapy ซงเปนการฉายรงสแบบ coplanarplane เทานน (ตารางท 5)

รายงานอ นๆ(42,43) ลวนยนยนวาการฉายรงสแบบปรบความเขมสามารถลดปรมาณรงสตอกานสมอง เสนประสาทตา ลกตา โดยไมเพ มปรมาณรงสตอเนอสมองปกต

ตารางท 5 แสดงการกระจายปรมาณรงสในการศกษาของ Khoo(41)

Note : D Max-D min - แทนคา homogeneity ของปรมาณรงสตอ PTV

CTV definition

PTV definitionPTV D Max

D MinD Max-D min*

- Contrast-enhanced CT volume- For nonenhancing tumor : abnormality+5-10 mm margin

CTV+10 mm margin103.3 + 0.5%91.3 + 1.4%12.1 + 1.7%

IMRT(peacock system)

3D CRT

103.2 + 1.4%89.5 + 1.5%13.9 + 1.3%



ตารางท 6 แสดงการกำหนดของเขตและปรมาณรงสของ GTV และ PTVในการศกษาของ Chan(9)

รายงานการศกษาทางคลนก (Clinical study)

แมวารายงานการศกษาการกระจายปรมาณรงสแสดงใหเหนถงขอดของ IMRT แตผลการศกษาทางคลนคโดยการใช IMRT ยงไมสามารถแสดงใหเห นว า IMRT ชวยเพ มอ ตราการรอดชว ตของผปวยได เม อเปรยบเทยบกบผลการใช 3D CRTในอดต โดยพบวาผ ปวยมกมการกำเรบเฉพาะท และเสยชวตในทสด ทงนเชอวาเปนเพราะ malignantglioma มความรนแรงของโรคมาก แมวาจะใช IMRTในการเพมปรมาณรงสตอกอนมะเรงถง 90 เกรยหรอใชเทคนค hypofractionation เพอเพมปรมาณรงสตอครง กยงไมสามารถควบคมโรคไดการศกษาในอนาคตนาจะเปนไปในทศทางการใชยาเคมบำบดหรอ target therapy รวมกบการฉายรงส ตอไปนเปนรายละเอยดของรายงานการศกษาทางคลนก

ซงไดรบการตพมพแลวChan(9) รกษาผปวย malignant glioma 34

ราย (anaplastic astrocytoma 1 ราย, astrocytoma1 ราย, glioblastoma 33 ราย) ดวย IMRT (in-house,forward planning, 5 non-coplanar bean) โดยกำหนด GTV ตาม post-op gadolinium-enhancedT1W MRI และกำหนด PTV และ OAR ตามตารางท6 พบวาผปวยมอตราการรอดชวตท 1 และ 2 ปเทากบรอยละ 47.1 และ12.9 ตามลำดบ โดยมระยะเวลาการรอดชวต 11.7 เดอน ผปวย 23 ราย เกดการกำเรบ จำแนกเปนการกำเรบทกอนมะเรงเดม 18 รายในขอบเขตการฉายรงส 3 ราย และบรเวณรอบขอบเขตการฉายรงส 2 ราย ถงแมวาการศกษานจะใชปรมาณรงสสงถง 90 เกรย แตผ วจยไมพบภาวะแทรกซอนทรายแรง

Suzuki(44) รายงานผลการร กษาผ ป วยmalignant glioma 6 ราย (anaplastic astrocytoma1 ราย, anaplastic oligodendoglioma 1 ราย,glioblastoma 4 ราย) ดวย IMRT (5 coplanar,equally-spaced beam) โดยกำหนดปรมาณรงสตอ PTV-G, PTV-C และ OAR ตามตารางท 7 พบวาผปวยมการกำเรบเฉพาะท 5 ราย จำแนกเปนการกำเรบในขอบเขตการฉายรงส 4 ราย และนอกขอบเขตการฉายรงส 1 ราย ผปวยเสยชวตแลว 3 ราย(โดยเสยชวตหลงจากเรมฉายรงส 4, 16 และ 7 เดอน)

GTVPTV1PTV2PTV3

DefinitionsPost-op gadolinium-enhanced T1W MRI

GTV + 0.5 cm marginGTV + 1.5 cm marginGTV + 2.5 cm margin

Dose

90 Gy60 Gy45 Gy

การใช IMRT เพ อใหปร มาณรงส ด วยเทคนค hypofractionation ไดรบการศกษาใน 3รายงาน โดย Sultanem(45) และ Floyd(46) ดงรายละเอยดตอไปน

Sultanem(45) รกษาผปวย glioblastomaจำนวน 25 ราย ดวย IMRT (SIB, step-and-shoot,forward planning, 3-non coplanar beam) โดยกำหนดปรมาณรงสตอ GTV และ PTV ดงตารางท8 พบวาผปวยมระยะเวลาการรอดชวต 9.5 เดอนอตราการรอดชวตท 1 ป รอยละ 40 โดยผปวย 16 ราย


IMRTof Primary Brain Tumorตารางท 7 แสดงการกำหนดขอบเขตและปรมาณรงสตอ PTV และ OAR Post-op ในการศกษาของ Suzuki(44)

Note: D5% - Dose to 5% of volumeD Max - maximum dose at each volume

GTV

CTVPTV-G

PTV-CPTV-APTVBrain

Brain stem

Optic nerveLensPituitary

DefinitionsPost-op contrast enhanced CT volume หรอ

preoperative volumeGTV + 2 cm marginและ extend ถงขอบ edema

GTV + 0.5 cm margin

CTV + 0.5 cm marginPTV-C ลบดวย PTV-G

Dose

70 Gy/28 FxD5% < 77 Gy56 Gy/28 Fx

D5% < 70 GyD95% >prescribed dose

D Max 54 GyD 33% 45 GyD 66% 40 GyD Max 54 GyD 33% 42 GyD 66% 38 GyD Max 40 GyD Max 6 Gy

D Max 30 Gy

ตารางท 8 แสดงการกำหนดขอบเขตและปรมาณรงสตอ GTV และ PTV ในการศกษาของ Sultanem(45)

*D 95% - ปรมาณรงสทครอบคลมปรมาตรอยางนอย 95% ของ GTV หรอ PTV

เสยชวตแลวจากการกำเรบของโรคผปวย 5 ราย มการกำเรบของโรค แตยงมชวตอยในขณะทอก 4 รายสบายด

Floyd(46) รกษาผปวย glioblastoma 18 รายดวย IMRT (peacock system) โดยกำหนดปรมาณรงส ต อ GTV และ CTV ดงตารางท 9 พบวาhypofraction IMRT ทำใหเกด grade 4 brainnecrosis ในผปวยถง 3 ราย และผปวยมเวลาการรอดชวตเพยง 7 เดอน

แมวารายงานการใช hypofractionationขางตนจะดเหมอนวาการใชการฉายรงสแบบปรบความเขมจะไดประโยชนไมมากนก แต Iuchi(47)

รายงานผลการใช hypofractionated IMRTในผปวย 25 รายใหปรมาณรงสตอกอนมะเรงและขอบเขต 5 มม.ถง 48-68 เกรยใน 8 ครง (ได bio-logical equivalent dose เทยบเทากบ 64-105เกรย เมอคดเปนการฉายรงสครงละ 2 เกรย) บรเวณโดยรอบกอนมะเรงไดปรมาณรงสนอยลงตามลำดบ

GTV

PTV

DefinitionsPost-op contrast enhanced T1W-MRT

GTV + 1.5 cm margin

Dose60 Gy/20 Fx

D 95%* = 58.5 Gy40 Gy/ 20 Fx

D 95% = 43.8 Gy



การกำหนด dose-volume constraint (DVC)การศกษาทางคลนก (Clinical study)

การกำหนด dose volume constraint ตอสมองและกานสมอง หากพจารณาจาก TD 5/5 ซงรายงานโดย Emami(49) พบวา D100%, D66% และD33% ของสมองเทากบ 45, 50 และ 60 เกรย ตามลำดบ ในขณะทของกานสมองเทากบ 50, 53 และ60 เกรย ซงตวเลขดงกลาวอาจใชเปนแนวทางในการกำหนด DVC ได โดยทวไปปรมาณรงสตอเนอสมองซงเปนทยอมรบวาเปน tolerance dose ตอwhole brain คอ 50 เกรย ในผใหญ และ 30-35 เกรยในเดก เมอฉายรงสในปรมาณ 1.8-2 เกรย ตอครงโดยมรายงานวาปรมาณรงสทตำทสดทสามารถทำใหเกด brain necrosis เทากบ 50-57.6 เกรย(50,51)

เมอผปวยไดรบรงสมากกวาหรอเทากบ 54 เกรยพบอบตการณการเกด radionecrosis 5% ผปวยสามารถแสดงอาการไดตงแต 6 เดอนหลงฉายรงสและพบอบตการณสงสดท 1-2 ป หลงฉายรงส โดย

75% ของ radiation necrosis พบภายใน 3 ปแรก(51)

ปจจยทมผลตอการเกด radiation necrosisสงขน คอผปวยเดกโดยเฉพาะอยางยงอายนอยกวา2 ป(52,53) ผปวยทไดรบยาเคมบำบดควบคกบการฉายรงส(54) ปรมาณรงสตอครงสง(55) และปรมาตรของเนอสมองทไดรบรงสในปรมาณสง

ขอมลเพมเตมไดแก DVC ซงกำหนดในการวจย protocol ตางๆ ซงมกกำหนด DVC ของ brainstem ดงรวบรวมในตารางท 10 และ 11 ขอมลเหลานสามารถใชเปนแนวทางได แมวายงไมมรายงานถงภาวะแทรกซอน

Eye & Optic tractกอนมะเรงในสมองทอยใกล suprasellar

area และ temparal lobe จะตองกำหนด DVC ตอoptic chiasm และ optic tract เพอปองกนไมใหเกดภาวะแทรกซอนจนอาจทำใหผปวยตาบอด

กลาวคอ 40 และ 32 เกรยใน 8 ครง เปรยบเทยบกบกล มผ ปวยในสถาบนเดยวกน ซ งไดร บการฉายรงสแบบ 3 มต 40-60 เกรยใน 15-30 ครงในอดต(historical control) พบวาการลดจำนวนครงลงเหลอเพยง 8 ครงน สามารถเพม 2 year progression-free survival จาก 17.6 เปน 53.6 เปอรเซนต และเพมอตราการรอดชวตทสองปจาก 19.4 เปน 55.6เปอรเซนตซงผวจยเชอวานาจะเปนผลจากการลดระยะเวลาการฉายรงสลงอยางมาก

Panet-Raymond(48) รายงานผลการรกษาผปวย glioblastoma 35 รายโดยการใชการฉายรงสแบบปรบความเขม 60 เกรยใน 20 ครงรวมกบยาTemozolomide สตรเดยวกบรายงานของ Stupp(30)

พบวาหลงจากตดตามผปวยเฉลย 12.6 เดอน มผ ป วยรอยละ 82.8 ไดร บรงสเคมบำบด โดยมมธยฐานเวลาการรอดชวต 14.4 เดอนซงเทยบเทากบรายงานของ Stupp(30) ผปวยทมการกำเรบสวนใหญเกดบรเวณกงกลางของกอนมะเรง

ตารางท 9 แสดงการกำหนดขอบเขตและปรมาณรงสตอ GTV และ PTV ในการศกษาของ Floyd(46)

GTV

CTV

DefinitionsPre-op enhancing primary

Post-op residual tumor of surgical cavitySurrounding edema

Dose50 Gy/10 Fx

30 Gy/10 Fx


IMRTof Primary Brain Tumorตารางท 10 DVC ของกานสมองในงานวจยชนตางๆ

AuthorChan(39)

Suzuki(44)

Emami(49)

RTOG 0420(56)

RTOG 0424(57)

RTOG 0211(58)

RTOG br0131(59)

RTOG 98-13(60)

ParameterD MaxD MaxD 33%D 66%D100%D 66%D 33%D MaxD MaxD MaxD MaxD Max

Limit58 Gy54 Gy42 Gy38 Gy50 Gy53 Gy60 Gy60 Gy

56.7 Gy60 Gy60 Gy60 Gy

ตารางท 11 DVC ของเนอสมองในงานวจยตางๆ

Chan(39)

Thilman(40)

Suzuki(44)

Emami(49)

RTOG 0424(57) contralateral brain

ParameterD MeanV50 GyD MaxD 33%D 66%D100%D 66%D 33%D Max

Limit27 Gy33 cc54 Gy45 Gy40 Gy45 Gy50 Gy60 Gy36 Gy

nerve (visual acuity แยกวา 20/100) หากปรมาณรงสรวมไมเกน 59 เกรย แตหากปรมาณรงสมากกวา60 เกรย จะพบภาวะแทรกซอนตอ optic nerve ถง11% (ในผปวยทไดรบปรมาณรงสตอครงนอยกวา1.9 เกรย) และ 47% (ในผปวยทไดรบปรมาณรงสตอครงมากกวาหรอเทากบ 1.9 เกรย)

Movsas(63) และ Goldsmith(64) รายงานผลการศกษายอนหลงในผปวย pituitary adenoma21 ราย ดวยปรมาณรงส 45-59.4 เกรย (1.8-2 เกรย/ครง) ไมพบความผดปกตของ visual field หลงจากฉายรงสครบ

Emami รายงาน(49) Tolerance dose (TD)5/5 ของ optic nerve และ optic chiasm เทากบ50 เกรย (D100%) ในขณะท TD5/5 ของ lens และretina เทากบ 10 และ 45 เกรย (D100%) ตามลำดบ

Harris(61) รายงานวาปรมาณรงส 45-50เกรย (ดวย conventional fractionation) ไมทำใหเกดภาวะแทรกซอนตอ optic nerve แตหากเพมปรมาณรงสตอครง เชน มากกวาหรอเทากบ 2.5เกรย จะพบภาวะแทรกซอนเกอบ 20% ของผปวย

Parsons(62) รายงานผลการศกษายอนหลงในผปวย 106 ราย ไมพบภาวะแทรกซอนตอ optic



Radiation retinopathy เกดจากความผดปกตของหลอดเลอด (retinal microangiopathy)หลงจากไดรบการฉายรงส โดยพบวาหลอดเลอดretinal capillary เกดการอดตน ซงนำไปส retinalhemorrhage, microaneurysm, cotlan-wool spot,retinal edema และ/หรอ neovascularization ทำใหตาบอดในทสด(65) ปจจยททำใหเกด radiationretinopathy ไดแก ปรมาณรงสรวม ปรมาณรงสตอครงและพนทของจอประสาทตาทไดรบปรมาณรงส(66)

Parsons(67) รายงานผลการศกษายอนหลงในผปวยมะเรงศรษะและลำคอ จำนวน 64 ราย พบผปวย 26 ราย ซงเกด radiation retinopathy(visualacuity แยกวา 20/200) โดยเรมเกดอาการท 2.8 ปหล งฉายร งส ครบและปร มาณรงส ท ก อให เก ดradiation retinopathy เรมตงแต 45 เกรย (ปรมาณรงสท จอประสาทตา ไดร บ >50% ของปรมาตร(D50%)) โดยพบอบตการณสงขนในผปวยทไดรบปรมาณรงสมากกวา 1.9 เกรย/ครง ผปวยทไดรบยาเคมบำบดและผปวยโรคเบาหวาน

Takeda(68) รายงานผลการศกษา ยอนหลงในผปวยมะเรงโพรงจมกและไซนส 25 ราย ไมพบการเกดภาวะแทรกซอนตอจอประสาทตาเลยในผปวยทไดรบปรมาณรงสสงสดตอจอประสาทตา(retina Dmax) นอยกวา 50 เกรย ในขณะทผทไดรบรงสสงสดมากกวาหรอเทากบ 50 เกรย มอบตการณของ radiation retinopathy ถง 44% โดยหากV50Gy>60% ของพนทจอประสาทตา จะมอบตการณสงถง 57% ในขณะทหาก V50 Gy < 60% ของพนทจอประสาทตาจ จะมอบตการณเหลอเพยง 13%นอกจากน ผ ว จ ยยงรายงานอบตการณการเกดneovascular glaucoma ถง 14% ในผปวยทไดรบปรมาณรงสสงสดมากกวา 50 เกรย ดวยระยะเวลาตงแตเรมฉายรงสจนเกด retinopathy และ glaucoma

เฉลยเทากบ 32 และ 22 เดอนตามลำดบ ผปวย 1ราย ซงไดรบปรมาณรงสสงสดทจอประสาทตา 75เกรย เกด central retinal artery obstruction ทำใหตาบอดท 30 เดอนหลงฉายรงส

Monroe(69) รายงานผลการศกษายอนหลงในผปวยมะเรงศรษะและลำคอ 186 ราย ในจำนวนนเกด radiation retinopathy 30 ราย พบวาผปวยทเกด radiation retinopathy ไดรบปรมาณรงสตงแต40-86.04 เกรย (median 64.8 เกรย) โดยผปวยทไดรบปรมาณรงสตอจอประสาทตา (D25%) < 50 เกรยมอบตการณเกด retinopathy 4% ในขณะทผปวยทD25% > 50 เกรย มอบตการณ 24% และโอกาสเกดretinopathy ลดลงในผปวยทไดรบการฉายรงสแบบhyperfractionation (รายละเอยดในตารางท 12)ระยะเวลาตงแตฉายรงสจนเกด retinopathy เฉลย2.6 ป

จากขอมลทไดนำเสนอขางตน ควรกำหนดปรมาณรงสสงสด (Dmax) ตอ optic nerve และoptic chiasm เทากบ 60 เกรย และตอ retina เทากบ 50 เกรย ซงสอดคลองกบ DVC ในงานวจยชนตางๆ ดงแสดงในตารางท 13 และ 14

Middle and inner Earการฉายรงสอาจทำใหเกด serous otitis

media ไดเน องจากเกดการบวมของ mucosaบร เวณ Eustachian tube และเก ด seroustransudation โดยสวนใหญอาการมกจะหายไดหลงจากหยดฉายรงส บางครงอาจตองให nasaldecongestant หรอทำ myringotomy อาการแสดงคอ มอาการหออชนด conductive hearing loss (71-73)

Emami(49) รายงาน TD5/5 ของ middleและ external ear เทากบ 55 เกรย จงเหนควรใหกำหนด DVC ของ middle ear Dmax < 55 เกรย


IMRTof Primary Brain Tumorตารางท 12 แสดงความสมพนธระหวางปรมาณรงสตอจอประสาทตา และอบตการณการเกด radiation

retinopathy แบงตามเทคนคการฉายรงสในการศกษาของ Monroe(69)

ปรมาณรงสตอจอประสาทตา (D25%)

> 30 Gy30-39.99 Gy40-49.99 Gy50-59.99 Gy60-69.99 Gy

> 70 Gy

จำนวน

0/24 (0%)0/31 (0%)

3/17 (18%)2/31 (6%)

15/53 (28%)10/30 (33%)

Once-daily0/14 (0%)0/21 (0%)

3/16 (19%)2/13 (15%)

12/31 (39%)6/13 (46%)

Fractionation

Twice daily0/10 (0%)0/10 (0%)0/1 (0%)

0/18 (0%)3/22 (14%)4/17 (24%)

ตารางท 13 DVC ของ optic nerve, optic chiasm ในงานวจยชนตางๆ

ParameterD100%DmaxDmaxDmaxDmaxDmax

Emami (49)

RTOG 0420 (56)

RTOG 0211 (58)

RTOG br0131 (59)

RTOG 98-13 (60)

RTOG 98-03 (70)

Limit50 Gy54 Gy60 Gy60 Gy54 Gy55 Gy

ตารางท 14 DVC ของ retina ในงานวจยชนตางๆ

ParameterD100%Dmax

D15% (one eye)DmaxDmaxDmaxDmax

Emami (49)

RTOG 0420 (56)

RTOG 0424 (57)

RTOG 0211 (58)

RTOG br0131 (59)

RTOG 98-13 (60)

RTOG 98-03 (70)

Limit45 Gy50 Gy10 Gy50 Gy50 Gy50 Gy55 Gy

การฉายรงสบรเวณหช นใน ซ งมอวยวะสำคญคอ cochlear อาจทำใหเกด sensorineuralhearing loss ซงมกเรมมอาการหลงจากฉายรงส6-12 เดอน(74) โดยพบการสญเสยการไดยนทคลนเสยงความถสง > 4 kHz (high-frequeny hearingloss)(75) ได 25-50% ของผปวยทไดรบปรมาณรงสสงกวา 50-60 เกรย(76-78) โดย Grau(79) รายงานผลการทดสอบการไดยนของผปวยกอนและหลงการ

ฉายรงสจำนวน 22 ราย พบอบตการณการเกดhearing loss เพยง 8% (1/13 ราย) ในผปวยทไดรบปรมาณรงสนอยกวา 50 เกรย ในขณะทอบตการณสงขนเปน 44% (8/18 ราย) ในผปวยทไดรบปรมาณรงสมากกวา 59 เกรย

Huang(80) รายงานผลการร กษาผ ป วยเดกท เปน medulloblastoma จำนวน 26 รายเปรยบเทยบระหวาง conventional RT และ IMRT



พบวา IMRT สามารถลดปรมาณรงส เฉล ยต อcochlear จาก 54.2 เกรย เหลอ 36.7 เกรย ซงเปนผลให ภาวะแทรกซ อนต อการได ย นข นร นแรง(grade 3-4 hearing loss) ลดลงจาก 64% เหลอ13% (P < 0.014) โดยผวจยแนะนำใหใช DVC ตอcochlear < 37 เกรย ในผปวยเดก สงทนาสงเกตในการศกษาน ค อ เทคนคการฉายรงสแบบ IMRTซ งผ ว จ ยฉาย ร งส whole craniospinal ดวยconventional RT ในเบองตนแลวตามดวย IMRT ในชวง boost โดยแบงปรมาณรงสตามความเสยงตอการกำเรบของโรค (high risk และ low risk) พบวาผปวย low risk และ high risk จะไดรบปรมาณรงสตอ cochlear เฉลยเทากบ 34.3 และ 41.7 เกรยตามลำดบ ดงน น DVC ท ผ ว จ ยแนะนำ จงไมสามารถใชไดในทกกรณ

ถงแมวาการฉายรงสแบบปรบความเขมจะสามารถลดปรมาณรงสตอ cochlear ไดแตเทคนค 3D-CRT ดวยการใช two wedged posterioroblique field กสามารถลดปรมาณรงสบรเวณcochlear เหลอประมาณ 70% ของเทคนค parallel-opposed lateral field ไดเชนกน โดย Breen(81)

รายงานวา 3D-CRT มความสะดวกกวา IMRT ในการรกษาเนองอกบรเวณ posterior fossa อกทงปรมาณรงสตกกระทบบรเวณ optic nerve, lens ยงนอยกวา IMRT อกดวย

จากขอมลขางตนขอเสนอแนะ DVC ตอinner ear คอ Dmax < 50 เกรย และDmean < 40 เกรย

Skinผปวยทไดรบการฉายรงสบรเวณศรษะมก

มภาวะแทรกซอนเฉยบพลนบรเวณผวหนงไดแกerythema, alopecia, hyperpigmentation และdesquamation ทงน อาการแสดงขนอยกบปรมาณรงสทผปวยไดรบ โดยมกจะเกดหลงจากผวหนงได

รบรงสอยางนอย 20-25 เกรย ซงเปนผลจากการทำลาย basal epithelial cell และหากไดรบปรมาณรงสสงขน กจะมการทำลาย endothelial cell และvascular lumens จนกระทงในระยะยาวเกด skinnecrosis และ telangiectasia ในทสด(82,83) ปรมาณรงสสงสดท ผวหนงสามารถซอมแซมตวเองไดคอ45 เกรย(83) ดงนนในการฉายรงสบรเวณสมองซงผปวยมกจะไดรบการ immobilization ดวย maskทำใหสญเสย skin sparing effect แพทยรงสรกษาควรกำหนด DVC ตอผวหนง เพอปองกนไมใหผปวยเกดผมรวงถาวร โดยแนะนำใหปรมาณรงสสงสดตอหนงศรษะไมเกน 45 เกรย (D Max < 45 เกรย)

Pituitary glandอบตการณการเกด hypopituitarism ขนอย

กบตำแหนงของกอนมะเรงทฉายรงสวาอยใกลกบตอมใตสมองหรอไม ปรมาณรงสทตอมใตสมองไดรบ อายของผปวยและการรกษาทผปวยไดรบ เชนผปวยอายนอยมโอกาสทจะเกดอาการของ hypopi-tuitarism ไดชดเจน ผปวยทไดรบการผาตดรวมกบการฉายรงสในผปวย pituitary adenoma มโอกาสเกด hypopituitarism มากกวาผปวยทไดรบการฉายรงสอยางเดยว หรอไดรบการผาตดอยางเดยว(84, 85)

ผปวยทมอาการของ hypopituitarism มกจะมการขาด growth hormone(GH) เปนสวนมากแมวาจะไดรบปรมาณรงสเพยง 45 เกรย (1.8 เกรย/ครง) ซงผปวยควรไดรบฮอรโมนทดแทนทงในเดกและผใหญ การขาดฮอรโมนในอนดบตอมาไดแกgonadotropins, ACTH และ thyrotropin ตามลำดบแตสำหรบฮอรโมน prolactin อาจมระดบสงขน ซงเปนผลมาจากการฉายรงสไปยบยง prolactin-inhibitorycenter ท hypothalamus

Littley(84) รายงานผลการรกษาผปวย pituitaryadema จำนวน 165 ราย ดวยปรมาณรงส 37.5-


IMRTof Primary Brain Tumor42.5 เกรย (ใน 15-16 ครง) พบการขาดฮอรโมน GH,gonadotropins, corticotropin และ TSH เทากบ100%, 96%, 84% และ 49% ตามลำดบ ในขณะทเกด hyperprolactinemia 45%

ดงนน ในผปวยมะเรงสมองทกอนมะเรงไมไดอยใกลตอมใตสมอง แนะนำใหจำกดปรมาณรงส

ตอตอมใตสมองใหนอยกวา 35 เกรย (D Mean<35เกรย) และ D Max นอยกวา 45 เกรย

โดยสรป จากขอมลดงกลาวขางตนทงหมดสามารถกำหนดปรมาณรงสตออวยวะปกตในการฉายรงสบรเวณสมองไดดงตารางท 15

ตารางท 15 สรปแนวทางในการกำหนด DVC ในกรณ Brain tumor

รายงานการใช IMRT ใน brain tumor ชนดอนๆ มรายงานไมมากนกเมอเปรยบเทยบกบ glio-blastoma อยางไรกตาม การใช IMRT ในกอนเนองอกชนดอน องอยบนหลกการเดยวกนคอ การลดปรมาณรงสตออวยวะปกตอน และความสะดวกในการวางแผนการรกษาดวย inverse planning ซงชวยทนเวลาสำหรบนกฟสกสไดมาก รายงานการวจยตอไปนเปนตวอยางของการใช IMRT ในผปวยmeningioma(86) และ medulloblastoma(80)

Uy(86) รายงานผลการรกษาผปวย menin-gioma จำนวน 40 ราย ดวย IMRT (NOMOS PeacockSystem) ปรมาณรงส 44-60 เกรย (median 53 เกรย)แลวตดตามผลการรกษานานเฉลย 30 เดอน พบวาIMRT ใหอตราการควบคมโรคเฉพาะทและอตราการรอดชวตท 5 ป เทากบ 93% และ 89% ตามลำดบ

ParameterD MaxD 33%D MaxD MaxD MaxD Max

D MeanD MaxD Max

D Mean

อวยวะBrain stemBrainOptic nerve, chiasmRetinaMiddle earCochlear

ScalpPituitary gland

Limit60 Gy60 Gy54 Gy50 Gy55 Gy50 Gy40 Gy45 Gy45 Gy35 Gy

ซงเทยบเทากบผลการรกษาดวย conventional RTเน องจากขนาดของเน องอกในรายงานนคอนขางใหญ (เสนผาศนยกลาง 3.4 ซม.) เมอเปรยบเทยบกบการใช radiosurgery ซงมกจะจำกดขนาดของเนองอกไมใหญไปกวา 3 ซม. พบวาผลการควบคมโรคไมแตกตางเชนกน ผลขางเคยงในการรกษาผปวยดวย IMRT ไดแก ปวดศรษะ ซงรกษาดวยยาแกปวด และ late CNS toxicity > grade3จำนวน 2 ราย

Huang(80) รายงานผลการรกษา medul-loblastoma ในเดกจำนวน 26 ราย พบวาการใชIMRT boost หลง whole craniospinal irradiationสามารถลดปรมาณรงสตอหช นในของผปวย จาก54.2 เกรย (conventional RT) เหลอ 36.7 เกรยและลด hearing loss grade > 3 จาก 64% เหลอ 13%

บทบาทของการฉายรงสแบบปรบความเขมใน brain tumor ชนดอนๆ



สรปการรกษากอนเนองอกในสมอง ชนด high-

grade astrocytoma ดวย IMRT มขอไดเปรยบกวาconventional RT ในดานความสะดวกในการวางแผนการรกษาเพราะใชคอมพวเตอรในการคำนวณแบบ inverse planning โดยมรายงานการวจยมากพอสมควร อยางไรกตาม ผลการรกษาทไดยงไม

References

สามารถเพมอตราการรอดชวตไดดกวา conventionalRT แต IMRT มความสามารถในการกำหนด DVCตออวยวะปกต ทำใหมภาวะแทรกซอนตออวยวะปกตลดลง สงทนาศกษาตอไปในอนาคตคอ การใชIMRT รวมกบยาเคมบำบด

1. Kleihues P, Burger PC, Scheithauer BW. The new WHO classification of braintumours. Brain Pathol. 1993;3:255-68

2. Walker MD, Alexander E Jr, Hunt WE, MacCarty CS, Mahaley MS Jr, Mealey J Jr, etal. Evaluation of BCNU and/or radiotherapy in the treatment of anaplastic gliomas.A cooperative clinical trial. J Neurosurg. 1978;49:333-43

3. Shapiro WR, Green SB, Burger PC, Mahaley MS Jr, Selker RG, VanGilder JC, et al.Randomized trial of three chemotherapy regimens and two radiotherapy regimensand two radiotherapy regimens in postoperative treatment of malignant glioma. BrainTumor Cooperative Group Trial 8001. J Neurosurg. 1989;71:1-9.

4. Simpson JR, Horton J, Scott C, Curran WJ, Rubin P, Fischbach J, et al. Influence oflocation and extent of surgical resection on survival of patients with glioblastomamultiforme : results of three consecutive Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)clinical trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993;26:239-44.

5. Curran WJ Jr, Scott CB, Horton J, Nelson JS, Weinstein AS, Fischbach AJ, et al.Recursive partitioning analysis of prognostic factors in three Radiation TherapyOncology Group malignant glioma trials. J Natl Cancer Inst. 1993;85:704-10

6. Halperin EC, Burger PC, Bullard DE. The fallacy of the localized supratentorialmalignant glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1988;15:505-9.

7. Kelly PJ, Daumas-Duport C, Kispert DB, Kall BA, Scheithauer BW, Illig JJ. Imaging-basedstereotaxic serial biopsies in untreated intracranial glial neoplasms. J Neurosurg.1987;66:865-74.

8. Wallner KE, Galicich JH, Krol G, Arbit E, Malkin MG. Patterns of failure followingtreatment for glioblastoma multiforme and anaplastic astrocytoma. Int J Radiat OncolBiol Phys. 1989;16:1405-9.



9. Chan JL, Lee SW, Fraass BA, Normolle DP, Greenberg HS, Junck LR, et al. Survivaland failure patterns of high-grade gliomas after three-dimensional conformalradiotherapy. J Clin Oncol. 2002;20:1635-42.

10. Nelson DF, Diener-West M, Horton J, Chang CH, Schoenfeld D, Nelson JS. Combinedmodality approach to treatment of malignant gliomas--re-evaluation of RTOG 7401/ECOG 1374 with long-term follow-up: a joint study of the Radiation Therapy OncologyGroup and the Eastern Cooperative Oncology Group. NCI Monogr. 1988;(6):279-84.

11. Curran WJ Jr, Scott CB, Yung WK, Scarantino C, Urtasun R, Movsas B, No survivalbenefit of hyperfractionated (HFX) radiotherapy (RT) to 72.0 Gy and carmustineversus standard RT and carmustine for malignant glioma patients: Preliminaryresults of RTOG 90-06. Proc Am Soc Clin Oncol. 1996; 15: 154 (Abstract)

12. Horiot JC, van den Bogaert W, Ang KK, Van der Schueren E, Bartelink H, GonzalezD, et al. European Organization for Research on Treatment of Cancer trials usingradiotherapy with multiple fractions per day. A 1978-1987 survey. Front Radiat TherOncol. 1988;22:149-61.

13. Coughlin C, Scott C, Langer C, Coia L, Curran W, Rubin P. Phase II, two-arm RTOGtrial (94-11) of bischloroethyl-nitrosourea plus accelerated hyperfractionatedradiotherapy (64.0 or 70.4 Gy) based on tumor volume (> 20 or < or = 20 cm(2),respectively) in the treatment of newly-diagnosed radiosurgery-ineligible glioblastomamultiforme patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000;48:1351-8.

14. Brada M, Sharpe G, Rajan B, Britton J, Wilkins PR, Guerrero D, et al. Modifyingradical radiotherapy in high grade gliomas; shortening the treatment time throughacceleration. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999;43:287-92.

15. Laperriere NJ, Leung PM, McKenzie S, Milosevic M, Wong S, Glen J, et al.Randomized study of brachytherapy in the initial management of patients withmalignant astrocytoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998;41:1005-11.

16. Selker RG, Shapiro WR, Burger P, Blackwood MS, Arena VC, Gilder JC, et al. TheBrain Tumor Cooperative Group NIH Trial 87-01: a randomized comparison of surgery,external radiotherapy, and carmustine versus surgery, interstitial radiotherapy boost,external radiation therapy, and carmustine. Neurosurgery. 2002;51:343-55

17. Kondziolka D, Flickinger JC, Bissonette DJ, Bozik M, Lunsford LD. Survival benefitof stereotactic radiosurgery for patients with malignant glial neoplasms. Neurosurgery.1997;41:776-83


18. Nwokedi EC, DiBiase SJ, Jabbour S, Herman J, Amin P, Chin LS. Gamma knifestereotactic radiosurgery for patients with glioblastoma multiforme. Neurosurgery.2002;50:41-6.

19. Sarkaria JN, Mehta MP, Loeffler JS, Buatti JM, Chappell RJ, Levin AB, et al.Radiosurgery in the initial management of malignant gliomas: survival comparisonwith the RTOG recursive partitioning analysis. Radiation Therapy Oncology Group.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995;32:931-41.

20. Souhami L, Seiferheld W, Brachman D, Podgorsak EB, Werner-Wasik M, Lustig R,et al. Randomized comparison of stereotactic radiosurgery followed by conventionalradiotherapy with carmustine to conventional radiotherapy with carmustine forpatients with glioblastoma multiforme: report of Radiation Therapy Oncology Group93-05 protocol. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60:853-60.

21. Gilbert MR, Supko JG, Batchelor T, Lesser G, Fisher JD, Piantadosi S, et al. PhaseI clinical and pharmacokinetic study of irinotecan in adults with recurrent malignantglioma. Clin Cancer Res. 2003;9:2940-9.

22. Grossman SA, Hochberg F, Fisher J, Chen TL, Kim L, Gregory R, et al. Increased9-aminocamptothecin dose requirements in patients on anticonvulsants. NABTT CNSConsortium. The New Approaches to Brain Tumor Therapy. Cancer ChemotherPharmacol. 1998;42:118-26.

23. Vecht CJ, Wagner GL, Wilms EB. Interactions between antiepileptic and chemo-therapeutic drugs. Lancet Neurol. 2003;2:404-9.

24. Walker MD, Green SB, Byar DP, Alexander E Jr, Batzdorf U, Brooks WH, et al.Randomized comparisons of radiotherapy and nitrosoureas for the treatment ofmalignant glioma after surgery. N Engl J Med. 1980;303:1323-9.

25. Walker MD, Alexander E Jr, Hunt WE, MacCarty CS, Mahaley MS Jr, Mealey J Jr, et al.Evaluation of BCNU and/or radiotherapy in the treatment of anaplastic gliomas. Acooperative clinical trial. J Neurosurg. 1978;49:333-43.

26. Deutsch M, Green SB, Strike TA, Burger PC, Robertson JT, Selker RG, et al. Resultsof a randomized trial comparing BCNU plus radiotherapy, streptozotocin plusradiotherapy, BCNU plus hyperfractionated radiotherapy, and BCNU followingmisonidazole plus radiotherapy in the postoperative treatment of malignant glioma.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 ;16:1389-96.



27. DeAngelis LM, Burger PC, Green SB, Cairncross JG. Malignant glioma: whobenefits from adjuvant chemotherapy? Ann Neurol. 1998;44:691-5.

28. Kornblith PL, Walker M. Chemotherapy for malignant gliomas. J Neurosurg.1988 ;68:1-17.

29. Stupp R, Dietrich PY, Ostermann Kraljevic S, Pica A, Maillard I, Maeder P, et al.Promising survival for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme treatedwith concomitant radiation plus temozolomide followed by adjuvant temozolomide.J Clin Oncol. 2002;20:1375-82.

30. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, et al.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N EnglJ Med 2005; 352: 987-996

31. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, Weller M, et al. MGMTgene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med.2005;352:997-1003.

32. Hegi ME, Liu L, Herman JG, Stupp R, Wick W, Weller M, et al. Correlation of O6-methylguanine methyltransferase (MGMT) promoter methylation with clinicaloutcomes in glioblastoma and clinical strategies to modulate MGMT activity. J ClinOncol. 2008;26:4189-99.

33. Levin VA, Silver P, Hannigan J, Wara WM, Gutin PH, Davis RL, Wilson CB. Superiorityof post-radiotherapy adjuvant chemotherapy with CCNU, procarbazine, and vincristine(PCV) over BCNU for anaplastic gliomas: NCOG 6G61 final report. Int J RadiatOncol Biol Phys. 1990;18:321-4.

34. Prados MD, Scott C, Curran WJ Jr, Nelson DF, Leibel S, Kramer S. Procarbazine,lomustine, and vincristine (PCV) chemotherapy for anaplastic astrocytoma: Aretrospective review of radiation therapy oncology group protocols comparingsurvival with carmustine or PCV adjuvant chemotherapy. J Clin Oncol. 1999;17:3389-95.

35. Medical Research Council Brain Tumor Working Party. Randomized trial ofprocarbazine, lomustine, and vincristine in the adjuvant treatment of high-gradeastrocytoma : a Medical Research Council trial. J Clin Oncol 2001; 19: 509-518

36. Fine HA, Dear KB, Loeffler JS, Black PM, Canellos GP. Meta-analysis of radiationtherapy with and without adjuvant chemotherapy for malignant gliomas in adults.Cancer. 1993;71:2585-97.



37. Stewart LA. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review andmeta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet. 2002;359:1011-8.

38. Westphal M, Hilt DC, Bortey E, Delavault P, Olivares R, Warnke PC, et al. A phase 3trial of local chemotherapy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Gliadelwafers) in patients with primary malignant glioma. Neuro Oncol. 2003;5:79-88.

39. Chan MF, Schupak K, Burman C, Chui CS, Ling CC. Comparison of intensity-modulatedradiotherapy with three-dimensional conformal radiation therapy planning forglioblastoma multiforme. Med Dosim. 2003;28:261-5.

40. Thilmann C, Zabel A, Grosser KH, Hoess A, Wannenmacher M, Debus J. Intensity-modulated radiotherapy with an integrated boost to the macroscopic tumor volumein the treatment of high-grade gliomas. Int J Cancer. 2001;96:341-9.

41. Khoo VS, Oldham M, Adams EJ, Bedford JL, Webb S, Brada M. Comparison ofintensity-modulated tomotherapy with stereotactically guided conformal radiotherapyfor brain tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999;45:415-25.

42. Hermanto U, Frija EK, Lii MJ, Chang EL, Mahajan A, Woo SY. Intensity-modulatedradiotherapy (IMRT) and conventional three-dimensional conformal radiotherapyfor high-grade gliomas: does IMRT increase the integral dose to normal brain? Int JRadiat Oncol Biol Phys. 2007;67:1135-44.

43. Narayana A, Yamada J, Berry S, Shah P, Hunt M, Gutin PH, et al. Intensity-modulatedradiotherapy in high-grade gliomas: clinical and dosimetric results. Int J RadiatOncol Biol Phys. 2006;64:892-7.

44. Suzuki M, Nakamatsu K, Kanamori S, Okumra M, Uchiyama T, Akai F, et al. Feasibilitystudy of the simultaneous integrated boost (SIB) method for malignant gliomas usingintensity-modulated radiotherapy (IMRT). Jpn J Clin Oncol. 2003;33:271-7.

45. Sultanem K, Patrocinio H, Lambert C, Corns R, Leblanc R, Parker W, et al. The useof hypofractionated intensity-modulated irradiation in the treatment of glioblastomamultiforme: preliminary results of a prospective trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys.2004;58:247-52.

46. Floyd NS, Woo SY, Teh BS, Prado C, Mai WY, Trask T, et al. Hypofractionated inten-sity-modulated radiotherapy for primary glioblastoma multiforme. Int J Radiat OncolBiol Phys. 2004;58:721-6.



47. Iuchi T, Hatano K, Narita Y, Kodama T, Yamaki T, Osato K. Hypofractionated high-doseirradiation for the treatment of malignant astrocytomas using simultaneous integratedboost technique by IMRT. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;64:1317-24.

48. Panet-Raymond V, Souhami L, Roberge D, Kavan P, Shakibnia L, Muanza T, et al.Accelerated Hypofractionated Intensity-Modulated Radiotherapy with Concurrentand Adjuvant Temozolomide for Patients with Glioblastoma Multiforme: A Safetyand Efficacy Analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Jun 11. [Epub ahead ofprint]

49. Emami B, Lyman J, Brown A, Coia L, Goitein M, Munzenrider JE, et al. Tolerance ofnormal tissue to therapeutic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991;21:109-22

50. Leibel SA, Sheline GE. Tolerance of the brain and spinal cord to conventionalirradiation. In: Gutin PH, Leibel SA, Sheline GE, eds. Radiation injury to thenervous system. New york: Raven Press, 1991: 239-256

51. Marks JE, Baglan RJ, Prassad SC, Blank WF. Cerebral radionecrosis: incidenceand risk in relation to dose, time, fractionation and volume. Int J Radiat Oncol BiolPhys. 1981;7:243-52

52. Johnson FL, Rubin CM. Allogeneic marrow transplantation in the treatment ofinfants with cancer. Br J Cancer 1992;18 Suppl:S76-9.

53. Smedler AC, Nilsson C, Bolme P. Total body irradiation: a neuropsychological riskfactor in pediatric bone marrow transplant recipients. Acta Paediatr.1995;84:325-30.

54. DeAngelis LM, Shapiro WR. Drug/radiation interactions and central nervoussystem injury. In: Gutin PH, Leibel SA, Shelme GE, eds. Radiation injury to thenervous system. New York, NY: Raven Press; 1992: 361-382

55. Sheline GE, Wara WM, Smith V.Therapeutic irradiation and brain injury. Int J RadiatOncol Biol Phys. 1980;6:1215-28.

56. RTOG 0420: A phase II study of radiatio ntherapy plus low dose temozolamidefol lowed by temezolamide plus ir inotecan for gl ioblastoma mult i forme.WWW.Rtog.org/members/protoeols/0420/0420.pdf

57. RTOG 0424: A phase II study of a temozolamide-based chemoradiotherapy regimenfor high risk low-grade gliomas. WWW.rtog.org/members/protocols/0424/0424.pdf



58. RTOG 0211: A phase I/II study of an oral epidermal growth factor receptor tyrosinekinase inhibitor (EGFR-TKI); ZD 1839 (Iressa), [NSC #715055] with radiation therapyin glioblastoma multiforme. WWW.rtog.org/members/protocols/0211/0211.pdf

59. RTOG BR-0131: A phase II trial of pre-irradiation and comcurrent temozolamide inpatients with newly diagnosed anaplastic oligodendrogliomas and mixed anaplasticdigodendrogliomas. WWW.rtog.org/members/protocals/br0131/br0131.pdf

60. RTOG 98-13: A phase III randomized study of radiation therapy and temozolamide(IND #60,265) versus radiation therapy and BCNU for anaplastic astrocytoma andmixed anaplastic oligoastrocytoma (astrocytoma daminant) WWW.rtog.org/members/protocole/98-13/98-13.pdf

61. Harris JR, Levene MB. Visual complications following irradiation for pituitaryadenomas and craniopharyngiomas. Radiology. 1976;120:167-71.

62. Parsons JT, Bova FJ, Fitzgerald CR, Mendenhall WM, Million RR. Radiation opticneuropathy after megavoltage external-beam irradiation: analysis of time-dosefactors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994;30:755-63.

63. Movsas B, Movsas TZ, Steinberg SM, Okunieff P. Long-term visual changes followingpituitary irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995;33:599-605.

64. Goldsmith BJ, Shrieve DC, Loeffler JS. High efficacy without visual damage: thecurrent status of pituitary radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 33:765-767

65. Archer DB, Amoaku WM, Gardiner TA. Radiation retinopathy--clinical, histopatho-logical, ultrastructural and experimental correlations. Eye. 1991;5:239-51.

66. Lumbroso L, Dendale R, Fourquet A, Desjardins L. Radiation-induced retinopathy.Cancer Radiother. 2002;6:289-95.

67. Parsons JT, Bova FJ, Fitzgerald CR, Mendenhall WM, Million RR. Radiationretinopathy after external-beam irradiation: analysis of time-dose factors. Int J RadiatOncol Biol Phys. 1994;30:765-73.

68. Takeda A, Shigematsu N, Suzuki S, Fujii M, Kawata T, Kawaguchi O, et al. Lateretinal complications of radiation therapy for nasal and paranasal malignancies:relationship between irradiated-dose area and severity. Int J Radiat Oncol Biol Phys.1999;44:599-605.



69. Monroe AT, Bhandare N, Morris CG, Mendenhall WM. Preventing radiationretinopathy with hyperfractionation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;61:856-64.

70. RTOG 98-03: Phase I/II radiation dose escalation study applying conformal radiationtherapy in supratentorial glioblastoma multiforme WW.rtog/org/members/protocols/98-03/98-03.pdf

71. Borsanyi SJ, Blanchard CL. Ionizing radiation and the ear. JAMA. 1962;181:958-61.72. O'Neill JV, Katz AH, Skolnik EM. Otologic complications of radiation therapy.

Otolaryngol Head Neck Surg. 1979;87:359-63.73. Bri l l AH, Mart in MM, Fitz-Hugh GS, Constable WC. Postoperative and

postradiotherapeutic serous otitis media. Arch Otolaryngol. 1974;99:406-8.74. Grau C, Overgaard J. Postirradiation sensorineural hearing loss: a common but

ignored late radiation complication. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 36:515-517.75. Raaijmakers E, Engelen AM. Is sensorineural hearing loss a possible side effect of

nasopharyngeal and parotid irradiation? A systematic review of the literature.Radiother Oncol. 2002;65:1-7.

76. Anteunis LJ, Wanders SL, Hendriks JJ, Langendijk JA, Manni JJ, de Jong JM. Aprospective longitudinal study on radiation-induced hearing loss. Am J Surg.1994;168:408-11.

77. Kwong DL, Wei WI, Sham JS, Ho WK, Yuen PW, Chua DT, et al. Sensorineuralhearing loss in patients treated for nasopharyngeal carcinoma: a prospective studyof the effect of radiation and cisplatin treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;36: 281-289

78. Low WK, Fong KW. Long-term hearing status after radiotherapy for nasopharyngealcarcinoma. Auris Nasus Larynx. 1998;25:21-4.

79. Grau C, M?ller K, Overgaard M, Overgaard J, Elbr?nd O. Sensori-neural hearingloss in patients treated with irradiation for nasopharyngeal carcinoma. Int J RadiatOncol Biol Phys 1991; 21:723-728.

80. Huang E, Teh BS, Strother DR, Davis QG, Chiu JK, Lu HH, et al. Intensity-modulatedradiation therapy for pediatric medulloblastoma: early report on the reduction ofototoxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;52:599-605.

81. Breen SL, Kehagioglou P, Usher C, Plowman PN. A comparison of conventional,



conformal and intensity-modulated coplanar radiotherapy plans for posterior fossatreatment. Br J Radiol 2004; 77: 768-774

82. Archambeau JO, Hauser D, Shymko RM. Swine basal cell proliferation during acourse of daily irradiation, five days a week for six weeks (6000 rad). Int J RadiatOncol Biol Phys. 1988;15:1383-8.

83. Archambeau JO, Pezner R, Wasserman T. Pathophysiology of irradiated skin andbreast. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995;31:1171-85.

84. Littley MD, Shalet SM, Beardwell CG, Ahmed SR, Applegate G, Sutton ML.Hypopituitarism following external radiotherapy for pituitary tumours in adults. Q JMed. 1989;70:145-60.

85. Tsang RW, Brierley JD, Panzarella T, Gospodarowicz MK, Sutcliffe SB, SimpsonWJ. Radiation therapy for pituitary adenoma: treatment outcome and prognosticfactors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994;30:557-65

86. Uy NW, Woo SY, Teh BS, Mai WY, Carpenter LS, Chiu JK, et al. Intensity-modulatedradiation therapy (IMRT) for meningioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;53:1265-70


imrtof primary brain tumor

Documents