issn -...
TRANSCRIPT
ISSN 2148-3221
ASTIMBÜLTENİ
Türkiye Solunum Araştırmaları Derneği 2016 / Sayı 1
Editör: Zeynep Ferhan Özşeker
Gebelikte Astım TedavisiAyşe Aktaş
Astımı Olan Genel PopülasyondaAtopik, Eozinofilik ve TH2-Baskın
Astım Fenotiplerinin Örtüşmesi Funda Aksu, Kurtuluş Aksu
Ağır ve Prednizolon BağımlıAstım Hastalarında
Protrombozis İnsu Yılmaz
www.solunum.org.tr
Kortikosteroid Tedavisi veHavayolu Obstrüksiyonu
Astımlı Hastaların Hava YollarındaBronkoalveoler Lavajdan Farklı
Olan Bronşiyal Mikrobiyomu EtkilerMustafa Demirtürk
Gebelikte Astım Tedavisi
Astım tüm gebeliklerin %4’ünü etkileyen kronik, inflamatuar bir hava yolu hastalığıdır. Hastalığın gebelik sırasında seyri değişken olup, olguların yaklaşık 1/3’ünde kötüleşme, 1/3’ünde düzelme ve geri kalan 1/3’ünde ise stabil bir seyir gözlem-lenir. Gebelik sırasında oluşan mekanik, hormonal değişiklikler ile astım ilaçlarının anne adayı ve/veya hekim tarafından azaltılması veya kesilmesi nedeniyle yetersiz kontrol ve buna bağlı ataklar
oluşur. Ataklar daha çok gebeliğin ikinci trimeste-rinde gözlenir. Hamile kadınların influenza başta olmak üzere viral üst solunum yolu enfeksiyon-larına karşı duyarlı olduğu görülmektedir. Ataklar ve kötü semptom kontrolü hem bebek (erken do-ğum, düşük doğum ağırlığı, artmış perinatal mor-talite), hem de anne (preeklampsi) için kötü so-nuçlara neden olur. Eğer astım gebelik boyunca iyi kontrol edilirse fetal komplikasyon veya ma-
Prof. Dr. Ayşe Aktaş
Der
lem
e
2
Astım Bülteni, 2016(1)
EditörZeynep Ferhan Özşeker
İmtiyaz Sahibi: Mecit Süerdem
Sorumlu Yazı İşleri Müdürü: Zeynep Ferhan Özşeker
Yayın İdare Merkezi: İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Bilim DalıYayın Türü: Ulusal Süreli Yayın
Yayına Hazırlayan
Abbasağa Mahallesi,Bekçi Sokak No:7/3Beşiktaş, 34353, İstanbulTel: (0212) 293 23 00 Faks: (0212) 293 23 01www.probiz.com.tr
Astım Çalışma Grubu YayınıdırYayın tarihi: Şubat 2016
ternal komplikasyon riski çok az veya hiç yoktur. Bu makalede güncel bilgiler ışığı altında gebelik-te astım tedavisi ele alınacaktır.
Astımlı Gebelerde Optimal Tedavi İçin Genel Hedefler
1. EğitimHastaların aşağıdaki konularda eğitilmeleri ve hasta yakınları ile sağlık çalışanlarının işbirliği gereklidir (1-3). 1. Hastalar hastalıkları hakkın-da bilgilendirilmeli 2. Kontrol edici ve kurtarıcı ilaçların farkları anlatılmalı 3. İnhaler ilaç kul-lanımı ve PEFmetre kullanımı konularındaki beceriler kazandırılmalı 4. Belirti ve atakların önlenmesi için eğitim verilmeli 5. Yazılı tedavi
planlarının uygulanması konusunda bilgilendi-rilmeli 6. Astım kontrolünün izlenmesi 7. Tıbbi tedaviye ne zaman başvurulması gerektiği ko-nusunda zamanlama ve yöntemi bilmeleri sağ-lanmalıdır.
Gebelik, astımlı hastalar üzerinde stresi artırır, eğitimin bu stresi azaltıcı yönde olması önem taşır (4). Çoğu astımlı gebe kortikosteroid te-davisinin bebeğe zarar vereceği düşüncesiyle tedaviyi azaltma eğiliminde olduğundan hasta ile ilk karşılaşıldığında ilaç kullanımı konusunda direncinin olup olmadığı değerlendirilmelidir (5,6). Hastaya gebeliği süresince oluşabilecek olası değişiklikler ve gebe astımlı ile gebe olma-yan astımlının ilaç tedavisinde değişiklik olmadı-ğı anlatılmalıdır.
Derlem
e
3
2. Maternal solunum fonksiyonları ve fetüsün objektif takibiAylık spirometrik ölçüm ve PEFmetre ile günde iki defa yapılan ölçümler ile hastalığın takibi ve bebeğin aylık ultrasonografik takibi gereklidir.
3. Alerjen ve tetikleyici faktörlerden kaçınmaEv tozu akarları, küf, mantar veya evcil hayvanlar gibi aero-alerjenlerden kaçınılması için her tür-lü önlem alınmalıdır (7). Ayrıca sigara dumanı, hava kirliliği, kokular, yiyecek katkı maddeleri ve bazı ilaçlardan kaçınmak akut alevlenmeleri azaltacağından, ilaç gereksinimini de minimuma indirecektir (8). Alerjik ve non-alerjik tüm tetik-leyicilerden uzak durulmasının yanı sıra sigara kesinlikle bıraktırılmalıdır.
4. İmmunoterapia. İmmunoterapiden fayda gören b. Siste-
mik reaksiyon eğilimi olmayan c. İdame veya terapötik doza erişen hastalarda, gebelikten önce immunoterapi baş-lanmış ise çok dikkatli bir takip ile bu tedaviye devam edilebilir (9).
5. FarmakoterapiGINA-2015 kılavuzuna göre hastanın
hangi basamakta olduğu saptandıktan sonra kontrol odaklı olarak tedavi planı
ve Astım Kontrol Testi ile takipleri yapıl-malıdır (10).
4
Der
lem
e
Derlem
e
5
Gebelikte ilaç kullanımı konusunda endişeler olmasına rağmen, semptom giderici ve kont-rol edici ilaçların potansiyel risklerine karşın avantajları ağır basar (11) (Kanıt-A). İnhale kor-tikosteroid (İKS) kullanımı, β2-agonistler, mon-telukast veya teofilin kullanımının fetal anomali oluşumunda risk artışına neden olmadığı gö-rülmüştür (12). Ataklardan korumak için ortala-ma doz İKS (Kanıt-A) ve uzun etkili β2 agonist kullanılmalı (11,13) (Kanıt-A), basamak tedavisi-ne göre doz ayarlama doğum sonrasına kadar ertelenmelidir (Kanıt-D). Kısa etkili β2 agonist (SABA), oksijen ve erken sistemik steroid teda-visinin uygulanması akut atakların agresif teda-visinde fetal hipoksiden korunmada önemlidir (14). Doğum ve doğum eylemi sırasında, her zamanki kontrol edici ilaçlar ve gerektiğinde semptom gidericiler birlikte kullanılmalıdır. Do-ğum ve eylem sırasında akut alevlenmeler na-dirdir, ancak doğum sırasındaki hiperventilas-yona sekonder bronkokonstrüksiyon olabilir ve SABA ile tedavi edilmelidir.
Tablo 1’de FDA tarafından astım ilaçlarının risk kategorisi belirtilmiştir. β2 agonistler: Selek-tif β2 agonistler gebelikte güvenle kullanılırlar. Geniş serilerde risk belirtilmemiştir. İnhale ste-roidler: İnhale steroidler gebelikte sıklıkla kulla-nılırlar ve çoğu çalışmada fetal risk gösterilme-miştir. Çoğu FDA tarafından C sınıfında göste-rilmektedir. Budesonid, kullanan olgu sayısının
fazla olması ve olumsuz etkilerinin izlenmemesi nedeniyle B kategorisindedir, diğer inhale ste-roidlerle de risk bildirilmemiştir (16). Kombine inhaler ilaçlar: Kombine ilaçların astımlı hasta-larda kullanımı giderek artmaktadır. Cossette ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada gebeler-de İKS/LABA kullanımı 1999 yılında %3,5 iken, 2008’de bu oran %13,4’e yükselmiştir. Düşük doğum ağırlıklı bebek, erken doğum, malfor-masyonlu bebek açısından karşılaştırıldığında budesonid ile flutikazon, formoterol ile salme-terol arasında istatistiksel fark saptanmamıştır (17). Kromoglikatlar (Türkiye’de bulunmuyor): Sodyum kromoglikat gebelikte güvenle kullanı-labilir. B sınıfı bir ilaçtır. Sık kullanım gerektir-mesi ve ilk seçenek olarak önerilmemesi kulla-nımını azaltmaktadır.
Metilksantinler: Hem teofilin hem aminofilin ge-belerde güvenle kullanılır. Konjenital malformas-yon vb yan etkileri olmasa da doz takibi nede-niyle İKS’lere göre az tercih edilirler.
Antikolinerjik ajanlar: Astım tedavisinde ilk basa-mak ilaç olmayıp gebelikte kullanımı konusunda veriler kısıtlıdır. Gereksinim olursa ipratropium gebelikte B sınıfı ilaç olarak kullanılabilir (18).
Lökotrien antagonistleri: İlaç B sınıfındandır. Hayvan çalışmalarında herhangi bir risk göste-rilmemiştir.
6
Der
lem
e Tablo 1. FDA tarafından belirtilen astım ilaçlarının risk kategorisi ve teratojenite riskleri15,16
İlaç Risk Kategorisi TERIS Skorlaması (Magnitude of Teratogenic Risk/Quality and Quantity of Data)
SABAs
Albuterol C Tanımlanmamış/sınırlı
Levalbuterol C NA*
Metaproterenol C Tanımlanmamış/sınırlı
Pirbuterol C NA*
İKS’ler
Beklometazon C Tanımlanmamış/sınırlı
Budesonid B Tanımlanmamış/sınırlı
Flunisolid C Tanımlanmamış/sınırlı
Flutikazon C NA*
Mometazon C Tanımlanmamış/sınırlı
Triamsinolon C Tanımlanmamış/sınırlı
LABA’lar
Formoterol C NA*
Salmeterol C Tanımlanmamış/çok sınırlı
İKS/LABA kombinasyon
Flutikazon/salmeterol C NA†
Oral kortikosteroidler C
Kromonlar
Kromolin B Tanımlanmamış/iyi
Nedokromil B Tanımlanmamış/çok sınırlı
Lökotrien modifie
Montelukast B Çok az/çok sınırlı
Zafirlukast B Tanımlanmamış/çok sınırlı
Zileuton C NA*
Teofilin C Hiç/iyi
* † NA,TERIS sınıflaması yok
Anti-IgE: Hayvan çalışmaları teratojenik etki göstermemişse de insanlardaki veriler çok azdır. FDA B sınıfı olarak bildirmiştir.
Astımlı gebelerde nasıl ki tedavide herhangi bir değişiklik düşünülmezse, astım ataklarında da tedavi planı gebe olmayan bireylerde olduğu gibidir.
Kaynaklar1. Dolovich MB, Ahrens RC, Hess DR, et al. Device selection and outco-
mes of aerosol therapy: Evidence-based guidelines: American Col-lege of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and Immunology. Chest 2005;127:335-71.
2. Abadoglu Ö, Yalazkısa S, Ülger G, Paşaoğlu G, Mısırlıgil Z. Doğru in-haler kullanmada deneyimli bir hemşire tarafundan verilen eğitimin rolü. T Klin J Allergy-Asthma 2003;5:11-5.
3. Fishwick D, D’Souza W, Beasley R. et al. The asthma selfmanagement plan system of care: what does it mean, how is it done, does it work, what models are available, what do patients want and who needs it? Patient Educ Couns 1997;32:21-33.
4. Gluck JC, Gluck PA. The effect of pregnancy on the course of asthma. Immunol Allergy Clin North Am 2006;26:63- 80.
5. Michael Schatz MD, Mitchell P, Dombrowski MD. Asthma in Pregnancy NEJM2009;360:1862–9.
6. Evelyne R, Louis-Philippe B. Asthma in pregnancy BMJ 2007;334:582–5.
7. D’Amato G, Liccardi G, D’Amato M. Environment and development of respiratory allergy. II.Indoors. Monaldi Arch Chest Dis 1994; 49: 412-20.
8. D’Amato G, Liccardi G, Cazzola M. Enviroment and develoment of res-piratory allergy. I.Outdoors. Monaldi Arch Chest Dis 1994; 49: 406-11.
9. Metzger WJ. Turner E, Patterson R. The safety of immunotherapy du-ring pregnancy. J Allergy Clin Immunol 1978; 61: 268-74.
10. Global Iniative for Asthma 2015, www.ginasthma.gov,,11. Murphy VE, Gibson PG. Asthma in pregnancy. Clin Chest Med
2011;32:93-110, ix12. Lim A, Stewart K, Konig K, George J. Systematic review of the safety of
regular preventive asthma medications during pregnancy. Ann Phar-macother 2011;45:931-45.
13. Murphy VE, Clifton VL, Gibson PG. Asthma exacerbations during pregnancy: incidence and association with adverse pregnancy outco-mes. Thorax 2006;61:169-76.
14. Demoly P, Piette V, Daures J-P. Treatment of allergic rhinitis during pregnancy. Drugs 2003;63: 1813–20.
15. Gluck PA, Gluck JC. A review of pregnancy outcomes after exposu-re to orally inhaled or intranasal budesonide. Curr Med Res Opin 2005;21:1075– 84.
16. Michael Schatz MD, Mitchell P, Dombrowski MD. Asthma in Pregnancy NEJM 2009;360:1862–9.
17. Cossette B, Forget A, Beauchesne MF, Rey É, Lemière C, Larivée P, Bat-tista MC, Blais L. Impact of maternal use of asthma-controller therapy on perinatal outcomes. Thorax. 2013 Aug;68(8):724-30.
18. Gaga M, Oikonomidou E, Zervas E, Papageorgiou-Georgatou N. Ast-hma and pregnancy: interactions and management. Breathe 2007;3: 267-76.
Derlem
e
7
Astımı Olan Genel Popülasyonda Atopik, Eozinofilik ve TH2-Baskın Astım
Fenotiplerinin Örtüşmesi
GİRİŞ VE AMAÇ
Atopik, eozinofilik ve TH2-baskın astım fenotipleri birbirleriyle örtüşebilirler. Fakat ne oranda örtüş-tükleri bilinmemektedir. Bu fenotipler arasındaki örtüşmeyi göstermek astımlı hastaların takip ve tedavilerinde yol gösterici olacaktır. Bu çalışmada eozinofilik, atopik ve TH2-baskın astım sıklığı ve bunların örtüşme sıklığının belirlenmesi amaçlan-mıştır.
GEREÇ VE YÖNTEM
Çalışmada Amerika Birleşik Devletleri’nde Natio-nal Health and Nutrition Examination Survey’den (NHANES) elde edilen veriler analiz edilmiş. Çalış-maya doktor tanılı astımı olan 6-64 yaş aralığında-
ki bireyler dahil edilmiş. Eozinofilik fenotipi belirle-mede kan eozinofil sayısı için 150, 300 ve 400/µL olarak üç ayrı eşik değer kullanılmış. Perennial aler-jenlerden (D.farinae, D.pteronyssinus, kedi ve kö-pek tüyü, hamamböceği, A.alternata, A.fumigatus, sıçan ve fare idrarı) herhangi birine karşı alerjen spesifik IgE düzeyi ≥0.35 IU/mL ise atopik astım olarak değerlendirilmiş. Serum total IgE düzeyinin ≥100 IU/mL ve kan eozinofil sayısının ≥140/µL ol-ması durumunda ise TH2-baskın fenotip olarak ta-nımlanmış. Demografik veriler NHANES verilerin-den edinilmiş. Vücut kitle indeksi ile fazla kilolu ve obez bireyler belirlenmiş. Son 1 yıl içinde atak ge-çirilmesi astım atağı olarak belirlenmiş. Eozinofilik, atopik ve TH2-baskın fenotipte astım hastalarının oranı ve bu fenotiplerin örtüşme oranı belirlenmiş. Çocuklarda ve erişkinlerde her bir astım fenotipi-nin sıklığı karşılaştırılmış.
Overlap of atopic, eosinophilic, and TH2-high asthma phenotypes in a general population with current asthma
Trung N. Tran, Robert S. Zeiger, Stephen P. Peters, Gene Colice, Paul Newbold, Mitchell Goldman, Bradley E. Chipps.
Ann Allergy Asthma Immunol 2016;116:37-42
Yrd. Doç. Dr. Funda Aksu, Doç. Dr. Kurtuluş Aksu
Mak
ale
Öze
ti
8
BULGULAR
Çalışma grubunun özellikleriÇalışma popülasyonu 269 çocuk (6-17 yaş) ve 310 erişkin (18-64 yaş) astımlı hastadan oluşmuştu. Hastaların ortalama yaşı çocuklarda 12, erişkinler-de 41’di. Çocukların %53’ü, erişkinlerin %37’si er-kekti. Son 1 yıl içinde çocukların %67’si, erişkinlerin %74’ü wheezing ve çocukların %64’ü, erişkinlerin de %60’ı en az bir astım atağı tariflemişti.
Astım fenotiplerinin sıklığıEozinofilik astım sıklığı eşik değer 150’den 400/µL’ye yükseldiğinde çocuklarda %78’den %31’e, erişkinlerde ise %69’dan %21’e düşmekteydi. Ço-cukların %63’ü, erişkinlerin ise %61’i atopik as-tım, çocukların ise %48’i, erişkinlerin ise %37’si TH2-baskın astım olarak sınıflandırılmıştı. Eozino-filik ve TH2-baskın fenotiplerin çocuklarda eriş-kinlere göre daha sık olduğu görüldü. Her iki yaş grubunda da erkeklerin kadınlara göre daha fazla oranda eozinofilik, atopik veya TH2-baskın fenotip olarak sınıflandırıldığı görüldü.
Atopik, eozinofilik ve TH2-baskın astım fenotipleri arasındaki örtüşmeEozinofilik astımlı hastaların çoğu, eozinofil eşik de-ğeri arttıkça daha da artan oranlarda atopik feno-tipte de sınıflandırılıyordu. Eozinofil eşik değeri 150/µL olarak alındığında tanımlanan eozinofilik astımlı çocukların %72’si aynı zamanda atopik fenotipteydi. Bu oran 300 ve 400/µL eşik değerleri için sırasıyla %81 ve %94’tü. Erişkinler için bu oran 150/µL eşik değeri için %68, 300/µL eşik değeri için %74, 400/µL eşik değeri için %76 idi. Atopik astımlılar değer-lendirildiğinde ise eozinofili eşik değerleri yüksel-dikçe eozinofilik astım oranları azalmaktaydı.
Atopik astımlı çocuklarda eozinofilik astım sıklığı eozinofil eşik değerinin 150, 300 ve 400/µL alın-masına göre sırasıyla %89, %75 ve %46; erişkin-lerde ise bu oranlar sırasıyla %78, %51 ve %27 idi. Benzer olarak yüksek eozinofil eşik değerleri alın-dığında, atopik ve eozinofilik astım birlikteliği sıklı-ğı azalmaktaydı. 150 ve 400/µL eşik değerleri için iki fenotipin birlikteliği çocuklarda %56’dan %29’a, erişkinlerde %47’den %16’ya düşmekteydi.
Eozinofilik ve TH2-baskın astım fenotipleri de ben-zer şekilde örtüşmekteydi. Eozinofilik astımlılarda TH2-baskın fenotip oranı eozinofil eşik değeri ile birlikte artıyordu; 150 ile 400/µL eşik değerleri için sırasıyla çocuklarda %62 ve %81, erişkinlerde %54 ve %70 idi. TH2-baskın astımlı hastalar içinde yine eozinofil eşik değeri arttıkça eozinofilik astım oranı düşmekteydi. TH2-baskın astımlı çocuklarda eozi-nofilik astım sıklığı eşik değerleri 150 ve 400/µL için %100 ve %52, erişkinlerde %100 ve %38 idi. Yüksek eozinofil eşik değerleri kullanıldığında TH2-baskın ve eozinofilik fenotip birlikteliği sıklığı azalmaktaydı.
Atopik ve TH2-baskın astım fenotipleri de önem-li ölçüde örtüşmekteydi Atopik astımlı çocukların %68’i aynı zamanda TH2-baskın, TH2-baskın as-tımlı çocukların %91’i atopik astım fenotipindeydi. Erişkinler için bu oranlar %53 ve %86 idi.
Eozinofil eşik değeri 150/µL alındığında çocukların %44’ü erişkinlerin ise %33’ü aynı zamanda eozino-filik, atopik ve TH2-baskın fenotipe sahip bulundu. Eşik değerleri 300 ve 400/µL alındığında bu oran-lar sırasıyla %38 ve %23 ile %25 ve %14 idi.
Son 1 yılda en az bir atak geçirdiğini bildiren astım-lılarda (çocuklarda %64, erişkinlerde %60) ve obez
Mak
ale Özeti
9
hastalarda (çocuklarda %23, erişkinlerde %48) yapı-lan duyarlılık analizindeki fenotip dağılımı ve feno-tipik örtüşme oranları genel analizdekine benzerdi.
SONUÇ
Farklı etki mekanizmaları ile atopik, eozinofilik ve TH2-baskın astım fenotiplerine yönelik geliştiril-miş değişik biyolojik tedaviler (anti-IL-5, anti-IL-13, anti-IgE, vb) olması nedeniyle klinisyenlerin hangi hastanın hangi tedaviden en iyi sonucu alacağını bilmesi önemlidir. Bu çalışmada astımlı genel po-pülasyonun 3 fenotipten en az birine ait olduğu ve
bu üç fenotipin önemli ölçüde birbiriyle örtüştüğü saptanmıştır. Eozinofil eşik değeri yüksek tutul-duğunda daha fazla oranda eozinofilik astmatik hastanın aynı zamanda atopik ve TH2-baskın fe-notipte sınıflandırılabileceği, dolayısıyla yalnızca biyobelirteçler kullanılarak bu fenotiplerin ayrış-tırılmasının zor olduğu görülmüştür. Aynı durum atopik ve TH2-baskın astımlılar için de geçerli olup düşük eozinofil eşik değer alındığında eozinofilik astım fenotipiyle örtüşmektedir. Astımlı hastaların büyük kısmında üç fenotip bir arada bulunabilmek-te olup bu grup hastaların tedavisinde ajan seçi-mi güç olup biyobelirteçler haricinde faktörler göz önüne alınmalıdır.
10
Mak
ale
Öze
ti
Hayatınızdaki keyifli anları geri kazanabilirsiniz
Astım hakkında her şey için: www.solunum.org.tr
Mak
ale Özeti
11
Kortikosteroid Tedavisi Ve Havayolu Obstrüksiyonu Astımlı Hastaların Hava
Yollarında Bronkoalveoler Lavajdan Farklı Olan Bronşiyal Mikrobiyomu Etkiler
ÖZET VE AMAÇ
Akciğer daha önce düşünüldüğü gibi steril bir or-tam değildir. Hava yolu gastrointestinal sistem (GİS), orofaringeal floranın maruziyeti altındadır. Gastrointestinal mikrobiyata da atopi ve astım gelişimi etkilemektedir. Endobronşiyal fırçalama yöntemi ile yapılan güncel çalışmalarda kontrol grupları ile karşılaştırıldığında astım ve KOAH’lı hastalarda Haemophilus türlerinde artış, Prevotel-la türünde ise azalma gözlenmiştir. Ancak önceki çalışmalarda örnek alma yöntemleri, örnek alınan lokalizasyon, astım fenotipindeki farklılıklar, steroid
kullanımındaki çeşitlilikler gibi faktörler nedeniyle bir takım kafa karıştırıcı faktörler bulunmaktadır. Bu çalışma bu tür etkenleri bertaraf etmek amcıyla farklı akciğer lokalizasyonundan farklı örnek elde etme yöntemleri ile tasarlanmış. Anatomik lokali-zasyonun yanı sıra inhaler (İKS) ya da sistemik kor-tikosteroid (OKS) kullanımı da mikrobiyata çeşitli-liği açısından önemli faktör olduğundan hastaların astımla ilgili özellikleri ve steroid (KS) kullanımları da dikkate alınmış. Çalışma geçmiş veriler ışığında, astımlı hastalarda akciğer mikrobiatasının hastalık üzerine rolünü araştırmaya yardım etmesi amacı ile planlanmış.
Corticosteroid therapy and airflow obstruction influence the bronchial microbiome, which is distinct from that of bronchoalveolar lavage in asthmatic airways
Denner DR, Sangwan N, Becker JB, Hogarth DK, Oldham J, Castillo J, Sperling AI, Solway J, Naureckas ET, Gilbert JA, White SR
J Allergy Clin Immunol 2015. pii: S0091-6749(15)01563-8
Doç. Dr. Mustafa Demirtürk
GEREÇ VE YÖNTEM
Çalışmaya 39 astım persistan astımlı hasta, 19 sağ-lıklı kontrol alınmış ve retrospektif kesitsel dizayn edilmiş. Astım hastalarının FEV1 değerleri %60 altı (n=7), %60-80 arası (n=16), %80’in üzeri (n=16) olarak sınıflanmış. Büyük hava yollarının örnek-lemi için endobranşiyal fırçalama (EB) ve küçük hava yollarının örneklemi için bronkoalveolar lavaj (BAL) yapılmış; örneklerden 16S rRNA ile bakteri-yel sekanslama yapılmış. Hem BAL hem de fırçala-ma yöntemi ile mikrobiomların farklı lokalizasyon-larda çeşitliliğine ve sayısal olarak yoğunluğuna bakılmış. Hastaların FEV1 değerleri, İKS ya da OKS kullanımlarına göre de solunum yollarının mikrobi-yolojik yapısı değerlendirilmiş ve astım şiddeti ile mikrobiyom değerlendirilmiş.
BULGULAR
Çalışmada Greengenes verilerine göre 38 farklı fi-lum (şube) ve 303 farklı genus (cins) tanımlanmış. Bunlardan 6 filum (Firmicutes, Proteobacteria, Bac-teroides, Fusobacteria, Acidobacteria, ve Actinoba-cteria) tüm filanın %85.9’ ini oluşturmuş. EB ve BAL örnekleri birbirleri ile karşılaştırıldığında fırçalama yöntemi ile daha fazla sayıda ve yoğunlukta çeşit-lilik saptanmış (Tablo 1). Astımlı hastalar arasında EB örneklemlerinde Lactobacillus ve Pseudomonas türleri BAL’dan anlamlı olarak daha az yoğunluktay-ken, Prevotella ve Streptococcus türleri anlamlı ola-rak daha yoğun saptanmış (Tablo 2). Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında ise Pseudomonas türleri as-tımlı hastalarda daha yoğun saptanırken, Actinomy-ces ve Prevotella türleri daha az yoğunlukta gözlen-miş. Astımlı hastaların BAL örneklerinde Rickettsia,
Staphylococcus, Marinobacter ve Novosphingobi-um türleri zenginken, Sphingobium kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde daha az olarak tespit edilmiş. Daha kıymetli veriler elde edildiği için, ileri analizde EB yöntemi tercih edilmiş.
Düşük FEV1’li hastalarda anlamlı olarak Firmicu-tes, Bacteroidetes ve Actinobacteria grupları dü-şük oranda saptanmış. Beta çeşitliliği (β diversity) FEV1’i düşük olanlarda FEV1’i yüksek olanlara göre anlamlı oranda artmış. Buna göre FEV1 değerinin endobronşial mikrobiomu etkilediği kanaatine va-rılmış. İKS+OKS kullananlarda Bacteroidetes ve Fusobacteria da azalma, Proteobacteria da artma gözlenmiş. Cinsler kendi aralarında incelendiğinde OKS’nin Pseudomonas, Rickettsia, Prevotella, Lac-tobacillus ve Streptococcus türleri üzerinde anlam-lı etkisi gözlemlenmiş. Artmış KS kullanımı ile ilişkili olarak Prevotella türünde azalma, Pseudomonas türünde artış saptanmış. OKS kullanımının mikori-biyal komünite üzerine anlamlı oranda etkileri sap-tanmış. Yine Rickettsia türleri ile ekzale nitrik oksit (eNO) ve BAL eozinofil miktarı arasında anlamlı ilişki gösterilmiş. Astımlı hastalarda mikrobiyal çe-şitlilik üzerine yapılan miks model regresyon anali-zinde bağımsız risk faktörü olarak, düşük kuartilde FEV1, yüskek kuartilde ise OKS kullanımı, Avrupa ırkına ait olma ve BAL eozinofil düzeyi saptanmış. BAL’da nötrofil miktarı mikrobiyata çeşitliliği açı-sından prediktör faktör olarak anlamlı bulunmamış.
SONUÇ
Çalışma, astım ve kontrol gurubunda santral ve peri-feral hava yollarında mikrobiyal komüniteyi karşılaş-tırmakta ve iki temel üzerinde araştırma yapmaktadır.
12
Mak
ale
Öze
ti
Mak
ale Özeti
13
Tablo 1. Astımlı hastaların EB örnekleri ile BAL örneklerinin mikrobiomları anlamlı derecede farklı bulunmuş
Genus BAL EBLactobacillus 38.21 ± 10.88 23.26 ± 13.12*Pseudomonas 24.64 ± 8.29 15.73 ± 9.95*Streptococcus 1.81 ± 4.35 10.40 ± 10.48*Prevotella 2.95 ± 9.25 11.09 ± 10.46*Fusobacterium 0.29 ± 0.85 3.93 ± 6.36*Rickettsia 7.67 ± 4.01 4.45 ± 3.30*Veillonella 0.87 ± 4.35 3.07 ± 3.03*Actinomyces 0.15 ± 0.34 1.80 ± 1.98*Haemophilus 0.16 ± 0.40 1.53 ± 2.05*Leptotrichia 0.08 ± 0.42 1.37 ± 2.24*Rothia 3.14 ± 2.14 2.28 ± 1.43**p<0.01
Tablo 3. Astımlı hastalar ve normal gönüllülerin BAL mikrobiomları arasında anlamlı fark varGenus Astım Normal
Rickettsia 4.94 ± 3.04 7.66 ± 4.01*Sphingobium 0.99 ± 0.86 0.47 ± 0.63*Staphylococcus 0.07 ± 0.18 0.40 ± 0.60*Marinobacter 0.01 ± 0.06 0.26 ± 0.61*Unclassified 0.03 ± 0.11 0.28 ± 0.54*Novosphingobium 0.00 ± 0.00 0.12 ± 0.32**p<0.01
Tablo 2. Astımlı hastalar ve normal gönüllülerin EB mikrobiomları arasında anlamlı fark varGenus Astım Normal
Prevotella 8.67 ± 9.18 14.84 ± 10.13*Pseudomonas 10.16 ± 5.76 7.25 ± 3.97*Actinomyces 1.34 ± 1.57 2.76 ± 2.37**p<0.01
Bunlar KS kullanımı ve hava yolu obstrüksiyon dere-cesi ile mikrobiyata yoğunluğu ve çeşitliliği arasında-ki ilişkidir. Periferal havayolu (EB) ile santral havayolu (BAL) arasındaki mikrobiom çeşitliliği arasında fark görülmüştür. Astımlı hastaların BAL mikrobiomu ile normal grubunki arasında çok hafif farklılık varken, EB’lar arasında anlamlı farklılık gösterilmiştir. Astım hastaların EB örneklerinde KS kullanımı ve FEV1 değerleri dikkate alındığında çeşitlilik ve yoğunluk açısından anlamlı farklılıklar vardır. FEV1’i %60’ın altı olan grup, %80’in üzeri grup ile kıyaslandığında, alfa çeşitliliğinde azalma, beta çeşitliliğinde artma sap-tanmıştır. Firmicutes, Bacteroidetes ve Actinobac-teria şubelerinin yoğunluğunda azalma, patojenik genusdan Streptococcus da ve komensallardan Ve-illonella ve Prevotella’ da azalma saptanmıştır.
Huang ve arkadaşlarının çalışması, bu çalışma ile birlikte dikkate alındığında, kronik astımın kardinal belirtisi olan bronş aşırı duyarlılığı ve obstrüksiyo-nu mikrobiyata tür, yoğunluk ve çeşitliliği ile ilişkili-dir. Daha önce yapılan çalışmalarda olduğu gibi bu çalışmada da alınan örneklerde 5 major fila (Fir-micutes, Proteobacteria, Bacteroidetes, Actinoba-cteria, and Fusobacterium) toplam mikrobiyatanın %90’ından fazlasını oluşturmaktadır. Çalışmanın zayıf noktaları, diğer çalışmalarda olduğu gibi kü-çük sayıda örek içermesi ve astımın tüm fenotip-lerini barındırmıyor olmasıdır. Astım hastalarında havayolu mikrobiyomunun rolü ve zamanla deği-şimini kavrayabilme hedefe yönelik tedavi geliş-mesine ve astımın daha iyi kontrol edilmesine yol açabilecektir.
14
Mak
ale
Öze
ti
3 MAYIS
DÜNYA
GÜNÜASTIM
Ağır ve Prednizolon Bağımlı Astım Hastalarında Protrombozis
GİRİŞ VE AMAÇ
Epidemiyolojik çalışmalarda ağır astımı olan has-taların artmış venöz tromboemboli (VTE) riskine sahip olduğu gösterilmiştir. Stabil koşullar altında neden protrombotik meyilleri olduğu henüz ke-sin olarak aydınlatılabilmiş değildir. Bu çalışmanın amacı; stabil koşullar altında hafif, ağır ve predni-zolon bağımlı astımlı hastalar ile sağlıklı kontrol-lerin koagulasyon ve fibrinilozis faktörlerini kar-şılaştırmak ve hemostatik faktörler ile hava yolu inflamasyonu arasındaki korelasyonu incelemektir.
YÖNTEM
Çalışmaya 126 kişi dahil edilmiş (33 sağlıklı kont-rol, 31 hafif astım, 32 ağır astım ve 30 prednizolon bağımlı astım). Astım şiddeti, Global Initiative for
Asthma 2012 rehberine göre değerlendirilmiş. As-tım hastalarının tümü stabil durumdaymış. Olgula-rın tümünde inflamasyon parametreleri (eozinofil ve nötrofil düzeyleri), hemostazis parametreleri (en-dogenous thrombin potential [ETP], thrombin-an-tithrombin complex [TATc], plasmin-α2 antiplasmin complex [PAPc], plasminogen activator inhibitor type 1 [PAI-1], D-dimer, ve Willebrand factor [vWF] düzeyleri) periferik kanda ölçülmüş. Grup karşılaştı-rılmaları için Bonferroni test ile One-way ANOVA ve korelasyon için linear regression analizi kullanılmış.
BULGULAR
Astımlı hastalarda sağlıklı kontrollere göre anlamlı olarak daha yüksek ETP (sırasıyla %121, %99, tümü p<0.01), PAPc (sırasıyla 520, 409 mg/L, p<0.04), PAI-1 (sırasıyla 10, 7 ng/mL, p<0.02), ve vWF (sıra-
Prothrombotic State in Patients With Severe and Prednisolone-Dependent AsthmaSneeboer MMS, Majoor C J, Kievi A, Meijers JCM, Poll Tom, Kamphuisen PW, Bel EH.
J Allergy Clin Immunol 2015 Dec 20. pii: S0091-6749(15)01672-3
Doç. Dr. İnsuYılmaz
Mak
ale Özeti
15
sıyla %142, %87, p <0 .01) düzeyi saptanmış. D-Di-mer düzeyi de astımlı hastalarda sağlıklı kontrollere göre anlamlı olarak daha yüksek bulunmuş. Fakat TATc açısından gruplar arasında anlamlı fark sap-tanmamış. Astım şiddetinin artmasıyla ETP, PAI-1, ve vWF düzeylerinde artış gösterilmiş. Ayrıca, ETP ve vWF ile nötrofil arasında korelasyon bulunmuş fakat bu ilişki eozinofiller ile gösterilememiş.
SONUÇ
Bu çalışmada, astım şiddeti arttıkça hastaların protrombotik duruma meyillerinin arttığı gösteril-miş. Astım hastalarının, özellikle ağır astım hasta-larının neden artmış venöz tromboemboli riskine sahip olduklarının bu sonuçlarla açıklanabileceği ileri sürülmüş.
Bu protrombotik durum ağır astım hastalarında daha yüksek düzeyde, hafif astım hastalarında ise düşük düzeyde gösterilmiş. Hafif astımlı hastalar-daki protrombotik durum sağlıklı kontrollerin dü-zeyine yakın saptanmış. Hafif astımlı hastalarda ko-agülasyon aktivasyonunun ortaya çıkmaması hava yolundaki inflamasyonun inhaler kortikosteroidler (İKS) ile kontrol altına alınmasına bağlanmış. Tam aksine, ağır astımlı hastalarda İKS’lerin hava yolu
inflamasyonunu tam olarak baskılamakta yeterli olmamasının koagulasyon aktivasyonuna yol açtığı şeklinde yorumlanmış.
Astımlı hastalarda protrombotik süreci açıklamada birkaç mekanizma öne sürülmüş. Birincisi, infla-masyonun koagulasyon aktivitesine yol açmasıdır. İkincisi, protrombotik sürecin ağır astım hastaların-da hipoksi ile ilişkili olmasıdır. Üçüncü mekanizma ise, protrombotik sürecin kortikosteroid kullanımı ile ilişkili olmasıdır. Oral kortikosteroidler koagu-lasyonu arttırarak ve fibrinolitik faktörleri azalta-rak hemostaz üzerine etki etmektedirler. Yazarlar bu yüzden, klinisyenlerin sistemik kortikosteroidler reçete ederken, hastaların özellikle tromboza yat-kınlık gösteren diğer ko-morbid durumları da varsa (ileri yaş, obezite, hormon replasman tedavisi gibi) kortikosteroidlerin bu potansiyel hemostatik etki-lerinin farkında olmaları gerektiğini vurgulamışlar. Bu çalışmanın sonucunda astım hastalarının, özel-likle de ağır astım hastalarının periferik kan ör-neklerinde protrombotik durum gösterilmiş. Bu protrombotik sürecin muhtemelen kronik hava yolu inflamasyonuna ve yüksek doz kortikosteroid kullanımına sekonder olduğu, bu durumun da ağır astım hastalarındaki artmış VTE riskini açıklayabi-leceği düşünülmüştür.
16
Mak
ale
Öze
ti
