mCRC: 不同的患者群体，不同的治疗策略

临床表现

参 数 治疗模式 目标

仅有肝 (± 肺 ) 转移 有可能切除 ± 有限的 / 局限的其他部位转移 身体状况可接受大手术 ( 年龄 , 心脏 / 肺功能 )

缩小转移灶 可获得的大多数有效方法 最大程度缩小肿瘤( 治愈 ?)

多发转移 肿瘤快速进展 有明显症状 / 快速恶化的风险高 伴发病少允许强烈治疗 或没有严重伴发病的第 3 类群体

缓解率 ?

不增加毒性 !

阻止疾病进展

临床使用的多数有效方法 肿瘤缩小 , 至少转为可控制的 ( 很少治愈 )

多发转移 ( 而且） 不可切除 无明显症状或无快速恶化风险 或伴有 严重伴发病 ( 不能耐受手术和 / 或强烈化疗 )

PFS

安全性好序贯治疗 维持长期稳定 , 转为慢性疾病

(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107)Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010

• 快速缩小肿瘤，控制症状；• 延缓进展；（以单药为主）

•提高切 除率；创造治愈可能性

mCRC: 不同的患者群体，不同的治疗策略

临床表现

参 数 治疗模式 目标

仅有肝 (± 肺 ) 转移 有可能切除 ± 有限的 / 局限的其他部位转移 身体状况可接受大手术 ( 年龄 , 心脏 / 肺功能 )

缩小转移灶 可获得的大多数有效方法 最大程度缩小肿瘤( 治愈 ?)

(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107)Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010

对于第一类病人，医生及患者（患者家属）最为关注的是：

•提高切除率； 创造治愈可能性

尽早使患者接受成功手术，创造治愈可能

mCRC: 不同的患者群体，不同的治疗策略

(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107)Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010

尽早使患者接受成功手术，创造治愈可能 尽早： 高有效率，快速缓解？；高有效率 = ？高切除率成功手术： R0 切除率，仅有肝转移患者 R0 切除率更高？；用 药多长时间可以手术？；一旦转换，马上手术？ 治愈： 良好的安全性？

如何使 mCRC 患者获得治愈可能

转移性结直肠癌的基本状况• 有近 25% 的肠癌患者在确诊时就有转移灶

25%

• 有近一半的肠癌患者最终会转化为转移性结直肠癌

Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74–108; Bilchik AJ, et al. J Clin Oncol 2008;26:5320–5351

~50%

目前的 IV 期分期合理吗？Stage (UICC/AJCC 6th Ed) 5 年生存 (%)

Ⅰ = T1 or T2, N0 93.2

Ⅱa = T3, N0 84.7

Ⅱb = T4, N0 72.2

Ⅲa = T1 or T2, N1 83.4

Ⅲb = T3 or T4, N1 64.1

Ⅲc = Tx, N2 44.3 Ⅳ = Tx, Nx, M1 8.1

SEER database – O’Connell J et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:1420–5

Ⅳ期包含太多的异质性，是一个预后迥异的群体

Ⅳ 期分期存在的问题• Ⅳ 期包涵太多的疾病本质，应该是一个预后迥异的群体！• 目前的分期存在问题：

– 不能准确反映疾病的本质 !– 不能正确反映疾病预后 !– 不能正确预测疾病的转归 !→ 不能正确指导治疗策略的制定和治疗方案的选择 !!!

我们迫切需要针对Ⅳ期结直肠癌的新的分层分期系统！

UICC/AJCC 7TH Ed. TNM ：M1a / M1b

“ 切除性 (resectability)” 的判断是分层管理的核心，是确定治疗目的的最主要内容！•Ma/r: ：可切除的转移瘤•Mb/iu ：初始不可切除的转移瘤•Mc/u ： 不可切除的转移瘤

mCRC 分层管理的核心： ----- 判断治疗目的

可治愈潜在可治愈不可治愈

姑息性治疗根治性治疗

时 间

未 治 疗治疗手段的根治性决定了 mCRC 的预后

E van Cutsem, et al. E J Cancer 2006;42:2212–2221G Kohne, et al. J Clin Oncol 2005;23(22):4856-4865

肝转移切除改善患者生存 ——唯一治愈的机会

状态 OS ( 月 )5- 年OS

切除 56.3 55%

未切除 26.7 19.5%

HR 0.35

• 确诊肝转移 12 月内是否行肝切除显著影响预后

包含 70% 的群体时间 ( 月 )

012 24 36 48 60 72

20

40

60

80

100

Ove

rall

surv

ival

(%)

Land

mar

k

未行肝切除

肝切除

0

Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2009;27:3677–3683

年

20

40

60

80

100

01 2 3 4 5 6 7 8 9 10

生存率

(%)

91%

48%

30%

66%

33%23%

52%

p=0.01

Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644–658

可切除 : 335最初无法切除 : 138未接受手术治疗

肠癌肝转移患者接受肝转移灶切除的生存率Paul Brousse Hospital - 473 patients (April 88 – July 99)

0

mCRC 患者的分层第三类

转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢

强烈治疗 非强烈治疗(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107)

Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010

第一类转移瘤有可能切除

第二类转移瘤不可切除，肿瘤负荷大或肿瘤相关症状明显

mCRC: 不同的患者群体，不同的治疗策略

临床表现

参 数 治疗模式 目标

仅有肝 (± 肺 ) 转移• 有可能切除• ±有限的 / 局限的其他部位转移• 可接受大手术 ( 年龄 , 心脏 / 肺功能 )

缩小转移灶 可获得的大多数有效方法 最大程度缩小肿瘤( 治愈 ?)

多发转移• 快速进展• 肿瘤相关症状 / 快速恶化的风险• 伴发病允许强烈治疗• 或没有严重伴发病的第 3 类群体

缓解率 ?不增加毒性 !预防疾病进展

临床使用的多数有效方法 肿瘤缩小 , 至少是可控制的 ( 很少治愈 )

多发转移• 不可切除• 无明显症状或无快速恶化风险 或• 严重伴发病 ( 不能耐受手术和 / 或强烈化

疗 )

PFS 没有毒性序贯治疗 长期稳定 , 慢性疾病

(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107)Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010

临床表现

参 数 治疗模式 目标

仅有肝 (± 肺 ) 转移• 有可能切除• ±有限的 / 局限的其他部位转移• 可接受大手术 ( 年龄 , 心脏 / 肺功能 )

缩小转移灶 可获得的有效方法 最大程度缩小肿瘤( 治愈 ?)

多发转移• 快速进展• 肿瘤相关症状 / 快速恶化的风险• 伴发病允许强烈治疗• 或没有严重伴发病的第 3 类群体

缓解率 ?不增加毒性 !预防疾病进展

临床使用的多数有效方法 肿瘤缩小 , 至少是可控制的 ( 很少治愈 )多发转移 ( 而且）

• 不可切除• 无明显症状或无快速恶化风险 • 严重伴发病 ( 不能耐受手术和 / 或强烈化疗 )

PFS 没有毒性序贯治疗 长期稳定 , 慢性疾病

(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107)Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010

提高切除率； 创造治愈可能性快速缩小肿瘤，控制症状

延缓进展；单药为主

mCRC: 不同的患者群体，不同的治疗策略

临床表现

参 数 治疗模式 目标

仅有肝 (± 肺 ) 转移• 有可能切除• ± 有限的 / 局限的其他部位转移• 身体状况可接受大手术 ( 年龄 , 心脏 / 肺功能 )

缩小转移灶 可获得的大多数有效方法 最大程度缩小肿瘤( 治愈 ?)

多发转移• 肿瘤快速进展• 有明显症状 / 快速恶化的风险高• 伴发病少允许强烈治疗• 或没有严重伴发病的第 3 类群体

缓解率 ?

不增加毒性 !

阻止疾病进展

临床使用的多数有效方法 肿瘤缩小 , 至少转为可控制的 ( 很少治愈 )

多发转移 ( 而且）• 不可切除• 无明显症状或无快速恶化风险 或伴有• 严重伴发病 ( 不能耐受手术和 / 或强烈化疗 )

PFS

安全性好序贯治疗 维持长期稳定 , 转为慢性疾病

(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107)Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010

提供治愈可能！mCRC: 不同的患者群体，不同的治疗策略

初始不可切除转移瘤的治疗流程

初始不可切的 mCRC 患者接受一线化疗后的切除率Study Regimen No. Response rate

(%)Resection rate

(all pts) (%)

Bismuth, 1996 5-FU/FA ± oxaliplatin 330 – 16

Wein, 2001 5-FU/FA 53 42 17

Giacchetti, 1999a 5-FU/FA ± oxaliplatin (cm) 151 59 51

Tournigand, 2004 FOLFIRIFOLFOX6

109111

5654

922

Pozzo, 2004, 2006a FOLFIRI 40 48 33

Ho, 2005a Irinotecan/5-FU/FA 40 55 10

Alberts, 2005a FOLFOX4 42 60 40

Tournigand, 2006 FOLFOX4FOLFOX7

311309

5959

1815

Nordlinger B, et al. Eur J Cancer 2007;43:2037–2045

a,Selected patients ie those with liver metastasis only;bResection rate in patients with liver metastasis only

缓解率越高，转移瘤切除率越高！

研究病例为非选择性 ( 实线 ) (r=0.74; p<0.001)

研究病例为选择性( 仅有肝转移，无肝外病灶 )(r=0.96; p=0.002)

非选择性病例的Ⅲ期临床研究( 虚线 )(r=0.67; p=0.024)

Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005;16:1311–9

新的治疗方式如果可以提高治疗的缓解率，将有可能提高转移瘤的切除率。

EGFR antibodies – Crystal: FOLFIRI +/- Cetuximab – OPUS: FOLFOX +/- Cetuximab VEGF inhibition – Safety of bevicizumab

是否有比 FOLFOX 或 FOLFIRI 更好的治疗方案

Van Cutsem et al. ASCO GI 2010, #281 ； Bokemeyer et al. ASCO GI 2010, #428 ； Booth C. J Clin Oncol. 2008;26(28):4693-4 ； Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. N Engl J Med. 2004;350(23):2335-42.

FOLFO

X-4+E

rbitux

FOLFO

X+ B

EV

A

50%

70

60

50

40

30

20

10

0

RR

（%

） 36% 38% 34.8% 34%

57.3%

39.7%

57.3%

44.8%

FOLFO

X

FOLFO

X-4

FOLFIR

I

FOLFIR

I+ Erbitux

IFL+ BE

VA

IF L

NO16966mCRC

AVF2107gmCRC

OPUSKRAS WT mCRC

CRYSTALKRAS WT mCRC

在随机对照研究中靶向药物 + 化疗的反应率

Rel

ativ

e de

crea

se a

t wee

k 8

0

0.5

–0.5

–1.0

1.0

Cetuximab + FOLFIRIFOLFIRI

Merck Serono, Data on file

Erbitux 能快速缩小肿瘤CRYSTAL 研究中 KRAS野生型患者的 8 周肿瘤缩小

8周时 > 20% 肿瘤缩小• 爱必妥 + FOLFIRI: 64%• FOLFIRI: 45%

–0.2

64%

45%

wt, wild-type

Piessevaux et al. ASCO GI 2011, Abstract No. 398

Erbitux 能快速缩小肿瘤OPUS 研究中 KRAS野生型患者的 8 周肿瘤缩小

0

2

4

6

8

10

4.8

9.8

1.7

4.5

0

2

4

6

8

10

Liver-limited disease

Van Cutsem E, et al. ASCO GI 2010 (Abstract No. 281);Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii4 [update to 710];

Van Cutsem E, et al. Eur J Cancer Suppl. 2007;5:235 (Abstract No. 3001) (updated information presented);Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009;27:663–671

Erbitux 显著提高反应率从而显著增加切除率CRYSTAL

FOLFIRI ERBITUX+ FOLFIRI

R0 resection rate

4.7

2.4

FOLFOX4 ERBITUX+ FOLFOX4

Patie

nts

(%)

FOLFIRI ERBITUX+ FOLFIRI

OPUS

Patie

nts

(%)

KRAS wt

9.8

4.1

ITT

FOLFOX4 ERBITUX+ FOLFOX4

ITT

p=0.002

对于仅有肝转移的 Kras野生型患者 R0 切除率更高

*Fisher’s exact test; †Cochran-Mantel-Haenszel testLLD, liver-limited disease Van Cutsem et al. ASCO GI 2011, Abstract No. 472

治疗 8 个周期 (~4 个月 )

不可切除 可切除继续治疗 4 个周期

可切除切除

继续治疗 6 个周期(~3 个月 )

主要终点 : 有效率54 例患者 /组

随机FOLFOX + ERBITUX FOLFIRI + ERBITUX

EGFR阳性 / 未检测

手术无法切除 / ≥5 个肝转移灶无肝外转移，既往无化疗

2008 ESMO Poster

西妥昔单抗联合术前化疗治疗不可切除 CRC 肝转移 (CELIM 研究 )

CELIM 研究：有效率FOLFOX6

+西妥昔单抗FOLFIRI+西妥昔单抗 KRAS 野生型 所有患者

n=52 n=53 n=67 n=105

CR/PR 85% 66% 79% 75%

(44pts) (35pts) (53pts) (79pts)

SD 11% 23% 13% 17%

(6pts) (12pts) (9pts) (18pts)

PD 4% 11% 8% 6%

(2pts) (6pts) (5pts) (8pts)

2008 ESMO Poster

FOLFOX6+西妥昔单抗 FOLFIRI+西妥昔单抗 所有患者n=52 n=53 n=105

切除率 40% 43% 42%

(21pts) (23pts) (44pts)

R0 切除率 37% 34% 35%

(19pts) (18pts) (37pts)

2008 ESMO Poster

CELIM 研究：切除率

POCHER study: ERBITUX + POCHER study: ERBITUX + chemotherapy triplet in unresectable chemotherapy triplet in unresectable

liver only ± lung diseaseliver only ± lung disease

Adjuvant therapy for 3–5 months (same schedule as

preoperatively)

Patients with unresectable

liver metastases ± extrahepatic disease

ERBITUX + FOLFOXIRI ~

(n=43)for 3–5 months

8 cycles

Technically resectable

研究主要重点：反应率Additional treatment

for 3 months

Resection

Technically unresectable

Garufi C, et al. ASCO GI 2008. Abstract No. 367

Patients with monolumen port received FOLFOXIRI + ERBITUX

POCHER: 爱必妥联合三联化疗方案的高有效率及肝转移灶切除率Response rate R0 resection rate

01020304050607080

Patie

nts

(%)

79

58

Patie

nts

(%)

2-year OS rate

01020304050607080

63

Patie

nts

(%)

01020304050607080

Garufi C, et al. ASCO GI 2008. Abstract No. 367

XELOX/FOLFOX4 + 贝伐对比安慰剂 III 期 一线研究 NO16966: 切除率

XELOX/FOLFOX4 + 安慰剂XELOX/FOLFOX4 + 贝伐

所有患者所有根治性外科手术 所有患者根治性肝脏手术 仅有肝转移患者根治性肝脏手术

Okines A, et al. Br J Cancer 2009;101:1033–1038; Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008;26:2013–2019

8.46.1

患者 (

%)

贝伐(n=699)

安慰剂(n=701)

n=59 n=43

6.34.9患者

(%)

贝伐 (n=699)

安慰剂(n=701)

n=44 n=34

p=0.24

患者 (

%) 12.3

贝伐 (n=211)

安慰剂(n=207)

n=26 n=24

11.6

p=0.8120

15

10

5

0

20

15

10

5

0

20

15

10

5

0

随机临床研究中化疗联合靶向治疗的切除率对比（ ITT 人群）

Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009;27:663–671

Saltz LB et al. J Clin Oncol 2008

FOLFOX + ERBITUX

FOLFOX

FOLFIRI + ERBITUX

FOLFIRI

FOLFOX/XELOX+ bevacizumab

FOLFOX + XELOXNO

1696

6

CR

YSTA

L K

RA

S w

tO

PUS

KR

AS

wt

0 2 4 6 8 10 12 14患者 (%)

R0 切除率9.8

4.1

5.1

2.6

8.4

6.1

Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009;27:663–671

Saltz LB et al. J Clin Oncol 2008

FOLFOX + ERBITUX

FOLFOX

FOLFIRI + ERBITUX

FOLFIRI

FOLFOX/XELOX+ bevacizumab

FOLFOX + XELOXNO

1696

6

LLD

CR

YSTA

LK

RA

S w

t L

LD

OPU

SK

RA

S w

tLL

D

0 2 4 6 8 10 12 14

无显著差异

患者 (%)

R0 切除率16

4.3

13.2

5.6

12.3

11.6

随机临床研究中化疗联合靶向治疗的切除率对比（ LLD 人群）

16

(%)

Folprecht, Lancet Oncology 2010;Alberts, JCO 2005

CELIM ：手术介入的时机

0

10

20

30

40

50

60

0 2 4 6 8 10 12 14月

切除率 •手术切除 44 例； 5 例探查

•手术时机的中位时间： 5.1

月•手术前的中位化疗周期： 8

转化性化疗后的手术时机：一旦转化，及早手术

转化性化疗后的手术时机：西妥昔单抗 + 化疗试验 / 治疗方案 术前中位治疗时间 末次靶向药物剂量至手术时间

OPUS:FOLFOX + ERBITUX 21 周 2 周CRYSTAL:FOLFIRI + ERBITUX 21 周 N/A

CELIM:FOLFIRI/FOLFOX + ERBITUX

8 疗程 (16 周 ) 4 周

POCHER:Chrono-IFLO + ERBITUX

5 疗程(10 周 ) 2 周

Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009;27:663–671; Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009;360:1408–1417; Folprecht G, et al. Lancet Oncol;2010;11:38–47; Garufi C, et al. ECCO–ESMO 2009 Abstract No. P-6086

35

NCCN 指南均推荐爱必妥用于结直肠癌肝转移患者的治疗

联合爱必妥治疗，手术更安全

在术前或术后不需要中断治疗不影响伤口愈合不增加出血风险术后并发症的发生未超出预期

Folprecht G, Gruenberger T, Hartmann JT, et al. Information presented at the American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium 2009, San Francisco, USA. Abstract 296.

贝伐单抗的常见不良反应不良反应 严重程度

胃肠道穿孔 发生率为 0.3%-2.4%伤口愈合综合征 导致术后伤口愈合的延迟，延长患者的住院时间

出血 轻度出血的发生率为 20-40% ；重度出血可导致死亡高血压 最常见的不良反应，发生率为 8%-67%

蛋白尿 近 3% 的患者会发生重度蛋白尿（ CTC 3-4级），其中 4 级蛋白尿（肾病综合征）所致的肾损伤是不可逆的血栓栓塞 动脉血栓事件发生率为 3.8% ，导致患者死亡的主要原因

药品说明书

贝伐单抗联合化疗增加了不良反应的发生风险

临床研究 治疗方案 高血压（%）

出血（%）

胃肠道穿孔（%）

血栓事件（%）蛋白尿静脉 动脉

AVF2107g

贝伐单抗联合 IFL 11.0 3.1 1.5 19.4 - <1

NO16966

贝伐单抗联合FOLFOX

-4/XELOX

4 2 0.6 8 2 <1

特性 Cetuximab Bevacizumab靶点 EGF receptor VEGF protein

单药活性 有 ?

已注册 2nd /3rd , 1st ? 1st ， 2nd ?

和 FOLFIRI联合的 RR ++ +和 FOLFOX联合的 RR ++ +

围手术期应用 无特殊并发症 出血，伤口愈合障碍特别毒性 痤疮样皮疹 高血压，血栓事件

两个靶向药物的比较

NICE 对于爱必妥的推荐

爱必妥是唯一一个被NICE 推荐应用于 mCRC 一线治疗的靶向药物aSupportive data from CRYSTAL and CELIM studies

NICE 指南在许多国家被高度认可

爱必妥联合 FOLFOX 或 FOLFIRI

方案于 2009 年 8 月开始被推荐用于有肝转移灶的结直肠癌患者的一线治疗 a

推荐治疗时间为 16周

临床表现

参 数 治疗模式 目标

仅有肝 (± 肺 ) 转移• 有可能切除• ± 有限的 / 局限的其他部位转移• 身体状况可接受大手术 ( 年龄 , 心脏 / 肺功能 )

缩小转移灶 可获得的大多数有效方法 最大程度缩小肿瘤( 治愈 ?)

多发转移• 肿瘤快速进展• 有明显症状 / 快速恶化的风险高• 伴发病少允许强烈治疗• 或没有严重伴发病的第 3 类群体

缓解率 ?

不增加毒性 !

阻止疾病进展

临床使用的多数有效方法 肿瘤缩小 , 至少转为可控制的 ( 很少治愈 )

多发转移 ( 而且）• 不可切除• 无明显症状或无快速恶化风险或伴有• 严重伴发病 ( 不能耐受手术和 / 或强烈化疗 )

PFS

安全性好序贯治疗 维持长期稳定 , 转为慢性疾病

(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107)Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010

mCRC 第一类患者 : 治疗策略

KRAS突变型患者1. 三药化疗方案 (FOLFOXIRI)2. 贝伐单抗 + 双药化疗方案(FOLFIRI, FOLFOX, XELIRI, XELOX)

KRAS野生型患者1.爱必妥 + 双药化疗方案 （ FOLFIRI, FOLFOX ）2 . 三药化疗方案 (FOLFOXIRI)3.贝伐单抗 + 双药化疗方案 (FOLFIRI, FOLFOX, XELIRI, XELOX)

爱必妥比贝伐具备更多的提高 R0 切除率的数据，且安全性更好！

结论在化疗的基础上加入 ERBITUX 一线治疗 KRAS wt

mCRC 患者 : • 增加切除的可能• 增加初始不可切患者的 R0 切除率

– 在 CRYSTAL 和 OPUS 研究中至少 2 倍的切除率– 在 CELIM 研究中 33% 的 R0 切除率

• 这些获益并没有带来更多的副反应及并发症• 这些结论必须通过多学科团队讨论制定