infection par le vih et sida
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Moutschen: Version revue et commentée par MM le 17 avril 2002. Infection par le VIH et SIDA. SBIM novembre 2001. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Infection par le VIH et SIDA
SBIM novembre 2001
Moutschen:
Version revue et commentée par MM le 17 avril 2002
Moutschen:
Version revue et commentée par MM le 17 avril 2002
Immunodéficience grave liée à la déplétion et à la dysfonction des cellules immunitaires CD4+ et
entraînant la survenue d’infections, de cancers
opportunistes et de troubles neurologiques
VIH
Le génome de VIHMoutschen:
Vous devez connaître les gènes gag, pol et env et les protéines codées par ces gènes
Moutschen:
Vous devez connaître les gènes gag, pol et env et les protéines codées par ces gènes
Le génome de VIHMoutschen:
A titre indicatif uniquement
Moutschen:
A titre indicatif uniquement
Le génome de VIHMoutschen:
A titre indicatif
Moutschen:
A titre indicatif
Cycle viral
Moutschen:
Ne pas connaître en détail. Les grandes étapes doivent être connues, surtout si elles constituent des cibles thérapeutiques
Moutschen:
Ne pas connaître en détail. Les grandes étapes doivent être connues, surtout si elles constituent des cibles thérapeutiques
VIH « budding »
Corécepteurs du VIH
Moutschen:
Important
Moutschen:
Important
Moutschen:
La fusion de l’enveloppe lipidique du virus avec la membrane est impossible si gp120 n’a pas lié son corécepteur
Moutschen:
La fusion de l’enveloppe lipidique du virus avec la membrane est impossible si gp120 n’a pas lié son corécepteur
Les corécepteurs du VIH
Evolution de la lymphocytose CD4
Qu’est ce qui fait chuter la lymphocytose CD4?
Mort cellulaireProlifération périphérique
Différenciation thymique
Lym
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Le VIH provoque une déplétion des lymphocytes T CD4
essentiellement par des effets périphériques. Il existe aussi un
impact sur la lymphopoïèse thymique mais cet effet est
surtout important chez l’enfant
La déplétion périphérique est due est des effets cytopatiques directs
(cellules productivement infectées) mais est aussi liée à une activation polyclonale de
tous les lymphocytes T (infectés ou non). Cette activation résulte
en une apoptose accélérée
L’infection par le VIH provoque aussi une activation polyclonale
quantitativement et qualitativement anormale du
système immunitaire
Un facteur supplémentaire responsable de la chute rapide de la lymphocytose CD4 sanguine
est le « trapping » des lymphocytes T CD4 dans les
ganglions infectés
VIH et organes lymphoïdes secondaires
Véhiculé dans les ganglions par les cellules dendritiques
Infection sélective de cellules dendritiques par souches R5
Fusion de cellules dendritiques et de lymphocytes T CD4+
Transport du virus vers les ganglions régionaux
Extension de l’infection aux lymphocytes T CD4+ activés
Stocké sur les cellules folliculaires dendritiques des centres germinatifs
par l’intermédiaire des récepteurs FcR
Ne pas confondre les cellules dendritiques et les cellules folliculaires dendritiques!
Deux conséquences de ce tropisme pour les organes lymphoïdes
secondaires
• Désorganisation progressive de l’architecture des ganglions lymphatiques chez les patients infectés
• Quantité de virus et fréquence de cellules infectées beaucoup plus élevés dans les organes lymphoïdes que dans le sang
Autres anomalies immunitaires
• Toutes les manifestations ne sont pas liées à l’infection directe des cellules considérées par le VIH– Rôle de facteurs solubles (protéines du VIH,
cytokines)– Anomalies liées à la perte du rôle auxiliaire des
lymphocytes T CD4
Réponses immunitaires anti-VIH
Rôle de l’immunité anti-VIH
• Protection chez de rares sujets exposés mais non infectés
• Rôle dans la chute initiale de charge virale et dans le pronostic à long terme
• CD8 (lymphocytes T cytotoxiques) et charge virale. Relation inverse
CTL et charge virale
Manifestations cliniques
• A : primoinfection ou asymptomatique ou adénopathies
• B : signes « mineurs » (type ARC)• C : SIDA
– infections opportunistes (virus, champignons, parasites, bactéries)
– cancers (Kaposi, LNH, cancer du col, cancer anal)
– atteinte neurologique (AIDS related dementia)
Moutschen:
A titre indicatif, connaître quelques exemples de manifestations dans chaque catégorie
Moutschen:
A titre indicatif, connaître quelques exemples de manifestations dans chaque catégorie
Manifestations cliniques les plus fréquentes d’entrée en stade C
• pneumonie à Pneumocystis Carinii (38%)• candidose oesophagienne, trachéale ou
bronchique (16%)• HIV-associated wasting syndrome (18%)
– perte de plus de 10% du poids corporel– diarrhée (> 2selles diarrhéiques /jour pendant
un mois)– fièvre inexpliquée pendant plus d’un mois
HIV et lymphomes
• Incidence constante malgré HAART
• 5-10% des patients infectés par le VIH développeront un lymphome
• 95% des cas : lymphomes dérivés des lymphocytes B
Cancers
• Sarcome de Kaposi et virus HHV-8
• Cancer du col utérin et virus HPV
• Lymphomes non hodgkiniens et virus EBV
Manifestations neurologiques
• Essentiellement liée à la présence de macrophages et cellules microgliales infectées qui perturbent fortement la fonction neuronale
Diagnostic de l’infection par le VIH
• ELISA
• Westernblot
• PCR
Moutschen:
Savoir que l’ELISA et le WB sont des techniques de détection des anticorps alors que la PCR détecte le RNA viral (rt-PCR). Connaître aussi la différence entre ELISA et WB et les avantages et inconvénients respectifs de chaque technique
Moutschen:
Savoir que l’ELISA et le WB sont des techniques de détection des anticorps alors que la PCR détecte le RNA viral (rt-PCR). Connaître aussi la différence entre ELISA et WB et les avantages et inconvénients respectifs de chaque technique
Evaluation biologique du patient infecté par le VIH
• Lymphocytose CD4
• « Charge virale »
Lymphocytose CD4
• Cytofluorimétrie de flux• Intérêt respectif des valeurs absolues et des
valeurs relatives• Valeurs normales : 700-1100/mm3
• Ne pas oublier que les lymphocytes du sang ne représentent qu’une faible fraction des lymphocytes totaux (variations fréquentes et non spécifiques de la lymphocytose sanguine)
Utilité de la lymphocytose CD4 dans le suivi de l’infection par le
VIH• Evaluer l’intensité de l’immunodéficience
– Modérée : <400 CD4– Sévère : <200 CD4– Très sévère, menaçante à court terme : <50
CD4
• Poser l’indication d’un début de traitement antirétroviral
• Suivre l’efficacité du traitement
Charge virale
• « le nombre de copies de RNA viral présentes dans le plasma »– On présume que cette valeur est directement
liée au niveau global de réplication du VIH dans l’organisme
– Plusieurs types de tests basés sur l’amplification des acides nucléiques
• Amplification de la cible• Amplification du signal
Charge virale
• bDNA (branched DNA) – signal amplification
• RT-PCR (Amplicor Roche)– Amplification de la cible
• NASBA (nucleic acid sequence based amplification)– Amplification du RNA (et non du DNA comme dans la RT-
PCR)
Utilité de la mesure de charge virale
• Evaluer l’indication de débuter un traitement
• Evaluer l’efficacité thérapeutique– Objectif thérapeutique : charge virale inférieure
au seuil de détection <50 copies/ml
Limitations de la mesure de la charge virale
• Compartiment analysé
• Remontées fugaces de charge virale associées à des phénomènes inflammatoires intercurrents (« blips »)
• Technique semi-quantitative
Moutschen:
Ceci illustre seulement le caractère semi-quantitatif des mesures de charge virale
Moutschen:
Ceci illustre seulement le caractère semi-quantitatif des mesures de charge virale
Autres tests
• Immunitaires– Marqueurs d’activation du Système immunitaire
• 2-microglobuline
• Néoptérine
• Marqueurs membranaires (HLA-DR, CD25, CD38)
• Virologiques– Antigène p24
– Typage SI/NSI
– Génotype sous-types
Moutschen:
A titre indicatif
Moutschen:
A titre indicatif
HAART• Highly active antiretroviral therapy
Une restauration immunologique biphasique
0
100
200
0 3 24
Naïves
Mémoires
Totales
Les chiffres de la restauration
Non traité 6 moisHAART
CD4 totales 9.7 x 1010 1.2 x 1011 +23%
CD4 naïves 2.5 x 1010 3.8 x 1010 +52%
CD4 mémoires 7.5 x 1010 8.2 x 1010 +9%
“proliférantes” 1.2 x 109 5 x 108 -58%
Sang 1 x 109 2 x 109 +100%
Sang/TL 1% 1.5 % +50%
Différents réservoirsMoutschen:
Schéma compliqué mais je vous demande de le comprendre (pas de retenir tous les détails par cœur)
Moutschen:
Schéma compliqué mais je vous demande de le comprendre (pas de retenir tous les détails par cœur)
Eradiquer le dernier compartiment
Deux types de latence et réservoirs
Résistances au traitement
• La transcriptase reverse du VIH fait beaucoup d’erreurs de copie : dès que la réplication persiste, il y a beaucoup de mutations qui peuvent conférer une résistance si des antirétroviraux sont pris concomitamment
Importance d’évaluer les résistances avant d’entamer un
traitement ou avant de changer de traitement
Evaluation des résistances
• Deux types de tests– Génotypiques
• Séquençage total
• Amplification partielle de codons associés à la résistance (INNO-LIPA)
– Phénotypiques• Souches du patient
• Virus recombinants (avec gène bien particulier de la souche du patient : pol)
Génotype
• Résistance au rétrovir (exemple)
Immunodéficiences acquises
• Infections– HIV– Autres infections virales: EBV, CMV, rubéole,
rougeole, influenza– Autres infections (bactériennes, mycotiques,
parasitaires)
Immunodéficiences acquises
• Etats néoplasiques– Myélome, Waldenström– Leucémies chroniques et aiguës– Hodgkin– Certaines tumeurs solides : glioblastomes
Immunodéficiences acquises
• Iatrogènes– cytostatiques– immunosuppresseurs– corticostéroïdes– phénytoïne, pénicillamine– greffe de moelle ( surtout si GVHD)
Immunodéficiences acquises
• Métaboliques– Diabète– Malnutrition– Perte de protéines (syndrome néphrotique,
entéropathie exsdudative)
• Splénectomie
Immunodéficiences acquises
• Maladies autoimmunitaires– lupus érythémateux– polyarthrite rhumatoïde– hépatite chronique active