ผลของพฒนาการตามวยดานรางกายตอเภสชจลนศาสตรและเภสชพลศาสตรในผปวยเดก

นนทพงศ บญฤทธ

ภาควชาเภสชกรรมคลนก คณะเภสชศาสตร มหาวทยาลยสงขลานครนทร บทคดยอ

เดกเปนกลมผปวยทแตกตางจากผใหญ เนองจากเปนชวงวยทการเปลยนแปลงทางชวเคมและสรรวทยาของอวยวะตาง ๆ ยงไมพฒนาเตมท หรอยงไมสามารถท าหนาทไดสมบรณเมอเปรยบเทยบกบผใหญ จงสงผลตอเภสชจลนศาสตรและเภสชพลศาสตรของยา การดดซมยาจากทางเดนอาหารในเดกแตละวยมความแตกตางกน ปจจยหลกทส าคญคอความเปนกรด-ดางและการเคลอนไหวของทางเดนอาหารทแตกตางกนตามวย ดานการกระจายยา เดกวยทารกแรกเกดมโปรตนในเลอดต า และมน าเปนองคประกอบของรางกายมาก ท าใหปรมาตรการกระจายยาหลายชนดแตกตางจากเดกวยอน ในขณะทกระบวนการเมแทบอลซมยาทตบและการขบยาออกทางไตจะยงไมสมบรณเมอแรกเกด แตจะพฒนาเพมขนตามอาย ท าใหการขจดยามแนวโนมเพมขน ครงชวตของยาจงมแนวโนมลดลงตามอาย ส าหรบผลของพฒนาการตามวยดานรางกายตอเภสชพลศาสตรของยา แมจะยงไมมขอสรปทแนชด แตพบวาอาจขนอยกบชนดของยา ค าส าคญ: เดก พฒนาการตามวย เภสชจลนศาสตร เภสชพลศาสตร รบตนฉบบ: 26 ก.พ. 2561, รบลงตพมพ: 4 พ.ค. 2561 ผประสานงานบทความ: นนทพงศ บญฤทธ ภาควชาเภสชกรรมคลนก คณะเภสชศาสตร มหาวทยาลยสงขลานครนทร ถนนกาญจนวนช ต าบลคอหงส อ าเภอหาดใหญ จงหวดสงขลา 90110 E-mail: nuntapong@pharmacy.psu.ac.th

บทความวชาการ

463

Impact of Ontogeny on Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Pediatric Patients

Nuntapong Boonrit

Department of Clinical Pharmacy, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Prince of Songkla University

Abstract

Pediatric patients are different from adults because, at their age, biochemical and physiological functions of organ systems have not yet fully developed or functioned compare to adults. This affects age- pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of drugs. Drug absorption is different in children with different ages. The major factors are differences in gastrointestinal pH and gastric emptying. For drug distribution, neonates have low serum protein concentration and high body water composition; therefore, their volume of distribution of many drugs is different from that of children in different ages. Hepatic metabolism and renal clearance are often immature at birth, but develop with advanced age, leading to the increase of drug clearance and reduction of half-life. There are limited data on the impact of ontogeny on pharmacodynamics, the effects may depend upon drugs. Keywords: pediatric, ontogeny, pharmacokinetics, pharmacodynamics

บทน า “Pediatrics does not deal with miniature men and

women, with reduced doses and the same class of disease in smaller bodies, but… has its own independent range and horizon.” นายแพทย Abraham Jacobi บดาแหงกมารแพทยแหงสหรฐอเมรกา ไดกลาวไวมากวาหนงรอยปแลว (1) เดกไมใชผใหญยอสวน ดงนนการค านวณจากขนาดยาจงไมอาจลดขนาดยาเปนสดสวนตามน าหนกหรอพนทผวของรางกายเทยบกบผใหญ แตควรค านงถงพฒนาการดานรางกายของเดกแตละชวงวยซงมการเปลยนแปลงทางชวเคมและสรรวทยาของอวยวะตาง ๆ อยางตอเนอง หรอยงไมสามารถท าหนาทไดสมบรณเมอเทยบกบผใหญ ซงสงผลตอเภสชจลนศาสตรและเภสชพลศาสตรของยา

การจ าแนกชวงวยของเดกแสดงอยในตารางท 1 อยางไรกตามพฒนาการทางสรรวทยาของเดกไมไดมความสมพนธเปนเชงเสนตรงกบอายของเดก โดยเฉพาะ

ในชวง 18 เดอนแรกของชวตจะมการเปลยนแปลงมากทสด นอกจากนยงมอกหลายปจจยทสงผลตอการเปลยนแปลงทางเภสชจลนศาสตรและเภสชพลศาสตรของยาในผปวยเดก ไดแก เพศ พนธกรรม เชอชาต สภาวะโรค โภชนาการ รวมทงความรวมมอในการใชยา เปนตน (2)

บทความน ทบทวนความร เก ยวกบผลของพฒนาการตามวยดานรางกายตอเภสชจลนศาสตรและเภสชพลศาสตรของยาในผปวยเดกแตละชวงวย ผลของพฒนาการตามวยดานรางกายตอเภสชจลน ศาสตร

เ ภสช จ ลนศาสตร เ ป นความร ท ใ ช อ ธบ ายกระบวนการทรางกายกระท าตอยา ตงแตการดดซม การกระจาย เมแทบอลซม และการขบยาออกจากรางกาย ตามล าดบ กระบวนการเหลานเปนปจจยก าหนดระดบยาในเลอด หรอเนอเยอตาง ๆ ของรางกาย รวมทงพารามเตอรตาง ๆ ทางเภสชจลนศาสตร

REVIEW ARTICLE

464

ตารางท 1. ศพทบญญตทใชอธบายอายของเดก และเดกแตละชวงวย (ดดแปลงจากเอกสารอางองท 3 และ 4) ศพทบญญต ค านยาม

อายครรภ (Gestational age; GA) อายของเดกนบตงแตวนทมารดามประจ าเดอนครงสดทายจนถงวนเกด อายหลงเกด (Postnatal age; PNA

หรอ chronological age) อายของเดกนบตงแตวนเกดจนถงปจจบน

Postmenstrual age (PMA) อายของเดกนบตงแตวนทมารดามประจ าเดอนครงสดทายจนถงปจจบน สามารถค านวณไดจาก PMA = GA + PNA

วยทารกแรกเกด (Neonate) เดกทมอายหลงเกดนอยกวาหรอเทากบ 28 วน (4 สปดาห) แบงเปน ทารกแรกเกดกอนก าหนด (premature หรอ preterm neonate) หมายถงทารก

แรกเกด ทเกดเมออายครรภนอยกวา 37 สปดาห ทารกแรกเกดครบก าหนด (full term หรอ term neonate) หมายถงทารกแรก

เกด ทเกดเมออายครรภตงแต 37 ถง 42 สปดาห ทารกแรกเกดหลงก าหนด (post-term neonate) หมายถงทารกแรกเกดทเกด

เมออายครรภมากกวา 42 สปดาหขนไป วยทารก (Infant) เดกทมอายหลงเกดตงแต 1 เดอน (มากกวาหรอเทากบ 29 วน) ถงนอยกวาหรอ

เทากบ 12 เดอน วยเดก (Child / children) เดกทมอาย 1–12 ป วยรน (Adolescent) เดกทมอาย 13–18 ป

1. การดดซม

การดดซมยา เปนกระบวนการน ายาจากจดทบรหารยานอกหลอดเลอดเพอใหยาผานเยอบเขาสกระแสเลอด การบรหารยาในผปวยเดกสามารถท าไดหลายทาง เชน การใหยาทางปาก ฉดเขากลามเนอหรอใตชนผวหนง เหนบยาทางทวารหนก ทาหรอปายบนผวหนง ดงนนพฒนาการทางรางกาย การเปลยนแปลงทางสรรวทยาและชวเคมของบรเวณทมการดดซมยาจงสงผลตออตราและชวปรมาณออกฤทธ (bioavailability) ของยาทถกดดซม (1, 2) ท ง น ช ว ป ร ม าณออกฤทธ ข อ ง ย า จ ะ ข น อ ย ก บความสามารถในการดดซมยาจากบรเวณทใหยา (ดงแสดงในตารางท 2) และกระบวนการเมแทบอลซมรอบแรก (first-

pass metabolism) ทตบ ปจจยทงสองมความแตกตางกนในเดกแตละชวงวย

1.1 การดดซมยาจากทางเดนอาหารเมอใหยาทางปาก ปจจยส าคญทสดทสงผลตอการดดซมยาจากทางเดนอาหารคอการเปลยนแปลงทางสรรวทยาและชวเคมของกระเพาะอาหาร ล าไส และทางเดนน าด ซงไดสรปไวดงตารางท 3 และรปท 1

การเคลอนไหวของทางเดนอาหารเปนปจจยหลกในการควบคมอตราการดดซมยาผานเยอบทางเดนอาหาร ทารกแรกเกดในชวงสปดาหแรกมการเคลอนไหวของทางเดนอาหารชากวาผใหญ ซงจะพฒนาการท างานใกลเคยงกบผใหญเมอเดกมอายประมาณ 6–8 เดอน ดงนน

ตารางท 2. ความสามารถในการดดซมยาเมอใหยาทางปาก ทวารหนก ผวหนง และทางชนกลามเนอในเดกแตละชวงวยเปรยบเทยบกบผใหญ (ดดแปลงจากเอกสารอางองท 2)

วธการบรหารยา วยทารกแรกเกด วยทารก วยเดก การใหยาทางปาก ไมแนนอน เพมขน ใกลเคยงผใหญ การใหยาทางทวารหนก ไดผลดมาก ไดผลด ใกลเคยงผใหญ การใหยาทางผวหนง เพมขน เพมขน ใกลเคยงผใหญ การใหยาทางชนกลามเนอ ไมแนนอน เพมขน ใกลเคยงผใหญ

465

ตารางท 3. ผลของพฒนาการดานรางกายตอการดดซมยาจากทางเดนอาหารในเดก เปรยบเทยบกบผใหญ (ดดแปลงจากเอกสารอางองท 2)

พฒนาการของระบบทางเดนอาหาร วยทารกแรกเกด วยทารก วยเดก การเคลอนไหวของทางเดนอาหาร นอยกวา เพมขน เพมขนเลกนอย pH ในกระเพาะอาหาร มากกวา 5 2–4 2–3 การท างานของระบบทางเดนน าด ยงไมสมบรณ ใกลเคยงผใหญ เทากบผใหญ พนทผวของล าไสเลก นอยกวา ใกลเคยงผใหญ เทากบผใหญ เชอจลชพประจ าถน นอยกวา ใกลเคยงผใหญ เทากบผใหญ

ในทารกแรกเกดจงมโอกาสทยาจะอยในกระเพาะอาหารนานขน (delayed gastric emptying time) ท า ใหความเขมขนสงสดของยา (maximum drug concentration; Cmax) ลดลง ระยะเวลาทถงความเขมขนสงสดของยา ( time to Cmax; Tmax) ยาวนานขน (2, 5, 6) โดยทปรมาณยาทถกดดซมทงหมดอาจจะมากขนหรอลดลงกได เนองจากการดดซมของยาสวนใหญทใหทางปาก มกอาศยกระบวนการแพรผาน (passive diffusion) ซงยาจะเคลอนผานเยอหมเซลลจากชองภายในหลอดทางเดนอาหาร ( lumen) ทมความเขมขนของยาสง สอกดานหนงทมความเขมขนของยาต ากวา แลวแพรเขาสหลอดเลอด กระบวนการดงกลาวเกดขนโดยไมอาศยพลงงาน แตอาศยความเปนกรด-ดาง หรอ pH ของทางเดนอาหาร ซงมผลตอความคงตวและความสามารถในการแตกตวของยาใหอย ในรปทมประจ (degree of ionization) ยาทแพรผานเยอหมเซลลไดดจะตองอยในรปทไมแตกตวเปนประจ (non-ionized form) และละลายในไขมนไดด (1)

ความเปนกรด-ดางของกระเพาะอาหารขนกบชวงวยของเดก เดกวยทารกแรกเกดมคา pH ของกระเพาะอาหารสงกวาเดกโตหรอผใหญ (ประมาณ 6–8) เนองจาก parietal cells ยงท างานไดไมสมบรณ จนกระทงอายประมาณ 1 เดอน parietal cells จงจะมความสามารถในการหลงกรดไดมากขน และใกลเคยงผใหญเมอเดกมอายประมาณ 2 ป พฒนาการทางสรรวทยาดงกลาว สงผลใหยาทไมทนกรด เชน penicillin G หรอ ampicillin ถกดดซมไดมากขน ดงแสดงในรปท 2 และในทางกลบกน ยาทมคณสมบตเปนกรดออน เชน phenobarbital, phenytoin หรอ ganciclovir จะอยในรปทแตกตวมากขน การดดซมยาจงลดลง ในเดกเลกจงอาจตองใชขนาดยาดงกลาวสงกวาในเดกโตหรอผใหญ เพอใหระดบยาในเลอดอยในชวงการรกษา (1, 2, 4, 6-8)

นอกจากความเปนกรด-ดางแลว การดดซมยายงขนอยกบพฒนาการตามวยของระบบทางเดนน าดดวย กลาวคอ เดกเลกโดยเฉพาะทารกแรกเกด ยงมการท างาน

รปท 1. พฒนาการทางสรรวทยาและชวเคมของทางเดนอาหารในเดกแตละชวงวยเปรยบเทยบกบผใหญ (ดดแปลงจากเอกสารอางองท 1)

0

50

100

150

200

250

รอยล

ะของการท

างาน

เมอเทย

บกบ

ผใหญ

ความสามารถในการสรางกรดไฮโดรคลอรกของกระเพาะอาหารความสามารถในการหลงกรดน าดความยาวล าไสตอความยาวล าตวการท างานของเอนไซม CYP1A1 บรเวณผนงล าไสปฏกรยาสงยค glutathione บรเวณผนงล าไส

466

รปท 2. ความเขมขนของยา penicillin ในเลอดทเวลาตาง ๆ หลงใหยาขนาด 22,000 ยนตตอน าหนกตว 1 กโลกรมในเดกแตละชวงวย (ดดแปลงจากเอกสารอางองท 5) ของตบและตบออนไมสมบรณ เดกอาจมภาวะพรองเอนไซมตาง ๆ จากตบออน ไดแก amylase และ lipase รวมทงมการสรางและดดซมน าดกลบทล าไสใหญนอยกวาผใหญ ยาหรอวตามนทละลายในไขมนไดด เชน hydrocorti- sone วตามนเอ วตามนด วตามนอ และวตามนเค หรอ prodrug esters ของยาบางชนด เชน erythromycin จะถกดดซมไดนอยกวาในผใหญ (1, 6, 7, 9)

แมล าไสเลกสวนตน (duodenum) จะเปนบรเวณหลกทมการดดซมยา อยางไรกตามพนทผวของเยอบทางเดนอาหารในเดกเลกยงมนอยและท าหนาทไดไมสมบรณ รวมทงมการเปลยนแปลงอตราการไหลเวยนของเลอดในระบบทางเดนอาหารในชวง 2–3 สปดาหแรกหลงเกด ท าใหการดดซมยาบรเวณนไมแนนอน นอกจากน บรเวณล าไสเลกยงมเอนไซมทสามารถท าลายยา อาจสงผลตอคาชวปรมาณออกฤทธของยา ซงปจจยเหลานจะมความแตกตางกนตามวย (1) การศกษาในหลอดทดลองโดยการตดชนเนอล าไสเลกสวนตน และสวนกลาง ( jejunum) ของผปวยเดกวยทารกและวยเดกยงไมสามารถสรปไดชดเจนวา เอนไซม epoxide hydrolase และ glutathione peroxidase มการท างานขนอยกบอายหรอไม แตเอนไซม cytochrome P-450 1A1 (CYP1A1) และ CYP3A4 มการท างานเพมขนตามอายอยางชดเจน (9) และพบวา การท างานของเอนไซม glutathione-S-transferase (GST) มแนวโนมลดลงในชวงวยรนตอนตนเมอเทยบกบวยทารก ดงนนคาชวปรมาณออกฤทธของยาบางชนด เชน busulfan ในเดกวยทารกจงนอยกวาเดกชวงวยอน เน องจากเกดปฏกรยาสงยคโดย glutathione (conjugation reaction) ในล าไสเลกมมากกวา (1, 5, 6)

บรเวณผนงล าไสเลกมโปรตนขนสง ( transport proteins) ท าหนาทน ายาหรอสารอาหารเขาและออกจากเซลล จากการศกษาในสตวทดลองพบวา โปรตนขนสงสารอาหารชนดตาง ๆ ไดแก sodium-glucose linked transporter ชนดท 1 (SGLT1) glucose transporter ชนดท 2 (GLUT2) หรอ peptide transporter ชนดท 1 (PEPT1) มการท างานในชวงหลงเกดมากกวาชวงวยอน สวนการศกษาในคนพบวา การท างานของ divalent metal transporter ชนดท 1 (DMT1) จะเพมขนตามอาย สงผลใหการดดซมธาตเหลกมคาเพมขนตามอาย ดงแสดงในรปท 3 ในขณะท P-glycoprotein (P-gp) ซงท าหนาทขบยาออกจากเซลลจะเรมพบในเดกทมอาย 1 เดอนขนไป มแนวโนมเพมสงขนเมออาย 3–6 เดอน และใกลเคยงกบผใหญเมออายประมาณ 2 ป (5, 6, 9) แตยงไมมขอมลชดเจนวาสงผลตอชวปรมาณออกฤทธของยาทเปนสารตงตนของโปรตนดงกลาวหรอไม เชนเดยวกบยาทเปนสารตงตนของ multi-drug resistance protein ทงชนดท 1 (MRP1) และชนดท 2 (MRP2) (1, 2)

ทารกแรกเกดมปรมาณเชอจลชพประจ าถนในล าไสเลกนอยกวาผใหญและเดกวยอน เชอจลชพประจ าถนบางชนดสามารถสรางเอนไซมไปท าลายยาบางชนด เชน digoxin ท าใหเดกวยทารกแรกเกดสามารถดดซมยา digoxin ไดมากกวาเดกโตหรอผใหญ (1, 9)

นอกจากพฒนาการทางสรรวทยาและชวเคมทไดกลาวมาแลวขางตน โรคประจ าตวหรอภาวะทผปวยเปนอยอาจสงผลเปลยนแปลงการดดซมยา เชน ทารกแรกเกดกอนก าหนด โรคหวใจพการแตก าเนด (congenital heart disease) ภาวะหายใจอดอด (respiratory distress) หรอกรดไหลยอน (gastroesophageal reflux) อาจมผลลดการเคลอนไหวของ

0

1

2

3

4

0 1 2 3 4 5 6

ความเขมข

นของยา p

enici

llin

(ยนต

/มล.)

เวลา (ชวโมง)

ทารกแรกเกดกอนก าหนดทารกแรกเกดครบก าหนด2 สปดาห - 2 ป2 - 13 ป

467

รปท 3. การดดซมธาตเหลกในเดกแตละชวงวย (ดดแปลงจากเอกสารอางองท 5)

ทางเดนอาหาร เดกทมภาวะล าไสสนจะมพนทผวในการดดซมนอย หรอการไดรบอาหารทมโปรตนนอยท าใหยาอยในกระเพาะอาหารนานขน และท าให villous ในล าไสเลกฝอจนพนทผวการดดซมลดลง (5, 6) 1.2 การดดซมยาทางทวารหนก การใหยาทางทวารหนกในผปวยเดก จะใหกตอเมอผปวยมขอหามใหยาทางปากหรอทางหลอดเลอด ยาถกดดซมเขาสกระแสเลอดผานทาง inferior mesenteric arteries หรอ hemorrhoidal veins โดยไมผาน portal system ชวปรมาณออกฤทธของยาทใหทางทวารหนกจะขนอยกบการเคลอนไหวของล าไสใหญสวนไสตรง (rectum) ทารกแรกเกดมการเคลอนไหวของล าไสใหญสวนไสตรงมากกวาผใหญ จงมโอกาสทยาจะถกดดซมไดนอยกวา ดงนน การใหยาทางทวารหนกในเดกวยทารกแรกเกดจงควรเปนยาทอยในรปแบบสารละลาย เนองจากยาจะถกดดซมไดดกวายาในรปแบบของแขงหรอกงแขง เชน ยาเหนบ หรอขผง (1, 5, 6) 1.3 การดดซมยาทางผวหนงและกลามเนอ การดดซมยาทางผวหนงและชนกลามเนอมความหลากหลาย

ขนอยกบชนดและคณสมบตของยา เชน ความสามารถในการละลายน าหรอไขมนท pH ของรางกาย เปนตน ปจจยทก าหนดอตราและปรมาณการดดซมยาทางผวหนงไดแกการไหลเวยนเลอด ความหนาของผวหนงชน stratum corneum พนทผวของรางกายเมอเทยบกบน าหนกตว และปรมาณน าภายในผวหนงบรเวณดงกลาว ควรระมดระวงผลขางเคยงจากการทายาบางชนดบนผวหนง เชน ยากลมสเตยรอยด ยาตานฮสตามน หรอน ายาฆาเชอทมไอโอดน ในเดกวยทารกแรกเกดโดยเฉพาะทารกแรกเกดกอนก าหนด เนองจากเดกกลมนมชนผวหนงบาง มการไหลเวยนของเลอด ความชมชน และสดสวนพนทผวกายตอน าหนกตวมากกวาชวงวยอน ปจจยดงกลาวมแนวโนมลดลงตามวยจนใกลเคยงกบผใหญดงแสดงในตารางท 4 (1, 2, 5)

การดดซมยาเม อฉ ดเขากลามเน อค อนขางแปรปรวนและท านายไดยาก เนองจากทารกแรกเกดในชวง 2 –3 วนแรก มเลอดไหลเวยนไปยงชนกลามเนอนอย กลามเนอยงไมสามารถยดหดไดอยางเตมทสงผลท าใหยากระจายตว (disperse) ไดไมด รวมทงปรมาณน าในชนกลามเนอทเพม

ตารางท 4. พฒนาการตามวยดานรางกายของผวหนงของเดกแตละชวงวยเปรยบเทยบกบผใหญ (ดดแปลงจากเอกสารอางองท 1)

พฒนาการของชนผวหนง ทารกแรกเกดกอนก าหนด

ทารกแรกเกดครบก าหนด

วยทารก วยเดก วยรน วยผใหญ

ความหนาของชนผวหนง + ++ +++ +++ +++ +++ การไหลเวยนเลอด +++ +++ +++ +++ ++ ++ ปรมาณน าทผวหนง +++ +++ +++ +++ ++ ++ พนทผวตอน าหนกตว +++ +++ ++ ++ + +

40

30

20

10

รอยละของธาตเหลกทถกดดซม

0-6 เดอน 6-18 เดอน 18-36 เดอน 3-7 ป 7-14 ป

468

รปท 4. การเปลยนแปลงองคประกอบของน าและไขมนในรางกายของเดกแตละวยและผใหญ (ดดแปลงจากเอกสารอางองท 1) มากขนตามวย อาจสงผลใหการดดซมยาชาลง หรอนอยลงเมอเปรยบเทยบกบเดกวยอน อยางไรกตาม หากค านงถงความหนาแนนของหลอดเลอดฝอยในชนกลามเนอแลว พบวาเดกวยทารกมหลอดเลอดฝอยในชนกลามเนอหนาแนนกวาเดกโต ท าใหด ดซมยาบางชนดทบร หารโดยฉดเขากลามเนอไดดกวา เชน amikacin หรอ cephalothin เปนต น ชวปรมาณออกฤทธของยาทใหทางกลามเน อจะใกลเคยงกบผใหญเมอวยเดก (1, 2) 2. การกระจาย

ความสามารถในการกระจายยาในกระแสเลอดหรอเนอเยอตาง ๆ ของรางกาย เปนผลมาจากคณสมบตทางเคมกายภาพของยา (เชน ขนาดหรอน าหนกโมเลกล ความสามารถในการละลายในไขมน ความสามารถในการแตกตวเปนประจ) ตวขนสงยา ความสามารถในการจบกบโปรตนในเลอด ความแตกตางระหวางคา pH ของเลอดและเน อ เย อ รวมท งการไหลเวยนเลอด อย างไรกตาม พฒนาการตามวยทสงผลเปลยนแปลงการกระจายยาในรางกายทส าคญ คอ การเปลยนแปลงองคประกอบของรางกาย (body composition) และปรมาณโปรตนชนดตาง ๆ ในเลอดทสามารถจบกบยา (2, 6) 2.1 การเปลยนแปลงองคประกอบของรางกายตอการกระจายยา ไดแก ปรมาณน าในรางกายโดยรวม ปรมาณน านอกเซลล และปรมาณไขมนมการเปลยนแปลงตามวย (รปท 4) นอกจากนภาวะโภชนาการหรอโรคบางชนด เชน ภาวะอวน บวมน า หรอมการท างานของไตบกพรอง อาจท าใหสดสวนของปรมาณน าและไขมนใน

รางกายเปลยนแปลงไป จนสงผลตอปรมาตรการกระจาย ของยาได

ปรมาณน าในเซลลในเดกมแนวโนมใกลเคยงกบผใหญเมอเดกมอายประมาณ 1 เดอน ในขณะทปรมาณน านอกเซลลในเดกวยทารกแรกเกดคดเปนรอยละ 45 ของน าหนกตว แตมแนวโนมลดลงจนใกลเคยงผใหญ (รอยละ 20-30 ของน าหนกตว) เมอเดกมอายประมาณ 1 ป ดงนนปรมาณน าในรางกายโดยรวมในเดกวยทารกแรกเกดจงสงกวาวยอน โดยคดเปนรอยละ 75–80 ของน าหนกตว และมแนวโนมลดลงอยางรวดเรวในขวบปแรกจนใกลเคยงผใหญ (ประมาณรอยละ 55-60 ของน าหนกตว) เมอเดกมอายประมาณ 12 ป (2, 6) ในทางกลบกนปรมาณไขมนในรางกายมแนวโนมเพมขนตามวย ทารกแรกเกดกอนก าหนดและครบก าหนดจะมปรมาณไขมนคดเปนรอยละ 1–2 และ 10–15 ของน าหนกตวตามล าดบ ในขณะทเดกอาย 1 ปมปรมาณไขมนสงกวาเปนคดเปนรอยละ 20–25 ของน าหนกตว นอกจากนเมอเดกเรมกาวเขาสชวงวยรนและวยผใหญ ดวยอทธพลของฮอรโมนเพศทมความแตกตางกนจงท าใหเพศหญงมองคประกอบของไขมนในรางกายมากกวาเพศชาย ปรมาณไขมนในรางกายทมากขนตามวยจะท าใหปรมาตรการกระจายของยาทสามารถละลายไดดในไขมนมคาสงขน เชน diazepam หรอ propranolol เปนตน นอกจากน เดกวยทารกทก าลงมพฒนาการของสมองซงเปนอวยวะทมองคประกอบของไขมนสง ยาทละลายในไขมนไดดอาจสามารถผานเขาสสมองไดมากขนจนเกดอาการขางเคยงได ดงนนเดกทารกจงอาจจ าเปนตองใชยาเหลานในขนาดยาตอน าหนกตวทต ากวาเดกโตและผใหญ (2, 6)

0

20

40

60

80

100

แรกเกด 3 เดอน 6 เดอน 9 เดอน 1 ป 5 ป 10 ป 20 ป 40 ป

รอยล

ะของน า

หนกต

วปรมาณน าในรางกายโดยรวม ปรมาณน านอกเซลล ปรมาณไขมน

469

ตารางท 5. ปรมาณโปรตนและสารบางชนดในเลอดของเดกแตละวยเทยบกบผใหญ (ดดแปลงจากเอกสารอางองท 2 และ 9) องคประกอบในเลอด วยทารกแรกเกด วยทารก วยเดก

total proteins ลดลง ลดลง ใกลเคยงผใหญ albumin ลดลง ใกลเคยงผใหญ ใกลเคยงผใหญ fetal albumin ม ไมม ไมม globulin ลดลง ลดลง ใกลเคยงผใหญ α1-acid glycoprotein ลดลง ไมมขอมล ใกลเคยงผใหญ bilirubin เพมขน ใกลเคยงผใหญ ใกลเคยงผใหญ free fatty acid เพมขน ใกลเคยงผใหญ ใกลเคยงผใหญ

2.2 การเปลยนแปลงปรมาณโปรตนในเลอดตอการกระจายยา โปรตนในเลอด ไดแก albumin, globulin, α1-acid glycoprotein (AAG), lipoprotein รวมทงสารอนในเลอด เชน bilirubin และกรดไขมนอสระ (free fatty acid) มการเปลยนแปลงตามตามวย ดงแสดงในตารางท 5 ซงสามารถสงผลท าใหปรมาตรการกระจายยาเปลยนแปลงได

ในทางทฤษฎ ยาสวนใหญทมคณสมบตเปนกรดออน เชน phenytoin หรอ warfarin จะสามารถจบกบ albumin ไดด เนองจาก albumin เปนโปรตนทมประจเปนลบ ในทางกลบกนยาทมคณสมบตเ ปนดางออนเชน ampicillin จะสามารถจบกบ AAG ไดด เนองจาก AAG เปนโปรตนทมประจเปนบวก และยาทสามารถกระจายไปสเนอเยอตาง ๆ ไดด ตองอยในรปอสระไมจบกบโปรตน ในสภาวะทรางกายมโปรตนเหลานลดลง เชน โรคตบบกพรอง ทโภชนาการ มภาวะอลบมนในเลอดต า รวมทงในเดกวยทารกแรกเกดและวยทารก จะท าใหยาอยในรปอสระมากขน และเพมปรมาตรการกระจายยา (6) เชน ในผใหญ ยา

phenytoin สามารถจบกบ albumin ไดสงถงรอยละ 90–95 และมปรมาตรการกระจาย 0.6–0.7 ล./กก. ในขณะททารกแรกเกดครบก าหนดนน ยา phenytoin สามารถจบกบ albumin ไดเพยงรอยละ 80 และมปรมาตรการกระจายยา 0.8–0.9 ล./กก. ดงแสดงในตารางท 6 นอกจากน ยาสวนใหญทถกเมแทบอลซมและขบออก มกเปนยาทอยในรปอสระ ดงนนยาทสามารถจบกบโปรตนไดด เชน diazepam หรอ phenytoin จะสามารถอยในรางกายไดนานขน ท าใหมคาครงชวตยาวนานขน

เดกวยทารกแรกเกดม bilirubin และกรดไขมนอสระมากกวาชวงวยอน สารเหลานมคณสมบตในการไลทยาเพอแยงจบ albumin สงผลใหสดสวนของยาทอยในรปอสระเพมสงขน เพมปรมาตรการกระจายยา เนองจากยาสามารถไปยงเนอเยอตาง ๆ ไดมากขน ยาจงออกฤทธไดมากขนจนอาจเกดผลขางเคยง ในทางกลบกนยาทมคณสมบตจบกบ albumin สง เชน ceftriaxone หรอยาในกลม sulfonamides กสามารถไปไลท bilirubin ซงเดมจบอยกบ albumin ท าใหเกด bilirubin ในเลอดสงจนเปนความ

ตารางท 5. พารามเตอรทางเภสชจลนศาสตรของยาบางชนดในเดกวยทารกแรกเกดเปรยบเทยบกบในผใหญ (ดดแปลงจากเอกสารอางองท 10)

ยา การจบกบโปรตน (รอยละ) ปรมาตรกระจายยา (ล./กก.) ครงชวต (ชวโมง) ทารกแรกเกด ผใหญ ทารกแรกเกด ผใหญ ทารกแรกเกด ผใหญ

Diazepam 84-86 98-99 - 1-1.2 50-100 15 - 25 Digoxin 20 32 7-10 7 35-45 36-48 Midazolam - 94-97 1.2-2 0.8-2 4-12 2-7 Morphine 20 20-35 - 1-6 4.5-13.3 2-4 Phenytoin 80 90-95 0.8-0.9 0.6-0.7 30-60 7-42 Phenobarbital 36-43 50-60 0.7-1.7 0.5-0.7 60-180 53-118

470

พการทางสมองจากภาวะตวเหลอง (bilirubin encephalopathy หรอ kernicterus) นอกจากน เดกวยทารกแรกเกดจะม fetal albumin ซงเปน albumin ทสามารถพบไดเฉพาะในเดกวยนเทานน ยาทมคณสมบตเปนกรดออนและจบกบ albumin ไดดจะมความสามารถในการจบกบ fetal albumin ไดลดลง ท าใหยาอยในรปอสระมากขน เพมปรมาตรการกระจายยา ยาจงออกฤทธไดมากขนจนอาจเกดผลขางเคยงได (1, 2) 2.3 ผลของโปรตนขนสงตอการกระจายยา ปจจบนยงมขอมลจ ากด ในผปวยเดกทมภาวะ familial hyperlipidemia มการท างานของ organic anion-transport- ing polypeptide (OATP) แตกตางไปจากผใหญและเดกกลมอนทมลกษณะพนธกรรมเดยวกน โปรตนขนสงนท าหนาทขนสงยาในกลม statin เขาสเซลลตบ อยางไรกตามยงไมทราบแนชดวาจะสงผลในทางคลนกของยาอยางไร (6) นอกจากน การศกษาเนอเยอสมองจากการชนสตรพลกศพ พบวา การท างานของ P-gp, MRP1 และ breast cancer resistance protein (BRCP) เพมมากขนตามวย ซงอาจสงผลตอการกระจายยา ท าใหยาเขาสระบบประสาทสวนกลางไดลดลง (5) 3. เมแทบอลซม

เมแทบอลซม เปนกระบวนการแปลงทางชวภาพ ของสารหรอโมเลกล โดยมการใชเอนไซมตงแต 1 ชนดขนไป เพอท าใหสารดงกลาวละลายในน าไดมากขน และถกขบออกจากรางกายไดงายในรปของปสสาวะ สงคดหลง หรอการหายใจออก โดยทวไปเมอยาผานกระบวนการเมแทบอลซม สารทไดอาจมฤทธทางเภสชวทยาลดลงจนหมดฤทธ (เชน lorazepam glucuronide จากการเมแทบอลซม lorazepam) มฤทธเทาเดม (เชน nortriptyline จากการเมแทบอลซม amitriptyline) หรอไดสารทมฤทธทางเภสชวทยามากขนจนอาจกอใหเกดความเปนพษ (เชน morphine จากการเมแทบอลซม codeine) นอกจากน ยาบางชนดทอยในรปบรรพเภสช (prodrug) ตองอาศยกระบวนการเมแทบอลซมเพอใหยาอย ในรปทออกฤทธ เชน cefuroxime axetil, fosphenytoin, enalapril เปนตน

อวยวะหลกทท าหนาทในการเมแทบอลซมยาคอ ตบ (2, 6) เนองจากเมอยาถกดดซมจากล าไสเลก จะเขาสหลอดเลอด portal vein ซงจะน ายาเขาสตบเปนล าดบแรก และถกเอนไซมในตบแปลงทางชวภาพ กอนจะเขาสระบบ

ไหลเวยนเลอดและไปยงอวยวะเปาหมายของยา กระบวน การนเรยกวา เมแทบอลซมรอบแรก ซงเกดขนเฉพาะเมอใหยาทางปาก ในขณะทการใหยาทางอน ยาจะเขาสระบบไหลเวยนเลอดไปออกฤทธทอวยวะเปาหมายกอนจะเขามาทตบเพอแปลงทางชวภาพ กระบวนการเมแทบอลซมรอบแรกเปนตวแปรส าคญทก าหนดคาชวปรมาณออกฤทธของยา รวมกบความสามารถในการดดซมยาจากบรเวณทใหยาดงทไดกลาวไปแลวกอนหนาน สดสวนของยาทถกขจดจากกระบวนการเมแทบอลซมรอบแรก เรยกวา สดสวนการสกดยาทตบ (hepatic extraction ratio) กระบวนการเมแทบอลซมยาทตบ แบงออกเปน 2 ระยะ ตามกลมของเอนไซมทใช ไดแก 3. 1 กล ม ป ฏ ก ร ย า ในร ะยะ ท 1 (phase I reactions) ประกอบดวยปฏกรยา oxidation, reduction, hydrolysis และ hydroxylation โดยใช เอนไซมในก ลม cytochrome P450 (CYP) เอนไซมแตละชนดมการท างานแตกตางกนตามวยดงแสดงในตารางท 7 สวนใหญมกมการท างานเพมขนตามวยและใกลเคยงกบผใหญเมออายประมาณ 1 ป อยางไรกตามการท างานของเอนไซมบางชนด เชน CYP2C9, CYP2C19 และ CYP3A4 ในเดกจะสงกวาผใหญ และจะคอย ๆ ลดลงจนใกลเคยงกบผใหญในชวงวยรน (6-8, 11) การท างานของ CYP2C19 ยงขนอยกบพนธกรรม ซงท าใหเดกวยเดยวกนแตมเชอชาตแตกตางกน มกระบวนการเมแทบอลซมยาแตกตางกน (2) CYP3A4 เปนเอนไซมทพบมากทสดในตบของผใหญ ในขณะททารกมเอนไซม CYP3A7 ซงมล าดบนวคลโอไทดคลายคลงกบ CYP3A4 ซงทารกสามารถเกดกระบวนการเมแทบอลซมยาบางชนดทเปนสารตงตนของ CYP3A4 โดยใช CYP3A7 ได ระดบเอนไซม CYP3A7 จะมปรมาณมากทสดในชวงหลงเกด 1 สปดาหและคอย ๆ ลดลงดงแสดงในรปท 5 ในขณะท CYP3A4 จะคอย ๆ เพมขนจนเทากบรอยละ 30-40 ของผใหญเมอทารกอาย 1 เดอน และเทากบผใหญเมออาย 1 ป ตวอย า งยาท ได รบผลจากลกษณะดงก ลาว ไดแก midazolam ซงเปนสารตงตนของเอนไซม CYP3A4 ในเดกทารกแรกเกดสามารถเกดกระบวนการเมแทบอลซมยานไดนอย เนองจากไมไดเปนสารตงตนของ CYP3A7 จงท าใหครงชวตของยานในเดกวยทารกแรกเกดมากกวาในเดกโตหรอผใหญ (4-12 ชวโมง และ 2-6 ชวโมง ตามล าดบ) (5,8,10) นอกจาก CYPs แลว ปจจบนยงพบวาเอนไซม

471

ตารางท 7. การท างานของเอนไซม cytochrome P450 ชนดตาง ๆ ในเดกแตละชวงวยเปรยบเทยบกบผใหญ และตวอยางยาทเปนสารตงตนของเอนไซมแตละชนด (ดดแปลงจากเอกสารอางองท 6-8 และ 11)

เอนไซม วยทารกแรกเกด วยทารก วยเดก ยาทเปนสารตงตน CYP1A2 ลดลง รอยละ 50 ของผใหญ

เมออาย 1 ป ใกลเคยงผใหญ หลงอาย 1 ป

caffeine, theophylline

CYP2B6 ลดลง รอยละ 50 ของผใหญ ใกลเคยงผใหญ bupropion, methadone CYP2C9 รอยละ 30

ของผใหญ ใกลเคยงผใหญ

เมออาย 1-6 เดอน มากกวาผใหญ เมออาย 3-10 ป

warfarin, phenytoin, NSAIDs

CYP2C19 รอยละ 30 ของผใหญ

ใกลเคยงผใหญ เมออาย 6 เดอน

มากกวาผใหญ เมออาย 3-4 ป

diazepam, PPIs

CYP2D6 รอยละ 30 ของผใหญ

ใกลเคยงผใหญ เมออาย 1 ป

ใกลเคยงผใหญ opioids, β-blockers

CYP2E1 ไมมขอมล รอยละ 30-40 ของผใหญ

ใกลเคยงผใหญ เมออาย 10 ป

paracetamol

CYP3A4 รอยละ 30-40 ของผใหญ

ใกลเคยงผใหญ เมออาย 1 ป

มากกวาผใหญเมออาย 1-4 ป จากนนคอย ๆ ลดลงจนใกลเคยงผใหญ

macrolides, statins, cyclosporine, midazolam

NSAIDs; non-steroidal anti-inflammatory drugs, PPIs; proton pump inhibitors

flavin-containing monooxygenase (FMO) ยงมความ ส าคญในกระบวนการเมแทบอลซมยาหลายชนด เชน nicotine, clozapine, sulindac และ ranitidine เปนตน การท างานของเอนไซม FMO เปลยนแปลงตามวยคลายกบ CYP3A กลาวคอ FMO1 จะมแบบแผนพฒนาการคลายคลงกบ CYP3A7 โดยมการท างานมากทสดเมอทารกในครรภมอายครรภ 8-15 สปดาห จากนนจงคอยลดลงและหมดไปภายใน 72 ชวโมงหลงเกด และพบการท างานของเอนไซม FMO3 เมอเดกมอายประมาณ 1-2 ป โดย FMO3 จะมความส าคญในปฏกรยา N-oxygenation ของ trimethyl-amine (8)

3. 2 กล มป ฏ ก ร ย า ในระยะ ท 2 (phase II reactions) กระบวนการเมแทบอลซมในระยะนจะเพมการละลายน าของยาโดยเกดปฏกรยาสงยค (conjugation) กบสารบางชนดไดแก glutathione (glutathione conjugation), glucuronide (glucuronidation), sulfate (sulfation) และ N-acetyl (N-acetylation) โดย ใช เ อนไซมท เ จาะจง คอ glutathione-S-transferase (GST), uridine-5’-diphospho-gucuronosyltransferase (UGT), sulfotransferase (SULT) และ N-acetyltransferase (NAT) ตามล าดบ เอนไซมแตละชนดอาจมหลายไอโซไซม ( isozyme) ทท าหนาทจ าเพาะและมพฒนาการตามวยทแตกตางกน (ตารางท 8)

รปท 5. การท างานของเอนไซม CYP3A7 ในเดกแตละชวงวยเปรยบเทยบกบผใหญ (ดดแปลงจากเอกสารอางองท 8)

0

5

10

15

20

ทารกในครรภ นอยกวา 1 วน 1-7 วน 8-28 วน 1-3 เดอน 3-12 เดอน ผใหญ

การท

างาน

ของเอ

นไซม

CY

P3A7

(เทา

)

472

ตารางท 8. พฒนาการตามวยของเอนไซมทใชในปฏกรยาระยะท 2 ของกระบวนการเมแทบอลซมและตวอยางสารตงตนของเอนไซมแตละชนด (ดดแปลงจากเอกสารอางองท 8)

เอนไซม ทารกในครรภ วยทารกแรกเกด วยทารก/วยเดก สารตงตนของเอนไซม UDP glucuronosyltransferase (UGT) UGT1A1 ไมมขอมล ลดลง ใกลเคยงผใหญเมออาย

ประมาณ 3-6 เดอน bilirubin

UGT1A6 ไมพบ ลดลง โดยใกลเคยงผใหญเมออายประมาณ 10 ป

zidovudine, paracetamol

UGT2B7 ใกลเคยงผใหญ ลดลง ใกลเคยงผใหญเมออายประมาณ 2–3 เดอน

morphine, chloramphenicol

Sulfotransferase (SULT) SULT1A1/3* เพมขน ใกลเคยงผใหญ ใกลเคยงผใหญ paracetamol, estrogen Glutathione-S-transferase (GST) GSTA1/2 ลดลง ใกลเคยงผใหญ ใกลเคยงผใหญ GSTM ลดลง ใกลเคยงผใหญ ใกลเคยงผใหญ GSTP* เพมขน ใกลเคยงผใหญ ใกลเคยงผใหญ N-acetyltransferase (NAT) NAT2 ใกลเคยงผใหญ ใกลเคยงผใหญ ใกลเคยงผใหญ isoniazid

ปฏกรยา glucuronidation ซงอาศยเอนไซม GST

เปนปฏกรยาส าคญของกระบวนการเมแทบอลซมยาในระยะท 2 มากทสด โดยไอไซไซม UGT1A1 และ UGT2B7 มการท างานเพมขนใกลเคยงผใหญตงแตเดกอยในชวงวยทารก จงควรระมดระวง และตดตามผลขางเคยงจากการใชยาทเปนสารตงตนของไอโซไซมเหลานในเดกวยทารกแรกเกด เชน morphine หรอ chloramphenicol เปนตน ในขณะทพฒนาการของไอโซไซม UGT1A6 จะสมบรณเตมทเมอเดกยางเขาสชวงวยรน ท าใหปฏกรยา glucuronidation ของยาบางชนดเชน paracetamol เกดขนในเดกทารกและเดกเลกไดชากวาในเดกวยรนหรอผใหญ (8) แมวาปฏกรยา sulfation จะสามารถชวยเมแทบอลซมยา paracetamol แลวกตาม แตปฏกรยาดงกลาวมความสามารถดอยกวาปฏกรยา glucuronidation ดงนนในเดกเลกจงมโอกาสเกดความเปนพษจากยา paracetamol ไดงายกวาเดกโตและผใหญ (2, 6) สวนเอนไซมทใชในปฏกรยาสงยคกบสารอน สามารถท างานไดด ใกลเค ยงผ ใหญตงแตชวงหลงเกด อยางไรกตาม ส าหรบปฏกรยา N-acetylation นน พบวาพหสณฐาน (polymorphism) ของเอนไซมสงผลตอการเกดปฏกรยามากกวาพฒนาการตามวย (8)

การไหลเวยนเลอดไปตบมพฒนาการตามวย โดยจะเพมสงขนใกลเคยงกบผใหญ เมอเดกมอายประมาณ 1 ป การใหยาทมสดสวนการสกดยาทตบสงและสามารถจบกบโปรตนไดดทางอนนอกเหนอจากทางปาก เชน fentanyl, midazolam, propofol หรอ ropivacaine ในเดกเลกทอายนอยกวา 1 ป ยาจะถกขจดออกจากรางกายไดลดลง เพราะยาจะอยในรปอสระมากขนจากการทเดกกลมน ยงสรางโปรตนในเลอดไดนอย อกทงยงมการไหลเวยนเลอดไปทตบลดลง ยาจงถกเมแทบอลซมไดลดลง จงควรพจารณาลดขนาดของยาเหลานในเดกเลก ในขณะทยาทมสดสวนการสกดยาทตบต า การขจดยาจะขนอยกบความสามารถในการจบกบโปรตนของยาเปนหลก (7) นอกจากตบแลว รางกายของมนษยมอกหลายอวยวะทสามารถเมแทบอลซมยาได แมกระทงในเลอด โดยอาศยเอนไซม esterase ในปฏกรยาการสลายดวยน า (hydrolysis) ซงการท างานของเอนไซม esterase จะนอยในชวงวยทารกแรกเกด และจะสมบรณใกลเค ยงผใหญเมอเดกมอายประมาณ 10–12 เดอน ท าใหกระบวนการเมแทบอลซมยาบางชนดเกดไดชากวาในทารกแรกเกด เชน ยาชาเฉพาะท เปนตน (2)

473

ตารางท 9. ปจจยทสงผลตอการขจดยาทางไตของเดกแตละชวงวย เปรยบเทยบกบในผใหญ (ดดแปลงจากเอกสารอางองท 2) ปจจยทสงผล วยทารกแรกเกด วยทารก วยเดก

การกรองผานโกลเมอรลส ลดลง ใกลเคยงผใหญเมออาย 1 ป ใกลเคยงผใหญ การหลงสารททอไต ลดลง ใกลเคยงผใหญ ใกลเคยงผใหญ การดดกลบสารททอไต ลดลง ใกลเคยงผใหญ ใกลเคยงผใหญ การขบยาออกโดยใชโปรตนขนสง ลดลง ใกลเคยงผใหญ ใกลเคยงผใหญ การขบยาออกโดยการแพรผาน ลดลง เพมขน ใกลเคยงผใหญ การขบยาทมคณสมบตเปนดางออน เพมขน เพมขน ใกลเคยงผใหญ

4. การก าจดยาทางไต

ไตเปนอวยวะหลกทท าหนาทขบยาและสารทไดจากกระบวนการเมแทบอลซมออกจากรางกาย ปจจยทสงผลตอคาการขจดยาทางไต (renal drug clearance; ClR) ในเดกแตละชวงวยเปรยบเทยบกบผใหญ แสดงดงตารางท 9 โดยสามารถเขยนสมการอยางงายไดวา คาการขจดยาทางไต = อตราการกรองผานโกลเมอรลส (glomerular filtration rate; GFR) + การหลงสารททอไต (active tubular secretion; ATS) - การดดกลบสารททอไต (active tubular reabsorption; ATR) (2) การก าจดยาทางไตในทารกแรกเกดมขอจ ากด เนองจากกายวภาคและสรรวทยาของหนวยไต (nephron) ยงไมสมบรณเตมท ทารกแรกเกดครบก าหนดจะมคา GFR โดยเฉลย 2–4 มล./นาท/1.73 ตร.ม. ในชวงวนแรกหลงเกด ทารกจะมความตานทานของหลอดเลอดทไต ( renal vascular resistance) ลดลง สงผลใหมเลอดไหลไปเลยงไต (renal blood flow) มากขน ท าใหคา GFR สงขนในชวง 2 สปดาหแรก จนใกลเคยงกบผใหญเมออายประมาณ 1 ป นอกจากน ในเดกชวงอายประมาณ 2–5 ปอาจมคา GFR สงขนมากกวาผใหญ โดยเฉพาะอยางยงในเมอมความผดปกตของกระบวนการเมแทบอลซมของรางกาย เชน มไข เปนตน ดงแสดงในรปท 6 (2)

ทารกแรกเกดกอนก าหนดทยงมการสรางและการเตบโตของหนวยไตยงไมสมบรณ จะมคา GFR ประมาณ 0.6–0.8 มล./นาท/1.73 ตร.ม. ซงต ากวาทารกแรกเกดครบก าหนดดงแสดงในรปท 7 (2) สงผลใหยาสามารถอยในรางกายไดนานกวา และมคาครงชวตทยาวนานกวา เชน fluconazole มคาครงชวตในทารกแรกเกดกอนก าหนดมากกวาทารกแรกเกดครบก าหนด (88 ชวโมง และ 19.5–25 ชวโมงตามล าดบ)

การหลงและดดกลบสารททอไต ตองอาศยโปรตนขนสงทอยบนเซลลเยอบทอไต เมอแรกเกดโปรตนขนสงเหลานท างานไดไมสมบรณ จนกระทงเมอเดกมอาย 1-3 ปจงจะสามารถท างานไดเทากบในผใหญ อยางไรกตามอาจมขอยกเวน เชน P-gp ภายในเซลลทอไตในเดกเลกสามารถท างานไดดกวาเมอเปรยบเทยบกบผใหญ ยาบางชนดทเปนสารตงตนของ P-gp เชน digoxin ในเดกเลกจงจ าเปนตองใชขนาดยาทสงกวาผใหญ นอกจากน ปสสาวะของทารกแรกเกดมความเปนกรดมากกวาผใหญ ท าใหทารกแรกเกดมการขบยาทมคณสมบตเปนกรดออนออกทางปสสาวะลดลง และดดกลบยาเหลาน นมากขน เชนยาในกลม penicillin, cephalosporin หรอ sulfonamides ลดลง ในทางตรงกนขาม ยาทมคณสมบตเปนดางออนจะถกดดกลบลดลง และถกขบออกมากขน (9)

รปท 6. อตราการกรองผานโกลเมอรลสโดยเฉลยของเดกแตละชวงอาย (ดดแปลงจากเอกสารอางองท 1)

0

40

80

120

160

1-2 วน 2-4 สปดาห 2 เดอน 6 เดอน 1 ป 2 ป 6 ป 12 ป

อตราการกรองผาน

โกลเมอ

รลส

(มล./นาท

/1.73

ตร.ม

.)

474

รปท 7. อตราการกรองผานโกลเมอรลสโดยเฉลยของทารกแรกเกดครบก าหนด เปรยบเทยบกบทารกแรกเกดกอนก าหนดทมน าหนกตวแตกตางกน (ดดแปลงจากเอกสารอางองท 5) การเปลยนแปลงการขจดยาทางไตในเดกวยทารกแรกเกดและวยทารก สงผลตอการก าหนดขนาดยาและระยะหางการใหยาของยาบางชนด เชน การใหยา gentamicin ซงเปนยาในกลม aminoglycoside ในกรณทมการตดเชอรนแรง ในวยรนและผใหญทมคา GFR ปกต (85-130 มล./นาท/1.73 ตร.ม.) จะก าหนดระยะหางการใหยาเปนทก 8 ชวโมง ในขณะทเดกเลกทม GFR มากกวา 130 มล./นาท/1.73 ตร.ม. จะก าหนดระยะหางการใหยาเปนทก 6 ชวโมง หรอในทารกแรกเกดในชวงสปดาหแรก จะก าหนดระยะหางการใหยาเปนทก 18–36 ชวโมงเพอใหระดบยาอยในชวงการรกษา (2) ผลของพฒนาการตามวยดานรางกายตอเภสชพล ศาสตร (1, 2) เภสชพลศาสตร เปนความรทใชอธบายผลของยาทกระท าตอรางกาย โดยยาไปจบกบตวรบ (receptor) ชนดตาง ๆ และสงสญญาณใหเซลลหลงสารตวกลาง (mediator) เพอกระตนหรอยบยงการท างานของอวยวะเปาหมาย สาเหตหนงทท าใหขนาดยา midazolam และ fentanyl ในเดกวยทารกแรกเกดนอยกวาเดกชวงวยอนหรอผใหญ คอ ทารกแรกเกดมตวรบของสารสอประสาท γ-aminobutyric acid (GABA) และ μ-opioid นอยกวาวยอน ซงตวรบของสารสอประสาทเหลานจะมจ านวนเพมมากขนตามวย

ขอมลในปจจบนเกยวกบพฒนาการตามวยดานรางกายตอเภสชพลศาสตรยงมเพยงเลกนอย และยงขาดขอสรปทชดเจน แตอนมานไดวาเภสชจลนศาสตรสงผลตอเภสชพลศาสตรของยา กลาวคอหากพฒนาการตามวยดานรางกายสงผลใหมยาทอยในรปอสระอยในเลอดมากขน เชน

อาจเนองมาจากการดดซมมากขน จบกบโปรตนไดนอยลง ถกขจดออกจากรางกายดวยกระบวนการเมแทบอลซมทตบลดลง หรอขบออกทางไตลดลง จะท าใหยาสามารถออกฤทธไดมากขนจนอาจเกดความเปนพษ ในทางกลบกนหากพฒนาการตามวยดานรางกายสงผลใหยาอยในรปอสระอยในรางกายไดลดลง อาจท าใหยาออกฤทธไดลดลงจนอาจหมดประสทธภาพในการรกษา เชน phenytoin โดยปกตสามารถจบกบ albumin ไดรอยละ 95 ในผใหญ แตในทารกแรกเกด ยาจบกบ albumin ไดเพยงรอยละ 80 จงเพมปรมาณยาในรปอสระไดมากถง 4 เทา (เพมจากรอยละ 5 เปนรอยละ 20) ซงอาจเกดผลขางเคยงหรอความเปนพษจากยาได ในทางกลบกน ampicillin สามารถจบกบ albumin ไดเพยงรอยละ 20 และรอยละ 10 ในผใหญและทารกแรกเกดตามล าดบ ปรมาณยาทอยในรปอสระเพมสงขนเพยงเลกนอยจากรอยละ 80 เปนรอยละ 90 ไมสงผลในแงผลขางเคยงและการเกดพษจากยา

เดกแตละวยมรายงานการเกดอาการขางเคยงจากยาบางชนดแตกตางกนในเดกแตละชวงวย เชนยา valproic acid ท าใหเกดพษตอตบในเดกเลกมากกวาเดกโต ยา diphenhydramine มกเกดผลขางเคยงตอระบบประสาทสวนกลางในเดกวยทารกมากกวาเดกวยอน ในขณะทเดกวยรนมกจะมปญหาน าหนกเพมจากยาในกลมยาตานจตเภทรนท 2 มากกวาวยอน นอกจากนมรายงานวา การใชยา cyclosporine ในเดกอาย นอยกวา 1 ป หรอการใชยา warfarin ในเดกชวงกอนวยรนตองใชขนาดยาเฉลยตอน าหนกตวต ากวาผปวยวยอน เนองจากอาจเกดผลขางเคยงจากยาไดมากขนในชวงวยดงกลาว ทงน เพอใหเหนภาพมากขน จงขอยกตวอยางขนาดยาทมความแตกตางกนในผปวยแตละชวงวย ซงเปน

0

20

40

60

80

1-2 วน 8-9 วน 15-16 วน

อตราการกรองผาน

โกลเมอ

รลส

(มล./นาท

/1.73

ตร.ม

.) ทารกแรกเกดครบก าหนด

ทารกแรกเกดกอนก าหนด น าหนกนอยกวา 2 กก.ทารกแรกเกดกอนก าหนด น าหนกนอยกวา 1.5 กก.

475

ผลมาจากพฒนาการตามวยดานรางกายทสงผลตอเภสชจลนศาสตรและเภสชพลศาสตร ดงแสดงในตารางท 10 บทสรป

เดกเปนกลมผปวยทมความซบซอน เนองจากเปนชวงวยทมองคประกอบของรางกาย และพฒนาการของระบบอวยวะแตกตางกน โดยเฉพาะในเดกวยทารกแรกเกด

วยทารก หรอในเดกเลกทมอายนอยกวา 2 ป มพฒนาการดานรางกายอยางรวดเรวและแตกตางจากผใหญเปนอยางมาก ปจจบนมการศกษาทางคลนกซงใหขอมลขนาดยาในผปวยเดกแตละชวงวยมากขน ซงสามารถสบคนไดทงจากแหลงขอมลตตยภม เชน หนงสอ แอปพลเคชนบนโทรศพทมอถอ อนเทอรเนต หรอฐานขอมลทางการแพทยอเลกทรอนกสชนดตาง ๆ ทมความนาเชอถอ หรออาจใช

ตารางท 10. ผลของพฒนาการตามวยดานรางกายของผปวยเดกแตละวยตอขนาดยาทใชบอยในเดกเปรยบเทยบกบผใหญ (ดดแปลงจากเอกสารอางองท 1 และ 10)

ยา ขนาดยาโดยเฉลย1 ปจจยหลกทท าใหขนาดยาแตกตางกน วยทารกแรกเกด

ครบก าหนด วยทารก วยเดก วยผใหญ

amikacin 15-17.5 มก./กก. ทก 24 ชม.

15-20 มก./กก. ทก 24 ชม.

15-20 มก./กก. ทก 24 ชม.

15-20 มก./กก. ทก 24 ชม.

การขบยาทางไต และการกระจายยา

aminophylline 1.9 มก./กก. ทก 12 ชม.

1.9 มก./กก. ทก 12 ชม.

0.89-1.01 มคก./กก./ชม.

0.51 มคก./กก./ชม.

เมแทบอลซมยาทตบ

ceftazidime 50 มก./กก. ทก 12 ชม.

50 มก./กก. ทก 8 ชม.

50 มก./กก. ทก 8 ชม.

15-30 มก./กก. ทก 8-12 ชม.

การขบยาทางไต และการกระจายยา

clindamycin 5 มก./กก. ทก 6-12 ชม.

10 มก./กก. ทก 6-8 ชม.

10 มก./กก. ทก 6-8 ชม.

4-12 มก./กก. ทก 6-12 ชม.

เมแทบอลซมยาทตบ

digoxin 4-5 มคก./กก. ทก 12 ชม.

1-24 เดอน : 5-7.5 มคก./กก. ทก 12 ชม.

2-5 ป : 2.5-5 มคก./กก. ทก 12 ชม.

5-10 ป 5-10 มคก./กก. ทก 24 ชม.

2-4 มคก./กก. ทก 24 ชม.

การดดซมยา การขบยาทางไต การกระจายยา และเภสชพลศาสตร

gentamicin 4-5 มก./กก. ทก 24 ชม.

4.5-7.5 มก./กก. ทก 24 ชม.

4.5-7.5 มก./กก. ทก 24 ชม.

5-7 มก./กก. ทก 24 ชม.

การก าจดยาทางไต และการกระจายยา

phenytoin 2-4 มก./กก. ทก 12 ชม.

2-4 มก./กก. ทก 12 ชม.

2-4 มก./กก. ทก 12 ชม.

1.5-3 มก./กก. ทก 8 ชม.

เมแทบอลซมยาทตบและการกระจายยา

phenobarbital 3-4 มก./กก. ทก 24 ชม.

3-5 มก./กก. ทก 24 ชม.

นอยกวา 5 ป : 3-5 มก./กก.ทก 24 ชม. มากกวา 5 ป : 2-3 มก./กก.ทก 24 ชม.

1-3 มก./กก. แบงใหทก 12-24 ชม.

เมแทบอลซมยาทตบและการกระจายยา

ranitidine 1.5-2 มก./กก./วน แบงใหทก 8 ชม.

2-6 มก./กก./วน แบงใหทก 8 ชม.

3-6 มก./กก./วน แบงใหทก 6 ชม.

5 มก./กก./วน แบงใหทก 12 ชม.

การขบยาทางไต และการกระจายยา

1: ขนาดยาโดยเฉลยในขอบงใชเดยวกนและใหทางหลอดเลอดด า ยกเวน digoxin ใหทางปาก เปรยบเทยบกบผใหญทมน าหนกประมาณ 60-70 กโลกรม ขนาดยาในตารางขางตนไมสามารถน าไปอางองเพอใชในผปวยเฉพาะรายไดเนองจากยาแตละชนดมหลายขอบงใช ซงแตละขอบงใชจะมความแตกตางกนของขนาดยาและระยะหางการใหยา

476

ขอมลจากวรรณกรรมปฐมภมทตพมพในวารสารทางการแพทย หากไมพบวามขนาดยาทใชในเดก ควรใชความเขมขนของยาในเลอดหรออวยวะเปาหมายมาบรณาการเขากบความรเรองเภสชจลนศาสตรและเภสชพลศาสตรตามพฒนาการดานรางกายของเดกแตละชวงวยมาชวยในการก าหนดหรอปรบขนาดยา โดยควรตระหนกอยเสมอวา เดกจงไมใชผใหญยอสวน ดงนนจงไมอาจปรบขนาดยาเปนสดสวนตามอายหรอขนาดรางกาย ไมวาจะเปนน าหนก หรอพนทผวกาย เวนแตยงขาดขอมลการศกษาหรอยงไมมการก าหนดขนาดยาชนดนนทแนนอนในผปวยเดก หากผปวยมความจ าเปนตองใชยา จงอนโลมใหใชวธเหลานนในผ ปวยเฉพาะราย เพอใหการใชยาในผ ปวยเดกเกดประสทธภาพในการรกษาและมความปลอดภย กตตกรรมประกาศ

ผเขยนขอขอบพระคณ เภสชกรหญงนวภรณ วมลสาระวงค และเภสชกรหญงรววรรณ วทวสส าราญกล ทไดกรณาอานและตรวจทานตนฉบบ พรอมใหค าแนะน าในการเรยบเรยงบทความ และขอขอบคณผปวยเดกทกรายทเปนครและแรงบนดาลใจใหแกผเขยน

เอกสารอางอง 1. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey

DL, Leeder JS, Kauffman RE. Developmental pharmacology- -drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med. 2003; 349: 1157-67.

2. Lowry JA, Jones BL, Sandritter TL, Kearns GL. Principles of drug therapy. In: Kliegman RM, Stanton BF, Schor NF, St Geme III JW, editors. Nelson

textbook of pediatrics. 20th ed. Philadelphia: Elsevier; 2016. p. 404-16.

3. Engle WA. Age terminology during the perinatal period. Pediatrics. 2004;114:1362-4.

4. Phan H, Pai VB, Hahata MC. Pediatrics. In: Chisholm-Burns MA, Schwinghammer TL, Wells BG, Malone PM, Kolesar JM, DiPiro JT, editors. Pharmacotherapy : principles & practice. 4th ed. New York: McGraw-Hill Education; 2016. p. 19-29.

5. Funk RS, Brown JT, Abdel-Rahman SM. Pediatric pharmacokinetics: human development and drug disposition. Pediatr Clin North Am. 2012;59:1001-16.

6. Wagner J, Abdel- Rahman SM. Pediatric pharmacokinetics. Pediatr Rev. 2013;34:258-69.

7. Anderson GD, Lynn AM. Optimizing pediatric dosing: a developmental pharmacologic approach. Pharmacotherapy. 2009;29:680-90.

8. Lu H, Rosenbaum S. Developmental pharmaco kinetics in pediatric populations. J Pediatr Pharma col Ther. 2014;19:262-76.

9. Batchelor HK, Marriott JF. Paediatric pharmaco kinetics: key considerations. Br J Clin Pharmacol. 2015;79:395-404.

10. Lexicomp® [mobile application] . Version 4. 0. 4. Ohio: Lexicomp, Inc.; 2018 [cited 1 Feb 2018].

11. Natale S, Bradley J, Nguyen WH, Tran T, Ny P, La K, et al. Pediatric obesity: pharmacokinetic alterations and effects on antimicrobial dosing. Pharmacotherapy. 2017;37:361-78.