minoseg++ - medipolisz.pte.humedipolisz.pte.hu/letoltesek/jelentesek/medi_hu.pdf · monitoring...

33

ÉVES JELENTÉS

Életminôséget JavítóGyógyszerek ésGyógyító EljárásokFejlesztése

2008

MEDIPOLISZDél-Dunántúli RegionálisEgyetemi Tudásközpont

44

TartalomKüldetésnyilatkozat – Stratégiai célkitûzés .............................................5

Átfogó cél – A kutatás-fejlesztési program..............................................6

A központnak a befogadó egyetemen belül betöltött szerepe ..................... 7

A Pécsi Tudományegyetem – mint befogadó intézmény – szerepe és bemutatása ...................................................................... 8

A Tudásközpont szervezeti felépítése és tudományos, szakmai és pénzügyi tervezési folyamatai .......................................................... 9

Ipari együttmûködés ........................................................................ 10

A kutatási programok beszámolói 1. Fájdalomcsillapító – gyulladásgátló gyógyszerjelöltek kutatása fájdalomér-zô nociceptív idegvégzôdések mûködésének gátlásán keresztül.............. 10

1.1. Új hatásmódú kapszaicin receptoron ható fájdalomcsillapító gyógyszerek kifejlesztése .................................................................. 10

1.2. Központi idegrendszeri gyógyszer-targeteken ható endogén és exogén anyagok kutatása .............................................................. 1 2

1.3. A TT-232 nem-peptid követô molekulák kötôdési és hatástani vizsgálataSzéles spektumú analgetikus és gyulladásgátló gyógyszerjelöltek fejlesztése ................... 14

1.4. PTE-PannonPharma együttmûködés új gyógyszerkészítmények bevezetése,iparjogvédelem megszerzésére........................................................... 16

1.5. Gyógyszer hatóanyagok gyógyszerkészítményekben és biológiai mintákbantörténô meghatározása .................................................................... 23

1.6. Povidon-jód szemcsepp gyártástechnológiai fejlesztése, Melfen drazsé.... 25

1.7. A PTE ÁOK Gyógyszerészeti Intézet által elvégzett tevékenységek ..... 27

1.8. Aszeptikus technológiával gyártható készítmények kifejlesztése ............ 29

2. Diagnosztikai eljárások fejlesztése a gyógyszeres-terápia és egyéb gyógyító eljárások hatékonyságának javítása érdekében ............. 31

2.1. Ultraszenzitív laboratóriumi technikák kifejlesztése bioaktív anyagok kimutatása céljából ................................................... 31

2.2. Gyógyszeres kezelésekre kialakuló rezisztencia megítélése a P-glycoproteinen (MDR1) és a citokróm P-450-en alapuló gén-polimorfizmusok azonosításával .................................................... 33

2.3. Szteroidok elemzése GC-MS eljárással; elektroforézis chip-technológia kidolgozása ................................. .......................... 34

2.4. Diagnosztikai laboratóriumok akkreditálása ..................................... 37

2.5. Szakmai-gazdasági szempontból koordinált, hatékony regionális laboratóriumi ellátórendszer kialakítása, a regionális diagnosztikai beteg-utak modelljének kimunkálása ........................................... ....... 38

2.6. Klinikai biokémikus szakirányú szakképzés ....................................... 39

Technológia-transzfer ............................................................. ....... 39

A projekt megvalósításában résztvett személyek ............................. ....... 43

Publikációk ........................................................................... ....... 44

A tudásközpont médiaszereplései ................................................ ....... 50

Monitoring mutatók .................................................................. ....... 5 1

Finanszírozás, összesített pénzügyi mutatók ...................................... ....... 55

Küldetésnyilatkozat

A MEDIPOLISZ Dél-Dunántúli Regionális Egyetemi Tudásközpont küldetése kutatás-fejlesztési innovációs és

oktatási kiválósági központ létrehozása a gazdasági szféra és egyetem együttmûködésén alapuló orvostu-

dományi fejlesztések hatékony kiaknázása céljából. Életminôséget javító versenyképes gyógyszerek és gyógy-

eljárások felfedezése, új biotechnológiai módszerek bevezetésén alapuló diagnosztikai eljárások kidolgozása

valamint a Nemzeti Fejlesztési Tervben a régió egészségipari pólus programjainak megalapozása a kitûzött cél.

Stratégiai célkitûzés

A MEDIPOLISZ Regionális Egyetemi Tudásközpont a Dél-Dunántúli régiónak olyan innovatív kutatás-fejlesztési és

tudományos utánpótlást képzô konzorciuma, amely a Nemzeti Fejlesztési Tervben regionális prioritásként megjelölt

egészségipari pólusprogram alapját kell, hogy képezze. A régióban az ipartelepítés jelentôsen elmaradt az országos

átlagtól és így az állami és vállalati kutatásfinanszírozás megroppant, természettudományos kutatóintézet hiányzik

és az eddigi egyetemi MTA támogatás is visszaszorult. A Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kara a

Gyógyszerész szakkal kiegészülve „Kiválóság Központ” minôsítést kapott, s így jelentôs nemzetközi színvonalú

kutató-oktatói gárdával rendelkezik amely angol, német, magyar nyelvû graduális képzésen kívül évente mintegy 50

új PhD doktor képzését biztosítja. Ez a meglévô szakember-kapacitás, késôbbiekben a PTE más karaival valamint a

Kaposvári Egyetemmel kiegészülve biztos alapot képez gazdasági partnerekkel való együttmûködésre és fejlesztési

célú kutatási célok elérésére.

A Tudásközpont stratégiai célja új termékek kifejlesztése, versenyképes innovatív vállalkozások bôvítése,

tudásalapú termékstruktúra kialakítása, új munkahelyek létesítése és kutatói utánpótlás képzése.

55

É V E SJ E L E N T É S

2 0 0 8

Átfogó cél

Innovatív termékfejlesztés

Gazdasági szereplôk bevonása a régió kutatás-fejlesztési programjaiba

Együttmûködésen alapuló tudás- és technológiatranszfer hatékony mûködtetése

Egészségügyi ellátás és megelôzés terén költségcsökkentô innovatív eljárások kidolgozása

Nemzetközi szintû tudományos tevékenység erôsítése

Tudományos utánpótlás képzése

A kutatás-fejlesztési program

A kutatási programokat az egyetem kutatói bázisa és az együttmûködô vállalati partnerek által közösen prefe-

rált célkitûzések összehangolása alapján alakították ki. Két alprogram közül, az egyik a gyógyszerkutatás

témakörében kilenc altémát tartalmaz, melynek keretében hangsúlyos szerepet kap a farmakológusképzés és új

kutatói laboratóriumok kialakítása.

A másik alprogram diagnosztikai eljárások fejlesztését tûzte ki célul a gyógyszeres terápia és egyéb gyógyító eljárá-

sok hatékonyságának javítása érdekében. Ez utóbbi témakörbe hat altéma tartozik beleértve a klinikai biokémikus

és genetikai szakirányú szakképzés bevezetését. Fontos eleme a Tudásközpontnak a technológia-transzferiroda

kialakítása, iparjogvédelem, egyetemi szellemi tulajdon menedzselésének megszervezése, oktatása és

együttmûködése a Pécsi Tudományegyetem, valamint a Dél-Dunántúli régió innovációs szervezeteivel.

66

Prof. Dr. Szolcsányi JánosProjektvezetô

A központnak a befogadó egyetemen belül betöltött szerepe

A tízkarú PTE a szakképzés szinte teljes vertikumát lefedi, ezzel a hazai felsôoktatásban egyedülálló helyzetet

teremtve a multidiszciplináris megközelítésû kutatásokra, a kutatás-fejlesztésekre és ezáltal a regionális

innovációs folyamatokba történô sokoldalú bekapcsolódásra. A Dél-Dunántúlon a PTE elsôsorban annak angol

és német nyelvû képzést folytató több mint 80 éves orvoskara, amely az elmúlt években a gyógyszerész szakkal

kibôvülve, valamint a 15 éve megalakult Természettudományi Karral együttmûködve képezi és képezheti azt a

kritikus kutatói bázist, amely a Régió legszélesebb körû kutatói hálózatát képezi. A központ a kutatói képzés

bôvítésében a fókuszált alkalmazott kutatási irányok terén létesítendô együttmûködések koordinálásában fog

hosszú távon is meghatározó szerepet játszani. A Tudásközpont felépítését és mûködését tehát alapvetôen

meghatározza a PTE jelenlegi struktúrája, ugyanakkor létrehozása dinamikusan visszahat a PTE egészének

mûködésére.

Konzorciumi partnerek

Társult tagok

InnovAID Bt. Mineral-Kies Kft. Pro-Pharma Kft. Supertech Kft. A Pécs Egészségipari Innovációs Központ Zrt

(PEIK) alábbi két ipari partnere: Biotechnológia Innovációs Bázis spin-off vállalat, OsTendo Szolgáltató Kft.

Neuro CT Pécsi Diagnosztikai Központ Kft. Zsigmondy Vilmos Harkányi Gyógyfürdôkórház Kht.

Együttmûködô partnerek

Dél-Dunántúli Regionális Innovációs Ügynökség Nonprofit Kft.

77


2 0 0 8

Roche

Diagnostics

PannonPharma

Pécsi Tudományegyetema konzorcium vezetô intézménye

Biostatin Gyógyszerkutató-Fejlesztô Kft.

Diagnosticum ZRt.

PannonPharma Gyógyszergyártó Kft.

Roche (Magyarország) Kft.

Csertex Kereskedelmiés Tanácsadó Kft.

HC Pointer Kft.

Richter Gedeon NyRt.

88

A Pécsi Tudományegyetem

– mint befogadó intézmény – szerepe és bemutatása

A Tudásközpont létrehozására irányuló konzorcium vezetôje a Pécsi Tudományegyetem. A Pécsi Tudományegyetem a felsôoktatási integrációs folyamat keretében 2000. január 1-jén, a Janus Pannonius Tudományegyetem, a PécsiOrvostudományi Egyetem és a Szekszárdi Tanárképzô Fôiskola egyesülésével jött létre.

Az egyetemen több mint 17000 nappali és több mint 16000 levelezô tagozatos hallgató tanul. Az egyetem nemzetközi kapcsolatai nagy hagy-ományokkal rendelkeznek Közép- és Kelet Európában, Nyugat-Európában, az Amerikai Egyesült Államokban és a Távol Keleten egyaránt. A sza-kember- és hallgatócsere kiválóan mûködô TEMPUS-, CEEPUS- és ERASMUS - programokon keresztül zajlik. Ami a nemzetközi kutatási kapc-solatokat illeti, bilaterális szerzôdések, nemzetközi hálózatok és EU - programok egyaránt növelik az egyetem ismertségét és elismertségét.

Ipari partnerek

Biostatin Gyógyszerkutató-Fejlesztô Kft. Fô tevékenységi köre a gyógyszerkutatás és fejlesztés. Fôleg daganatos betegségekelleni gyógyszerek, fájdalomcsillapítók és gyulladásgátlók fejlesztésével foglalkozik.

Csertex Kereskedelmi és Tanácsadó Kft. A cég tevékenysége: az egészségügyi intézetek ellátásával foglalkozó üzletág a kór-házi laboratóriumok, illetve gyógyító részlegek ellátásával foglalkozik. Kiemelten a diagnosztikai laboratóriumok, mikrobiológiai egysé-gek gépekkel, mûszerekkel és fogyóanyagokkal való ellátása területén.

Diagnosticum Zrt. A cég profilja megalakulásától kezdve orvosi laboratóriumi diagnosztikumok fejlesztése, gyártása, forgalmazá-sa, valamint az ezekhez kapcsolódó eszközök, mûszerek forgalmazása és szervize.

HC Pointer Kft. A HC Pointer Kft. három üzletága a Gyógyszerészi & Egészségügyi Üzletág, a Kereskedelmi Üzletág, a Kórházi &Szakmai Fejlesztések Üzletág. A cég fô profilja a készletgazdálkodást segítô alkalmazások fejlesztése, amelyek IBM kompatibilis PCbázison mûködnek.

Pannonpharma Gyógyszergyártó Kft. A Pannonpharma Kft. tevékenységi köre az alábbi területeket fedi le: mintegy 70 forgal-mazott termék; több, mint 40 termék törzskönyvezés alatt. Termékeik forrása ma még elsôsorban a licenc-alapú együttmûködés, deforgalmaznak egyedi készítményeket is és fejlesztenek, értékesítenek generikus gyógyszereket saját márkanéven. A társaság 1997 ótafolyamatosan együttmûködik a PTE-vel.

Richter Gedeon Nyrt. Humán kiszerelt gyógyszerek, hatóanyagok és intermedierek kutatás-fejlesztésével, gyártásával és forgal-mazásával foglalkozik. A cég mintegy száz féle gyógyszert gyárt, több mint 170 kiszerelési formában. Termékeik számos terápiás terü-letet lefednek, ezen belül kiemelt szerepe van a központi idegrendszerre ható, a fekélyellenes, a kardiovaszkuláris és azemésztôrendszeri készítmények, valamint az orális fogamzásgátlók gyártásának-fejlesztésének. Az innováció kiemelt szerepet tölt bea társaság stratégiájában. Originális kutatási tevékenységük kizárólag a központi idegrendszeri szerek kutatására irányul, ezen belülelsôsorban a krónikus fájdalom, a fájdalmas izomspazmus és a skizofrénia, a szorongás és az Alzheimer-kór kezelésére irányuló készít-ményekre összpontosítanak.

Roche (Magyarország) Kft. A bázeli központú svájci Roche csoport a világ egyik vezetô, kutatás-orientált, gyógyszerek kifejlesztésével, gyártá-sával és diagnosztikus eszközök létrehozásával kiemelkedô helyet kivívó szervezete, és egyben a világ egyik legnagyobb vitamin, aroma és illat-anya-gok elôállítója. A géntechnológiában betöltött egyedülálló szerepét igazolja, hogy az egyik legfejlettebb biotechnológiai háttérrel is rendelkezik,ezáltal is tovább erôsítve a Roche elôkelô helyét az egészségügyi piacon. Arculatának kialakulásához nagyban hozzájárul a betegségek korai diagnózi-sának és kezelésének eszméje. A polimeráz láncreakció (PCR) Nobel-díjas technológiájának felfedezését követôen 1991-ben a Roche megszereztea jogot a PCR diagnosztikai alkalmazása felett, ezáltal e technológiában a világ vezetôjévé lépett elô.

7 4

Oktató/kutató összesen Ebbôl az ÁOK keretében

104 48

670 222

1196

MTA tagja

MTA doktora

Kandidátus/PhD

PhD hallgató 306A PTE legutóbbi akkreditációs adatai alapján

A kutatási eredmények hasznosítása

A MEDIPOLISZ altémáinak közvetlen célkitûzése az eredmények hasznosítása. Ez a cél két altémában jelentôs alapkutatási ered-ményeken alapuló új célmolekulán ható fájdalomcsillapító-gyulladásgátló részben szabadalmaztatott ígéretes gyógyszerjelöltek prek-linikai vizsgálatait tartalmazza. A további altémák célkitûzése kifejezetten innovatív termékfejlesztés. A diagnosztikai eljárásokfejlesztésének témakörében egyaránt szerepelnek szabadalmaztatható módszerek kidolgozását, a gyógyszeres kezelés költ-séghatékonyságának fokozását, a költség-takarékos diagnosztikai módszerek bevezetését valamint gyógyszerkutatáshoz akkreditáltlaboratórium kialakítását megvalósító egészségügyben hasznosítható célkitûzések.

A Tudásközpont szervezeti felépítése és tudományos, szakmai és pénzügyi tervezési folyamatai

A konzorcium vezetô intézménye a Pécsi Tudományegyetem.Döntéshozó testülete a Tagok Összességének Tanácsa, melynek tagjai:

Dr. Szolcsányi János a Tudásközpont igazgatója – Pécsi TudományegyetemDr. Szüts Tamás ügyvezetô igazgató – Biostatin Kft.Dr. Cserta Gábor ügyvezetô igazgató – Csertex Kft.Torzsa Tibor ügyvezetô igazgató – HC Pointer Kft.Pallos József Péter ügyvezetô igazgató – PannonPharma Kft.Dr. Péterfy Ferenc elnök – Diagnosticum ZRt.Dr. Hodossy Lajos divízióvezetô – Roche (Magyarország) Kft.Bogsch Erik vezérigazgató – Richter Gedeon NyRt.

A Tudásközpont menedzsment feladatait a Projektkoordinációs Igazgatóság, élén Dr. Szekeres Péter menedzser igazgató látja el. Az Igazgatóságon a menedzser igazgató munkáját egy kommunikációs menedzser, egy projekt adminisztrátor, egy pénzügyi mene-dzser, egy pénzügyi asszisztens és egy szakmai koordinátor segíti. Elkészült a Tudásközpont web-helye, mely a http://medipolisz.pte.hu címen található.A Technológia Transzfer Iroda vezetôje Dr. Kiefer Éva jogász. Az 1. és 2. sz. kutatási programban összesen 15 altémában indult kutató-fejlesztô munka.

99


2 0 0 8

Te

ch

no

lóg

ia T

ran

szfe

r Ir

od

a

Régió vállalk.

Régió vállalk.

Spin-off vállalk.

Spin-off vállalk.

Konzorciumi tagok

Tud.közp. Igazgató Tanácsa

Tud.közp. Koordinációs Igazgatósága

1.alprogram

2.alprogram

InnovAID Bt.

Pénzügyiasszisztens

A Tudásközpont tervezési folyamata: Üzleti kommunikáció:

Pénzügyi folyamatok: Találmányhasznosítási folyamatok:

Kutatási információ:

1100

Dr. Bölcskei Kata – Richter, PTE-RG Analgetikum Kutatólab.Dr. Dézsi László – Richter, PTE-RG Analgetikum Kutatólab.Tékus Valéria – Richter, PTE-RG Analgetikum Kutatólab.Tóth Dániel Márton – Richter, PTE-RG Analgetikum Kutatólab.

Ipari együttmûködés

A Richter Gedeon Nyrt. közremûködésével, három kutató és két doktorandusz alkalmazásával Analgetikum Kutatólaboratórium került kiala-kításra, felszerelése, és bevezetésre került a Richter Gedeon Nyrt. high throughput screening (HTS) módszertana;

A Biostatin Kft. mindegy 80 újonnan szintetizált vegyületet bocsátott a PTE Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet számára, ahol az anya-gok neurogén gyulladást okozó ágensek felszabadulását gátló hatásának vizsgálata történik. A Biostatin Kft. folyamatosan biztosítja a tesztvegyü-letek minôségi ellenôrzését és elegendô mennyiségben történô elôállítását;

A Pannonpharma Kft. közremûködésével orális, hatóanyagként capsaicint tartalmazó készítmény kidolgozása folyik, továbbá iparjogvédelmioltalom nyerése a készítmény(ek)re, a készítmények törzskönyvezése és forgalomba hozatala;

A Pannonpharma Kft. közremûködésével helyi kezelésre alkalmas gombaellenes készítmény kifejlesztése és szabadalmaztatása történik;

A PTE Gyógyszerészi Kémiai Intézetében a laboratórium fejlesztésének célja, hogy a gyógyszerfejlesztés (Pannonpharma Kft.) során ke-letkezô minták elemzése a gyógyszergyártás, illetve a gyógyszerfejlesztés során elôírt követelményeknek megfelelô minôsítéssel rendelkezô la-boratóriumi környezetben elvégezhetô legyen;

A Pannonpharma Kft.-vel az ibuprofen hatóanyagot tartalmazó drazsék gyártás-technológiai korszerûsítése történik;

A HC Pointer Kft.-vel együttmûködve a gyógyszerek hazai, hivatalos alkalmazási elôiratának elemzése és a gyógyszerkölcsönhatások szûrésétlehetôvé tevô genetikai laboratórium és adatbázis kidolgozása történik;

A PTE OEKK KK I. sz. Belgyógyászati Klinika Klinikai Farmakológiai Osztálya aktív részt vállal az ipari partner (Pannonpharma

Kft.) klinikai fázis I-II vizsgálataiban;

A Diagnosticum Zrt. közremûködésével citokinek mérésére alkalmas SPR (Surface Plasmon Resonance) módszer- és mûszerfejlesztés folyik;

A Roche (Magyarország) Kft. és a Csertex Kft. közremûködésével a gyógyszeres kezelésekre kialakuló rezisztencia vizsgálatára alkalmaslaboratóriumi módszerek kidolgozása történik;

A Csertex Kft.-vel közösen került kialakításra szteroidok GC-MS eljárással való elemzésére laboratórium, továbbá új elektroforézis chip-tech-nológia kerül kidolgozásra;

A Roche (Magyarország) Kft. és a Csertex Kft. közremûködésével történik a gyógyszerkutatással foglalkozó laboratóriumok egy részé-nek akkreditálása, továbbá a regionális laboratóriumi diagnosztikai betegutak felmérése, a költséghatékony gyógyszerelés szempontjából.

A Roche (Magyarország) Kft., Csertex Kft. és Diagnosticum Zrt. közremûködésével három kutatólaboratórium került kialakításra ésfelszerelésre, melynek átadására 2007. május 4-én megtörtént.

Kutatási programok beszámolói

1. alprogram: Fájdalomcsillapító – gyulladásgátló gyógyszerjelöltek kutatásafájdalomérzô nociceptív idegvégzôdések mûködésének gátlásán keresztül(Dr. Szolcsányi János alprogram vezetô)

1.1. altéma: Új hatásmódú kapszaicin receptoron ható fájdalomcsillapítógyógyszerek kifejlesztése (Témavezetô: Dr. Szolcsányi János)

Résztvevôk

Dr. Szolcsányi János akadémikus, egyetemi tanár – PTEDr. Pethô Gábor egyetemi docens – PTEDr. Szôke Éva tudományos munkatárs – PTEDr. Sándor Zoltán – Richter, PTE-RG Analgetikum Kutatólab.Dr. Tihanyi Károly – Richter, PTE-RG Analgetikum Kutatólab.

1111


2 0 0 8

Célok és rövid áttekintés

A fájdalomérzô idegvégzôdéseken található TRPV1 kapszaicin receptor fájdalomkeltô anyagok és forró ingerek közös jelfogó molekulájának bizonyult.Így világszerte mintegy 55 gyógyszer- és biotechnológiai gyárban intenzív kutatás indult e receptoron ható új típusú fájdalomcsillapító gyógyszerekkifejlesztésére, eddig összesen mintegy 1 milliárd dollár költséggel. A PTE AOK Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézetben felhalmozott négyévtizedes kapszaicin kutatási tapasztalat és egy klónozott TRPV1-et kifejezô sejtvonal elôállítása lehetôséget nyitott, hogy a Richter Gedeon gyógysz-ergyár szintetikus kémiai bázisán és nagy hatékonyságú sorozatvizsgálatra alkalmas in vitro tesztrendszerével meginduljon hazánkban is ilyen irányúgyógyszerfejlesztés. A célok elérése érdekében az altéma keretében a Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Nyilvánosan Mûködô Rt és a Pécsi Tudo-mányegyetemen Analgetikum Kutatólaboratóriumot létesített az Egyetem területén.

Elvégzett tevékenység, fontosabb eredmények

1.1.1. részfeladat: A projekt céljaira alkalmas laboratórium felépítése, berendezése, a munkavégzéshez szükséges felszerelések, mód-

szerek beállítása.

A PTE Kórélettani Intézetében kialakított PTE–RG Analgetikum kutatólaboratóriumban a mûszerpark kialakítása és az alap módszerekbeállítása lényegében már a projekt elsô részében megvalósult. A projekt során felmerülô igényeknek megfelelôen azonban az ideiciklusban is sor került új módszerek bevezetésére, mint például az 1.1.4 pontban részletezett posztoperatív hiperalgézia modell éskörnyezeti hômérséklet-preferencia vizsgálatok.

1.1.2. részfeladat: A PTE-n létrehozott TRPV1 receptort stabilan expresszáló sejteken módszer fejlesztése a vanilloid receptoriális

hatás mérésére.

Ezen részfeladat során az elsô ciklusban sikeresen elôállítottunk emberi és patkány TRPV1 receptort kifejezô sejtvonalakat, melyeket az 1.1.3résztéma keretében a nagy áteresztôképességû szûrôvizsgálatokban sikeresen alkalmaztunk. A gyógyszerjelölt molekulák optimalizálásacéljából az elôzô ciklusban megkezdtük a lipid raftok szerepének tisztázását. Ezen vizsgálatok folytatásaként különbözô kísérleti elrendezé-sekben vizsgáltuk, hogy a plazma membrán koleszteroltartalmának depléciója metil-b-cyclodextrinnel (MCD), valamint spingomyelinase,myriocin, és D-PDMP kezelés, melyek a sphingolipid háztartást befolyásolják, milyen hatással vannak a TRPV1 receptor funkciójára.Trigeminális ganglionsejteken fluoreszcens Ca-szint méréssel sikerült bizonyítanunk, hogy a lipid raftok károsítása jelentôs mértékbencsökkenti a capsaicin és RTX TRPV1 receptor aktiváló hatását, amint azt az alábbi ábra mutatja. TRPV1 receptort expresszáló CHO sejteken,melyeket radioaktív 45Ca-izotóp akkumulációs kísérletben vizsgáltunk,szintén kifejezett volt ez a gátló hatás, azonban RTX-el kiváltott receptoraktivációt csak a sphingolipid bioszintézisét gátló szerek csökkentették.Az idegvégzôdésekbôl TRPV1 receptor aktiváció során felszabadulóCGRP-t mértük RIA módszerrel. Hasonlóan az elôbbi eredményekhez, azMCD és a sphingomyelinase ebben a kísérleti elrendezésben is csökken-tette a TRPV1 receptor aktivációt. Ezen eredmények mutatják, hogy külön-bözô kísérleti körülmények között a lipid raftok fontos összetevôinekdepléciója vagy bioszintézisének gátlása befolyásolja a TRPV1 receptoraktiválhatóságát. A különbség a capsaicin és RTX gátolhatóságában a kétagonista által indukált receptor aktiváció eltérésre utal, ami feltehetôenalloszterikus kötôhelyen jön létre, amely információ jelentôs a gyógyszer-fejlesztés szempontjából.

1.1.3 részfeladat: Nagy áteresztôképességû szûrési teszt (HTS) kidolgozása és futtatása

A korábbi ciklusok során a Richter Gedeon gyógyszergyárban befejezôdött a HTS rendszer futtatása, mely eredménye képen 15 találati csopor-tot és mintegy 400 további vizsgálatra alkalmas vegyületet azonosítottunk. Az HTS eredményeképp azonosított és in vitro körülmények köztbizonyítottan TRPV1-re specifikusan gátló hatással rendelkezô vegyületeket további - a gyógyszerfejlesztés szempontjából elengedhetetlen -validálási vizsgálatoknak vetettük alá. Vizsgáltuk a vegyületek vizes oldhatóságát és kémiai stabilitását, majd ezt követôen kiválasztott vegyü-letek stabilitását jellemeztük a citokróm P450 enzimek mediálta metabolizmus során mind humán, mind patkány máj mikroszóma preparátu-mon NADPH jelenlétében. Sikerült megfelelô kémiai és metabolikus stabilitással rendelkezô vegyületeket azonosítanunk, amelyeknek TRPV1gátló hatása megfelelônek bizonyult mind humán, mind patkány rekombináns TRPV1 receptoron. A vegyületek in vivo validálását a 1.1.4-es

részfeladat során végeztük.

1122

1.1.4 részfeladat: HTS hitek antinociceptív hatásának validálása

Az 1.1.1. részfeladat során kialakított laboratóriumban beállított nociceptív magatartási teszteken tovább vizsgáltuk a 1.1.3-as részfeladat tel-jesítése során talált vegyületeket. A kidolgozott termonocicepciós tesztekben (Füredi et al. 2009 Eur. J. Pharmacol.) referencia TRPV1 recep-tor antagonisták (SB705498, BCTC, AMG9810) antihiperalgéziás hatását hasonlítottuk össze patkányokon. Három különbözô modellt vizsgál-tunk: (1) A TRPV1 agonista RTX-indukálta akut termális hiperalgézia, (2) enyhe hôtraumával kiváltott termális hiperalgézia (elsôfokú égés-mo-dell) (3) sebészi bemetszéssel kiváltott termális hiperalgézia (posztoperatív fájdalom-modell). A beállított módszerek nagyon érzékenynekbizonyultak a referencia TRPV1 receptor antagonisták in vivo hatásának kvantitatív összehasonlítására, mivel pl. az RTX-indukálta termális hiper-algéziát 1 mg/kg per os dózisban gátolták. A RET 1.1.3 részfeladat során a Richter Gedeon gyógyszergyárban szintetizált új struktúrájú vegyületekközül három hatékonyságát vizsgáltuk a fenti in vivo modellekben és kimutattuk, hogy a referenciavegyülethez hasonló dózisban per os adva szig-nifikáns antihiperalgetikus hatással rendelkeznek.Az elmúlt idôszakban újabb mechanikai hiperalgézia modellt állítottunk be: a talp bemetszésével kiváltott posztoperatív hiperalgézia modellt,amelyet korábban már sikeresen vizsgáltunk a termonocicepciós tesztekben. A dinamikus plantáris eszteziométerrel és von Frey filamentumokkalmért mechanikai küszöbcsökkenés a mûtétet követô 1. órától kezdve mérhetô és akár egy héten keresztül kimutatható. Referencia fájdalomcsil-lapító gyógyszerként diclofenac-ot illetve tramadolt alkalmaztunk, amelyek 10 illetve 40 mg/kg per os dózisban szignifikánsan mérsékelték amechanikai hiperalgéziát. Jelenleg a TRPV1 receptor antagonisták vizsgálata folyik ebben az új modellben is. A lehetséges mellékhatás elkerülése céljából, a TRPV1 antagonisták potenciális hipertermiát kiváltó hatásának felderítésére magatartási hôszabá-lyozási tesztet állítottunk be. A környezeti hômérséklet-preferencia (30°C vs 35 °C) alapján a melegérzet károsodását bizonyítottuk a hiperter-miát kiváltó referencia anyagoknál (AMG9810, BCTC), de az SB705498 elôkezelést követôen az állatok a kontrollokhoz hasonlóan elkerültéka 35°C-os környezetet. Eredményeink igazolják, hogy ez a mellékhatás nem szükséges velejárója a potenciális fájdalomcsillapító hatásnak és azújonnan szintetizált vegyületeknél is elkerülhetô ez a mellékhatás.Az elôzô ciklusban target validálási célból megkezdtük egy RNS interferencián alapuló TRPV1 knock-down patkány modell kifejlesztését. Bár, invitro izolált TRG idegsejteken sikerült siRNS alkalmazásával a TRPV1 receptor expresszióját csökkenteni, azonban in vivo intrathecalis alkalmazássorán az siRNS hatástalannak bizonyult. Ezért áttértünk egy más megközelítésre és más laboratóriumokkal kollaborációban elkezdtük egy transz-genikus TRPV1 knock-down patkány törzs kifejlesztését. TRPV1 receptor mRNS elleni shRNS-ek kifejezô vektorokat készítettünk és in vitrosejteken teszteltük ôket hatékonyság szempontjából. A leghatékonyabb shRNS szekvenciát lentivirus vektorba építettük és a virus részecskéketpatkány zigótába mikroinjektálva transzgenikus patkányokat készítettünk. Bár az eddig vizsgált 17 újszülött patkány egyike sem hordozta még azshRNS transzgént, reményeink szerint a továbbiak között lesznek a TRPV1 receptorra kock-down transzgenikus állatok.

További lépések

A validált vegyületek alapján gyógyszerjelölt molekulacsoport kiválasztása originális gyulladásgátló és fájdalomcsillapító gyógyszerfejlesztése céljából. A bevezetett új módszerek felhasználása a RG által fejlesztésre kerülô egyéb targenteken ható gyógyerjelöltektesztelésénél.

1.2. altéma: Központi idegrendszeri gyógyszer-targeteken ható endogén ésexogén anyagok kutatása (Témavezetô: Dr. Lénárd László)

1.2.1. részfeladat: Komplex magatartási-neurokémiai kutatások; integratív vizsgálati protokoll kidolgozása (Témafelelôs: Dr. Lénárd László)

1.2.2. részfeladat: Mikroelektrofiziológiai-neurokémiai-magatartási kutatások; KIR-i hatóanyagok vizsgálatára alkalmas tesztrend-

szer kidolgozása (Témafelelôs: Dr. Karádi Zoltán)

Résztvevôk

Dr. Lénárd László akadémikus, egyetemi tanár – PTEDr. Karádi Zoltán egyetemi tanár – PTEBerta Beáta egyetemi tanársegéd – PTEDr. Gálosi Rita egyetemi adjunktus – PTEDr. László Kristóf egyetemi tanársegéd – PTEDr. Nagy Bernadett állami ösztöndíjas doktorandusz – PTE

Petykó Zoltán MTA munkatárs – PTEDr. Szalay Csaba egyetemi tanársegéd – PTETakács Gábor egyetemi tanársegéd – PTETóth Attila egyetemi tanársegéd – PTEDr. Tóth Krisztián egyetemi tanársegéd – PTE

1.1.

1133


2 0 0 8

Áttekintés, cél

Az Élettani Intézet és az MTA-PTE Idegélettani Kutatócsoport munkássága régóta a homeosztázis fôbb mûködésének, központi szabály-ozásának sokrétû vizsgálatára összpontosul. A jelen kutatási program célja a technikai-módszertani fejlesztésekkel a vonatkozó elméletiismeretek bôvítése, központilag ható molekulák agyi támadáspontjának azonosítása, lehetséges új gyógyszer-targetek feltárása.

Elvégzett tevékenység, eredmények

Az alprogram megvalósításának harmadik évében a projekt infrastrukturális és technikai feltételeinek kiteljesítésén túl az elvégzett munkadöntô részét a már korábban megkezdett komplex elektrofiziológiai, neurokémiai és magatartási vizsgálatok folytatása, illetve újabb,célirányos rhesus majom funkcionális MRI kísérletek elindítása képezte. Mindezek révén nemcsak tovább vittük a homeosztatikus élet-tani mûködési sajátosságok központi idegrendszeri szabályozásának, az abban érintett sejtszintû hatásoknak in vivo körülmények közöttifeltárását, integratív szemléletû tanulmányozását, hanem egyúttal kitûzött céljaink többségét is sikerült megvalósítanunk.Neuropeptidekkel kapcsolatos kísérleteinkben folytattuk a ghrelin és a neurotenzin hatásának többrétû vizsgálatát. A ghrelin (GHR) i.p.,i.c.v. vagy közvetlen intrahipotalamikus injekciója fokozza a táplálékfelvételt és hatással van a vércukorszintre. Jelen ismereteink szerintezen hatásait növekedési hormon szekretagóg receptorokon (GHSR) keresztül fejti ki. Az elôzô évben megkezdett kísérleteinkben iga-zoltuk, hogy az amigdala magcsoport bazolaterális magjába (ABL) mikroinjektált GHR a folyékony táplálék felvételének redukcióját ered-ményezi. Az idei évben kimutattuk, hogy GHSR antagonista megakadályozza a GHR mikroinjekció tápfelvételt csökkentô hatását.Intraamigdaláris GHR kezelésben részesült hím Wistar patkányok metabolikus paramétereit kontrollokkal összehasonlítva mértük a pályáza-ti támogatással beszerzett ARKRAY SPOTCHEM EZSP 4430 készülék ill. Elite 2000, Bayer glukométer segítségével. 50-100 ng GHRkétoldali, ABL-ba irányuló mikroinjekcióját követôen a HDL- és a teljeskoleszterin szint csökkene, valamint a szérum húgysav koncentrációemelkedése jött létre. Sem az 50, sem pedig a 100 ng GHR intraamigdaláris mikroinjekciója nem befolyásolta a szérumban mérhetô össz-fehérje és triglicerid koncentrációt. Figyelemreméltó, hogy 100 ng GHR bejuttatását követôen: a mikroinjekció utáni 10. és 20. percben avércukorszint szignifikáns emelkedését tapasztaltuk. A multibarrel mikroelektroforetikus technikával végzett elektrofiziológiai vizsgála-tainkban igazoltuk, hogy a GHR közvetlenül befolyásolja az ABL idegsejtjeinek mûködését, s többek között izoláltunk olyan glukóz-moni-torozó neuronokat, amelyek mûködését a GHR gátolta.Neurotenzinnel (NT) folytatott magatartási kísérleteinkben az amigdala centrális magjába (AMC) mikroinjektált neuropeptid fokozta a hely-tanulást Morris-féle úsztatási tesztben. Helypreferencia tesztben a NT pozitív megerôsítô hatásúnak bizonyult, és fokozta a memóriát passzívelhárító szituációban. Ezeket a hatásokat neurotenzin-1 receptor antagonista, és a dopamin D2-receptor antagonista szulpirid is kivédte.Adataink szerint a neurotenzin nem fokozza a motoros aktivitást open field tesztben és nincs szorongás fokozó vagy szorongás gátló hatásaemelt keresztpalló tesztben. Multibarrel technikával végzett mikroelektrofiziológiai kísérleteink adatai szerint a NT befolyásolja az AMCidegsejtjeinek aktivitását. Izoláltunk olyan sejteket is, amelyek mind neurotenzinre, mind dopaminra facilitációval válaszoltak, így adatainkneuronális szinten igazolják a neurotenzin–dopamin interakciók létezését.Korábbi kísérleteinkben bebizonyosodott, hogy a limbikus rendszerben a kettôs katecholamin, dopamin (DA) és noradrenalin (NA)végzôdéseket tartalmazó agyterületek (amygdala, nukleusz akkumbensz, stb.) lézióit követô testtömeg változások és táplálkozási zavaroka lokális DA/NA arány függvényei. Nem volt ismert ugyanakkor, hogy a mediális prefrontális kéreg (mPFC) katekolaminergiás termináli-sait érintô neurokémiai léziók befolyásolják-e a testsúlyszabályozást. Ezért Wistar patkányokon a mPFC szelektív katekolamin lézióitkövetôen mértük az állatok testsúlyát és in vitro HPLC és elektrokémiai detektor segítségével meghatároztuk a DA, NA és metabolitjaikszintjét. Az elmúlt év novemberében izokratikus HPLC rendszerünket a pályázat segítségével kiegészítettük egy automata mintaadagoló-val, ami jelentôsen növelte e vizsgálatok hatékonyságát. Eredményeink szerint 1) a NA rostok védelme mellett a DA végzôdések léziójafokozottabb testsúlycsökkenést okoz, mint a NA és DA végzôdéseket együttesen érintô, vagy a DA rostok védelme mellett elvégzett, NAvégzôdéseket érintô lézióé; 2) a NA rostok védelme mellett a DA végzôdések léziója tápmegvonást követôen a kontrollokénál jobbanfokozza a táplálékfelvételt és növeli a glukóz preferenciát vízzel szemben, illetve a 10 %-os glukóz oldat preferenciáját az 5 %-os oldat-tal szemben; 3) a fenti táplálkozási zavarok az éhség fokozásakor, megváltozott motivációs szintek esetén is jelentkeznek; 4) a szelektívkatekolamin léziók hatékonyságát a neurokémiai mérési adataink egyértelmûen igazolják.A primer citokin interleukin 1beta (IL-1‚) nukleusz akkumbenszbe juttatása nyomán korábban feltárt táplálék- és folyadékfelvételi zavarok,testhômérséklet emelkedés és metabolikus deficitek mellett igazoltuk, hogy e kezelések a táplálkozási magatartásban alapvetô íz-érzékelés kóros megváltozását is eredményezik. Hasonló, a ventromediális hipotalamusz magban folytatott vizsgálataink tanúsága szerinta tápláló-kellemes ízekre mutatkozó hedonikus válaszkészség IL-1‚ mediálta neuronális folyamatok révén valósul meg.Laboratóriumi patkányban és rhesus majomban a multibarrel mikroelektroforetikus technikát felhasználó komplex mikroelektrofiziológiaikísérletek során folytattuk a jutalmazó-motivációs mûködésekben alapvetô szerepet játszó limbikus elôagyi struktúra, a nukleusz akkum-

1144

bensz glukóz-monitorozó idegsejtjeinek funkcionális jellemzését, melyet kiterjesztettünk a prefrontális-orbitofrontális kéregre is. Ezenutóbbi területeken az idegsejtek jelentôs hányadában rávilágítottunk a dopaminergiás neurotranszmisszió D1- és D2-receptor mediáltafolyamataira, továbbá táplálék vagy azonos és ellenkezô nemû konspecifikus egyedek felismeréséhez kötött kategória diszkriminációstanulási feladat végrehajtásával összefüggô jellemzô aktivitás változásaikra.A fôemlôs neurofiziológiai kutatásokban új távlatokat nyitó modern képalkotó eljárások elônyeit kihasználva, rhesus majomban végzett fMRIvizsgálatainkban intravénás cukorterhelést követô vércukorszint változásokkal korreláló szignifikáns aktivációt figyeltünk meg a hipotala-muszban, az amigdalában és a prefrontális-orbitofrontális kéregben.

Továbblépés

Kutatásaink nyomán a táplálkozás és a metabolizmus, központi idegrendszeri szabályozásának a mediátor hátterérôl, továbbá a gyulladá-sos citokin (IL-1ß) nyertünk új ismereteket patkányon és rhesus majmon. Mindezek alapján a vizsgálatok folytatása révén elhízás elleni,esetleg idegrendszeri gyulladásos folyamatokat befolyásoló gyógyszer-targetek feltárásához is közelebb kerülhetünk.

1.3. altéma: Szélesspektumú analgetikus és gyulladásgátló gyógyszerjelöltek

fejlesztése: TT-232 nem-peptid követô molekulák kötôdési és hatástani vizsgálata

(Témavezetô: Dr. Pintér Erika)

Résztvevôk

Dr. Pintér Erika egyetemi docens – PTEDr. Szolcsányi János akadémikus, egyetemi tanár – PTEDr. Szûts Tamás ügyvezetô igazgató – Biostatin Kft.Dr. Helyes Zsuzsanna egyetemi docens – PTEDr. Kéri György tudományos igazgató – Biostatin Kft.Dr. Bánvölgyi Ágnes tudományos munkatárs – PTEDr. Ôrfi László vegyész, tanácsadó – Biostatin Kft.

Elôzmények, célok, rövid áttekintés

A TT 232 stabil szomatosztatin analóg kiemelkedôen szélesspektumú analgetikus és gyulladásgátló hatással rendelkezik, de p.o nemszívódik fel. (Helyes Zs. et al. Drugs of the Furure (2005) 30:558, Pintér et al. Pharmacol. Ther (2006) 112;440)2008-ban a 3 lehetséges nem-peptid jelölt közül (Biostatin-1403, Biostatin-1404, Biostatin-1408) a BST-1403-mal folytattuk preklinikaivizsgálatainkat, mivel farmakodinámiai és stabilitási paraméterei miatt ez tûnt a legalkalmasabb vezetô molekulának, per os adagolás mellett.

Célkitûzések

1. a szükséges anyagmennyiség elôállítása, szintézissel2. gyártási elôirat elkészítése3. formulálási problémák megoldása4. akut toxikológiai vizsgálatok elvégzése5. farmakokinetikai paraméterek meghatározása patkányban6. a farmakológiai hatás bizonyítása akut és krónikus gyulladás-modelleken patkányban és egérben7. a molekuláris hatásmechanizmus felderítése

Elvégzett tevékenység, fontosabb eredmények:

A Biostatin Kft. az alábbi vizsgálatokat koordinálta:

Elsô lépésben a szükséges alapanyag mennyiség biztosításához a szintézis méretnövelését kellett megoldani. Ez megtörtént, de az alkal-mazott eljárás folyamatában keletkezett szennyezés eltávolítása problémát okozott, ami kérdésessé teszi a további méretnöveléslehetôségét, esetleg új szintézis-utat kell keresni.

Dr. Sándor Katalin tudományos munkatárs – RET állásonHegedûs Zoltán projekt menedzser – Biostatin Kft.Dr. Elekes Krisztán tudományos munkatárs – RET állásonBagoly Teréz PTE, vegyész – RET állásonDr. Hirné Perkecz Anikó laboratóriumi operátor – PTEDr. Olasz Istvánné asszisztens – RET álláson

1.2.

1155


2 0 0 8

Elkészült az anyag gyártási elôirata és meghatároztuk a fiziko-kémiai jellemzôket. A formulálás megoldásához az oldhatósági problémátkellett leküzdeni. A metilcellulózos szuszpenzió bizonyult alkalmasnak.

Megtörtént az anyag akut toxikológiai vizsgálata. E szerint a jelenleg érvényes nemzetközi norma szerinti vizsgálat során a legmagasabb –2000 mg/ts kg dózis esetén sem történt elhullás, sem a kezeléssel kapcsolatos patológiai vagy viselkedési elváltozás.

Vérszint mérésekkel vizsgáltuk az anyag dózisfüggését, és a vérbôl történô gyors – 12 órán belüli – eltûnését. Nem várt módon a nôsténypatkányokban azonos dózis adagolásával kétszeres vérszintet találtunk.

Meghatároztuk a fô metabolitot, ami dezacetilezéssel keletkezô primer amin.

Dóziskeresô vizsgálat patkányokon: A patkányok a 14 napon át per os adagolt 10, 50, 250 mg/kg/nap tesztanyagot jól tolerálták, nem voltészlelhetô toxicitás.

Irwin teszt patkányokon: Nem tapasztalható biológiai jelentôségû viselkedési változás.

Micronucleus teszt egéren: A tesztanyag nem váltott ki biológiailag jelentôs változást a hím egerek polikromatikus vörösvérsejtszámában500, 1000 és 2000 mg/kg p.o. dózisok esetén.

Croton olajjal kiváltott fülduzzadás egéren: A tesztanyag p.o. adagolva 0,2, 1,0 and 5,0 mg/kg dózisban, dózisfüggôen csökkentette acroton olaj kiváltotta fülduzzadást, a diclofenac-kal (3,0 mg/kg p.o.) hasonló mértékben.

Hot plate teszt egéren: Sem a tesztanyag (0,2, 1,0 and 5,0 mg/kg p.o.), sem a diclofenac (3,0 mg/kg p.o.) nem volt hatással a latenciaidôre, egyik sem váltott ki antinociceptív hatást az alkalmazott dózisokban, hím egereknél.

Kollagén által kiváltott krónikus artritisz egéren, terápiás vizsgálat: A tesztanyag 1,0-5,0 mg/kg p.o. dózisai mérsékelten gátolták a láb-duzzanatot (40 %, p<0,05), de összességében nem gátolták a kollagén kiváltotta artritisz kialakulását hím egerekben. A diclofenac 3,0mg/kg p.o. dózisban gátolta az artritisz kialakulását (total score: 60 %), de a hatás nem szignifikáns.

A PTE laboratóriumaiban az alábbi munkákra került sor:

Carrageninnel kiváltott gyulladás, hyperalgesia és allodynia: A BST-1403 (100 µg/kg i.p.) nem befolyásolta számottevôen a CD1 egerek-ben a carrageeninnel kiváltott lábduzzadást, mechanonocicepciót és a gyulladásos fájdalom okozta nehézkedési eltérést.

Mustárolajjal indukált fülödéma egérben: A BST-1403 (100 µg/kg p.o.) jelentôsen csökkentette az 1% mustárolajjal kiváltott fülduzzadásta C57BL/6 típusú vad egerekben, míg szomatostatin 4 receptorgén (sst4) hiányos knockout egerekben nem hatott.

Traumás mononeuropathia model (Seltzer) patkányban: A BST-1403 50-500 µg/kg dózisban nem dózisfüggô módon, de szignifikánsancsökkentette traumás mononeuropathia modellben az ideglekötés következtében kialakuló mechanonociceptív küszöbcsökkenést (hiper-algézia) és az érintési érzékenység csökkenését (allodynia) Wistar patkányokban.

LPS- és PMA-indukálta interleukin ‚ termelés izolált pertoneális makrofágokból:A BST-1403 nem gátolta számottevô módon a lipopoliszachariddal (LPS) illetve forbol-myristat-13-acetáttal (PMA) kiváltott interleukin ‚termelést CD1 egerek izolált peritoneális makrofágjaiból.

1166

Freund-adjuvánssal kiváltott krónikus gyulladás patkányban: A BST-1403 Freund adjuvánssal kiváltott krónikus artritisz modellben szig-nifikánsan csökkentette a mechanikai hiperalgéziát és a lábduzzadás mértékét Lewis patkányokban.

G-protein-aktivációs vizsgálat: a leszorításos kötôdési vizsgálatokkal nem tudtuk igazolni a BST-1403 kötôdését az sst4 receptort expresszálóvalidált CHO sejtvonalhoz, alloszterikus aktivációt feltételeztünk. Mivel az sst4 receptor a Gi-protein-függô családba tartozik, elvégeztük a G-pro-tein-aktivációs vizsgálatot. A BST-1403 minden vizsgált koncentrációban aktiválta a G-proteint, teljesen hasonló mértékben, mint az sst4 superago-nista referencia szer a J-2156.

További lépések:

A Biostatin-1403 hatásosnak bizonyult különbözô akut és krónikusgyulladásos és fájdalom modellekben. Szignifikánsan gátolta a gyul-ladásos folyamatok neurogén komponensét is. Bár hatékonyságaáltalában nem haladta meg a referens anyagét, kedvezô mellékhatásprofilja szempontjából javasolható a klinikai fázis megkezdése. Nemoptimális farmakokinetikai és gyártási tulajdonságai miatt azonbanfolyamatban van új potenciális vezetô molekulák szintézise éstesztelése is. Ezek alapján történik döntés a legmegfelelôbb veg-yület kiválasztására és a preklinikai dosszié összeállítására.

1.4. altéma: PTE-PannonPharma együttmûködés új gyógyszerkészítményekbevezetése, iparjogvédelem megszerzésére

1.4.1-1.4.2 részfeladat: Kis- és normál dózisú COX-1-gátló- és capsaicin-tartalmú orál is készítmény/készítmények kifej-

lesztése kardiológiai és mozgásszervi betegek kezelésében, a COX-1-gátlók gyomorkárosító mellékhatásának kivédése

céljából

PÉCSI TUDOMÁNYEGYETEM

Résztvevôk

Dr. Mózsik Gyula egyetemi tanár – PTEDr. Past Tibor ny. tud. fômunkatárs – PTEDr. Dömötör András Ph.D rezidens – PTEDr. Perjési Pál egyetemi docens – PTEPallos J. Péter igazgató – PannonPharma

I. Capsaicin

Célok:

Capsaicin tartalmú orális készítmények kifejlesztése, engedélyeztetése cardiológiai és mozgásszervi betegek részére. A 2008-as évbenelvégzendô munka célja az volt, hogy az új termékeket emberben való alkalmazásának hatóság általi engedélyezéséhez a szükséges kiegészítô

Dr. Szabó Leventéné vegyésztechnikus – PTEKuzma Mónika gyógyszerész Ph.D – PTEFodor Krisztina egyetemi tanársegéd – PTEVas Viktória humánszervezô – PTE

1.4.

1177


2 0 0 8

vizsgálatokat elvégezzük és a dokumentációt az Országos Gyógyszerészeti Intézethez beadjuk. Végsô cél az, hogy a korábbi humán vizsgálatok-ban bizonyított hatást a forgalomba hozandó új formulációval elôállított készítménnyel is elvégezzük és a termékek fejlesztését befejezzük.

1. Négy gyógyszer készítmény kifejlesztése:

Capsaicin tabletta, Capsaicin+ ASA tabletta,Capsaicin+ Diclofenac tabletta,Capsaicin+ Naproxen tabletta,

2. Kifejlesztett és validált módszerek a gyógyszerhatóanyagok mérésére, valamint biológiai mintákból való mérésére:

1. GC-MS gázkromatográfiás módszerek kidolgozása capsaicinoidok kémiai meghatározására a módszer validálása (PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet)2. HPLC-DAD diódasoros detektálással kapcsolt nagynyomású kromatográfiás módszer capsaicin meghatározására és a módszervalidálása (PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet)3. HPLC-FLD fluoreszcencia detektálással kapcsolt nagynyomású folyadék kromatográfiás módszer kialakítása és a módszer validálása(PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet)4. az 1-3 módszerek alkalmazása kémiai analízisre valamint biológiai mintákból történô mérésre plasmából (PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet)5. LC-MS Liquid kromatográfiás és tömegspektrográfiás módszer beállítása és validálása capsaicin biológiai mintákból (kutya plasma)való meghatározására (PTE TTK Analitikai és Környezeti Kémiai Tanszék, Központi Kémiai Kutató Intézet Budapest)6. TLC Vékonyréteg-kromatográfiás módszer beállítása és validálása a capsaicin hatóanyag azonossági vizsgálata (USP 29) és gyógyszer-formából történô capsaicin hatóanyag meghatározása nagy hatékonyságú folyadékkromatográfiás módszerrel (PTE Gyógyszerész KémiaiIntézet)7. Itraconazole meghatározás különbözô kémiai módszerek beállítása és validálása (HPLC-s módszerek) (PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet)

3. A Beagle kutyák krónikus capsaicin kezelése során a capsicin, illetve capsaicinoidok kinetikai vizsgálatát elvégezte a Gyógyszerész Kémiai Intézet.

A Gyógyszerész Kémiai Intézetben végzett (GC, HPLC) mérési módszerekkel, az irodalom alapján várhatóan, egyetlen capsaicin dózisalkalmazása után sem tudtunk a kutya plazmából capsaicint illetve capsaicinoidot kimutatni. (2008)

4. A capsaicin illetve capsaicinoidok GC és HPLC mérési módszerek

eredményei alapján végeztünk LC-MS (Liquid Chromatography-Mass Spectrometry) vizsgálatokat, amelyek a kutyákból a legnagyobbdózisban alkalmazott capasicin után sem sikerült a kutyák plazmájából mérhetô capsaicin illetve capsaicinoid szintet meghatározni.Ugyanakkor a teszt oldatokba alkalmazott capsaicin mennyiségeket nagyon jól lehetett detektálni a fg-os tartományban is. (2008)

5. Humán fázis I és II vizsgálatok elôkészítése az OGYI-val történt elôzetes egyeztetések alapján

A capsaicin toxikológiai vizsgálatok eredményeirôl illetôleg az idôközben a capsicin + nonsteroid gyulladáscsökkentôk és az itracona-zole humán fázis I és II vizsgálatok végleges protokolljainak elkészítésére a Gooodwill Research LTD-vel együttmûködve került sor. Ahumán fázis I és II vizsgálatok engedélyezéséhez a dokumentációt 2008 decemberében a KEOB-hoz és az OGYI-nak leadtuk.

6. A Gyógyszerész Kémiai Intézet GLP (GMP) akkreditációs kérvénye a hatósághoz beadva 2008 október 18-án. (ikt sz.: 14/2008)

Résztvevô kutatóhelyek

1. PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet2. PTE TTK Analitikai és Környezeti Kémiai Tanszék3. PTE TTK Szervetlen Kémiai és Technológiai Tanszék4 PTE Orvosi Mikrobiológiai és Immunitástani Intézet5. PTE I. sz. Belgyógyászati Klinika6. PannonPharma Kft, Pécsvárad7. Központi Kémiai Kutató Intézet, Budapest

1188

Validált kémiai protokollok:

Boros B., Dörnyei Á., Felinger A.: Determination of kapszaicin and dihydrokapszaicin in dog plasma by Liquid Chromatography-MassSpectrometry (Analytical method report) PTE TTK Analitikai Kémiai Tanszék, Pécs (2008)

Kuzma M., Boros B., Perjési P.: Determination of capsaicin and dihydrocapsaicin content of Capsaicin Natural USP 27 by HPLC-DADmethod (Modification of the USP30-NF25 Method) Vizsgálati protokoll. PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet, Pécs (2008)Kuzma M., Fodor K., Boros B., Past T., Perjési P.: Determination of capsaicinoid content of solutions of Capsaicin USP 27 by HPLC-DAD method (Modification of the USP30-NF25 Method). PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet, Pécs (2008)

Kuzma M., Fodor K., Boros B., Perjési P.: Determination of capsaicinoid content of Capsaicin Natural USP 27 by HPLC-FLD method.Vizsgálati protokoll. PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet, Pécs (2008)

Kuzma M., Fodor K., Boros B., Past T., Perjési P.: Determination of capsaicin and dihydrocapsaicin content of dog’s plasma by HPLC-FLD method. Vizsgálati protokoll. PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet, Pécs (2008)

Mózsik Gy., Past T., Perjési P., Szolcsányi J.: Determination of kapszaicin and dihydrokapszaicin content of dog’s plasma by HPLC-FLD method. In.: Mózsik Gy., Past T., Perjési P., Szolcsányi J.: Original Reports on Toxicology of Kapszaicin VII. 8-Day Oral ToxicityStudy of Test Item Kapszaicin Natural USP 27 in Beagle Dogs (Final Report). LAB International Research Centre Hungary Ltd.Veszprém by the date of final report 13 June 2008. Study Code: 07/496-100K pp. 1-35 in text and 190 pages in Appendices.(Appendix 2.11) pp.1-37 (2008)

PANNONPHARMA KFT.

Résztvevôk

Pallos József Péter ügyvezetô igazgatóDr. Sárospataky Ilona orvos igazgatóLahner Marianna törzskönyvezési és fejlesztési vezetôDr. Blazics Gyula minôségbiztosítási igazgatóMáté Márta termelési vezetôCsaba János MEO laboratórium vezetôFeiszt Péter minôségbiztosító biológus

Cél

Orális, hatóanyagként capsaicint tartalmazó készítmény kidolgozása, iparjogvédelmi oltalom nyerése a készítmény(ek)re, a készítményektörzskönyvezésének elôkészítése

Elvégzett tevékenységek, fontosabb eredmények

A capsacin készítmény elôállítása a PannonPharma feladata. A protokollok alapján a capsaicin filmtabletta mellett acetilszalicilsav,naproxen és diclofenac hatóanyagú vizsgálati készítmények gyártásának a kidolgozása is megkezdôdött.A PannonPharma a forgalomba hozatali engedély jogosultja a naproxen hatóanyagú Napmel 500 mg tablettának, valamint adiclofenac hatóanyagú Diclomel SR 100 retard tablettának, így ezen készítmények esetében egyedül a gyártások pécsváradi telep-helyen történô megvalósítását végeztük el.A capsaicin és acetilszalicilsav tartalmú készítmények elôállítása azonban a teljes gyógyszerfejlesztési folyamat véghezvitelétigényelte.

Dr. Füredi Réka fejlesztô orvosHorváth Eszter analitikusKiss Katalin törzskönyvezési munkatárs, fejlesztô biomérnökPénzes Ágota fejlesztô biológusSeffer Dénes külsô gyártás vezetô, fejlesztô biomérnökSefferné Szalai Mária fejlesztô biomérnök

1.4.Capsaicin 0,4 mg filmtabletta

1. Hatóanyag

1.1 2007-ben a capsaicin natural USP hatóanyag analitikai ellenôrzô vizsgálatait a PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézettel aPannonPharma (PPh) Minôségellenôrzési Laboratóriuma végezte. A dokumentumok azonosítószáma: PPD32SP366 és PPD32AE366, abeszerzett hatóanyag (Ashian Herbex Ltd.) kiegészítô stabilitás vizsgálatai az ICH követelmények alapján (Stabilitásvizsgálati tervazonosítója: PPD_ST_366_2_08).

2. Gyógyszerkészítmény elôállítása

2.1 A 2007-ben kidolgoztuk a capsaicin tartalmú tabletta elôállítási technológiáját. A capsaicin rendkívül irritáló tulajdonsága miatt atablettát filmbevonattal kell ellátni. 2008-ban beindítottuk a kísérleti bevonóüzemet, ahol elvégeztük a filmbevonás technológiaifejlesztését és elôállítottuk a capsaicin 0,4 mg filmtablettát. Az üzemi gyártás során a hatóanyag irritatív tulajdonsága miatt rendkívülnagy gondot kell fordítani a munkavédelemre.2.2 A filmtablettákból 10 db-os bliszteres (bubrékfóliás), valamint barna üvegfiolás kiszerelési egységeket készítettünk.

3. Gyógyszerkészítmény analitikai vizsgálata

Kidolgoztuk a gyártási folyamat köztitermékére (tabletta mag) és a késztermékre vonatkozó specifikációkat (PPD31SP137, PPD30SP137),valamint az analitikai ellenôrzô vizsgálatokat tartalmazó elôiratokat (PPD31AE137, PPD30AE137). A hatóanyag tartalom meghatározásáravalidálási tervet dolgoztunk ki (PPD34VTM032).

4. Stabilitásvizsgálatok

A filmtabletta mindkét kiszerelési egységébôl a stabilitásvizsgálat a (6 hónapos tárolás 25°C-on), a bevont tabletta esetében az eddigeltelt (1 hónap) idô alatt stabilnak bizonyult.

Acidum acetylsalicylicum 500 mg tabletta

1. Hatóanyag

A készítmény elôállításához direkt préselhetô acetilszalicilsav hatóanyagot választottunk, melyet a PannonPharma által minôsített beszál-lítótól vásárolunk. Kidolgoztuk a hatóanyag PannonPharmánál történô minôsítô vizsgálatait (PPD32SP370, PPD32AE370).

2. Készítmény gyártása

2.1 Kidolgoztuk a tabletta gyártási technológiáját, mely egy nagyon egyszerû és költséghatékony direktpréseléses elven alapszik, nemigényli környezetkárosító szerves oldószerek felhasználását.2.2 A tablettákból 10 db-os bliszteres (bubrékfóliás) kiszerelési egységeket készítettünk.

3. Késztermék ellenôrzése

3.1 A készítmény elfogadási paramétereit meghatároztuk (PPD30SP139), az ellenôrzésükre szolgáló analitikai eljárásokat kidolgoztuk(PPD30AE139).3.2 ICH irányelveknek megfelelô módon összehasonlító kioldódás vizsgálatot végeztünk, mellyel igazoltuk, hogy a PannonPharma általgyártott Acidum acetylsalicylicum 500 mg tabletta és a Bayer gyártmányú Aspirin 500 tabletta kioldódási profilja hasonló, így in vitro vizs-gálat alapján bioekvivalensnek tekinthetôk.

1199


2 0 0 8

2200

4. Stabilitásvizsgálatok

Az tablettából a fenti kiszerelésben ICH követelményeknek megfelelô stabilitásvizsgálat alapján 25°C-on tárolva 3 hónapig stabil. A sta-bilitási vizsgálatokat a terv szerint tovább folytatjuk.A klinikai vizsgálatok engedélyeztetéséhez be kell nyújtani a vizsgálati készítmények CTD rendszer szerinti dokumentációit. Ennekmegfelelôen elkészült

- Capsaicin 0,4 mg filmtabletta és az Acidum acetylsalicylicum 500 mg tabletta kémiai gyógyszerészeti összefoglalóit (PPD60VM001 ésPPD60VM002)

- Az Expert’s Opinion alapján összeállítottuk a capsaicin CTD szerinti preklinikai összefoglalóját (PPD60VP001).

- Mindhárom klinikai vizsgálathoz a vizsgálói kézikönyvet (Investigator’s Brochure)

A vizsgálati készítmények és placebók gyártására a technológia elkészült, elkészítettük a szükséges Szabvány Mûveleti Elôírásokat. Azennek engedélyezéséhez kapcsolódó hatósági (OGYI) audit megtörtént, a vizsgálati minta gyártási engedély kiadása folyamatban van.

1.4.3.1.-1.4.3.3. részfeladatok: Lokális kezelésre alkalmas antifungális készítmény (ecsetelô-szer, lakk, kenôcs)

kifejlesztése ismert, nagy hatékonyságú hatóanyag (pl. Itraconazole) alkalmazásával: a megfelelô gyógyszerkom-

ponens elôállítása

A készítmények fejlesztésének indoklása

A végtagi gombás fertôzések kezelése nagyhatékonyságú, modern hatóanyagot tartalmazó (Itraconazole) készítménnyel csak orálislökésterápiával valósítható meg. A szükségtelen szisztémás mellékhatások elkerülése céljából lokális alkalmazásra új készítménybevezetése volt a cél.

Cél

Lokális (ecsetelô, lakk), hatóanyagként itraconazolt tartalmazó készítmények kidolgozása, iparjogvédelmi oltalom nyerése a készít-ményekre, a készítmények törzskönyvezésének elôkészítése.

Elvégzett tevékenységek, fontosabb eredmények

A pályázat második munkaszakaszában 3 potenciális ecsetelô és 3 potenciális lakk összetétellel rendelkeztünk.

A kutatási fô célkitûzések megvalósulása

A fejlesztések során a készítmények humán fázis II. vizsgálat elôtt állnak a törzskönyvezés és a forgalomba hozatali engedély megszer-zéséhez szükséges humán II. fázis vizsgálathoz a szükséges protokoll kidolgozása, vizsgálóhely és vizsgáló személyzet kijelölése,önkéntes betegek és vizsgálók biztosítása megtörtént. A hatósági engedélyeztetési eljárás folyamatban van, a szabadalmi bejelentésmegtörtént.Az eljárás során túljutott a bejelentés a „teljes körû újdonságvizsgálaton”. Az újdonságvizsgálat eredményei alapján a maximális védelembiztosítása érdekében a leírás finomítása és az igénypontok kiegészítése befejezôdött.Felmerült egy antifungális hajszesz kidolgozásának lehetôsége is melynek iparjogvédelmi feltárását elkezdtük, a konkrét fejlesztést„pénzügyi fedezet” hiányában egyenlôre szüneteltetjük.

1.4.

2211


2 0 0 8

A kutatásfejlesztési folyamat fô fordulópontjai

II. Itraconazole

PTE GYÓGYSZERÉSZ KÉMIAI INTÉZET

1. Új lágyító és lakk összetételek, valamint mikrobiológiai in vitro kioldódási vizsgálatuk lezárása: 2008. 01-03 hó az ipar által javasolt Eudragit –tal2. Az ipari partner szakértôt kér fel a humán fázis II vizsgálati protokoll elsô verziójának elemzésére, szakértôi vélemények dátuma: 2008. 05. 26.3. A lakk gyártási kísérletei és a lakk hatóanyagtartalmának meghatározásához szükséges analitikai eljárás kidolgozása.4. A szabadalom PCT bejelentése 2008. december 3-án megtörtént (bôvebben ld. Technologiatranszfer 1.2)5. A humán II fázisú vizsgálati protokoll végsô verzióját 2008. december 18-án az OGYI befogadta.

PTE ORVOSI MIKROBIOLÓGIAI ÉS IMMUNITÁSTANI INTÉZET

6. Mikrobiológiai módszerek beállítása és validálása a körömlakkból és az ecsetelôbôl itraconazole kioldódása:

a) A teszt gomba kiválasztása lemezöntésselb) Az oldószer hatás vizsgálata lemezöntésselc) Grid alkalmazása a kioldódás vizsgálatáhozd) Papírkorong alkalmazása a kioldódás nyomon követéséheze) Az optimális minta mennyiség meghatározása papírkoronghozf) A leadás idôtartamának a meghatározása korong áthelyezésselg) Jelentés az eddig végzett munkáról és a további teendôkrôlh) Etanolos oldatban felvitt Itraconazol leadása papírkorongból i) Lakk formában felvitt Itraconazol leadása papírkorongból

1. Az ipari partner kérésére egyetemi bôrgyógyász szakvélemény beszerzése 2007 02. 05.

(Dr. Somos Zsuzsanna az MTA doktora)

- A lakk és ecsetelô stabilitási vizsgálati terv átadása az iparnak: 2007. 06. 29.- A lakk mikrobiológiai in vitro kioldódási vizsgálatainak kezdete: 2007. 06. 11.- Az ipari partner jelzi, nem lehet kolofoniumot gyógyszerészeti minôségben beszerezni: 2008.01.23.

2. Megtörténik a szabadalmi bejelentés (bejelentés száma: P0700779) 2007.12.04.

- Az ipari partnernek segítséget nyújtva megkezdtük a legkülönbözôbb gyártók megkeresését (2007. 11. hó – 2008. 01 hó).- Észrevételeink alapján hamarosan elkészül az elsô verzió.- Mikrobiológiai vizsgálatok lezárása a kolofonium (nem gyógyszerészeti minôségû) tartalmú lakk készítménnyel: 2007. 11. 15.

3. Új lágyító és lakk összetétel, valamint mikrobiológiai vizsgálatának lezárása:

2008. 01-03 hó az ipar által javasolt Eudragit –tal

4. Az OGYI konzultáció alapján elkészült a humán II fázisú vizsgálati protokoll végsô verziója.

PANNONPHARMA KFT

Itraconazol ecsetelô

Gyártástechnológiai és analitikai fejlesztés, stabilitásvizsgálatok

Kidolgoztuk a késztermék specifikációját (PPD30SP145) és kifejlesztettük a készítmény hatóanyag tartalom, valamint bomlástermékmennyiségének meghatározásra szolgáló analitikai módszereket (PPD30AE145). A hatóanyagtartalom és bomlástermék meghatározásáraszolgáló módszerek validálását elvégeztük.

2222

A rendelkezésünkre álló stabilitási adatok alapján 7 hónapos szobahômérsékleten történô tárolás után mindkét ecsetelô összetételhatóanyagtartalma, egyedi- és összes szennyezô eredménye megfelel a tervezett követelményeknek (PPD35KGYZ037V00).A választott összetételbôl újabb – immár GMP körülmények között végzett – kísérleti gyártást hajtottunk végre (sarzsméret: 7 L, 250 dbkiszerelési egység, PPD35KGYE037V01).Az elkészült oldatokat 30 ml-es barna folyadéküvegbe töltöttük, és két különbözô kupakkal zártuk le: cseppentôbetétes, valamint pipettafeltétes kupakot alkalmaztunk. A pipettás kupakok alkalmazhatósága várhatóan egyszerûebb, így felhasználóbarátabb terméket eredményez.A fenti csomagolású mintákból ICH szerinti, hosszú távú stabilitásvizsgálatot indítottunk (25°C 72 hónap/ 40°C, 6 hónap,PPD_ST_145_1_08). A stabilitásvizsgálatok során ellenôrizzük a készítmény paramétereit, valamint a csomagolóanyaggal szembeni kom-patibilitását.

Preklinikai adatok

A klinikai vizsgálatokat megelôzôen igazolni kell, hogy a készítmény nem okoz lokális irritációt. A gyógyszerhatóság számára ezt anemzetközi szabványok szerint, GLP körülmények között, nyulakon végzett bôrirritációs vizsgálat elvégzésével lehet igazolni. A vizsgála-tot a Gyógyszer Ellenôrzô és Fejlesztô Laboratórium Kft. végzi el, a hatóság által megkívánt körülmények között elindult.

Itraconazol lakk

Összetétel kialakítása, gyártástechnológiai fejlesztés

Laborméretû (500 ml) kísérleti gyártást végeztünk a PTE által javasolt formulációkra. Megállapítottuk, hogy a lakk tapadása, ellenálló képessége colophonium nélkül nem megfelelô, a fejlesztést így colophoniumot tartal-mazó összetétellel folytattuk. A gyógyszerkönyvi minôségû alapanyag hiánya miatt az Európai Gyógyszerkönyv colophoniumra vonatkozócikkelye alapján házi szabványt dolgoztunk ki (PPD32AE367), ez alapján minôsítjük a vásárolt alapanyagot. Kidolgoztuk a termék egysze-rû alkalmazhatósága érdekében a kiszerelés módot és a techológiát.

Analitikai fejlesztés

A gyógyszerkönyvi elôírásokat figyelembe véve meghatároztuk az itraconazol lakk késztermék specifikációját (PPD30SP146), valamintkidolgoztuk az analitikai vizsgálati elôiratot (PPD30AE146), mely a gyógyszerforma sajátos, „ragadós” tulajdonsága következtében speci-ális mintaelôkészítést igényelt és a mintaelôkészítés során problémát okozott a colophonium és az itraconazol elválasztása. Az analitikaiproblémák megoldását követôen a készítmény fejlesztési folyamatát az ICH szerinti stabilitásvizsgálatokkal folytatjuk.

Klinikai vizsgálatok dokumentációja

A klinikai vizsgálatok engedélyeztetéséhez be kell nyújtani a vizsgálati készítmények CTD rendszer szerinti dokumentációit. Ennekmegfelelôen a rendelkezésünkre álló adatok alapján összeállítottuk:- az Itraconazol ecsetelô és az Itraconazol lakk CTD szerinti preklinikai összefoglalóját (PPD60VP004 és PPD60VP005).- A vizsgálathoz a vizsgálói kézikönyvet (Investigator’s Brochure).

1.5.

2233


2 0 0 8

1.5. altéma: Gyógyszer hatóanyagok gyógyszerkészítményekben és biológiai

mintákban történô meghatározása (Témavezetô: Dr. Perjési Pál)

1.5.1. részfeladat: Laborfejlesztés, dokumentációs rendszer kialakítása

1.5.2. részfeladat: Uregyt tabletta hatóanyaga bomlásának vizsgálata. Bomlástermékek szintézise.

1.5.3. részfeladat: Kiválasztott hatóanyagok irodalomban ismert bomlási folyamatainak elemzése. Etakrinsav, kapszaicin és N-acetil-

cisztein tartalmú készítmények stabilitásvizsgálata.

Résztvevôk

Dr. Perjési Pál egyetemi docens – PTEDr. Benkô András tudományos fômunkatárs – PTEFodor Krisztina egyetemi tanársegéd – PTEKuzma Mónika tudományos munkatárs – PTEDancsné Német Nóra vegyésztechnikus – PTEMoravecz Zsuzsanna vegyésztechnikus – PTEDr. Mózsik Gyula egyetemi tanár – PTE

1.5.1. részfeladat: Laborfejlesztés, dokumentációs rendszer kialakítása

Célok és áttekintés

A PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet elsôdleges feladata a Pannonpharma Kft-vel közösen folytatott gyógyszerfejlesztési programok(lásd 1.4. és 1.8. alprogramok) elvégzéséhez szükséges analitikai mérési módszerek kidolgozása és alkalmazása volt. A Pannonpharma Kft-vel történt munkamegosztás alapján a 2007. és 2008. évek során az Intézet elsôsorban az aktív hatóanyagok biológiai mintákból történômeghatározása céljából fejlesztett ki mérési módszereket. A gyógyszerfejlesztési folyamat hatósági igényeinek történô megfelelôség biz-tosítása érdekében a projekt célkitûzése egy, a GLP elôírásoknak megfelelôen mûködô laboratóriumi környezet kialakítása volt.


A beszámolási idôszak folyamán a korábban megkezdett dokumentációs rendszer teljessé tétele megtörtént, a Gyógyszerészi KémiaiIntézetben kialakított laboratóriumi környezet GLP akkreditációja iránti kérelme (Regisztrációs szám: 14/2008) 2008. októberébenbeküldésre került az Országos Gyógyszerészeti Intézethez. A 2008 év folyamán a GLP elôírásoknak megfelelôen mûködô laborató-riumban az intézetben kifejlesztett, validált HPLC-FLD módszer alkalmazásával elvégzésre került a kapszaicin hatóanyag (CapsaicinUSP 27) toxikológiai vizsgálatainak toxokinetikai vizsgálata. A tervezett klinikai vizsgálatok (lásd 1.4. alprogram) analitikai hátterénekbiztosítása érdekében kidolgozásra került az acetilszalicilsav és szalicilsav gyógyszerkészítményekbôl, valamint humán plazma minták-ból történô meghatározására alkalmas HPLC-DAD módszer, melynek validálása folyamatban van.

További lépések

A laboratórium Országos Gyógyszerészeti Intézet által történô inspekcióját 2009. második negyedévére tervezzük.

1.5.2. részfeladat: Uregyt tabletta hatóanyaga bomlásának vizsgálata. Bomlástermékek szintézise.


Korábban az Uregyt tabletta hatóanyagának (etakrinsav) mennyiségi meghatározására a PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézetben (PTEÁOK GYKI) egy HPLC-DAD módszer került kidolgozásra, mely alkalmas nemcsak a hatóanyag, hanem a hatóanyag fô bomlástermékeinekelválasztására és mennyiségi meghatározására is. A munka folytatásaként vizsgálatra került több, az eredeti gyártástechnológia módo-

Dr. Past Tibor tudományos fômunkatárs – PTEDr. Szabó Leventéné vegyésztechnikus – PTEVas Viktória humán menedzser – PTEDr. Janáky Tamás egyetemi docens – SzTEPallos J. Péter ügyvezetô igazgató – Pannonpharma KftDr. Blazics Gyula minôségbiztosítási igazgató – Pannonpharma Kft

2244

sításával készült tabletta hatóanyag tartalmának és bomlástermék-profiljának meghatározása. Mivel az Intézet és a PannonpharmaMinôségbiztosító Osztály laboratóriumának módszereivel elvégzett vizsgálatok különbözô eredményekhez vezettek, célul tûztük ki azalkalmazott módszerek (VRK (Ph. Eur), UV-VIS (Ph. Eur) és HPLC-UV/VIS (Ph. Eur. és PTE ÁOK GYKI)) mindkét laboratóriumbantörténô beállítását, és a gyártási tételek hatóanyag tartalmának párhuzamos meghatározását. Ugyancsak a munka célkitûzési között szere-pelt a bomlástermékek szerkezetének azonosítása és így a bomlási folyamat mechanizmusának alaposabb megismerése.


Az etakrinsav hatóanyag és a hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények hatóanyag tartalmának meghatározására alkalmazott anali-tikai módszerek összehasonlítása alapján a két laboratórium a PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézetben kifejlesztett HPLC módszertfogadta el, mint a hatóanyag és a keletkezô bomlástermékek mennyiségi meghatározására legalkalmasabb analitikai eljárást. A módosí-tott technológiával készült tabletták hatóanyagtartalmának meghatározását mindkét laboratórium a jelenleg érvényes DMF-ben szereplôVRK (Ph. Eur.) és a kiválasztott HPLC (PTE ÁOK GYKI) módszerrel is elvégezte. Az eredetei technológia módosítása a tabletták stabil-itásának növekedését eredményezte. A kimunkált HPLC-DAD módszert alkalmaztuk az etakrinsav tartalmú szemészeti készítmény (lásd1.8. alprogram) elôzetes stabilitásvizsgálata során is. A szilárd fázisban (tabletta), valamint az oldatban (szemészeti készítmény) megfi-gyelhetô bomlási folyamatok különbözô bomlásprofilt mutattak. A bomlástermékek HPLC-MS vizsgálata megtörtént, a feltételezettszerkezetû bomlástermékek szintézise folyamatban van.

További lépések

A bomlástermékek szerkezetigazolását követôen kvantummechanikai számítások és preparatív vizsgálatok eredményei alapján továbbfinomíthatók a bomlási folyamatok eddigi eredmények alapján feltételezett mechanizmusai, ami a jelenleginél stabilabb etakrinsav tar-talmú készítmények gyártását teheti lehetôvé.

1.5.3.részfeladat: Kiválasztott hatóanyagok irodalomban ismert bomlási folyamatainak elemzése. Etakrinsav, kapszaicin és N-acetil-

cisztein tartalmú készítmények stabilitásvizsgálata.


A 2006-2007 évek során a PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézetben 7 darab analitikai módszer került kidolgozásra és alkalmazásrakapszaicin, itrakonazol, valamint etakrinsav tartalmú, fejlesztés alatt álló gyógyszerformákban a hatóanyag tartalom meghatározására,illetve elôzetes stabilitásvizsgálatára. E munkák folytatásaként célul tûztük ki a kapszaicinoidok biológiai mátrixokból (kísérleti kutyaplazma) történô meghatározása céljából kifejlesztett HPLC-FLD módszer validálását és a módszer alkalmazását a kapszaicin gyógyszer-alapanyag (Capsaicin USP27) toxokinetikai vizsgálata során. A korábbi munkák folytatásaként célkitûzésünk volt az Uregyt tabletta és atabletta gyártási technológiájának megváltoztatásával készült etakrinsav tartalmú, kísérleti fejlesztés alatt álló tabletták stabilitásvizs-gálatának párhuzamos, összehasonlító elvégzése a PTE Gyógyszerészi Kémiai Intézet és a Pannonpharma Minôségbiztosítási Osztály lab-oratóriumában.


A kapszaicinoidok meghatározására kidolgozott HPLC-FLD módszer alkalmazásával 2008. évben befejezôdött a kapszaicin hatóanyag(Capsaicin USP27) toxokinetikai vizsgálata plazma mintáinak analízise. A mintegy 800 plazmaminta analízisének eredménye részét képezia kapszaicin + nemszteroid gyulladáscsökkentôk humán fázis I és II vizsgálatai protokolljainak.Az itrakonazol hatóanyag meghatározására kifejlesztett HPLC módszert sikerrel alkalmaztuk az itrakonazol tartalmú készítmény technoló-giai fejlesztésének elôsegítésére (pl. oldékonyság meghatározás különbözô oldószerekben és oldószerelegyekben, elôzetes stabilitás-vizsgálatok végzése).Etakrinsav hatóanyag alkalmazásával a PTE ÁOK GYKI és a Pannopharma Minôségbiztosítási Osztály laboratóriumában elvégeztük azUregyt tabletta hatóanyag tartalmának meghatározására alkalmazott analitikai módszerek (VRK (Ph. Eur), UV-VIS (Ph. Eur) és HPLC-UV/VIS (Ph. Eur. és PTE ÁOK GYKI)) mindkét laboratóriumban történô beállítását és a gyártási tételek hatóanyag tartalmának pár-huzamos meghatározását.

1.6.

2255


2 0 0 8

További lépések

További, a szilárd és folyadék gyógyszerformákban alkalmazott etakrinsav hatóanyag stabilitásának növelése céljából folytatott kísérletekfolyamatban vannak.

Analitikai módszerek

Kuzma M., Fodor K., Past T., Perjési P.: Kapszaicin és dihidrokapszaicin kutya plazmából történô meghatározása HPLC-FLD módszeralkalmazásával. Vizsgálati protokoll. PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet, Pécs (2008).

Mózsik Gy., Past T., Perjési P., Szolcsányi J.: Determination of capsaicin and dihydrocapsaicin content of dog’s plasma by HPLC-FLDmethod. In.: Mózsik Gy., Past T., Perjési P., Szolcsányi J.: Original Reports on Toxicology of Capsaicin VII. 8-Day Oral Toxicity Study ofTest Item Capsaicin Natural USP 27 in Beagle Dogs (Final Report). LAB International Research Centre Hungary Ltd. Veszprém by the dateof final report 13 June 2008. Study Code: 07/496-100K pp. 1-35 in text and 190 pages in Appendices. (Appendix 2.11) pp.1-37 (2008)

Kuzma M., Benkô A., Past T., Perjési P.: Acetilszalicilsav és szalicilsav humán plazmából történô meghatározása HPLC-DAD módszeralkalmazásával. Vizsgálati protokoll. PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet, Pécs (2008).

Egyéb

Perjési P., Blazics Gy., Csaba J., Moravecz Zs.: Az etakrinsav gyógyszerkészítményekben történô meghatározására alkalmazott analitikaimódszerek (TLC, UV, HPLC-DAD) érzékenységének, szelektivitásának és pontosságának összehasonlító vizsgálata (PTE ÁOK GYKI-Pannonpharma összefoglaló), 2008.Janáky T.: Etakrinsav bomlástermékek LC-MS vizsgálata. (Vizsgálati jegyzôkönyv), Szeged, 2008.

1.6. altéma: Povidon-jód szemcsepp gyártástechnológiai fejlesztése, Melfen drazsé

(Témavezetô: Dr. Dévay Attila)

Résztvevôk

PTE Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet részérôl

Dr. Dévay Attila habil. egyetemi docens, PhD, intézetigazgató

Dr. Mayer Klára adjunktus, szakgyógyszerész,

Dr. Nagy Sándor vegyészmérnök, tanársegéd

Pál Szilárd gyógyszerész, tanársegéd

Bozó Tamás gyógyszerész, tanársegéd

PannonPharma Kft. részérôl

Pallos József Péter okleveles vegyészmérnök, ügyvezetô igazgató

Lahner Marianna okleveles gyógyszerész, toxikológiai szakgyógyszerész, törzskönyvezési és fejlesztési vezetô

Dr. Blazics Gyula gyógyszerész, minôségellenôrzési és gyógyszertechnológus szakgyógyszerész; minôségbiztosítási igazgató

Máté Márta okleveles vegyészmérnök, termelésvezetô

Csaba János okleveles vegyészmérnök, minôségellenôrzési vezetô

Dr. Füredi Réka általános orvos, fejlesztô munkatárs

Kiss Katalin okleveles biomérnök, gyógyszerkutató, fejlesztô szakmérnök; törzskönyvezési munkatárs

Pénzes Ágota okleveles biológus, fejlesztési munkatárs

Sefferné Szalai Mária okleveles biomérnök, gyógyszerkutató, fejlesztô szakmérnök; fejlesztési munkatárs

Povidon-jód szemcsepp

Elôzmények, célok, rövid áttekintés

Egy Magyarországon még nem alkalmazott szemcsepp fejlesztése ;a PannonPharma Gyógyszergyártó Kft. termékprofiljának kiszélesítése.A jód baktericid, fungicid, szelektív virucid és protozoocid hatása miatt „piacképes” A külföldi orvosi gyakorlatban preoperatív elôkészítésre 5,00%-os povidon-jód oldatot, a posztoperatív terápiában pedig 1,25-2,50%-ospovidon-jód oldatot alkalmaznak. A klinikai gyakorlatban jelenleg használt oldatok nem megfelelô biofarmáciai paraméterei miatt még az1,25%-os oldat is szúró érzést kelt.


A szemcsepp formulálását, megfelelô összetételû, biokompatibilis, stabil készítmény kidolgozását végeztük el. Az eddig ismeretes,szemészetben alkalmazott povidon-jód tartalmú szemészeti oldatok biofarmáciai szempontból javításra szorulnak. A jód-oldatok opti-mális hatásértékét megtartva, megfelelô összetételû oldatok készítésére törekedtünk.Két szemcsepp összetételére tettünk javaslatot és 6 féle (0,05%; 0,1%; 0,5%; 1,0%, 2,5% és 5,00% koncentrációjú) povidon-jódhatóanyagot tartalmazó gyógyszerkönyvi minôségû szemcseppet készítettünk.Gyógyszertechnológiai-biofarmáciai követelmények betartásával kiegészítve hatóanyagtartalom meghatározással, mikrobiológiai vizsgála-tokkal továbbá elvégeztük a készítmények stabilitásvizsgálatát is 25°C és 40°C-on (1-6 hónap).A fentiek alapján megfogalmazott kritériumrendszer szerint javaslatot tettünk a termék biotechnológiai paramétereinek biztosítására.

További lépések

Következô lépésben szükséges a povidon-jód tartalmú szemcsepp gyártásának üzemesítése mivel a PannonPharma Gyógyszergyártó Kftcélja egy forgalombahozatali engedéllyel rendelkezô szemészeti készítmény bevezetése a Magyarországi gyógyszerpiacra.A következô lépés a szemcsepp üzemi gyártásának megvalósítása.

Melfen drazsé

Célkitûzés, elôzmények

A PTE ÁOK Gyógyszertechnológiai Intézettel közösen gyógyszerkészítményekhez kapcsolódó technológiai fejlesztések megvalósításáttûztük ki célul. Ezen belül 2006 és 2007-ben sikerrel elvégeztük a Melfen 200 mg drazsé mag gyártástechnológiai korszerûsítését.

Elvégzett feladatok

Melfen 400 mg drazsé

A Clonmeltôl átvett Melfen 400 mg drazsé készítmény magjának elôállítása a szerves oldószerek használata miatt nem volt meg-valósítható. A PTE Gyógyszertechnológiai intézete kidolgozta a drazsémag vizes granulálásos technológiával történô elôállítását, mely-nek üzemesítését sikerrel elvégeztük.A mûveleti paraméterek tervezésénél figyelembe vettük a Melfen 200 mg drazsémag félüzemi megvalósítása során kapott eredményeket (gra-nuláló desztillált víz mennyisége, hômérséklete, gyúrási idôk, szárítás, regranulálás szitamérete, nedvességtartalom meghatározás paraméterei).Az üzemesítési kísérleti sarzs összetétele, paraméterei, a kapott eredmények a MELFEN 400 mg DRAZSÉMAG Kísérleti Gyártási Engedély(PPD35KGYE048V00), valamint a Kísérleti Gyártási Zárójegyzôkönyv (PPD35KGYZ0348V00) dokumentumokban részletesen megtalálhatók.

Értékelés

Az elôállított drazsémag paraméterei megfelelnek az elôírásnak. A drazsírozási mûvelet miatt azonban kívánatos a tabletta magok szilárd-ságának növelése. Ennek érdekében, valamint a lemezesedés elkerülése miatt elôpréses tablettázó gépen való tablettázás kipróbálásátfogjuk elvégezni a jövôben.

2266

1.7.

2277


2 0 0 8

Összességében elmondható, hogy a PTE által kidolgozott technológia üzemesítése sikeres volt. Környezetbarát, vizes granulálássalelôállítható olyan készítmény, mely az eredeti tulajdonságainak megtartása mellett alkalmas további feldolgozásra, bevonásra.

Melfen 200 mg drazsé

2007-ben sikeresen elvégeztük a Melfen 200 mg drazsémag üzemesítését. 2008-ban a bevonási kísérletek megindításához lencse alakúplacebo magokat préseltünk.

1.7. altéma: A PTE ÁOK Gyógyszerészeti Intézet által elvégzett tevékenységek

(Témavezetô: Dr. Botz Lajos)

Résztvevôk

Dr. Botz Lajos egyetemi tanár – PTEDr. Somoskeöy Szabolcs klinikai orvos-informatikus – PTESzücs Ferenc szakgyógyszerész – PTENyaka Bernadett szakgyógyszerész – PTEFittler András egyetemi tanársegéd – PTETóvölgyi Zsuzsa egyetemi tanársegéd – PTE

I. Farmakogenetikai vizsgálatok depressziós betegek körében, vizsgálatok tervezése, indítása; CYP2D6 ás CYP2C19 polimorfizmusokvizsgálata; gyógyszerdózis és kölcsönhatás, antidepresszáns gyógyszerek alkalmazása

A populáció genetikai háttere (a variáns allélok diverzitása és gyakorisága, a különbözô genotípusok megoszlása) jelentôsen befolyásol-ja az antidepresszáns gyógyszerekkel történô kezelés hatékonyságát és költségvonzatát.

Kutatási cél

1. CYP2D6/CYP2C19 fenotípus meghatározására alkalmas módszer bevezetése és geno- és fenotípusok megoszlásának vizsgálataegészséges önkéntesekbôl álló reprezentatív hazai népességmintában.2. A CYP2D6/CYP2C19 geno- és fenotípusok megoszlásának vizsgálata egy magas rizikó faktorú betegcsoportban, ahol aCYP2D6/CYP2C19-dependens antidepresszív gyógyszerek alkalmazása gyakori.


Ad1. A fenotípizáló módszer kiválasztása és bevezetése megtörtént (metoprolol/5-OH-metoprolol and omeprazol/·-OH-omeprazole 3órás post-dose plazmakoncentrációjának meghatározása). A nagyobb specifikusság és alacsonyabb mérési küszöb elérése érdekében akorábbi HPLC módszert továbbfejlesztettük, és tömegspektrométerrel egészítettük ki. Ezen túlmenôen a vizsgálati protokollmódosítását a RKEB 2008. június 27-i ülésén jóváhagyta. Az LC/MS/MS metodika kifejlesztését és validálását a tesztvegyületek ésmetabolitjaik plazmakoncentrációjának mérésére az AIDR Auricoop Gyógyszerkutató N K Kft. végezte.Jelenleg 30 egészséges önkéntestôl származó mintával rendelkezünk és további 100-120 alany bevonását tervezzük 2009-ben. A DNSminták izolálása a késôbbi AmpliChip CYP450 mérésekhez valamint a plazmaminták metoprolol/5-OH-metoprolol és omeprazol/·-OHomeprazole koncentrációjának mérése megtörtént. Az eddigi adatok alapján a kiválasztott metodika megfelelôen differenciál a 3 fenotí-pus között mind a metoprolol (CYP2D6), mind pedig az omeprazol (CYP2C19) esetében és a kalkulált MR értékek a normál megoszlásirányába mutatnak.Ad2. A vizsgálatokba 2004. január – 2008. október között bevont 204 betegbôl 66 terápia-rezisztens depressziós beteget választottunkki AmpliChip CYP450 teszttel történô genotípus meghatározásra és kiegészítô fenotípizálásra. A terápia-rezisztencia kritériumait a2002-es CPMP irányelveknek megfelelôen határoztuk meg és a betegek további osztályozásához az 1997-es Thase és Rush klasszifikációmódosított változatát használtuk. 54 beteg esetében történt AmpliChip CYP450 mérés és a már genotípizált betegeknél a fenotípizálás

2288

is megkezdôdött. Az allélok gyakoriságát és a genotípusok megoszlását mutatja az 1. és 2. ábra. Elôzetes eredményeink alapján a lassúmetabolizálók prevalenciája (0.15) szignifikánsan magasabb bizonyult ebben a betegcsoportban, mint az egészséges magyar népességben(0.08), ami felhívhatja a figyelmet a fel nem fedezett mellékhatások és a pszeudorezisztencia lehetôségére. A vizsgálatok a III. számú Belgyógyászati Klinikán és a Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinikán történnek; a Laboratóriumi MedicinaIntézet, az AIDR Auricoop Gyógyszerkutató N K Kft. és a Gyógyszerészeti Intézet együttmûködésével.Összesen 187 beteg demográfiai, gyógyszerelési adatai állnak rendelkezésünkre. Az év folyamán az eddigi betegek mellett újabb 50 beteg mintájá-nak elemzése már megtörtént, a még hátralévô 52 beteg DNS mintájának meghatározására a befejezés tervezett idôpontja 2009. január vége. 137 beteg gyógyszerelési adatainak feldolgozása befejezôdött. A feldolgozás során a pályázat keretein belül megvásárolt Micromedex©gyógyszer-információs program segítségével kiemelten a gyógyszer-gyógyszer interakciók irányában végeztünk elemzést. Elsôsorban ametabolizáló enzimeken (CYP450) keresztül létrejövô interakciókat vizsgáltuk. A másodikként alkalmazott elemzô szoftver azintézetben fejlesztés alatt lévô gyógyszer-interakciós program volt.A DNS-chip meghatározás segítségével és a LightCycler© módszerrel kapott eredmények alapján prediktív fenotípust határozunk meg,amelyet a kinetikai módszerrel kapott fenotípus eredményekkel tervezünk összevetni. Kiemelten vizsgálva a betegek gyógyszerelésébentapasztalható interakciók okozta hatásokat, mellékhatásokat és hatástalan gyógyszerterápiás eseményeket. Végsô cél a farmakoökonó-miai elemzésekkel a depressziós betegek antidepresszáns gyógyszeres terápiájának optimalizálása.

További lépések

A folyamatban lévô vizsgálatok befejezése és az eredmények értékelése.

II. Hazánkban elôforduló kölcsönhatások jellemzése, érté-kelése. A kölcsönhatások szakmai adatbázisának és szoftve-rének továbbfejlesztése; a CYP 450 alapú interakcióinakinformatikai alapjainak kidolgozása. Gyógyszerhatóanyagokbioinformatikai-hálózati mátrixának létrehozása.

A HC Pointer Kft.-vel együttmûködve végeztük el a gyógyszerekhazai, hivatalos alkalmazási elôiratának elemzését, majd a gyógy-szerkölcsönhatások preventív szûrésére alkalmas szoftver-ter-mék továbbfejlesztését. A kialakított adatbázis és szoftver

környezet biztosítja azt is, hogy egy valóban „egye-dülállóan” új bioinformatikai felületet is kialakítsunk.Az elôzô munkaszakaszban elkezdtük a gyógyszerterápiasorán releváns, klinikai jelentôséggel is bíró kölcsönhatá-sokat okozó interakciós hatóanyag párok szelektáltnemzetközi szakirodalmak szerinti frissítését (279hatóanyag pár ellenôrzését jelentette). Elôször a továb-bi kiemelt hatóanyag párra vonatkozó adatgyûjtést – és ígyadatbázis-frissítést – folytattuk és fejeztük be. Így mindösszesen 1095, korábban súlyos („0”) besorolású párra vonatkozó információt újítottunk meg;majd az adatbázis nemzetközi szakirodalmi részének további kiegészítése / átnézése is megtörtént. Ez további 1681 hatóanyagpár értékelését,meghatározását jelentette, melyet 2008. decemberig feldolgoztunk. A gyógyszerhatóanyagok bioinformatikai-hálózati mátrixának kialakítása kapcsána szakmai elemzés, kölcsönhatás elôrejelzés egyik fontos lehetôsége az elemzési célnak megfelelôen elôzetesen választott clusterek (gyógyszer-hatóanyag-csoportok) kijelölése, majd elemzése.

A gyógyszerhatóanyagok kapcsolatát a hatóanyagpár-adatbázison alapuló komplex hálózattal írtuk le. A hatóanyagpárok kapcsolati eloszlás-függ-vényének általános leírását követôen szükségét láttuk további szakmai szempontok alapján történô vizsgálatoknak is. Ilyen szempontok a hatóanyag-interakciós párok (1.) kölcsönhatás-súlyosság szerinti osztályozása, vagy (2.) a nemzetközi ATC kód szerinti csoportok és alcsoportok szerinti vizs-gálata. A komplex hálózati modellben ezeket a tulajdonságokat, mint további hatóanyag-attribútumokat használtuk és hatóanyagpár-cluster(ek) ki-és leválasztásában kaptak szerepet. Így a cluster(ek) tagjainak a komplex hálózat kapcsolati eloszlás-függvényének megváltozására gyakorolt hatásaiis elemezhetôvé váltak, mely alapját képezi a szoftver-termék bevezetésének.

1. ábra A CYP2D6 allélok megoszlása

2. ábra A CYP2D6 genotípusok prevalenciája

1.8.

2299


2 0 0 8

1.8. altéma: Aszeptikus technológiával gyártható készítmények kifejlesztése

1.8.1 részfeladat: Új antibakteriális hatású szemcsepp és szemkenôcs kifejlesztése (Témavezetô: Pallos József Péter)

Résztvevôk

Pallos József Péter – ügyvezetô igazgató, PPh. KftDr. Pesti Miklós tanszékvezetô egy. tanár – PTE-TTK Körny. Mikrob. TanszékDr. Fekete Csaba – egyetemi docens PTE-TTK Ált. és Körny. Mikrob. TanszékDr. Juhász Ákos – okleveles biológus, tud. munkatárs, PPh. KftGazdag Zoltán – egyetemi adjunktus, PTE-TTK Ált. és Körny. Mikrob. TanszékKocsubé Sándor – okleveles biológus, tud. munkatárs, PPh. KftNyilasi Ildikó – okleveles biológus, tud. munkatárs, PPh. KftPéteri Zsanett Adrienn – okleveles biológus, tud. munkatárs, PPh. KftPapp Gábor – PPh. Kft

A projekt célja

Bakteriális conjunctivitis kezelésére szolgáló, primycin-szulfát hatóanyagú szemészeti készítmény(ek) fejlesztése.A készítmény hatósági engedélyezéséhez szükséges az antibiotikummal és a termelô törzzsel kapcsolatos tudományos adatok 21. századi szintrehozása, ezért célunk- a primycin termelô mikroorganizmus pontos fajmeghatározása klasszikus és molekuláris biológiai módszerekkel;- a primycin hatásmechanizmusának vizsgálata, a korábbi szakirodalmi ismeretek kiegészítése korszerû módszerek alkalmazásával;- az antibiotikum széleskörû hatásvizsgálata terápiás szempontból kiválasztott mikrobapopuláción.

Elvégzett tevékenységek

A PTE-TTK Általános és Környezeti Mikrobiológiai Tanszék és a PannonPharma közös fejlesztéseként megállapítottuk:

Az antibiotikumot termelô törzs a Pseudonocardiaceae család tagja. A törzzsel végzett antibiotikum termelési eljárás jelenleg szabadalmazási folya-mat alatt áll.

A fermentációs termékek esetén ipari-gazdaságossági szempontból kulcskérdés a termelô törzs antibiotikum termelô képességének hosszútávúmegôrzése, és a fermentáció kiindulásának számító oltóanyag megfelelô minôsége. A feladatot a PTE-TTK szakemberei végzik.

Új gyógyszer törzskönyvezése esetén a hatásmechanizmus ismerete szükséges. Ennek érdekében a munkacsoport folytatta a primycin plazmamem-bránra, sejtfalszintézisre, valamint DNS-re gyakorolt hatásának viszgálatát.A PTE ÁOK Orvosi Mikrobiológiai és Immunitástani Intézetével együttmûködésben történtek a primycin antimikrobiális sprektumával kapcsolatosviszgálatok. A bakteriális conjunctivitises esetek több mint 90%-áért felelôs Gram-pozitív kórokozókkal, köztük multirezisztens patogén törzsekkelszemben. A jelenleg szemészeti készítményekben alkalmazott antibiotikumoknál a primycin hatásosabbnak bizonyult, a primycin szemcseppbevezetése sokkal jobb terápiás alternatívát biztosítana a bakteriális conjunctivitis kezelésében.

A toxikológiai tesztek közül elvégzett AMES és DEL tesztek alapján a primycin nem mutagén.

A SZTE, valamint a SOTE Gyógyszerésztudományi Intézetével együttmûködve európai gyógyszerkönyvi elôírásokat kielégítô, a primycin tartalmúszemcsepp és szemgél összetételeket fejlesztettünk ki.

A lokális tolerálhatóság igazolására akut szemirritációs vizsgálatot indítottunk nyúlon, a Szegedi Tudományegyetem Gyógyszerhatástani ésBiofarmáciai Intézetnél.

A humán klinikai vizsgálatok engedélyezéséhez szükséges dokumentációt a rendelkezésünkre álló adatokból összeállítottuk.

Virág Eszter Andrea – okl. biológus, tud. munkatárs, PPh. KftFeiszt Péter – okl. biológus, fejl. biológus, PPh. KftDr. Füredi Réka – ált. orvos, fejl. munkatárs, PPh. KftKiss Katalin – okl. biomérnök, törzskönyv. m.társ, PPh. KftLahner Marianna – okl. gyógysz., törzskönyv. fejl. vez. PPh. KftPénzes Ágota – okleveles biológus, tud. munkatárs, PPh. KftSeffer Dénes – okl. biomérnök, külsô gyárt.vez., PPh. KftSefferné Szalai Mária – okl. biomérnök, fejl. mt., PPh. Kft

3300

Fontosabb eredmények

Két preklinikai fejlesztés fázisában lévô primycin tartalmú szemészeti készítmény létrehozása: szemcsepp és szemgél.A primycin termelô törzs fajszintû azonosítása klasszikus és molekuláris biológiai módszerekkel. Egy szabadalom beadás alatt.Az antibiotikum ipari termeléséhez folyamatos oltóanyag ellátás biztosítása, a törzsfenntartás megoldása minôségbiztosított körülmények között. Aprojekt ezzel nagyban hozzájárult az primycin hatóanyagú külsôleges készítmény, az Ebrimycin® gél ismételt piacra kerüléséhez.Farmakodinámiai és toxikológiai adatok a hatóanyagról (hatásmechanizmus, antibakteriális hatás, mutagenitás, lokális tolerálhatóság)A primycin antimikrobiális hatásáról szerzett új ismeretek új, parenterális készítmény fejlesztését alapozták meg.

1.8.2 részfeladat: Glaukóma ellenes, helyi hatású, kombinált hatáskomponensû készítmény fejlesztése

(Témavezetô: Dr. Perjési Pál)

Résztvevôk

Dr. Perjési Pál egyetemi docens – PTEDancsné Német Nóra vegyésztechnikus – PTEMoravecz Zsuzsanna vegyésztechnikus – PTETálas János vegyésztechnikus – PTEDr. Mózsik Gyula egyetemi tanár – PTEDr. Past Tibor tudományos fômunkatárs – PTEDr. Szabó Leventéné vegyésztechnikus – PTE


Az elsôdleges feladat glaucoma kezelésére szolgáló etakrinsav tartalmú szemészeti készítmény fejlesztése volt. E munka során eredményesen alkal-mazhatók az etakrinsav tartalmú Uregyt tabletta stabilitásvizsgálata (1.5. altéma során alkalmazott analitikai módszerek (pl. VRK és HPLC-DAD mód-szerek) és kísérleti tapasztalatok. Az alprogram keretében folytatott kutatások legfontosabb célkitûzése az etakrinsav tartalmú oldatok stabilitásánakmegoldása és a fejlesztés alatt lévô gyógyszerformák in vivo szem belnyomását csökkentô hatásának vizsgálata volt.


A beszámolási idôszak folyamán folytatódtak az etakrinsav oldatbeli stabilitásának korábban megkezdett vizsgálatai, melyek során részletesen vizsgál-tuk az etakrinsav oldatok stabilitását és a maszkírózószerek és az etakrinsav között esetlegesen lejátszódó kémiai reakció természetét és azok pH-füg-gését. A bomlástermékek egy részének HPLC-MS módszerrel történô azonosítása megtörtént, a feltételezett szerkezetû bomlástermékek szintézisefolyamatban van. A vizsgálatok eredményeképpen szemészeti alkalmazásra alkalmas, stabil etakrinsav tartalmú oldatkészítményt kaptunk, melynekszem belnyomást csökkentô hatását in vivo kísérletekkel igazoltuk. Az etakrinsavval várhatóan szinergista hatású társhatóanyagokat tartalmazó készít-mények in vivo vizsgálatai folyamatban vannak.

További lépések

Az etakrinsav szem belnyomást csökkentô hatásával legoptimálisabb szinergizmust mutató hatóanyagot tartalmazó készítmény összetételénekmeghatározása, a fejlesztés eredményének szabadalmaztatása, majd a kísérleti készítmény klinikai vizsgálata. A fejlesztés eredményeinek szabadal-maztatása folyamatban van.

Vas Viktória humán menedzser – PTEDr. Kovács Bálint egyetemi tanár – PTEDr. Ajtony Csilla egyetemi tanársegéd – PTEDr. Janáky Tamás egyetemi docens – SzTEPallos J. Péter ügyvezetô igazgató – Pannonpharma KftDr. Blazics Gyula minôségbiztosítási igazgató – Pannonpharma Kft

2.1.

3311


2 0 0 8

2. alprogram: Diagnosztikai eljárások fejlesztése a gyógyszeres-terápia és

egyéb gyógyító eljárások hatékonyságának javítása érdekében (Alprogram vezetô:Dr. Kovács L. Gábor)

2.1. altéma: Ultraszenzitív laboratóriumi technikák kifejlesztése bioaktív anyagok

kimutatása céljából (Témavezetô: Dr. Kovács L. Gábor)

Résztvevôk

Dr. Kovács L. Gábor egyetemi tanár – PTE Laboratóriumi Medicina IntézetDr. Kôszegi Tamás egyetemi docens – PTE Laboratóriumi Medicina IntézetSántha Gergô PhD hallgató – PTE Laboratóriumi Medicina IntézetOrosz Ibolya vegyésztechnikus – PTE Laboratóriumi Medicina IntézetKovács Szilvia laboratóriumi analitikus – PTE Laboratóriumi Medicina IntézetGyörgyi Erzsébet tudományos segédmunkatárs – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet

Az SPR (Surface Plasmon Resonance) berendezés prototípusa az amerikai gyártmányú mérôcella felhasználásá-val sorozatmérésre alkalmatlannak bizonyult. A legnagyobb hibát a bioszenzorra illeszkedô mûanyag áramlásicella anyagának kopása és felületének megkarcolódása okozta, mely a tömítés nélküli illeszkedést olyanmértékben lerontotta, hogy a rendszer a mérések alatt szivárogni és buborékosodni kezdett. A másik igen fontoshiányosság a rendszer termosztálatlansága volt. Ezért a Diagnosticum Zrt. részérôl a készülék további fejlesztéstigényelt. A fejlesztés során új szenzorházat és áramlási cellát terveztek, mely a tesztelések alapján megfelelônekbizonyult (1-4. ábrák). A tesztelés a Diagnosticum Zrt. fejlesztô laboratóriumában történt. A hardware-sfejlesztéssel párhuzamosan új, saját mérô software fejlesztés is történt (5-6. ábrák).

A PTE LMI-ben 3 vizsgálati modellben végeztünk citokin méréseket.

1. Kritikus állapotú betegektôl (kiterjedt hasi mûtét, szeptikus, hematológiai immun-szuppresszált) nyert szérumminták citokin analízisét (prokalcitonin, TNF-alfa, IL-6, IL-8) az SPR módszer referenciájának tekintett kemilu-mineszcens immuno-esszé módszerrel végeztük. A vizsgált betegcsoportokban a mûtéti beavatkozás hatásárajellegzetes eltéréseket tudtunk kimutatni a citokin válaszban (7-8. ábrák).

2. Betegek szérumából savas kicsapással izoláltuk az albuminnál kisebbfehérjéket. Kemilumineszcens immuno-esszével csak nagyon kismennyi-ségû citokint tudtunk kimutatni az extraktumokban. SDS-PAG elektro-forézissel is szeparáltuk az izolált kismolekulasúlyú fehérjéket, majdwestern blot vizsgálatot végeztünk kemilumineszcenciás elôhívással. Ezzela módszerrel citokineket szintén csak nyomokban tudtunk kimutatni amintákban.

3. Sejtes modellt alakítottunk ki szövetkultúrákban. A különbözô (kitapadóés szuszpenziós) kultúrákat endotoxinnal és egy mikotoxinnal (ochratoxinA) stimuláltuk. Mértük a toxinok dózisfüggô sejtkárosító hatását (ener-getikai hatás, ATP szint csökkenés) és a kezelésre bekövetkezô citokinválasz mértékét. Immuno-esszével endotoxin hatásra prokalcitonin ter-melôdést tudtunk kimutatni transzformált májsejt kultúrákban.

1.ábra. A termosztált új szenzorház (szenzor)

2.ábra. Az új áramlási cella függôlegeshosszmetszete (Közlekedô csatornák

0,3 mm átmérôvel)4.ábra. Az új rendszer mérés közben

5.ábra. Új szoftver képernyô felület 3.ábra. Az új rendszer összeszerelt állapotban

3322

7.ábra. Kiterjedt hasi mûtéten átesett betegek citokin válasza, mintavétel naponta (n=21)8.ábra. Nyelôcsô reszekción átesett betegek citokin válasza, mintavétel naponta (n=23)

7.ábra. 8.ábra.

2.2.

3333


2 0 0 8

2.2. altéma: Gyógyszeres kezelésekre kialakuló rezisztencia megítélése a P-gly-

coproteinen (MDR1) és a citokróm P-450-en alapuló gén-polimorfizmusok azo-

nosításával (Témavezetô: Dr. Miseta Attila)

Résztvevôk

Dr. Miseta Attila egyetemi tanár – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet

Dr. Kovács L. Gábor egyetemi tanár – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet

Dr. Magyarlaki Tamás egyetemi docens – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet

Dr. Tôkés-Fûzesi Margit szakorvos – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet

Rideg Orsolya PhD hallgató – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet

Pappné Bácskai Sarolta szakasszinsztens – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet

Lamár Ibolya laboratóriumi analitikus – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet

Ács Orsolya – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet

Gáspár Zsuzsanna – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet

Koch Lajosné – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet


A projekt alapja az a felismerés, hogy a gyógyszeres terápia hatékonyságát jelentôsen csökkenti, ill. megakadályozza a többszörös

gyógyszer-rezisztencia kialakulása, amelynek fô oka két membránfehérje, az MDR1 (P-glycoprotein) és az MRP1 felszaporodása ill.

megnövekedett funkciója. Ezek a fehérjék aktív transzporttal eltávolítják a sejtekbôl a gyógyszerekként bevitt citosztatikus anyagokat,

megakadályozva azok hatását. Az is ismert, hogy a sejtbe bejutott gyógyszerek metabolizmusa is eltérô lehet. Ennek egyik fontos

eleme a citokróm P-450 rendszere mûködése. Ebben az esetben a mért polimorfizmusok a gyógyszerek metabolizmusának a sebes-

ségében okoznak eltérést (lassú, gyors és szupergyors metabolizálók). Célkitûzésünk a genetikai prediszpozíció vizsgálata ill. a

kezelés során szerzett gyógyszer-rezisztencia mérése, az utóbbi esetben a lehetséges elôrejelzés is. A projekt elôsegíti az egyénre

szabott gyógyszeres terápia kialakítását ill. csökkenti a gyógyszeres kezelés költségét.

Elvégzett tevékenyég

A projekt keretében, 2008-ban folytattuk a ROCHE LightCycler készüléken végzett valós idejû kvantitatív MDR1 mRNS mérések és

MDR1 genotípussal kapcsolatos méréseket. Ez utóbbi tekintetben bevezettük a G2677T/A polimorfizmus méréseit. Az irodalmi ada-

tok szerint ez szinergetikusan hat a korábban beállított és vizsgált 26-os exon C3435T polimorfizmussal.

Párhuzamosan a gén-expresszió és genetikai polimorfizmus mérésekkel a P-glycoprotein sejtfelszíni mennyiségét is mérjük áramlásos

citometriával.

A projektelemben a ROCHE Diagnosticum KFT egy Ampliprep (DNS, RNS izoláló) egy TAQMAN (DNS sokszorozó technika, amely

a templáthoz asszociált oligonukleotid próbába épített sugárzó fluoreszcens próba és az azt semlegesítô (quencher) próba közötti

jelenség alapján detektál) helyezett el. A program keretében sor került a készülékek mûszaki beüzemelésére, elkezdôdött a szemé-

lyzet kiképzése, megtörtént a próbaüzem.

Elkezdtük a mintagyûjtést a hosszú idôtartamon keresztül kezelt pszichiátriai betegek gyógyszer-rezisztencia paramétereinek a vizsgálatára.

3344


Több, mint száz myeloid leukémiás beteg esetében –közöttük egy Glivec-kel kezelt csoport - végeztünk méréseket az MDR1 polimor-fizmusok ill. gén-expresszió tekintetében. Ugyancsak mértük a P-glycoprotein expressziót. Eredményeink segítették e megfelelô gyó-gyszeres protokoll beállítását. Azt találtuk, hogy az MDR1 expresszió megemelkedése úgyszólván elôrejelzi a gyógyszeres terápiahatástalanná válását.

További lépések

A vizsgálatba bevontak körének a bôvítése. Publikáció.

2.3. altéma: Szteroidok elemzése GC-MS eljárással; elektroforézis chip-techno-

lógia kidolgozása (Témavezetô: Dr. Kilár Ferenc)

Résztvevôk

Dr. Kilár Ferenc egyetemi tanár – PTE ÁOK Bioanalitikai IntézetDr. Kocsis Béla egyetemi docens – PTE ÁOK Bioanalitikai IntézetBufa Anita Ph.D. hallgató – PTE ÁOK Bioanalitikai IntézetMakszin Lilla Ph.D. hallgató – PTE ÁOK Bioanalitikai IntézetKilár Anikó Ph.D. hallgató – PTE ÁOK Bioanalitikai IntézetBognár Eszter adminisztrátor – PTE ÁOK Bioanalitikai IntézetSzabó Dávid egyetemi hallgató – PTE ÁOK Bioanalitikai IntézetBuzási Péter egyetemi hallgató – PTE ÁOK Bioanalitikai Intézet

Elôzmények, célok rövid áttekintése

Bioanalyzer készülék beszerzése. Lamináris fülke beszerzése. Készülékek, módszerek beállításaMérések mindhárom klinikai projekt beteganyagánMinôségbiztosítási rendszer felállítása.Megtörtént a közlemények elkészítése, szabadalmi bejegyzések adminisztratív és szakmai elôkészítése.Mért eredmények statisztikai értékelését Dr. Poór Vikória Szteroidok profilok endokrin és idegrendszeri kórképekben címûértekezésében foglalja össze.Mérések folytatása minôségirányított körülmények között. Akkreditáció folyamatban

Elért eredmények

A Pályázat kapcsán 3 területen dolgoztunk ki ill. fejlesztünk diagnosztikai módszereket:

1. Szövettenyésztô laboratórium, sejt-elektroforézis mikroszkóppalA saját fejlesztésû technika és technológia ill. módszer neve vizuális kapilláris elektroforézis.Az ismert elektroforetikus módszerektôl eltérôen ebben a rendszerben a megszokottnál nagyságrendekkel alacsonyabb (ezred annyi)feszültséggel és mérési gyorsasággal tudunk látható mintákon mikroszkóp alatt elektroforetizálni.A kísérlet célja sejtek mobilitásának meghatározása, és az ezt befolyásoló tényezôk változtatásával annak további vizsgálata.A mérések során sejtek vándorolnak elektromos térben, amit egy tápegység szolgáltat. A futtatáshoz négyzet keresztmetszetû kapil-

2.3.

3355


2 0 0 8

lárist használunk, hogy jobb képet kapjunk. A méréseket videotechnikával végezzük. Ehhez szükséges egy Zeiss inverz mikroszkóp, amifáziskontraszt-technikával van bôvítve. A videokamera egy CCD adapteren keresztül rögzül a mikroszkóphoz, ennek a képét computermonitorán követjük, a mozgó sejtek sebességét a megfelelô software segítségével grafikusan mérjük.Az általunk mért sejtek, baktérium- és gombatörzsek. Ezen sejtek elektroforetikus sebességei között különbségeket fedeztünk fel,speciális környezetben a mozgásuk iránya ellentétes volt. A kísérleteink során tanulmányozhatjuk a sejtek hidrodinamikai tulajdonsá-gait is. A kapillárisban folytatott mérés elônye, hogy kevés mintamennyiségre van szükség. A kapilláris elektroforézis egy fut-tatóblokkban történik, amely egy plexilemez, belemarva két puffertartállyal, erre kapcsolódik az elektromos fezsültség. Az áramplatinaelektródokon jut el a rendszerbe, ezek szintén a blokkba vannak építve. A két puffertartály közötti vályúba illeszthetô a kive-hetô kapilláris.

Maga a futtatóblokk is saját tervezésû szerkezet. A rendszer elônye a már említetteken kívül (gyorsaság, alacsony feszültség), hogy afuttatás minden lépése vizuálisan követhetô mikroszkóp alatt, a technikához használt készülékek (PC, mikroszkóp, videocamera) alabormunka más területein is használhatóak.A technika folyamatos fejlesztés alatt áll. A sejtek vizsgálata a jövôben számos lehetôséggel kecsegtet: a mikrobiológiai diagnosztikaimódszerfejlesztésen túl a tervek között szerepel a vér alakos elemeinek vizsgálata, és rákos sejtkultúrákkal végzett kísérletek.

1.kép: felszerelés 2.kép: futtató blokk 3.kép: kapillárisban vándorló sejtek

2. Bakteriális endotoxinok gyors és érzékeny microchip elektroforetikuskimutatása:Az endotoxin a Gram-negatív baktériumok külsô membránjának állandóalkotóeleme, lipopoli- vagy lipooligoszacharid (LPS vagy LOS) jellegû, biológiai ésorvosi szempontból is fontos toxikus anyag. A baktériumból való kiszabadulása után

a véráramba kerülô endotoxin lázat, sokkos állapotot, sôt olykor halált is okozhat. Az LPS-ek kémiailag 3 részbôl állnak: egy apoláris lipidbôl („lipidA”), egy „core” oligoszacharidból és egy heteropoliszacharidból („O-oldallánc”, mely különbözô számú oligoszacharidok ismétlôdô egységeit tar-talmazza). Szerkezetükbôl következôen az LPS molekulák nem tartalmaznak UV-elnyelô csoportot, továbbá amfifil jellegük miatt vizes oldatokbanaggregálódnak: ezen tényezôk megnehezítik elektroforetikus futtatását, optikai detektálását.

Célunk a változatos szerkezetû LPS molekulák nagy érzékenységgel és gyorsasággal való kimutatása microchip elektroforézis készülékkel(Bioanalyzer, Agilent), egy, az eredetileg fehérjék kimutatására alkalmas módszer átdolgozásával. Az endotoxinokat fluoreszcens festék segítségév-el dodecil-szulfát jelenlétében detektáljuk LIF (lézer-indukált fluoreszcencia) detektorral.

2.kép.1.kép

3.kép.

3366

A kidolgozott technika gyors (11 minta futtatása 30 percet igényel), érzékeny (egy minta futtatásához kevesebb, mint 1 nanogram LPSelegendô), kvantitatív (az összes LPS komponens relatív mennyiségének meghatározása lehetséges) és fontos szerkezeti információtnyújt az endotoxinokról (alkalmas az S és R típusú LPS-ek megkülönböztetésére). Az említett elônyök miatt módszerünk kiválthatja ahagyományosan használt, ám idô- és munkaigényes ezüstözéssel kombinált SDS-poliakrilamid gélelektrofozérist, ami kétségkívül nagyelôrelépést jelent az endotoxinok analízisében.

3. Szteroid-hormon metabolizmus, szteroid-profil meghatározása GC-MS készülékkel,diagnosztikai módszer kidolgozásaVizeletben ürülô szteroid metabolitok mennyiségi meghatározása minta-elôkészítés utángázkromatográfia-tömegspektrometriás módszerrel.24 órán át gyûjtött vizeletbôl minta-elôkészítés után gázkromatográf-tömegspektrométer-rel végezzük a szteroid metabolitok mennyiségi analízisét. A minta-elôkészítés 2 napot veszigénybe, melynek fôbb lépései:- szteroid metabolitok kivonása szilárd fázisú extrakcióval a vizeletbôl- szteroid metabolitok felszabadítása konjugált formáikból- a metabolitok kémiai átalakítása a gázkromatográfiás analízishezAz elôkészítést követôen a mintákat elôzetes kalibráció után gázkromatográf-tömegspektrométerrel mérjük SIM módban.A 24 órán át gyûjtött vizeletbôl történô mérés átfogó képet nyújt egy napi szteroidanyagcserérôl, a szteroidok metabolikus útjairól és a szintézisben résztvevô enzimekmûködésérôl is, kiküszöbölve az egyes szteroidokra jellemzô napi ingadozásokból adódó mérési eltéréseket. A technika lehetôvéteszi a különbözô metabolitokká alakuló szteroidok relatív mennyiségében bekövetkezô változások detektálását, különleges jelen-tôsége, hogy kimutathatóvá válik a prekurzor és a végtermék metabolitok közötti egyensúly felborulása alapján a szintézisben szerepetjátszó enzimek mûködésének megváltozása, vagy inaktiválódása.

További célok

A fent bemutatott diagnosztikai módszerek és eljárások felhasználása több más pályázathoz (pl.: GVOP) és európai szintû konzorci-umhoz is lehetséges. ( Quorum Sensing- Eu-6os pályázat).Ezen a kutatási és diagnosztikai területen 2 Ph.D. munka van folyamatban, melyek a következôk: Szteroid profilok vizsgálata nôgyógyászati megbetegedésekben címû PhD dolgozathoz szükséges mérések befejezése. (Bufa Anita).Vizeletszteroid profil mérések elvégzése meddô betegek vizelet mintáiból, PhD dolgozathoz (Bíró Ildikó).

Agilent 2100 Bioanalyzer

High Sensitivity Protein 250 microchip

4. ábraE. coli O83 microchip elektroforetikus

gél-képe illetve SDS-PAGE képe

2.1.

3377


2 0 0 8

2.4. altéma: Diagnosztikai laboratóriumok akkreditálása

Résztvevôk

A PTE OEKK KK Laboratóriumi Medicina Intézet és a PTE ÁOK Immunológiai

és Biotechnológiai Intézet munkatársai


A PTE OEKK KK Laboratóriumi Medicina Intézet, valamint az Immunológiai és Biotechnológiai Intézet Minôségirányítási rendszerének (=MIR)kiépítése az MSZ EN ISO / IEC 17025:2005 (Vizsgáló- és kalibrálólaboratóriumok felkészültségének általános követelményei), és az MSZ ENISO 15189:2003 (Orvosi laboratóriumok. A minôségre és a felkészültségre vonatkozó külön követelmények) szabványok szerint.A Nemzeti Akkreditáló Testület általi akkreditálásra való felkészülés.Az akkreditálási dokumentumok elkészítése, jelentkezés az akkreditálásra, sikeres akkreditálás.Akkreditált státusz birtokában az átlátható, szabályozott, meghatározott, nevesített felelôsségi szintekkel mûködô, követhetô, ellenôrizhetô szá-mon kérhetô, és nem utolsó sorban összehasonlítható MIR eszköz és lehetôség arra, hogy a két akkreditált laboratórium összehasonlithatatlanuljobb helyzetbôl startoljon a labordiagnosztikát érintô egészségügyi piacon, a szakmai stabilitás és megbízhatóság bizonyítható fokozásával. Az összehasonlíthatóság és ezen keresztül a jobban pozicionált versenyképesség nem csak hazai környezetben érvényesül, tekintettel arra, hogyaz európai laborfolyamatokra kidolgozott szabványok betartásával építették fel a laboratóriumok MIR-üket.

Elvégzett tevékenység

2007. 10. 02-án mindkét intézet beadta a Nemzeti Akkreditáló Testülethez az akkreditálási kérelmet. Ettôl az idôponttólelkezdôdött az akkreditálási eljárás. Az akkreditálási eljárás 90 napos vizsgálati és 90 napos minôsítési szakaszból áll. Az eljárás egyesszakaszait az alábbi táblázat foglalja össze. Az egyes lépésekhez kapcsolódó dokumentumokat mellékeljük.


Mûködô, a dolgozók által elfogadott minôségirányítási rendszer. Az elkészült dokumentumok terjedelme 40-40 oldal minôségirányításikézikönyv +18, illetve 20 melléklettel, 8-8 minôségirányítási eljárás, összesen ~300-350 munkautasítás, ~150 bizonylati formula. A doku-mentumok átlag oldalszáma ~10 oldal. A teljes dokumentáció átvizsgálása,harmonizálása belsô auditban évente. A laboratóriumi szolgál-tatást igénybevevôk téjékoztatásának és elégedettségi felmérések eredményeként csökkent, gyakorlatilag megszûnt az írásbeli reklamáció.A kitûzött célt mindkét intézetben elértük. A PTE OEKK KK Laboratóriumi Medicina Intézet a NAT-1-1553/2008, a PTE OEKK KKImmunológiai és Biotechnológiai Intézet a NAT-1-1552/2008 számon nyilvántartott vizsgálalóboratórium.

További lépések

Az akkreditált státusz megtartása mindkét laboratóriumban. A MIR dokumentumainak módosítása az MSZ EN ISO / IEC 15189:2007szabványnak megfelelôen a felülvizsgálati eljárásig.

Akkreditálási eljárás lépései

Eljárás megkezdése, minôsítô csoport kijelölése

Akkreditált státusz odaítélése

Helyszíni szemlén feltárt nem megfelelôségek javítása

Helyszíni szemle

Helyszíni szemle idôpontjának kijelölése

Minôsítési szakasz

Dokumentum átvizsgálás, javítás

Vizsgálati szakasz

LMI

2007. 11.16. – 1. melléklet

2008.04.23. – 4., 5. melléklet

2008.02.15 – 2008.03.13.

2008.02.14. – 3. melléklet

2008. 02.07. – 2. melléklet

2007.11.16 – 2008.02.05.

IBI

2007.10.15. – 6. melléklet

2008.03.14. – 9.,10. melléklet

2008.01.23 – 2008.02.22.

2008.01.23. – 8. melléklet

2008.01.16. – 7. melléklet

2007.10.15 – 2007.

3388

2.5. altéma: Szakmai-gazdasági szempontból koordinált, hatékony regionális labo-

ratóriumi ellátórendszer kialakítása, a regionális diagnosztikai betegutak modelljének

kimunkálása

Résztvevôk

Dr. Miseta Attila egyetemi tanár – PTE Laboratóriumi Medicina IntézetDr. Kovács L. Gábor egyetemi tanár – PTE Laboratóriumi Medicina IntézetLukács Melinda laboratóriumi analitikus – PTE Laboratóriumi Medicina IntézetDr. Nagy Tamás tanársegéd – PTE Laboratóriumi Medicina Intézet


A Dél-Dunántúli régió laboratóriumi ellátottságának a fôbb jellemzôi megfelelnek az országos vidéki átlagnak. Azaz: a meglevô (erô)források gaz-daságtalan felhasználása, elosztása. Gyatra együttmûködés a vizsgálatok megosztásában. A minôségbiztosítás nem megfelelôsége, kevés szakemberés gyenge érdekérvényesítô képesség. A háttérkörnyezetet a rossz finanszírozási struktúrában relatív alulfinanszírozottság jellemzi a legjobban. Abetegbiztosító egyelôre központi restrikciós intézkedésekkel reagál (pontleértékelés, zárt kassza). Célunk a betegek érdekeit jobban szolgáló,megfelelô minôségbiztosítási standardok mellett költséghatékonyan mûködô laboratóriumi rendszer létrehozása.

Elvégzett tevékenyég

Mintegy 50 oldal terjedelmû összefoglaló készült a projekt keretében. Az összefoglaló fô céljai, hogy 1. a Dél-Dunántúli régióban az elmúlthárom év során lezajlott változásokat leírja, és elemezze. 2. A Pázmány Péter pályázat keretében megvalósult laboratóriumi beruházás ésfejlesztések hatásait leírja és elemezze a tárgyidôszakban 2005-2007.Elvégeztük az ezekhez szükséges adatok gyûjtését és statisztikai feldolgozását.Jelentôs koordinatív tevékenységet folytattunk a régió laborvezetôivel, ill. intézményi vezetôivel.A régió szinte minden laboratóriumában személyes látogatást tettünk, felmértük ill. javaslatokat tettünk a minôségbiztosítás fejlesztésére.A pályázatban résztvevô partner cégek diagnosztikai analizátorait (Roche, Csertex) a folyamatosan üzemeltettük.Befejezôdött a Glimse laboratóriumi informatikai rendszer beüzemelése, illesztése az E-MedSol szisztémához.


Megállapítottuk, hogy a régió fekvô- és járóbeteg-ellátásokhoz kapcsolt laboratóriumaiban az elmúlt három évben általános visszaesés voltmind a vizsgálati számok, mind pedig a teljesített pontértékek tekinteteiben. A visszaesés erôteljesebb volt a járóbeteg szektorban a fekvô-betegeken végzett vizsgálatokhoz képest.A visszaesés erôsen fokozódott a TVK bevezetése után a 2007-es évben. A Dél-Dunántúli Régióban viszonylag magas maradt, ill. a korábbi évekéhez képest ellentétes irányban mozdult el a járó/fekvô laboratóri-umi vizsgálati arányszám, ami legvalószínûbben az elônytelen TVK leosztásnak tudható be.A megszorításoknak pozitív vetülete lehet az átgondoltabb vizsgálatkérési koncepció, aminek számos jele van az egyes szakmai vizsgálaticsoportokban.

További lépések

Kiadvány megjelentetése megtörtént, beszámoló a Tudományos Szakosztályban, ill. regionális konferencia szervezése.

2.2.

3399


2 0 0 8

2.6. altéma: Klinikai biokémikus szakirányú szakképzés (Témavezetô: Dr. Kovács L. Gábor)

Résztvevôk

Dr. Kovács L. Gábor egyetemi tanár – PTE LMIDr. Liszt Ferenc egyetemi docens – PTE LMIVassné Lakatos Ágnes egyetemi docens – PTE LMI


A szakképesítési rendszer jogi hátterének kialakítása „A klinikai biokémikus, klinikai mikrobiológus, valamint a molekuláris biológiai diag-nosztikus egészségügyi felsôfokú szakirányú szakképesítésrôl” szóló 41/2005. (IX.22) EüM rendelet megjelenésével valósult meg.

Elvégzett tevékenység

A klinikai biokémikus képzési programok és a kurrikulum kialakításában támaszkodtunk a laboratóriumi szakorvos képzés, az Európai UnióEC4 ajánlásaira, az angol, az ausztrál és USA hasonló tematikák alapján szervezett szakképesítések kurrikulumaira is.A képzési programok szervezésében együttmûködtünk a Magyar Laboratóriumi Diagnosztikai Társasággal, 2007-2008-ban a jelentkezett hall-gatók összesen öt tanfolyamon részt vehettek. A Pécsi Tudományegyetem Továbbképzési Központjába kis számban jelentkeztek „klinikaibiokémikus” szakirányú továbbképzésre hallgatók, a továbbképzés tovább folytatódik.

Tanfolyamok

Aktualitások a laboratóriumi és mikrobiológiai diagnosztikában 2008. szeptember 17-18.Hogyan értékeljük a laboratóriumi eredményeket? 2008. november 4-7.

MEDIPOLISZ Dél-Dunántúli Regionális Egyetemi Tudásközpont technológia-transzfer

A Tudásközpont kezelésében lévô szellemi tulajdon portfolió iparjogvédelmi feladatai:

1.Szellemi tulajdonvédelem, hasznosítás2.Spin-off vállalkozások bejegyzése;3.Technológia-transzfer módszertani fejlesztés;4.Forrásabszorpció;5.Konferenciák6.Oktatás – képzés

1. A 2008-as technológia-transzfer gyakorlat a Tudásközpont eredeti iparjogvédelmi stratégiája. Ugyanakkor a középtávú innovációsfolyamatok a K+F területén több év távlatában teszik lehetôvé, hogy a fejlesztést végzôk új originális hatóanyagok kifejlesztôivé válvahelyet találjanak maguknak az innovatív gyógyszeripar területén.

A Tudásközpont szellemi tulajdon hasznosítási stratégiájában az iparjogvédelmi oltalomszerzés minden olyan esetben megjelenik, ahol aszabadalom megszerzésére és hasznosítására reális esély kínálkozik.A 2006-2007. idôszakban a találmányok szabadalmazhatósági tesztjei és prior art kutatásai elkészültek, így egyes kutatási eredmények te-kintetében a szabadalmi bejelentés benyújtása vált lehetôvé:

1.1. A capsaicinoidokat tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozó találmánnyal kapcsolatos iparjogvédelmi tevékenységrôlMagyar bejelentés száma: P0700755 (2007. november 26.)PCT bejelentés száma: PCT/HU2008/000136 (2008. november 26.)

Istenesné Rózsai Ágnes vegyész-fizikus operátor – PTE LMIGerdei Zsuzsanna vegyész-fizikus operátor – PTE LMIHorváth Beáta szakasszinsztens – PTE LMI

4400

1.1.1. A bejelentés kidolgozása 2007. március 14-én kezdôdött. 2007. november 26-án jelentettük be a Magyar Szabadalmi Hivatalnál(bejelentési szám: P0700755).1.1.2. 2008. január 9-én kérelmeztük az írásos véleménnyel kiegészített kutatási jelentés kibocsátását (ezen kutatási eredmény alapján job-ban megbecsülhetô a találmány újdonsága, szabadalmazhatósága, és így ez támpontként szolgál a nemzetközi fázis megindításával kapcso-latos döntés meghozatala során).1.1.3. A kért írásos véleményt 2008. május 14-i dátummal bocsátotta ki a Magyar Szabadalmi Hivatal. Az abban felhozott anterioritásoktól(D1: US 4681897, D2: US 4812446 és D3: HU 225044) elhatárolhatónak ítéltük a találmányt, azonban – részben a saját korábbi publiká-ciók újraértékelése folytán – a leírás komoly átdolgozását határoztuk el. A leírás átdolgozása során arra koncentráltunk, hogy a hangsúlycsak a capsaicinoidok kis dózisban való alkalmazásán legyen, hanem azon a további felismerésen, hogy a kis dózisnak a gyomornyálkahár-tyán való biztosítása komoly mûszaki problémákat vet föl, annak megoldási találmányi szintû megfontolásokat igényelt. Ezen megközelítésszerint a találmány tárgyát alapvetôen egy olyan hordozórendszer képezi, amely képes a nyálkahártyán biztosítani a hatóanyag kis koncent-rációját, egyenletes eloszlását és stabilitását. Természetesen lényeges pont maradt a bejelentésben, hogy a találmány segítségével nemszteroid típusú véralvadásgátlók nem kívánatos gasztrointesztinális mellékhatásait lehet csökkenteni vagy kivédeni. 1.1.4. A nemzetközi fázist a magyar elsôbbség egy éves évfordulóján PCT bejelentéssel indítottuk meg (PCT/HU2008/ 000136). A PCTbejelentéssel fenntartjuk a jogot arra, hogy 2010. május 26-ig (30 hónapos határidô lejárta) dönthessünk arról, hogy mely PCT tagország-ban kívánunk oltalmat szerezni (jelenleg több, mint 150 ország tagja a PCT egyezménynek). A PCT bejelentés a fentiek szerint átalakítottmagyar bejelentés angol változatával indult. A PCT fázisból a következô nemzeti és regionális hivatalok elôtt indul majd meg eljárás:Európai Szabadalmi Hivatal (EPO), USA, Japán, Dél-Korea, Kína, Kanada, Ausztrália, India. A megadott európai szabadalom alapján akövetkezô országokba kérünk érvényesítést (az országok kétbetûs kódját alkalmazzuk): AT, BE, CH, TZ, BE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, HR,IE, IT, NL, NO, PL, PT, RO, RS, SI, SI, SK, TR.1.1.5. Tervezzük továbbá, hogy a PCT bejelentésen belül kérelmezzük az ún. nemzetközi vizsgálatot, amelynek eredménye segítséget ad avégsô országkör meghatározásához (és pozitív eredménye természetesen jó hatást tesz az esetleges befektetôkre).

1.2. Az itraconazolt tartalmazó ecsetelô és lakk készítményekre vonatkozó találmánnyal kapcsolatos iparjogvédelmi tevékenységrôlA magyar bejelentés száma: P0700779 (2007. december 04.)A magyar bejelentés száma: P0800602 (2008. október 03.)PCT bejelentés száma: PCT/HU2008/000144 (2008. december 03.)1.2.1. Az 1. bejelentés kidolgozását 2007. április 11-én kezdtük meg. A végsô változatát 2007. december 04-én jelentettük be a MagyarSzabadalmi Hivatalnál (bejelentési szám: P0700779).1.2.2. 2008. január 9-én kérelmeztük az írásos véleménnyel kiegészített kutatási jelentés kibocsátását (ezen kutatási eredmény alapján job-ban megbecsülhetô a találmány újdonsága, szabadalmazhatósága, és így ez támpontként szolgál a nemzetközi fázis megindításával kapcso-latos döntés meghozatala során).1.2.3. A kért írásos véleményt 2008. június 10-i dátummal bocsátotta ki a Magyar Szabadalmi Hivatal. Az abban felhozott anterioritásoktól(D1: WO 9630011, D2: WO 0320250 és D3: WO 0320248) elhatárolhatónak ítéltük a találmányt, azonban – tekintettel arra, hogy a fel-hozottak részben érintették eredeti igényünket – a leírás komoly átdolgozását határoztuk el. A leírás átdolgozása során arra koncentráltunk,hogy a hangsúlyt a készítmények relatíve kis DMSO tartalmára helyezzük. Tekintettel a jelentôs átdolgozásra, új (2.) bejelentést nyújtot-tunk be (bejelentési szám: P08 00602), amely belsô elsôbbségként igényelte a korábbi bejelentés elsôbbségét 1.2.4. A nemzetközi fázist a magyar elsôbbség egy éves évfordulója elôtti napon PCT bejelentéssel indítottuk meg (PCT/HU2008/000144). A PCT bejelentéssel fenntartjuk a jogot arra, hogy 2010. június 4-ig (30 hónapos határidô lejárta) dönthessünk arról,hogy mely PCT tagországban kívánunk oltalmat szerezni (jelenleg több, mint 150 ország tagja a PCT egyezménynek). A PCT bejelentés afentiek szerint átalakított magyar bejelentés angol változatával indult. A megbízók még nem hoztak arról döntést, hogy a PCT fázisból melynemzeti és regionális hivatalok elôtt folytatják a szabadalmaztatási eljárást.

1.3. Glaukóma ellenes helyi hatású, kombinált hatáskomponensû készítmény fejlesztése tárgyban szabadalmi bejelentés tételeA találmány tárgya glaukóma kezelésére szolgáló kombinációs gyógyszerkészítmény. A találmány tárgya továbbá a készítmény gyógyszerfor-mája, valamint eljárás a készítmény elôállítására. A találmány tárgyát lépezi továbbá a készítmény alkalmazása – egyéb indikációk mellett –glaukóma kezelésére.A találmánnyal kapcsolatos iparjogvédelmi elôkészítô tevékenység 2007 II. negyedévben kezdôdött meg. Ekkor elvégeztük a találmányszerinti mûszaki megoldás szabadalmazhatósági tesztjét, amely szerint a találmány – amennyiben kielégíti az újdonság és feltalálóitevékenység kritériumait is – szabadalmazható. A szabadalmi irodalom kutatása azt az eredményt hozta, hogy a megoldás formálisan új, ésa feltalálói tevékenységgel kapcsolatos általános szakmai elvárásokat is kielégíti (ez nem jelenti azt, hogy az eljáró szabadalmi hivatalok is

2.3.

4411


2 0 0 8

feltétlenül azonos véleményen lesznek ezzel az állásponttal).A fentiek alapján 2007. III. negyedévében megkezdôdött a szabadalmi bejelentés szövegének kidolgozása. A kutatási munka a találmánytökéletesítésére akkor még javában zajlott, és – részben – még ma is tart. Ezért a találmány reprodukálhatóságához és mûszaki több-lethatásának a bizonyításához szükséges kísérletes információ hiányában a bejelentés kidolgozási munkálatait – a szabadalmi ügyvivôikérdésekre való válasz megérkezéséig felfüggesztettük.

2007 és 2008 években a találmány tökéletesítésére irányuló kísérleti munka két jelentôs eredményt hozott:

1. a feltalálók megoldást találtak a készítmény stabilizálására;2. megkezdôdtek a kísérletek a kombinációs készítmény szinergetikus hatásának a bizonyítására.

A 2. pontban foglalt kísérleti munkát két körülmény is hátráltatta: egyrészt késett a szemnyomás növekedését szolgáló eszköz (tonométer)leszállítása, másrészt az idôközben egyre szigorúbbá váló, állatkísérletezésre vonatkozó etikai engedélyezési szabályok rendkívüli admi-nisztrációs terhet és idôveszteséget róttak a feltalálókra. A fenti feladatok maradéktalan megoldásra 2009. I. negyedévére várható, ekkora szabadalmi bejelentés is benyújtható lesz.

Ami a bejelentési stratégiát illeti, a szokásos modellt alkalmazva magyar szabadalmi bejelentést teszünk, amit az elsô költségek jelentke-zésekor ejtünk és a magyar territóriumot Európán keresztül fogjuk érvényesíteni. Az elsôbbségi év lejártakor a PCT eszközével nemzetközibejelentést teszünk, ahonnan az elsôbbségi naptól számított 30-31. hónapban a legfontosabb innovációs rendszerekbe indítunk nemzetifázisokat. Idôközben az iparjogvédelmi stratégiát összehangoljuk a termékesítés és technológia-transzfer követelményeivel.1.4. „Gyógynövény-kivonatokat tartalmazó italok”A magyar szabadalmi bejelentés elsôbbségén alapuló, alábbiakban megnevezett PCT nemzetközi szabadalmi bejelentés illetve az abbólszármaztatott minden további nemzeti vagy nemzetközi bejelentés:Szolcsányi János, Zoltai Attila: „Novel use of capsaicin”Feltalálók: Lévainé Papp Szilvia, Papp Judit, Zoltai Attila, Szolcsányi JánosBejelentési szám: PCT/HU2007/000058, Bejelentés napja: 2007. június 29.1.4.1. nemzetközi PCT és nemzeti (Kanada, USA, Európa) szabadalmi eljárások lefolytatása és az oltalom megszerzése szabadalmi ügyvivôközremûködésével1.4.2. iparjogvédelmi stratégia kialakítása a kanadai és USA piacon1.4.3. “freedom to operate” szabadalom, védjegy és más kapcsolódó kutatások végrehajtása a jogi tisztaság megállapításához a piacitevékenység megkezdése elôtt1.4.4. üzleti modell kialakítása, majd annak megfelelô piackutatás és elemzés elvégzése a találmány széleskörû hasznosítására; potenciálishasznosítók felkutatása és megnevezése1.4.5. a találmány alapján elôállítható termékek (különösen a capsaicin tartalmú italok és ásványvíz) piaci bevezetésének elôkészítése;szakhatósági és egészségügyi, forgalmazási, gyártástechnológiai feltételek meghatározása a célpiacokon1.4.6. biztosított vagy elôállított minták vizsgálatának lefolytatása1.4.7. promóciós rendezvényeken való részvétel, 1.4.8. hasznosítási tárgyalások lefolytatása a lehetséges hasznosítókkal, megállapodások elôkészítése1.4.9. Pécsi Tudományegyetem Innovációs Bizottságának határozata: 23.IBh. 1/(2008.12.17.) számú

2. Spin-off vállalkozási és partnermenedzsmentA Tudásközpont eredeti célkitûzéseinek megfelelôen a program során prioritást kapott a találmányhasznosító vállalkozások létrehozása éskutatási folyamatba kapcsolása, valamint a Tudásközponthoz csatlakozó partnervállalkozások integrálása. A szellemi alkotásokhasznosításának elôkészítése során felmértük, hogy az egyes kutatási eredmények milyen formában lesznek hasznosíthatók: a szellemi tulaj-don zöme licenciaügylet formájában hasznosulhat, míg az önálló termékprofillal rendelkezô eredmények esetében spin-off vállalkozásalapítását kezdeményeztük. A Tudásközponthoz csatlakozó spin-off vállalkozás: PharmInVivo Kft.A Tudásközpont által megjelenített tudományos és gazdasági filozófia életképességét, versenyképességét jelzi, hogy a Konzorciumhozcsatlakozási szándékkal folyamodó vállalkozások, szervezetek száma folyamatosan nô. Az elmúlt idôszakban hét társaság kérte társult tagistátuszának elismerését, melyet minden esetben a tudományos és gazdasági illeszkedés, a közös jövôkép és célkitûzések tüzetes elemzéseelôzött meg. A társult tagi státusz megadásánál célként fogalmazódott meg a Tudásközpont hazai és nemzetközi szakmai és gazdaságihasznosságának, súlyának és hírnevének emelése. Társult tagi státuszt kaptak az alábbi szervezetek, vállalkozások.

4422

NEURO CT Pécsi Diagnosztikai Központ Kft. Zsigmondy Vilmos Harkányi Gyógyfürdôkórház Kht. InnovAID Kft.

Mineral-Kies Kft. Pro-Pharma Kft. Supertech Kft. Dél-Dunántúli Regionális Innovációs Ügynökség Non-profit Kft.

A társult tagi rendszer fontos célkitûzése a közös kutatási aktivitás nyomán kibontakozó új, életképes termékfejlesztési programok indítása. Atársult tagi kollaboráció nyomán kibontakozó eredmények a Mineral-Kies Kft. által bejelentett szabadalom tekintetében már jelentkeznek, azöt nemzetközi díjjal kitüntetett capsaicin tartalmú ásványvíz (Herbaqua) üzemszerû termelése és a továbbfejlesztési lehetôségek kialakítása aTudásközponttal való együttmûködés keretein belül valósulhat meg. Az új ipari kapcsolatok bôvülése mellett a tárgyidôszakot a meglévôkutatási kollaborációk mélyülése jellemezte, a Tudásközpont elmozdult egy jövôbeli közös kutatási kapacitást létesítô, a tudományos vérke-ringésbe egyként belépô, közös gazdasági célrendszerrel rendelkezô struktúra irányába. Az Egyetem innovációs központként a menedzsmentszervezetein, köztük a TTI keresztül hatékony együttmûködésre törekszik az egyetemi kutatóhelyek és az ipari partnerek között, így a gazdasá-gi folyamatokkal összhangban álló szervezeti megoldások az Egyetem célkitûzéseivel is összhangban állnak. A Technológia-transzfer Iroda mintközvetítô szervezet mûködik a tudásbázist nyújtó felsôoktatási intézmény, kutatóhely és a vállalkozó szféra között, a tartós és minden érintettfél számára elônyös együttmûködés kialakítására az életminôséget javító gyógyszerek és gyógyító eljárások fejlesztése területén.

3. Technológia-transzfer módszertani fejlesztésA kutatási és technológiamenedzselési folyamatok szabályozottá tételéhez, az eredmények mérhetô, számszerûsíthetô nyomon követ-hetôségéhez elkészítettük a szellemi tulajdon menedzseléshez nélkülözhetetlen módszertani kézikönyvek rendszerét. A technológia-transz-fer gyakorlat módszertani fejlesztéseként megjelentetésre kerültek „Az egyetemi szellemi tulajdon menedzsment és technológia-transzfer”képzési anyagok, melyek a Tudásközpont keretében zajló oktatási programok alapjait képezik.

4. ForrásabszorpcióA Tudásközpont hosszú távú célkitûzéseinek elérését segítik a bevonható kutatásfinanszírozási források. A Tudásközpont további mûködése során tervezzük további források bevonását és a kutatási programok forrásszerkezetének továbbierôsítését. 4.1. Idegrendszeri betegségek megelôzésében, diagnózisában és optimális kezelésében alkalmazott mágneses rezonanciás képalkotásonalapuló kutatási program megvalósítása;4.2. Hatékony és biztonságos fájdalomcsillapítási gyakorlat megalkotása funkcionális MR segítségével;4.3. „Látható fájdalom” - Új fMRI módszerek a fájdalomkutatásban és kezelésben;4.4. „Menteni a menthetôt” - Nagy térerejû mágneses magrezonancia képalkotással végzett neurológiai alkalmazott kutatások.

5. KonferenciákA Tudásközpont az alábbi kutatási és technológiamenedzselési programokban vett részt: 5.1. Patent Library központ megnyitása – Magyar Szabadalmi Hivatal támogatásával5.2. E marks projekt bemutató5.3. IP4Inno képzés – Magyar Szabadalmi Hivatal képzése5.4. UNITECH Technológia Transzfer képzés5.5. Innovációs Fórum – Dél-Dunántúli Regionális Ügynökség támogatásával5.6. Innováció a Dél-Dunántúli Régióban konferencia5.7. Enterprise Europ Network – Lánchíd palota5.8. Workshop on intellectuel property Manegement and succesful technology licensing – Szeged5.9. Iparjogvédelmi konferencia a Pécsi Tudományegyetemen5.10. Megjelenés az EU Tudakozó honlapján

6. Oktatási és képzési program6.1. Innovációs Kutató Fórum6.2. Szellemi tulajdon menedzsment és technológia transzfer6.3. Iparjogvédelmi oktatásEredmények egyetemi oktatásba, képzésbe történô beépítése:PhD hallgatók – orvos, gyógyszerész és természettudományi hallgatók számára számára: Szellemi tulajdonjog képzésEgyetemi graduális képzés keretében orvos, gyógyszerész hallgatók részére:Szellemi alkotások és jogi ismeretek az innovatív kutatásbanSpeciális kurzusok kutatók és spin-off vállalkozások számára

2.3.

4433


2 0 0 8

A projekt megvalósításában résztvett személyek

Dr. Szolcsányi János

Dr. Szôke Éva

Dr. Pintér Erika

Dr. Helyes Zsuzsanna

Dr. Bánvölgyi Ágnes

Dr. Sándor Katalin

Dr. Elekes Krisztián

Bagoly Teréz

Olasz Istvánné

Gógl Csabáné

Gyulai Katalin

Gáspár Attila

Rabovszky Helga

Dr. Lénárd László

Dr. Karádi Zoltán

Berta Beáta

Dr. Gálosi Rita

Dr. László Kristóf

Dr. Nagy Bernadett

Petykó Zoltán

Dr. Szalay Csaba

Takács Gábor

Tóth Attila

Dr. Mózsik Gyula

Dr. Past Tibor

Vas Viktória

Dr. Szabó Leventéné

Dr.Perjési Pál

Kuzma Mónika

Fodor Krisztina

Dancs Károlyné

Moravecz Zsuzsanna

Tálas János

Dr. Dévay Attila

Dr. Mayer Klára

Dr. Nagy Sándor

Pál Szilárd

Bozó Tamás

Dr. Botz Lajos

Dr. Somoskeövy Szabolcs

Nyaka Bernadett

Szücs Ferenc

Fittler András

Tóvölgyi Zsuzsa

Ács Orsolya

Bekk Tamás Rudolfné

Cipudisz Kosztaszné

Csolosz Judit

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

26

260

40

40

260

240

260

195

90

90

20

20

40

10

20

26

20

26

26

20

26

26

20

78

65

260

150

50

108

108

108

72

36

46

40

22

24

24

42

14

90

24

28

90

6

6

6

3

1.1 és 1.3

1.1 és 1.3

1.1 és 1.3

1.1 és 1.3

1.1 és 1.3

1.1 és 1.3

1.1 és 1.3

1.1 és 1.3

1.1 és 1.3

1.1 és 1.3

1.1 és 1.3

1.1 és 1.3

1.1 és 1.3

1.2

1.2

1.2

1.2

1.2

1.2

1.2

1.2

1.2

1.2

1.4

1.4

1.4

1.4

1.5

1.5

1.5

1.5

1.5

1.5

1.6.1

1.6.1

1.6.1

1.6.1

1.6.1

1.7

1.7

1.7

1.7

1.7

1.7

2.2

2.4

2.5

2.5

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

PTE

3

6

6

6

6

6

6

6

6

6

6

6

32

6

21

6

6

21

50

32

6

6

6

6

6

6

3

6

6

6

6

6

6

6

40

20

70

25

20

20

15

15

260

195

65

26

39

260

Frank Beáta

Garzóné Tóth Beáta

Gáspár Zsuzsanna

Gerdei Zsuzsanna

Gombár Adél

Györgyi Erzsébet

Hantosi Márta

Horváth Beáta

Horváthné Weisz Mónika

Istenesné Rózsai Ágnes

Koch Lajosné

Kocsis Lászlóné

Dr. Kovács L Gábor

Kovács Szilvia

Dr. Kôszegi Tamás

Lamár Ibolya

Lauer Éva

Dr. Liszt Ferenc

Lukács Melinda

Dr. Miseta Attila

Molnár-Székely Eszti

Nagy András

Nagy Csilla

Orosz Ibolya

Pappné Bácskai Sarolta

Szabóné Tari Eleonóra

Szekszárdiné Kovács Gabriella

Szilasné Szalai Edit

Szôtsné Dobos Ágnes

Tamásné Beck Anikó

Tarrné Szijártó Piroska

Tóth Ágnes

Tölgyfa Margit

Varga Lászlóné

Dr. Kilár Ferenc

Dr. Kocsis Béla

Bufa Anita

Makszin Lilla

Kilár Anikó

Bognár Eszter

Szabó Dávid

Buzási Péter

Dr.Kiefer Éva

Dr.Vass Orsolya

Dr. Lengvári István

Dr. Szekeres Péter

Szabó Jenôné

Petô Gabriella

2.4

2.4

2.2

2.6

2.5

2.1

2.4

2.6

2.4

2.6

2.2

2.4

2.1-2.6

2.1

2.1

2.2

2.4

2.6

2.2, 2.4, 2.5

2.2, 2.5

2.4

2.4

2.4

2.1

2.2

2.4

2.4

2.4

2.4

2.4

2.4

2.4

2.4

2.4

2.3.8/2.3.9

2.3.8/2.3.9

2.3.8/2.3.9

2.3.8/2.3.9

2.3.8/2.3.9

2.3.8/2.3.9

2.3.8/2.3.9

2.3.8/2.3.9

TTI

TTI

Projektmenedzsment

Projektmenedzsment

Projektmenedzsment

Projektmenedzsment

Név AltémaKonzorciumi

tagMunka-

idô Név AltémaKonzorciumi

tagMunka-

idô

4444

Publikációk (altémák szerint)

1.1 és 1.3 altémák

Könyvfejezet

Bölcskei, K. Pethô, G., Szolcsányi, J.: Novel animal models of thermal pain. In: in press.Helyes Zs., Börzsei R., Reglôdi D.: Role of Pituitary Adenylate-Cyclase Polypeptide in Inflammatory and Immune-mediated Processes. (invited minireview). PituitaryAdenylate-Cyclase Polypeptide, Ed: Tuncel N. 2008. in pressHelyes Zs., Pintér E., Szolcsányi J.: Regulatory role of sensory neuropeptides in inflammation. (invited review), Peptide Reviews Vol. 7, Ed: Kovács M. 2008., in press Pethô, G., Reeh, P.W.: Effects of bradykinin on nociceptors. Neuroimmune Biology Vol. 8: Neurogenic inflammation in health and disease. Jancsó, G. (ed.) Elsevier, in press.Pintér E., Helyes Zs., Németh J., Szolcsányi J.: Somatostatin as an anti-inflammatory neuropeptide: from physiological basis to drug development. (invited review).Neurogenic Inflammation in Health and Disease, pp. 124-135, Ed: Jancsó G. Elsevier, 2009., in pressSzolcsányi János: A fájdalomcsillapítás újszerû megközelítése. In: Összefogás az Agykutatásért és Betegeinkért, szerk.: Dr. Vécsei László (közlés alatt) 2008.Szolcsányi, J., Pethô, G.: History of ion channels in the pain sensory system. Current Topics in Membranes, Vol. 57: The nociceptive membrane, Oh U. (ed.) ElsevierAcademic Press, pp. 21-72, 2006.

Lektorált nemzetközi folyóirat közlemény

Almási, R., Szôke, É., Bölcskei, K., Varga, A., Riedl, Zs. Sándor, Z., Szolcsányi, J., Pethô, G.: Actions of 3-methyl-N-oleoyldopamine, 4-methyl-N-oleoyldopamineand N-oleoylethanolamide on the rat TRPV1 receptor in vitro and in vivo. Life Sciences, 82:644-651, 2008. Antal A., Németh J., Szolcsányi J., Pozsgai G. and Pintér E.: Abdominal surgery under general anesthesia increases somatostatin-like immunoreactivity in human serumNeuroimmunomodulation 15:153-156. 2008 (IF: 1.7)Börzsei R., Pozsgai G., Bagoly T., Elekes K., Pintér E., Szolcsányi J., Helyes Zs.: Inhibitory action of endomorphin-1 on sensory neuropeptide release and neurogenicinflammation in rats and mice. Neuroscience 152:82-8, 2008. (IF: 3.43) Füredi, R., Bölcskei, K., Szolcsányi, J. Pethô, G.: Effects of analgesics on the plantar incision-induced drop of the noxious heat threshold measured with an increas-ing-temperature water bath in the rat. European Journal of Pharmacology, accepted for publication (to be published in 2009).Kanizsai P., Garami A., Solymár M., Szolcsányi J., Szelényi Z.: Energetics of fasting heterothermia in TRPV1-KO and wild type mice. Physiol. Behav. 96(1), 149-54, 2009.Pethô, G., Reeh. W.P.: Effects of bradykinin and related mediators (prostanoids, nitric oxide and cytokines) on peripheral nociceptors. Invited paper by PhysiologicalReviews, to be published in 2009.Reglôdi D., Börzsei R., Bagoly T., Boronkai A., Rácz B., Tamás A., Kiss P., Horváth G., Brubel R., Németh J., Tóth G., Helyes Zs.: Agonistic Behavior of PACAP6-38 on Sensory Nerve Terminals and Cytotrophoblast Cells. J. Mol . Neurosci. 2008., in press (IF: 3.58) Sándor K., Bölcskei K., McDougall J.J., Schuelert N., Reglôdi D., Elekes K., Pethô G., Pintér E., Szolcsányi J., Helyes Zs.: Divergent peripheral effects of pituitaryadenylate cyclase-activating polypeptide-38 on nociception in rats and mice. Pain 141:143-150, 2009. (IF: 5.249)Sándor K., Helyes Zs., Gyires K., Szolcsányi J., László J.: Static magnetic field-induced anti-nociceptive effect and the involvement of capsaicin-sensitive sensorynerves in this mechanism. Life Sciences 81:97-102, 2007. (IF: 2.51) Szabó Á., Czirják L., Sándor Z, Helyes Zs., László T., Elekes K., Starr A., Brain S.D., Szolcsányi J., Cömpöly T., Pintér E.: Investigation of sensory neurogenic com-ponents in bleomycin-induced scleroderma model using TRPV1 receptor and CGRP knockout mice. Arth. Rheum., 58:292-301, 2008. (IF: 7.74)Szolcsányi, J.: Hot target on nociceptors: perspectives, caveats and unique features. Br. J. Pharmacol. 155, 1142-4, 2008. (IF: 3.767)

Hazai konferenciák

Bánvölgyi, Á., Pintér E., Sándor K., Borbély É., Perkecz A., Szolcsányi J., Quinn J. P., Helyes Zs.: A neurokinin-1 receptor és a preprotachykinin-A gén szerepénekvizsgálata allergiás kontakt dermatitisz és krónikus ízületi gyulladásmodellekben. A Magyar Kísérletes és Klinikai Farmakológiai Társaság és a Magyar Élettani TársaságLXXII. Vándorgyûlése, Debrecen 2008.Bánvölgyi Á., Zádor C., Perkecz A., Pintér E., Sebôk B.: A harkányi gyógyvíz allergiás kontakt dermatitiszre kifejtett hatásának vizsgálata egérmodellben. MagyarBalneológiai Társaság Konferenciája, Zalakaros 2008.Helyes Zs., Pintér E., Sándor K., Pozsgai G., Szolcsányi J.: A szomatosztatin 4 receptor (sst4) gátló szerepe rágcsálókban carrageeninnel kiváltott gyulladásmodellek-ben. A Magyar Experimentális Farmakológia III. Szimpóziuma, Budapest, 2007Pozsgai G., Sándor K., Perkecz A., Szolcsányi J., Helyes Zs.: Brain S.D., Pintér E.: Lokális aceton kezelés képes neurogén ödémát okozni érzékenyített egérfülön. Invivo vizsgálat TRPV1 receptor knockout egereken. A Magyar Experimentális Farmakológia III. Szimpóziuma, Budapest, 2007Sándor K., Bölcskei K., Elekes K., Pintér E., Pethô G., Reglôdi D., Szolcsányi J., Helyes Zs.: A PACAP-38 perifériás antinociceptív hatása egérben és patkányban. AMagyar Experimentális Farmakológia III. Szimpóziuma, Budapest, 2007Tóth Dániel Márton, Szôke Éva, Bölcskei Kata, Tékus Valéria, Dézsi László, Sándor Zoltán, Szolcsányi János: Patkány TRPV1 receptor expressziójának gátlása RNSinterferenciával 38. Membrán-Transzport Konferencia, Sümeg 2008Tékus Valéria, Dézsi László, Bölcskei Kata, Szolcsányi János: TRPV1 receptor antagonisták hatása a fájdalmas hôküszöbre patkány termális hiperalgéziamodellekbenMKKFT-MÉT Vándorgyûlés, Debrecen 2008Dézsi László, Bölcskei Kata, Tékus Valéria, Szolcsányi János: Kapszaicin (TRPV1) receptor blokkolók hatása a nociceptív hôküszöbre patkány termális hiperalgéziamodellekben Gyógyszerkémiai és Gyógyszertechnológiai Szimpózium `08, Zalakaros, 2008Dézsi László, Bölcskei Kata, Sándor Zoltán, Dezsô-Tékus Valéria, Szôke Éva, Tóth Dániel Márton és Szolcsányi János: Kísérletes mérési módszerek alkalmazása a fáj-dalomcsillapítók kutatásában BUDAMED ’08 14. MATE, 5 MEDING Orvostechnikai Konferencia, Budapest 2008

4455


2 0 0 8

Külföldi konferenciák

Bánvölgyi Á., Pintér E., Helyes Z., Perkecz A., Szolcsányi J.: Somatostatin acting on the sst4 receptors inhibits oxazolone-induced allergic contact dermatitis in mice.Immune-Mediated Deseases Congress 2007. (Abstract: Allergology and Immunology in Pediatrics 11 (suppl. 2), p.36., 2007.)Bánvölgyi Á., Pintér E., Perkecz A., Szolcsányi J., Quinn J. P., Helyes Zs.: The role of NK1 receptors and preprotachykinin A gene products in allergic contact der-matitis and chronic arthritis in mice. EOC-ENC 2008 joint Meeting, Ferrara, 2008Börzsei R., Szôke E., Tóth D.M., Bagoly T., Helyes Zs., Sándor Z., Szolcsányi J.: Effect of lipid raft disruption by methyl b-cyclodextrin on TRPV1 receptor activa-tion in distinct experimental systems. Joint Meeting of the European Neuropeptide Club and the European Opioid Conference, 18th Annual ENC Meeting, Ferrara,Olaszország, 2008.Elekes K., Sándor K., Kereskai L., Börzsei R., Pintér E., Szolcsányi J., J.P. Quinn, Helyes Zs.: Involvement of the neurokinin 1 receptor and preprotachykinin A gene-encoded peptides in endotoxin-induced murine airway inflammation. European Opioid Conference – European Neuropeptide Club Joint Meeting, Ferrara,Olaszország, 2008Helyes Zs., Elekes K., Pozsgai G., Sándor K., Keszthelyi D., Kereskai L., Pintér E., Szabó Á., Szolcsányi J.: Role of the somatostatin receptor subtype 4 (sst4) inendotoxin-induced airway inflammation: in vivo studies on gene-deficient mice. European Neuropeptide Club, 17th Annual Meeting, Santorini, Görögország, 2007.(Abstract: Neuropeptides 42(4), p.468., 2008. (IF: 2.492)Helyes Zs., Elekes K., Pozsgai G., Sándor K., Keszthelyi D., Kereskai L., Pintér E., Szabó Á., Szolcsányi J.: Protective role of the somatostatin receptor subtype 4(sst4) in endotoxin-induced airway inflammation: in vivo studies on gene-deficient mice. International Congress on Immune-Mediate Diseases, Moszkva,Oroszország, 2007. (Abstract: Allergology and Immunology in Pediatrics 11 (suppl. 2), p.25., 2007.)Helyes Zs., Elekes K., Pozsgai G., Sándor K., Keszthelyi D., Kereskai L., Pintér E., Szabó Á., Szolcsányi J.: Role of somatostatin receptor subtype 4 (sst4) in endo-toxin-induced airway inflammation: in vivo studies on gene-deficient mice. 7th International Conference of Neuroimmunology, Rio de Janeiro, Brazília, 2008Helyes Zs., Sándor K., Borbély É., Pintér É., Kereskai L., Szolcsányi J., J.P. Quinn: Role of preprotachykinin gene-derived neuropeptides and the neurokinin 1 recep-tor in adjuvant-induced arthritis: in vivo studies on gene-deficient mice. European Opioid Conference – European Neuropeptide Club Joint Meeting, Ferrara,Olaszország, 2008 (IIIrd poster prize)Pintér E., Sándor K., Helyes Zs., Pozsgai G., Szolcsányi J.: Somatostatin 4 (sst4) receptor mediates inhibitory effects on carrageenan-induced paw inflammation inrodents. European Neuropeptide Club, 17th Annual Meeting, Santorini, Görögország, 2007. absztrakt: Neuropeptides 42(4), p.474., 2008. (IF: 2.492)Pintér E., Szabó Á., Czirják L., László T., Helyes Zs., Perkecz A., Szolcsányi J.: Role of CGRP and TRPV1 receptors in bleomycin-induced scleroderma using gene-deficient mice. Second International Congress on Immune-Mediate Diseases: from Theory to Therapy, Moszkva, Oroszország, 2007. (Abstract: Allergology andImmunology in Pediatrics 11 (suppl. 2), p.36., 2007.)Pintér E.,Helyes Zs., Pozsgai G., Sándor K., Szolcsányi J.: Somatostatin 4 (sst4) receptor mediates inhibitory effects in mouse inflammation models. 7th InternationalConference of Neuroimmunology, Rio de Janeiro, Brazilia, 2008Pozsgai G., Sándor K., Perkecz A., Szolcsányi J., Helyes Zs., S.D. Brain, Pintér E.: Topical acetone treatment induces neurogenic oedema on the senzitized mouseear: an in vivo study using transient receptor potencial vanilloid 1 (TRPV1) receptor. European Neuropeptide Club, 17th Annual Meeting, Santorini, Görögország,2007. absztrakt: Neuropeptides 42(4), p.475., 2008. (IF: 2.492)Reglôdi D., Németh J., Pozsgai G., Sándor K., Börzsei R., Bagoly T., Elekes K., Pintér E., Kiss P., Szolcsányi J., Helyes Zs.: Effect of PACAP-38 on sensory neu-ropeptide release and neurogenic inflammation in rats and mice. 7th International Conference of Neuroimmunology, Rio de Janeiro, Brazilia, 2008Sándor K., Bölcskei K., Elekes K., Pintér E., Pethô G., Reglôdi D. Szolcsányi J.,Helyes Zs.: Peripheral anti-nociceptive effect of pituitary adenylate cyclase activat-ing polypeptide-38 in rats and mice. European Neuropeptide Club, 17th Annual Meeting, Santorini, Görögország, 2007. Abstract: Neuropeptides 42(4), p.476.,2008. (IF: 2.492)Sándor K., Bölcskei K., Elekes K., Pintér E., Pethô G., Reglôdi D. Szolcsányi J.,Helyes Zs.: Peripheral anti-nociceptive effect of pituitary adenylate cyclase activat-ing polypeptide-38 in rats and mice. 8th Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides, Manchester and Burlington, Vermont, USA, 2007. Abstract: Journal ofMolecular Neuroscience 33, p.340., 2007 (IF: 2.965)Sándor K., McDougall J.J., Tóth D.M., Pintér E., Szolcsányi J., Helyes Zs.: Inflammation and nociceptive actions of the PAR2-activating peptide in the rat knee jointand mouse paw. European Opioid Conference – European Neuropeptide Club Joint Meeting, Ferrara, Olaszország, 2008Szolcsányi J.: Advent of pharmacology of nociceptors initiated by capsaicin has opened also a new world in neurohumoral regulation. EHRLICH II-2nd WorldConference on Magic Bullets Celebrating the 100th Anniversay of the Nober Prize Award Paul Ehrlich Nürnberg, October 3-5, 2008. Szolcsányi J.: TRP channels and pain. European Opioid Conference European Neuropeptid Club Joint Meeting Ferrara 2008. 8-11 April.Valéria Tékus, Kata Bölcskei, László Dézsi, János Szolcsányi: Effects of the TRPV1 receptor antagonists SB705498, BCTC, AMG9810 in rat models of thermal hyper-algesia using noxious heat threshold measurements 12th World Congress of Pain, Glasgow, 2008

1.2 altéma

Könyvrészletek, proceedings

Lénárd L., Tóth K., László K., Takács G., Szalay Cs., Gálosi R., Karádi Z.: Reward, learning and addiction. (In press: Int. Cong. Series)

Lektorált nemzetközi folyóirat közlemény

Cserjési R., Luminet O., Poncelet A., Lénárd L.: Altered executive function in obesity: Exploration of the role of the negative mood on cognitive abilities. (Underrevision: Appetite).Cserjési R., Vermeulen N., Luminet O., Marechal C., Nef F., Simon Y., Lénárd L.: Explicit versus implicit body image evaluations in restrictive anorexia nervosa(Under revision: Psychiatry Res.).Cserjési R., Luminet O. Lénárd L.: Execitive functioning and egocentric mental rotation in anorexia nervosa. Do negative attitudes and mode moderate congnitivecapacities? (submitted: Int. J. Eating Disorders)Kertes E., László K., Berta B., Lénárd L.: Effects of substance P microinjections into the globus pallidus and central nucleus of amygdala on passive avoidance learn-

4466

ing in rats. (under revision; Behavioural Brain Research)Shugaljev N.P., Stavrovskaya A.V., Ol’shanskij A.S. Hartmann G., Lénárd L.: Serotoninergic mechanisms of the effects of neurotensin on passive avoidance behaviorin rats. Neurosci. Behav. Physiol., 38(5): 517-521, 2008.Takács G., Lukáts B., Papp Sz., Szalay Cs., Karádi Z.: Taste reactivity alterations after IL-1‚ microinjection into the ventromedial hypothalamic nucleus of the rat.Neurosci. Res., 62: (2) 118-122, 2008.Tóth A., Máthé K., Petykó Z., Szabó I., Czurkó A.: Implementation of a galvanically isolated low-noise power supply board for multi-channel headstage preampli-fiers. J. Neurosci. Methods, 171: 13-18, 2008.Tóth K., László K., Bagi É.E., Lukács E. Lénárd L.: Effects of intraamygdaloid microinjections of acylated-ghrelin on liquid food intake of rats. Brain Research Bulletin,77(2-3): 105-111, 2008.

Elôadás és poszterkivonatok

Gálosi R., Petykó Z., Tóth A., László K., Karádi Z., Lénárd L.: A mediális prefrontális kéreg noradrenerg és dopaminerg beidegzésének szerepe az éhség motiváltamagatartásban. A MÉT LXXII. Vándorgyûlése, Debrecen, p.: 60, 2008.Hangodi O., Lukáts B., Inkô P., László K., Lénárd L., Oomura Y., Aou S.: Behavioral role of orexin-A in the amygdaloid body. J. Physiological Science, 58 (suppl.):S148, 2P-G-127, 2008.Karádi, Z., G. Takács, Cs. Szalay, B. Nagy, Sz. Papp, B. Lukáts and Lénárd, L.: Complex homeostatic attributes of the forebrain glucose-monitoring neuronal net-work Appetite, Vol. 51, No. 2. 376, 2008.László K., Bárdosi R., Molnár A., Sánta S., Tóth K., Kertes E., Oláh-Várady K., Lénárd L.: Effects of neurotensin and D2 dopamine receptor antagonist in amygdaloidreinforcing mechanisms. FENS Abstract, Vol: 4, 093.5, p.: 275, 2008. László K., Bárdosi R., Péczely L., Molnár Á., Sánta Sz., Oláh-Várady K., Kertes E., Tóth K., Lénárd L.: Neurotenzin-dopamin interakciók jelentôsége a megerôsítésfolyamataiban. A MÉT LXXII. Vándorgyûlése, Debrecen, p.: 86, 2008.Lénárd L., Tóth K., László K., Takács G., Karádi Z.: Gut-brain axis. Int. J. Obesity, 32: Suppl. 1: S5, T1: RS4.2, 2008.Lukáts B., Inoue T., Mizuno M., Lénárd L., Oomura Y., Karádi Z., Aou S.: Electrophysiological neurochemical behavioral studies integrative mechanism of macaqueorbitofrontal cortex using visual catogery discrimination task. J. Physiological Science, 58 (suppl.): S147, 2P-G-122, 2008.Máthé K., Petykó Z., Tóth A., Gálosi R., Szabó I., Lénárd L.: 64-channel recording of medial prefrontal cortex neurons during glucose solution intake in freely mov-ing rats. FENS Abstract, Vol: 4, 225.7, p.: 633, 2008.Nagy B., Papp Sz., Takács G., Szalay Cs., Lukáts B., Rábai M., Fotakos D., Keresztes D., Németh L., Karád Z.i: A mediodorsalis prefrontalis kéreg idegsejtjeinekneurokémiai sajátosságai. A MÉT LXXII. Vándorgyûlése, Debrecen, p.: 250, 2008.Szalay Cs., Aradi M., Auer T., Schwarcz A., Kotek Gy., Nagy B., Takács G., Lénárd L., Karádi Z.: Intravenous glucose load elicited brain activation changes in themonkey: an fMRI study. FENS Abstract, Vol: 4, 130.17, p.: 376, 2008.Szalay Cs., Aradi M., Auer T., Schwarcz A., Kotek Gy., Nagy B., Takács G., Lénárd L.: Glükóz homeosztázissal összefüggô agyi aktivitásváltozások rhesus majomban:fMRI vizsgálatok. A MÉT LXXII. Vándorgyûlése, Debrecen, p.: 112, 2008.Takács G., Lukáts B., Papp Sz., Szalay Cs., Nagy B., Fotakos D., Hanna S., Karádi Z.: Interleukin-‚ mechanizmusok patkány nucleus accumbensben a homeosztázisszabályozásában. A MÉT LXXII. Vándorgyûlése, Debrecen, p.: 124, 2008.Takács G., Lukáts B., Papp Sz., Szalay Cs., Nagy B., Fotakos D., Hanna S., Karádi Z.: Nucleus accumbens interleukin-1‚ mechanisms in the control of homeostasis.FENS Abstract, Vol: 4, 094.13, p.: 280, 2008.Tóth K., László K., Lukács E., Lénárd L.: Intraamygdaloid acylated-ghrelin potentiates place-and avoidance learning. FENS Abstract, Vol: 4, 158.30, p.: 460, 2008.Tóth K., László K., Lukács E., Lénárd L.: Intraamygdaloid ghrelin vércukorszint emelô és táplálékfelvételt csökkentô hatása. A MÉT LXXII. Vándorgyûlése, Debrecen,p.: 127, 2008.

1.4 altéma

Reports

Determination of capsaicin and dihydrocapsaicin in dog plasma by Liquid Chromatography-Mass Spectrometry (Analytical method report) (Pécs 2008).Mózsik Gy., Past T., Abdel Salam OME, Kuzma M., Perjési P.: Interdisciplinary review for correlation between the plan origin capsaicinoid, nonsteroidal antiinflam-matory drugs, gastrointestinal mucosal damage and prevention in animals and human beings (review). Inflammopharmacology (közlésre elfogadva) (2009)Mózsik Gy., Past T., Perjési P., Szolcsányi J.: Determination of capsaicin and dihydrocapsaicin content of dog’s plasma by HPLC-FLD method. In.: Mózsik Gy., PastT., Perjési P., Szolcsányi J.: Original Reports on Toxicology of Capsaicin VII. 8-Day Oral Toxicity Study of Test Item Capsaicin Natural USP 27 in Beagle Dogs (FinalReport). LAB International Research Centre Hungary Ltd. Veszprém by the date of final report 13 June 2008. Study Code: 07/496-100K pp. 1-35 in text nad 190pages in Appendices. (Appendix 2.11) pp.1-37 (2008)Mózsik Gy., Past T., Perjési P., Szolcsányi J.: Original Reports on Toxicology of Capsaicin VI. 28-Day Oral Toxicity Study of Capsaicin Natural USP 27 in Rats (FinalReport). Toxic-Coop Kkt. Dunakeszi by the date of final report 21 May 2008. Study Code: 07/018-100P. This report consists of 31 pages text and 166 pges asAppendix.Mózsik Gy., Past T., Perjési P., Szolcsányi J.: Original Reports on Toxicology of Capsaicin VII. 8-Day Oral Toxicity Study of Test Item Capsaicin Natural USP 27 inBeagle Dogs (Final Report). LAB International Research Centre Hungary Ltd. Veszprém by the date of final report 13 June 2008. Study Code: 07/496-100K pp. 1-35 in text nad 190 pages in Appendices. Mózsik Gy., Past T., Perjési P., Szolcsányi J.: Original Reports on Toxicology of Capsaicin VIII. Amendment 2 to Study Plan. 28-Day Oral Toxicity Study of Test Item CapsaicinNatural USP 27 in Beagle Dogs. LAB International Research Centre Hungary Ltd. Veszprém by the date of final report 03 June 2008. Study Code: 07/496-100K pp. 1-4Validált kémiai prtokollok

Boros B., Dörnyei Á., Felinger A.: Determination of kapszaicin and dihydrokapszaicin in dog plasma by Liquid Chromatography-Mass Spectrometry (Analytical

4477


2 0 0 8

method report) PTE TTK Analitikai Kémiai Tanszék, Pécs (2008).Kuzma M., Boros B., Perjési P.: Determination of capsaicin and dihydrocapsaicin content of Capsaicin Natural USP 27 by HPLC-DAD method (Modification of theUSP30-NF25 Method) Vizsgálati protokoll. PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet, Pécs (2008).Kuzma M., Fodor K., Boros B., Past T., Perjési P.: Determination of capsaicinoid content of solutions of Capsaicin USP 27 by HPLC-DAD method (Modification ofthe USP30-NF25 Method). PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet, Pécs (2008).Kuzma M., Fodor K., Boros B., Past T., Perjési P.: Determination of capsaicin and dihydrocapsaicin content of dog’s plasma by HPLC-FLD method. Vizsgálati pro-tokoll. PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet, Pécs (2008).Kuzma M., Fodor K., Boros B., Perjési P.: Determination of capsaicinoid content of Capsaicin Natural USP 27 by HPLC-FLD method. Vizsgálati protokoll. PTE ÁOKGyógyszerészi Kémiai Intézet, Pécs (2008).Mózsik Gy., Past T., Perjési P., Szolcsányi J.: Determination of kapszaicin and dihydrokapszaicin content of dog’s plasma by HPLC-FLD method. In.: Mózsik Gy., PastT., Perjési P., Szolcsányi J.: Original Reports on Toxicology of Kapszaicin VII. 8-Day Oral Toxicity Study of Test Item Kapszaicin Natural USP 27 in Beagle Dogs (FinalReport). LAB International Research Centre Hungary Ltd. Veszprém by the date of final report 13 June 2008. Study Code: 07/496-100K pp. 1-35 in text and 190pages in Appendices. (Appendix 2.11) pp.1-37 (2008)

Könyv

Mózsik Gy., Dömötör, A., Past, T., Vas V., Perjési, P., Kuzma, M., Blazics Gy., Szolcsányi J.: Capsaicinoids: From the Plant Cultivation to the Production of theHuman Medical Drug. Akadémiai Kiadó, Budapest(2007)

1.5 altéma

Közlemények, összefoglalók

Perjési P., Blazics Gy., Csaba J., Moravecz Zs.: Comparison of sensitivity, selectivity ad precisison of the analytical methods (TLC, UV, HPLC-DAD) used for deter-mination of ethacrynic acid in pharmaceutical compositions (in preparation).

Elôadások

Kuzma M, Molnár Sz., Perjési P.: Kapszaicinoidok meghatározására alkalmas gázkromatográfiás módszer kidolgozása és alkalmazása, MGYT Gyógyszer azEzredfordulón VII – Továbbképzô Konferencia, Sopron, 2008.Kuzma M, Molnár Sz., Perjési P.: Kapszaicinoidok meghatározására alkalmas gázkromatográfiás módszer kidolgozása és alkalmazása, Magyar Epidemiológiai TársaságIV. Nemzetközi Kongresszusa, Pécs, 2008. november 28-29.Kuzma M., Benkô A., Perjési P.: Az acetilszalicilsav és metabolitjainak összehasonlító vizsgálata különbözô extrakciós eljárásokkal, humán plazmából, PDA HPLCsegítségével”, Magyar Elválasztástudományi Társaság Vándorgyûlése, Sárvár, 2008.

Analitikai módszerek

Kuzma M., Fodor K., Past T., Perjési P.: Kapszaicin és dihidrokapszaicin kutya plazmából történô meghatározása HPLC-FLD módszer alkalmazásával. Vizsgálati pro-tokoll. PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet, Pécs (2008).Kuzma M., Benkô A., Past T., Perjési P.: Acetilszalicilsav és szalicilsav humán plazmából történô meghatározása HPLC-DAD módszer alkalmazásával. Vizsgálati pro-tokoll. PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet, Pécs (2008).

Egyéb

Janáky T.: Etakrinsav bomlástermékek LC-MS vizsgálata. (Vizsgálati jegyzôkönyv), Szeged, 2008.Perjési P., Blazics Gy., Csaba J., Moravecz Zs.: Az etakrinsav gyógyszerkészítményekben történô meghatározására alkalmazott analitikai módszerek (TLC, UV, HPLC-DAD) érzékenységének, szelektivitásának és pontosságának összehasonlító vizsgálata (PTE ÁOK GYKI-Pannonpharma összefoglaló), 2008.

1.6 altéma

Dévay A., Kocsis B., Pál S., Mayer K., Nagy S.: Az ibuprofen és a PVP közötti inkompatibilitás csökkentése co-freeze drying módszerrel. Gyógyszerkutatási szimpóz-ium – poszter. Szeged, 2007.november 9-10.Dévay A., Mayer K., Pál S., Bozó T., Nagy S.: PVP-jód tartalmú gyógyszerkészítmény formulálásának analitikai problémái. Gyógyszer az ezredfordulón VII. „Szakmaikihívásaink a XXI.század elején” – poszter. Sopron, 2008.szeptember 25-27.Nagy S., Pál S., Mayer K., Dévay A.: Ibuprofent és polividont tartalmazó szilárd gyógyszerformák inkompatibilitásának koncentráció függése. Gyógyszerkutatási szim-pózium – poszter Szeged, 2007.november 9-10.

1.7 altéma

Háber Á., Szücs F., Osváth P., Fekete S., Rideg O., Hornung E., Botz L.: CYPD6/CYP2C19 geno- és fenotípus meghatározás a hazai antidepresszív far-makoterápiában. A Magyar Kísérletes és Klinikai Farmakológiai Társaság X. Kongresszusa, Debrecen 2008. 12. 11.-13.Háber Á.: A CYP2D6 / CYP2C19 genotipizálás potenciális jelentôsége az antidepresszív farmakoterápiában. CME (Continuous Medical Education), PTE KKPszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika, Pécs, 2008. június 05.Nyaka B., Botz L.: A gyógyszerkölcsönhatások klinikai relevanciái. (poszter) Kórházi Gyógyszerészek XVI. Kongresszusa, Pécs, 2008. április 17-19. MGYT Kórházi

4488

Gyógyszerészek Kongresszusa, P-9, Pécs, 2008. április 17-19.Nyaka B., Botz L.: A gyógyszerkölcsönhatások klinikai relevanciája (elôadás).Nyaka B., Somoskeöy Sz., Szücs F., Botz L.: Drug interaction analysis by bioinformatic tools (poszter) 13th EAHP Congress, Maastricht, the Netherlands, 27-29February 2008.Nyaka B., Somoskeöy Sz., Szücs F., Botz L.: Investigation of drug interactions based on the analysis of 1.2 million prescriptions. EJHP Practice 14 (4), 30-34, 2008.Szücs F., Fekete S., Osváth P., Nyaka B., Botz L.: Framing a method for optimizing drug therapy by analysing data from patients on antidepressants drug treatment.ECNP-AEP Interactive Seminar in Neuropsychopharmacology, Siófok, Hungary, 10-12 April 2008.Szücs F., Háber Á., Nyaka B., Osváth P., Fekete S., Botz L.: Analysis of pharmacokinetic drug interactions in a major depressive disorder (MDD) patient population:do drug-drug interactions influence CYP2D6 metabolisms have clinically important effect? Under publicationSzücs F., Háber Á., Nyaka B., Osváth P., Fekete S., Botz L.: Antidepresszáns gyógyszerek használatának elemzése, farmakogenetikai összefüggések. XI. MagyarNeuropszichofarmakológiai Kongresszus, Tihany, 2008. október 02-04. A 35 év alatti fiatal magyar pszichofarmakológusok közül a legjobb elôadói díj nyertese:Szücs Ferenc

1.8 altéma (ld. 1.5. altéma alatt is)

PannonPharma Kft.

Feiszt P., Emôdy L.: In vitro efficacy of primycin against multiresistant Gram-positive pathogens. (elôkészületben). (2008)Galgóczy L., Kovács L., Krizsán K., Papp T. Vágvölgyi Cs.: Inhibitory effect of cysteine and cysteine derivatives on germination of sporangiospores and hyphal growthof different Zygomycetes. Mycol. Progress (benyújtva). (2008)Galgóczy L., Papp T., Kovács L., Ördögh L., Vágvölgyi, Cs.: Activity of phenothiazines and their combinations with amphotericin B against zygomycetes causingrhinocerebral zygomycosis. Med. Mycology (in press). (2008) (IF: 1.670)Galgóczy L., Papp T., Vágvölgyi Cs.: In vitro interaction between suramin and fluvastatin against clinically important Zygomycetes. Mycoses (in press). (2008) (IF: 1.327)Nyilasi I., Papp T., Vágvölgyi Cs.: In vitro interaction between primycin and different statins against clinically important fungi. (elôkészületben). (2008)Pénzes Á., Péteri Zs., Juhász Á., Fekete Cs., Pesti M.: Taxonomical reclassification of "Thermopolyspora. galeriensis" a primycin producing industrial strain(elôkészületben). (2008)Virág E., Gazdag Z., Belágyi J., Kardos R., Nyitrai M., Pesti M.: The mode of action of primycin antibiotic: membrane dynamic examination by EPR spectorscopy(elôkészületben). (2008)

Elôadás, poszter

Virág E., Gazdag Z., Belágyi J., Kardos R., Nyitrai M., Pesti M.: A primycin antibiotikum hatásmechanizmusa: membrán dinamikai vizsgálatok EPR-rel. MagyarMikrobiológiai Társaság 2008. évi nagygyûlése és a XI. Fermentációs Kollokvium, 2008. 10. 15-17. KeszthelyVirág E., Gazdag Z., Belágyi J., Kardos R., Nyitrai M., Pesti M.: A primycin hatásmechanizmusa: membrán dinamikai vizsgálatok EPR és steady-state fluorimetriás mód-szerekkel. Magyar Mikrobiológiai Társaság 2008. évi nagygyûlése és a XI. Fermentációs Kollokvium, 2008. 10. 15-17. Keszthely

2.1 altéma

Hazai kongresszusi részvétel

Dékány H., Hartmann Á., Ludány A., Kôszegi T., Kovács L. G.: A könny mint vizsgálati anyag a laboratóriumi medicinában. MLDT 54. Kongresszusa, Debrecen,2008. szeptember 3-6. (poszter)

Közlemények

Boncz I., Kovács G.L.: The effect of health care reform of April 1st 2007 on the market share of hospitals in the South-Transdanubian Region. Egészségtudomány52: 45-54, 2008. Csutora P., Karsai A., Nagy T., Vas B., Kovács G. L., Rideg O., Bogner P., Miseta A.: Lithium induces phosphoglucomutase activity in various tissues of rats and inbipolar patients. Int J. Neuropsychopharmacol. 9: 613-619, 2006. (IF 5.184)Debreczeni L., Kovács G. L. (szerk.): Gyakorlati laboratóriumi medicina. Budapest: Literatura Medica Kiadó, 1-537, 2008.Lôcsei Z., Toldy E., Szabolcs I., Rácz K., Kovács G.L.: The Effect of sample storage on the reliability of thyroglobulin and thyroglobulin-antibody measurements.Clin. Biochem. 42:225-228, 2009. (IF: 2,072)Plander M., Salamon A., Toldy E., Kiss G., Kovács G.L.: Cellular immune response in Dupuytren's disease. Biochemica Medica 18:193-200, 2008.Szendrei T., Magyarlaki T., Rideg O., Tôkés –Füzesi M., Kovács G., Nagy Á., Szomor Á., Molnár L., Dávid M., Pótó L., Pajor L., Losonczy H.: Multidrog-reziszten-cia vizsgálatok chronicus lymphoid leukémiában. Orvosi Hetilap 4: 161-167, 2008.

2.2 altéma

Balasa A., Nagy T., Rab A., Kovács L. G., Miseta A., Csutora P.: O-típusú protein-glikoziláció szerepének vizsgálata a sejt-térfogat szabályozásában. Membrán-transz-port Konferencia 2008. május 20-23, SümegMagyarlaki T., Tôkés-Füzesi M., Rideg O., Rab A., Kovács L. G.: Multidrog-rezisztencia (MDR) laboratóriumi vizsgálata onko-hematológiai betegeken Elôadás,MLDT 54. Nagygyûlése, Debrecen 2008 szeptemberRideg O., Tôkés-Füzesi M., Magyarlaki T., Miseta A., Kovács G.L.: Janus-Kináz 2 gén VAL617PHE mutáció detektálása krónikus myeloproliferatív kórképekben light-cycler PCR technikával & &:(&) &- p. (2008)

4499


2 0 0 8

2.3 altéma

Nemzetközi kongresszusi szereplés (poszter)

Bufa A, Poór V., Kilár F., Gôcze P.: Endogenous urinary steroids in postmenopausal women with cervical cancer, 32nd International Symposium on CapillaryChromatography and 5th GCxGC Symposium, Riva del Garda, Italy, 26-30 May 2008

Nemzetközi közlemények

Gagyi L., Gyéresi Á., Kilár F.: Role of chemical structure in stereoselective recognition of ‚-blockers by cyclodextrins in capillary zone electrophoresis. Journal ofBiochemical and Biophysical Methods, 70:1268-1275(2008), (IF 1.338)Rezeli M., Kilár F., Hjertén S.: A new approach for on-line enrichment and electrophoresis of dilute protein solutions. Journal of Biochemical and BiophysicalMethods, 70:1098-1103, (2008) (IF 1.338)Hjertén M., Rezeli M., Kilár F., Hjertén S.: Renewable enzyme reactors based on beds of artificial gel antibodies. Journal of Biochemical and Biophysical Methods,70:1188-1191, (2008) IF 1.338)Kilár A., Farkas V., Kovács, K., Kocsis B., Kilár F.: Novel, quantitative electrophoretic analysis of endotoxins on microchips. Electrophoresis, 29:1713-1722, (2008)(IF 3.650)Bui A., Kocsis B., Kilár F.: Methodology to label mixed carbohydrate components by APTS. Journal of Biochemical and Biophysical Methods, 70:1313-1316, (2008)(IF 1.338)Surowiec I., Pawelec K., Rezeli M., Kilar F., Trojanowicz M.: Capillary electrophoretic determination of main components of natural dyes with MS detection. J. Sep.Science 31:2457-2462, (2008) (IF 2.632)Bufa A., Poór V., Bálint A., Molnár Sz., Jeges S., Pótó L., Gôcze P., Kilár F.: Endogenous urinary steroids in postmenopausal women with epithelial ovarian cancer.Chromatographia 68:S131-S135 (2008) (IF 1.145)Bacskay I., Góra R., Szabó Z., Kiss I., Kasicka V., Peltre G., Kilár F.: Seasonal Variations of Polynuclear Aromatic Hydrocarbons in Air Particulate Extracts.Chromatographia 68:S113-S117 (2008) (IF 1.145)Kilár A., Péterfi Z., Csorba E., Kilár F., Kocsis B.: Capillary electrophoresis chips for screening of endotoxin chemotypes from whole-cell lysates. J. Chromatogr.1206:21-25(2008) (IF 3.641)Farkas V., Rezeli M., Végvári Á., Kilár F., Stellan Hjertén, S.: Novel Approaches for Quantitative Determination of the Reversible and Irreversible Adsorption ofAnalytes onto the Capillary Wall in CE with Electroosmotic Flow, submitted to Analytical Chemistry (2008) (IF 5.287)

2.4. altéma

Liszt F., Tölgyfa M., Kovács L. G.: Minôségirányítási rendszer kialakítása a PTE Laboratóriumi Medicina Intézetben. MLDT 54. Nagygyûlése, Debrecen, 2008.szeptember 3-6.Kovács L. G.: Magyar Egészségügyi Társaság: „A diabetes mellitus klinikuma, terápiája és szövôdményei” 2008. március 1.: A diabetes mellitus laboratóriumi diagnosztikájaKovács L. G.: Román Laboratóriumi Diagnosztikai Társaság Kongresszusa, 2008. június 18-21.: The Bologna process in laboratory trainingKovács L. G.: MLDT 54. Nagygyûlése 2008. szeptember 3-6.: Hazai tapasztalatok a vizeletüledék vizsgálat automatizálásábanKovács L. G.: OFTEX: Aktualitások a laboratóriumi diagnosztikában, 2008. október-november: A laboratóriumi diagnosztika fôbb fejlôdési irányai

2.6 altéma

Tanfolyamok

Aktualitások a laboratóriumi és mikrobiológiai diagnosztikában 2008. szeptember 17-18.Hogyan értékeljük a laboratóriumi eredményeket 2008. november 4-7.

Elôadások

Liszt F., Kovács L. G.: Minôségirányítási rendszer kialakítása a PTE Laboratóriumi Medicina Intézetben MLDT 54. Nagygyûlés elôadás, Debrecen 2008. szeptember 3-6.Liszt F.: A laboratóriumi diagnosztika fôbb fejlôdési irányai, elôadás Budapest, 2008. szeptember 17.Lakatos Á., Kovács L. G.: Csoportos önmérgezések laboratóriumi diagnózisa MLDT 54. Nagygyûlés poszter, Debrecen 2008. szeptember 3-6.Porpáczy Z., Lakatos Á., Kovács L. G.: Mérgezések, gyógyszerabúzusok kiskorúak körében, poszter TOX-2008, Sopron, 2008. október 15-17.

A tudásközpont médiaszereplései

A MEDIPOLISZ 2008 évi monitoring mutatói

1. A projekt hasznosítható eredménye

5500

IPM Innováció – MEDIPOLISZ küldetése

Medical Tribune Hazai orvostudományi szabadalmak Szemcsepptôl a gyógyító fényig

Hálózat TV Jövô záloga – hazai tudásközpontok

Magyar Televízió „ A Tudás Hazája” címû mûsor

Univ Pécs A kutatók köztünk vannak

Dunántúli napló Regionális Innovációs Fórum

Univ Pécs Regionális Innovációs Fórum

Mediterrán Rádió Innováció a Dél-Dunántúli régióban

Mediterrán rádió hír on-line Innováció a Dél-Dunántúli régióban

MTV Pécsi körzeti stúdió Regionális Innovációs fórum-tudásbázisok

Regionális híradó

Pécs Tv. Dél-Dunántúli Regionális Innovációs Ügynökség Nonprofit Kft. és a MEDIPOLISZ RET együttmûködése

Pécs Tv. on-line Együttmûködési megállapodás, DDRIÜ és a MEDIPOLISZ RET között

Pécsi Hírek Regionális Innovációs Fórum

KOINE Regionális Egyetemi Tudásközpontok és Kutatóközpontok

Dél-dunántúli régió Stratégiai fontosságú a régiós vállalkozások innovációs helyzetének javítása

Dunántúli napló A találmányok katalizátora

Univ TV MEDIPOLISZ konferencia Tudásközpontok jövôje

Hálózat TV Tudomány, gazdaság, innováció

Enterprise europe network Üzletfejlesztés karnyújtásnyira rendezvény

Innokaszter Innovációs adatbázis

Webdoki Együttmûködési megállapodás Pécsett

Univ Pécs Vállvetve az Innovációért

2008 vállalt

Kifejlesztett új

Benyújtott szabadalmak száma

termék (db)

szolgáltatás (db)

hazai (db)

PCT (db)

szolgáltatás (db)

alkalmazás (db)

Teljesített

2 5

2 16

2 21

2 8

2 6

2 3

2. Tudományos eredmények

3. Emberi erôforrás

5511


2 0 0 8

2008 vállalt

A projektbe bevont

A projekt révén létrejött munkahelyek száma (db)

egyetemi hallgatók száma (db)

PhD hallgatók száma (db)

vállalkozásokban (db)

kutatóhelyeken (db)

fiatal kutatók száma (db)

a projekt révén tudományosfokozatot szerzett kutatók száma(db)

Teljesített

5 22

13 20

3 11

2 9

102

20

10

ebbôl kutatói munkahely (db) 171

részmunkaidôben foglalkoztatottak

114

részmunkaidôben foglalkoztatottak

65

teljes munkaidôben foglalkoztatottak

29

2008 vállalt

Publikációk (elôadásokat is beleértve)

Benyújtott szabadalmak száma

hazai (db, impact factor)

nemzetközi (db, impact factor)

PhD (db)

MTA Doktora (db)

Teljesített

2 58, 115.404

4 24

2 21

1 1

5522

4. Gazdasági hasznosítás

A monitoringmutatók részletezése

Termék1. Capsaicin tabletta2. Capsaicin+ ASA tabletta3. Capsaicin+ Diclofenac tabletta4. Capsaicin+ Naproxen tabletta5. Itraconazole gombaellenes ecsetelô6. Itraconazole gombaellenes lakk7. Etrakinsav glaukoma ellenes szemcsepp8. A 400 mg ibuprofen hatóanyagú drazsémag üzemesítése9. Két különbözô koncentrációjú povidon-jód hatóanyagú szemészeti készítmény10. Gyógyszerterápiás tényadatokon nyugvó, minden szûrési szakmai szempontot magában foglaló, a gyógyszerkölcsönhatások preventív szûrésére alkalmas és tel-jeskörûvé tett szoftver (1)11. Az alkalmazott gyógyszerhatóanyagok bioinformatikai alpokon nyugvó hálózati kapcsolati mátrixán nyugvó SZOFTVER (2).12. Egy „kritikus” gyógyszer- és betegcsoportra vonatkozóan a gyógyszerterápia költséghatékony optimálására alkalmas komplex metodika (3.) kidolgozása13. Primycin szemcsepp14. Primycin szemgél15. Etakrinsav tartalmú, glaucoma kezelésére alkalmazható készítmény fejlesztése16. SPR berendezés

Szolgáltatás

1. PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet GLP és GMP szerinti akkreditációja folyamatban, PTE TTK Analitikai és Környezeti Kémiai Tanszék LC-MS módszerek beállításavalidálása capsaicin, itraconazole és etacrinsav meghatározására kémiai és biológiai mintákból2. Egy négy helyiségbôl álló, a RET 1.4 és 1.8 altémák keretében folyó gyógyszerfejlesztési munkákat támogató laboratóriumi egység kialakítása a PTE ÁOKGyógyszerészi Kémiai Intézetben3. A PTE Gyógyszerészi Kémiai Intézetben kialakított laboratóriumi egységének GLP akkreditációja iránti kérelem beküldésre került (2008. október 18.) az OrszágosGyógyszerészeti Intézethez (Regisztrációs szám: 14/2008).4. Szteroid-profil vizsgálat vizeletbôl5. Klinikai biokémikus képzés

Technológia

1. GC-MS (tömegspectrometriával kapcsolt gázkromatográfiás) módszer kidolgozása capsaicinoidok meghatározására (PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet)2. HPLC-DAD (diódasoros detektálással kapcsolt nagynyomású kromatográfiás) módszer kidolgozása capsaicin és dihydrocapsaicin meghatározására és a módszervalidálása (PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet)3. HPLC-FLD (fluoreszcencia detektálással kapcsolt nagynyomású folyadék kromatográfiás) módszer kidolgozása capsaicin és dihydrocapsaicin meghatározására és amódszer validálása (PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet)4. Az 1-3 módszerek alkalmazása a hatóanyagok készítményekbôl, valamint biológiai mintákból történô meghatározása (PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet)5. LC-MS (tömegspektrometriával kapcsolt nyagnyomású folyadék kromatográfiás) módszer beállítása és validálása capsaicin biológiai mintákból (kutya plasma) való

2008 vállalt

A központ tevékenységébenrésztvevô

az eredményt hasznosító cég(ek)

száma (db)

kutatóhelyek száma (db)

a létrejött új vállalk.száma (db)

Teljesített

1 1

1 1

3 15

meghatározására (PTE TTK Analitikai és Környezeti Kémiai Tanszék) 6. Capsaicin hatóanyag azonossági vizsgálata vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) módszerrel (vizsgálat USP 29 szerint) és gyógyszerformából történô capsaicinhatóanyag meghatározása nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás módszerrel (HPLC). Vizsgálati protokoll. (PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet)7. HPLC-DAD (diódasoros detektálással kapcsolt nagynyomású folyadék kromatográfiás) módszer kidolgozása itraconazole meghatározás és módszer validálása.(PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet)8. Microbiológiai módszerek beállítása és validálása a körömlakkból és az ecsetelôbôl itraconazole kioldódása (PTE Orvosi Mikrobiológiai és Immunitástani Intézet)

A teszt gomba kiválasztása lemezöntésselAz oldószer hatás vizsgálata lemezöntésselGrid alkalmazása a kioldódás vizsgálatáhozPapírkorong alkalmazása a kioldódás nyomon követéséhezAz optimális minta mennyiség meghatározása papírkoronghozA leadás idôtartamának a meghatározása korong áthelyezésselJelentés az eddig végzett munkáról és a további teendôkrôlEtanolos oldatban felvitt Itraconazol leadása papírkorongból Lakk formában felvitt Itraconazol leadása papírkorongból

9. Különbözô kémiai módszerek beállítása az etacrinsav és az etacrinsav bomlástermékeinek a meghatározására (PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet)10. HPLC-DAD módszer kidolgozása acetilszalicilsav és szalicilsav hatóanyagok meghatározására biológiai mintákból (humán plazmából) (PTE ÁOK GyógyszerésziKémiai Intézet)11. Szemészeti készítmények kidolgozása12. Vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) módszer kidolgozása etakrinsav tartalmú tabletták vizsgálata céljából (PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet).13. HPLC-DAD módszer kidolgozása etakrinsav hatóanyag meghatározására szilárd és folyékony gyógyszerformákból (PTE ÁOK Gyógyszerészi Kémiai Intézet).14. Kísérleti protokoll beállítása kísérleti nyulak szem belnyomásának vizsgálatára.15. Primycin szemcsepp laboratóriumi méretû gyártási technológiája16. Primycin szemgél laboratóriumi méretû gyártási technológiája17. Primycin termelô törzs fenntartására szolgáló eljárás kidolgozása, -80°C-os biztonsági letétét elôállítása18. Eljárás primycin ipari fermentáció oltóanyagának elôállítására19. Citokinek mérése SPR berendezéseel20. Citokróm P450 mérése Amplichip berendezésen21. BD Flowcytometer

Alkalmazás

1. Kapszaicinoidok meghatározása kutyaplazmából a Capsaicin Natural (USP 29) hatóanyag Beagle kutyákon végzett krónikus toxikológiai vizsgálata során.2. Az etakrinsav meghatározására alkalmazott analitikai módszerek (TLC, UV, HPLC-DAD) érzékenységének, szelektivitásának és pontosságának összehasonlító vizsgálata.3. Kapszaicinoidok, acetilszalicilsav és szalicilsav meghatározása humán plazmából (elôkészületek a humán fázis I-II vizsgálatok végzésére)4. Etakrinsav hatóanyag elôzetes stabilitásvizsgálata szemészeti céllal alkalmazandó fejlesztés alatt álló gyógyszerformákban5. Etakrinsav tartalmú, szemészeti alkalmazás céljából fejlesztett készítmények kísérleti nyulak szem belnyomására gyakorolt hatásának vizsgálata.6. Elôkészületek a humán I-II vizsgálatok végzésére7. Fázis I-II protokollok szakmai elkészítése (4db), valamint az Országos Gyógyszerészeti Intézethez (OGYI-hoz) és Egészségügyi Tudományos Tanács KlinikaiFarmakológiai Bizottságához (ETT KEOB-hoz) való benyújtása8. SeptiFast- baktériumok és gombák molekuláris biológiai kimutatása

Szabadalmak – hazai

1. Capsaicinoidot tartalmazó gyógyszerkészítmények (P0700755 magyar szabadalom)2. Gombás fertôzések kezelésére alkalmazható, itraconazole tartalmú ecsetelô és lakk készítmény, valamint eljárás ezen készítmények elôállítására (P0700779 ma-gyar szabadalom)3. Glaukóma ellenes helyi hatású, kombinált hatáskomponensû készítmény fejlesztése. Glaukóma kezelésében alkalmazható, etakrinsav tartalmú szemészeti készít-mények fejlesztése és alkalmazása (benyújtása elôkészületben)4. Gombaellenes hatóanyagot és sztatint tartalmazó kombinációs készítmények és alkalmazásuk”, P0800305 számon a Magyar Szabadalmi Hivatalnál nyilvántartás-ba vett bejelentés. (2008. május)5. Elôkészületben 2 db: „Eljárás primycin termeltetésére”6. Primycin tartalmú készítmények és alkalmazásuk multirezisztens kórokozók okozta fertôzések kezelésére

PCT

1. A capsaicinoidokat tartalmazó gyógyszerkészítményekMagyar bejelentés száma: P0700755 (2007. november 26.)PCT bejelentés száma: PCT/HU2008/000136 (2008. november 26.)

5533


2 0 0 8

2. Az itraconazolt tartalmazó ecsetelô és lakk készítményekA magyar bejelentés száma: P0700779 (2007. december 04.)A magyar bejelentés száma: P0800602 (2008. október 03.)PCT bejelentés száma: PCT/HU2008/000144 (2008. december 03.)

3. Gyógynövény-kivonatokat tartalmazó italokA magyar szabadalmi bejelentés elsôbbségén alapuló, alábbiakban megnevezett PCT nemzetközi szabadalmi bejelentés illetve az abból származtatott minden továb-bi nemzeti vagy nemzetközi bejelentés:„Novel use of capsaicin”Bejelentési szám: PCT/HU2007/000058

Publikációk

Ld.: aa-aa oldal

Disszertációk

PhD

Sándor Katalin, Elekes Krisztián, Dr Almási Róbert, Dr Papp Szilárd, Dr Cserjési Renáta, Dr Lengyel Ferenc, Dr. Ajtony Csilla; Kürthy Mária; Dr Nagy TamásFolyamatban:Kuzma Mónika, Dr Dömötör András, Fodor Krisztina,Szücs Ferenc, Dr Baliné Dr Háber Ágota, Nyaka Bernadett, Fittler András, Tóvölgyi Zsuzsa; Dr Rideg Orsolya;Bufa Anita;Kilár Anikó,Maxin Lilla

MTA Doktora

Dr Perjési Pál (folyamatban)

Gazdasági hasznosítás

A központ tevékenységében résztvevô kutatóhelyek:1. PTE Gyógyszerész Kémiai Intézet2. PTE TTK Analitikai és Környezeti Kémiai Tanszék3. PTE TTK Szervetlen Kémiai és Technológiai Tanszék4. PTE TTK Általános és Környezeti Mikrobiológia Tanszék5. PTE ÁOK Gyógyszerészeti Intézet6. PTE Orvosi Mikrobiológiai és Immunitástani Intézet7. PTE I. sz. Belgyógyászati Klinika8. Központi Kémiai Kutató Intézet, Budapest9. PTE OEKK Szemészeti Klinika10. PTE ÁOK Orvosi Mikrobiológiai és Immunitástani Intézet11. SZTE TTK Mikrobiológiai Tanszék12. SZTE Gyógyszerésztudományi Kar Gyógyszertechnológia Intézet13. SZTE Gyógyszerésztudományi Kar Gyógyszerhatástani és Biofarmáciai Intézet 14. PTE ÁOK Sebészeti Oktató és Kutató Intézet15. PannonPharma Kft, Pécsvárad

Létrejött új vállalkozások

PHARMINVIVO KFT

2. A PTE Gyógyszerészi Kémiai Intézetben kialakított laboratóriumi egység GLP akkreditációs folyamata elindult, melynek a sikeres befejezését követôen egy spin-offcég létrehozása reálisnak látszik

Hasznosító cégek

PannonPharma Kft, Pécsvárad

5544

Finanszírozás, összesített pénzügyi mutatók

5555


2 0 0 8

Személyi juttatások 47,857,000 60,636,640 -12,779,640

Munkaadókat terhelô járulékok 14,463,000 18,163,144 -3,700,144

Dologi számlák 83,501,000 60,568,737 22,932,263

Külsô dologi 33,725,000 42,864,698 -9,139,698

Beruházás, felújítás 3,692,000 2,087,042 1,604,958

Immateriális javak 250,000 1,494,180 -1,244,180

Eszközbeszerzés 17,430,000 15,103,559 2,326,441

Összesen 200,918,000 200,918,000 0 0

Támogatás RET költés Egyéb forrás ÖsszesenPécsi Tudományegyetem Költségek (Ft)

Személyi juttatások 0 0 0 0Munkaadókat terhelô járulékok 0 0 0 0Külsô megbízás 23,610,000 47,738,820 25,270,142 1,141,322Egyéb dologi 0 0 0 0Immateriális javak 0 0 0 0Eszközbeszerzés 0 0 0 0Összesen 23,610,000 47,738,820 25,270,142 1,141,322

Támogatás RET költés Saját forrás ÖsszesenBiostatin Költségek (Ft)

Személyi juttatások 3,750,000 3,750,000 0 0Munkaadókat terhelô járulékok 1,250,000 1,250,000 0 0Külsô megbízás 0 0 0 0Egyéb dologi 15,000,000 15,000,000 0 0Immateriális javak 0 0 0 0Eszközbeszerzés 0 0 0 0Összesen 20,000,000 20,000,000 0 0

Támogatás RET költés Saját forrás ÖsszesenCsertex Költségek (Ft)

Személyi juttatások 3,930,000 4,026,000 0 -96,000Munkaadókat terhelô járulékok 1,310,000 1,376,498 0 -66,498Külsô megbízás 0 0 0 0Egyéb dologi 4,340,000 4,177,502 0 162,498Immateriális javak 0 0 0 0Eszközbeszerzés 0 0 0 0Összesen 9,580,000 9,580,000 0 0

Támogatás RET költés Saját forrás ÖsszesenDiagnosticum Költségek (Ft)

Személyi juttatások 0 0 0 0Munkaadókat terhelô járulékok 0 0 0 0Külsô megbízás 1,750,000 3,200,000 1,450,000 0Egyéb dologi 1,250,000 2,800,000 1,550,000 0Immateriális javak 0 0 0 0Eszközbeszerzés 0 0 0 0Összesen 3,000,000 6,000,000 3,000,000 0

Támogatás RET költés Saját forrás ÖsszesenHC Pointer Költségek (Ft)

Személyi juttatások 16,700,000 16,908,000 0 -208,000Munkaadókat terhelô járulékok 5,000,000 5,261,000 0 -261,000Külsô megbízás 10,000,000 14,726,516 0 -4,726,516Egyéb dologi 19,000,000 15,338,410 883,000 4,544,590Immateriális javak 0 138,827,432 117,290,000 -21,537,432Eszközbeszerzés 0 19,472,642 41,661,000 22,188,358Összesen 50,700,000 210,534,000 158,951,000 0

Támogatás RET költés Saját forrás ÖsszesenPannonPharma Költségek (Ft)

Személyi juttatások 0 20,983,940 11,500,000 -9,483,940Munkaadókat terhelô járulékok 0 6,973,685 3,500,000 -3,473,685Külsô megbízás 0 0 0 0Egyéb dologi 10,000,000 11,619,996 2,000,000 380,004Immateriális javak 0 0 0 0Eszközbeszerzés 0 0 0 0Összesen 10,000,000 39,577,621 17,000,000 -12,577,621

Támogatás RET költés Saját forrás ÖsszesenRichter Gedeon Költségek (Ft)

Személyi juttatások 1,500,000 1,500,000 0 0Munkaadókat terhelô járulékok 500,000 502,500 0 -2,500Külsô megbízás 2,000,000 1,650,000 0 350,000Egyéb dologi 1,500,000 1,847,500 0 -347,500Immateriális javak 0 0 0 0Eszközbeszerzés 0 0 0 0Összesen 5,500,000 5,500,000 0 0

Támogatás RET költés Saját forrás ÖsszesenRoche Magyarország Költségek (Ft)

PTE MEDIPOLISZ RET7624 Pécs Szigeti út 12.

Tel/fax: 06 72/536-071, 72/536-00/6217http://medipolisz.pte.hu

[email protected]

[email protected]

minoseg++ - medipolisz.pte.humedipolisz.pte.hu/letoltesek/jelentesek/medi_hu.pdf · monitoring...

Documents