NHL 病理分类与临床治疗的新观点

石远凯

中国医学科学院肿瘤医院

NHL 的 Rappaport 分类 结节性 淋巴细胞型，高分化 淋巴细胞型，低分化 混合细胞型（淋巴细胞和组织细胞） 组织细胞型 弥漫性 淋巴细胞型，高分化（伴随或不伴随浆样现象） 淋巴母细胞型 曲核 非曲核 混合细胞型（淋巴细胞和组织细胞） 组织细胞型（伴随或不伴随硬化） 伯基特 未分化 不能分类 混合型

Rappaport 分类的特点• 比较简明• 容易掌握• 重复性高• 病理类型和预后之间反映了一定的关系

70 年代后随着基础免疫学研究的进展，出现了免疫学分类

典型代表： Lukes 和 Collins 分类

按细胞来源，将 NHL 分为

T 细胞

B 细胞

组织细胞型

未定型细胞

NHL 的 Lukes 和 Collins 分类B 细胞 小淋巴细胞 滤泡中心细胞 小核裂 大核裂 小无裂 大无裂 免疫母细胞肉瘤 浆样淋巴细胞T 细胞 小淋巴细胞 曲核淋巴细胞 皮肤 T 细胞淋巴瘤（ sezary 综合征和覃样霉菌病）组织细胞型未定型 Lukes R & Collins R,Cancer 1976;34:1488

Lukes 和 Collins 分类的特点• 过于简单• 品种不全（特别是 T 细胞发生的 NHL ）• 很多病例不能纳入• 为后来许多新种类的认识提供了雏形

Kiel 分类：

免疫分类， 1975 年提出，数次修订， 1992年 发表最新分类

是 Lukes 和 Collins 分类的补充和完善

Kiel 分类与 Lukes 和 Collins 分类：

最有代表性的淋巴瘤分类

Kiel 分类 (1992)

B 细胞肿瘤低度恶性 高度恶性 淋巴细胞性 中心母细胞淋巴瘤 慢性淋巴细胞性白血病 滤泡性 前淋巴细胞性白血病 弥漫性 毛细胞白血病 中心细胞样 淋巴浆细胞性／样 ( 免疫细胞瘤 ) 免疫母细胞淋巴瘤 浆细胞性淋巴瘤 大细胞间变性淋巴瘤 (Ki-1)

浆细胞样淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 中心母细胞／中心细胞淋巴瘤 淋巴母细胞淋巴瘤 滤泡性 弥漫性 中心细胞淋巴瘤 ( 套细胞 ) 单核样，包括边缘区

Kiel 分类 (1992)

T 细胞肿瘤低度恶性 高度恶性 淋巴细胞性 多形性中大细胞性 慢性淋巴细胞性白血病 免疫母细胞性淋巴瘤 前淋巴细胞性白血病 大细胞间变性淋巴瘤 (Ki-l+)

小细胞性，脑回状核 淋巴母细胞性淋巴瘤 （覃样霉菌病／ Sezary 综合征 ） 上皮样淋巴瘤 (Lennert‘s 淋巴瘤 )

血管免疫母细胞性淋巴瘤 (AILD ， LgX)

T 区淋巴瘤 多形性小细胞淋巴瘤 (HTLV+ ／ -)

Kiel 分类的特点• 第一次将西方少见的外周 T 细胞淋巴瘤归入分类

并与 B 细胞形成对等分类• 将淋巴瘤恶性程度分为高度恶性和低度恶性两级• 第一次列入了新的亚型

如：套细胞淋巴瘤（ MCL ）

单核样 B 细胞淋巴瘤

大细胞间变性淋巴瘤（ ALCL ）

上皮样淋巴瘤（ Lennert ）

血管免疫母细胞性淋巴瘤（ AILD ）

工作分类（ Working Formulation ， WF ）

• 1982 年提出• 回顾分析了 1175 例 NHL 病例• 基于临床指标和 HE 形态，按自然病程、对治疗 的反应和总体生存综合分类

非霍奇金淋巴瘤工作分型 低度恶性淋巴瘤 A 小细胞型淋巴瘤 (SLL) B 滤泡性小裂细胞为主型淋巴瘤 (FSCL) C 滤泡性小裂细胞与大细胞混合性淋巴瘤 (FML) 中度恶性淋巴瘤 D 滤泡性大细胞型淋巴瘤 (FLL)

E 弥漫性小裂细胞为主型淋巴瘤 (DSCL)

F 弥漫性小裂细胞与大细胞混合型淋巴瘤 (DML)

G 弥漫性大细胞型淋巴瘤 (DLL)

非霍奇金淋巴瘤工作分型高度恶性淋巴瘤 H 免疫母细胞型淋巴瘤 (IBL)

I 淋巴母细胞型淋巴瘤 (LBL) ( 曲折核或非曲折核 )

J 小无裂细胞型淋巴瘤 (SNCL)

(Burkitt 或非 Burkitt 淋巴瘤 ) 其他 复合型淋巴瘤 覃样肉芽肿病 组织细胞型淋巴瘤 髓外浆细胞瘤 未能分型及其他

WF 的特点• 仍属于形态学分类，未能反映病变的免疫表型• 未能包含所有 NHL 病例• 将各型归纳为低度、中度、高度恶性， 但与各型的自然发展规律并不完全符合

REAL 分类（修订的欧美淋巴瘤分类）1994 年在 Kiel 分类基础上提出

• 强调每一类型都有形态学、免疫学表型、遗传学特征、 临床表现和经过，是独立性疾病

• 在不同类型中，上述特点的重要性不同

• 采用区别于 WF 和 Kiel 的按肿瘤细胞与淋巴样细胞分化 的正常阶段的关系来划分亚型

• 补充了新的临床病例亚型

• 将组织上不同，临床过程和预后相似的类型合并

修订的欧美淋巴瘤分类B 细胞肿瘤Ⅰ 前 B 细胞肿瘤 前 B 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤Ⅱ 外周 B 细胞肿瘤 1 、 B 细胞慢性淋巴细胞性白血病 / 前淋巴细胞性白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤 2 、淋巴浆样细胞淋巴瘤（免疫母细胞瘤） 3 、外套细胞淋巴瘤 4 、滤泡中心淋巴瘤 滤泡性（暂定细胞学分级：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级； 暂定亚型：滤泡中心细胞淋巴瘤）

Ⅰ 级：小细胞 Ⅱ 级：小、大细胞混合 Ⅲ 级：大细胞

暂定亚型：弥漫性，小细胞为主型 5 、边缘区 B 细胞淋巴瘤 a ．结外 ( 粘膜淋巴瘤型 +/- 单核样 B 细胞 ) b．结内 (+/- 单核样 B 细胞 ) 6 、暂定类型：脾边缘区 B 细胞淋巴瘤 (+/- 绒毛状淋巴细胞 ) 7 、毛细胞白血病 8 、浆细胞瘤／浆细胞骨髓瘤 9 、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 亚型：原发性纵隔 (胸腺 )B 细胞淋巴瘤 10 、伯基特淋巴瘤 11 、暂定类型：高度恶性 B 细胞淋巴瘤，伯基特样

修订的欧美淋巴瘤分类T 细胞和 NK 细胞肿瘤 Ⅰ 前 T 细胞肿瘤 前 T 淋巴母细胞淋巴瘤／白血病 Ⅱ 外周 T 细胞和 NK 细胞肿瘤 1 ． T 细胞慢性淋巴细胞型白血病／前淋巴细胞型白血病 2 ．大颗粒淋巴细胞白血病 T 细胞型 NK 细胞型 3 ．覃样霉菌病／ Sezary 综合征 4 ．外周 T 细胞淋巴瘤，非特殊型 暂定细胞学类型：中细胞，中大细胞混合，大细胞，淋巴上皮细胞 暂定亚型：肝脾 γδT 细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎性 T 细胞淋巴瘤 5 ．血管免疫母细胞型 T 细胞淋巴瘤 6. 血管中心性淋巴瘤 7 ．肠 T 细胞淋巴瘤 (+/- 伴随肠病 ) 8 ．成人 T 细胞淋巴瘤／白血病 9 ．间变性大细胞淋巴瘤， T 细胞／裸 (null) 细胞型 10 ．暂定型：间变性大细胞淋巴瘤，霍奇金样

修订的欧美淋巴瘤分类

霍奇金淋巴瘤

Ⅰ 淋巴细胞为主型（结节型 +/- 弥漫型）

Ⅱ 结节硬化型

Ⅲ 混合细胞型

Ⅳ 淋巴细胞衰减型

Ⅴ 暂定型：富于淋巴细胞的经典霍奇金淋巴瘤

REAL 分类的特点• 将滤泡中心性淋巴瘤单独列出，分为三级， 强调了独特的临床、病理和遗传学特点• 引入了边缘区淋巴瘤的概念， 明确了粘膜相关淋巴组织淋巴瘤的地位• 将生发中心母细胞性、免疫母细胞性和 B 细胞的 间变性大细胞合并为弥漫性 B 细胞型淋巴瘤• 将淋巴母细胞性淋巴瘤列为前淋巴细胞性肿瘤，其它 淋巴瘤列为外周淋巴细胞性肿瘤（分为 T 和 B 细胞系）• 肝脾的 γδT 细胞淋巴瘤，皮下脂膜炎性 T 细胞淋巴瘤， 纵隔 B 细胞淋巴瘤等列入暂定亚型• REAL 分类具有可行性，重复率达 85% ，与预后相关

世界卫生组织（ WHO ）的 2000 年新分类

特点 ：• 包括所有淋巴造血系统的恶性肿瘤，• 继承了 REAL 分类的原则，只界定具有独特的临床表现、 病理形态、免疫标记和分子遗传学特点的疾病单位• 使淋巴瘤的分类和诊断趋于一致

WHO 的 2000 年新分类B 细胞淋巴瘤 前 B 细胞肿瘤 前 B 淋巴母细胞性白血病／淋巴瘤（ B-ALL ）成熟（外周） B 细胞淋巴瘤 慢性淋巴细胞性白血病／小淋巴细胞性淋巴瘤（ B-CLL/SLL ） 前淋巴细胞性白血病（ B-PLL ） 淋巴浆细胞性淋巴瘤（ LPL ） 脾边缘区 B 细胞淋巴瘤， ±绒毛状淋巴细胞（ SMZL ） 毛细胞白血病（ HCL ） 浆细胞骨髓瘤／浆细胞瘤（ PCM/PCL ） MALT 型结外边缘区 B 细胞淋巴瘤（ MALT-MZL ） 淋巴结边缘区 B 细胞淋巴瘤， ± 单核样 B 细胞淋巴瘤（ MZL ） 滤泡性淋巴瘤（ FL ） ( 分级 I 、 II 、 III) 套细胞淋巴瘤 (MCL) 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（ DLBLC ） 变型：中心母细胞性、免疫母细胞、富于 T 细胞和组织型、 淋巴瘤样肉芽肿型、间变性大 B 细胞型、浆母细胞型 亚型：纵隔 (胸腺 ) 、血管内、原发性渗出性淋巴瘤， 伯基特淋巴瘤（ BL ）

WHO 的 2000 年新分类T 细胞淋巴瘤前 T 细胞肿瘤 前 T 淋巴母细胞淋巴瘤／白血病（ T-LBL/ALL ）成熟 T 细胞和 NK 细胞肿瘤 慢性前淋巴细胞性白血病（ T-PLL ） 颗粒淋巴细胞性白血病（ T-LGL ） 侵袭性 NK 细胞白血病（ ANKCL ） 成人 T 细胞淋巴瘤／白血病（ ATCL/L ） （ SMZL ） 结外 NK ／ T 细胞淋巴瘤，鼻型（ NK/TCL ） 肠病型 T 细胞淋巴瘤（ ITCL ） 肝脾 γδT 细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤 覃样肉芽肿／ Sezary 综合征 间变性大细胞淋巴瘤（ ALCL ）， T 和裸细胞，原发性皮肤型 外周 T 细胞淋巴瘤，无其他特征（ PTCL ） 血管免疫母细胞 T 细胞淋巴瘤（ AITCL ） 间变性大细胞性淋巴瘤（ ALCL ）， T 和裸细胞，原发性全身型

WHO 的 2000 年新分类

霍奇金淋巴瘤（ HL ） A 结节性淋巴细胞为主型（ NLPHL ） B 典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型霍奇金淋巴瘤， 1 级和 2 级（ NSHL ） 富于淋巴细胞典型霍奇金淋巴瘤（ LRHL ） 混合细胞型霍奇淋巴瘤（ MCHL ） 淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤 (LDHL)

WHO 分类的优点引入亚型和变型的概念

亚型（ subtypes ）： 是独立疾病具有独特的临床、病理、免疫表型及分子遗传学改变，治疗上采取不同策略

变型（ variants ）： 形态学上有可识别的特点，在临床、免疫表型和分子遗传学上无独特之处的类型，治疗上与归属的亚型相同

WHO 的 2000 年分类 —— 结合侵袭程度，能更好地理解分类 B 细胞肿瘤 T 和 NK 细胞肿瘤惰性淋巴瘤 B-CLL/ 小淋巴细胞淋巴瘤 覃样霉菌病／ SS 淋巴浆细胞性淋巴瘤 成人 T 细胞白血病 ( 慢性 ) 滤泡性淋巴瘤 (I ， II 级 ) T 细胞颗粒淋巴细胞白血病 MALT 型结外边缘区细胞淋巴瘤 毛细胞白血病 侵袭性淋巴瘤 B 细胞前淋巴细胞白血病 外周 T 细胞淋巴瘤，非特殊型 滤泡性淋巴瘤 (III 级 ) 血管免疫母细胞性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 肠道 T 细胞淋巴瘤 弥漫性大 B 细胞型淋巴瘤 结外 NK/T 细胞淋巴瘤，鼻型 浆细胞瘤／骨髓瘤 间变性大细胞淋巴瘤 (T ，裸细胞 ) 肠病型 T 细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤 成人 T 细胞白血病 ( 急性 )高度侵袭性淋巴瘤 前 B 淋巴母细胞性 前 T 淋巴母细胞性 伯基特淋巴瘤

WHO 的 2000 年分类 为淋巴瘤的个体化综合治疗提供了新的病理学依据

NHL 的国际预后指数（ IPI ） 危险程度 危险因素得分 低危 0 或 1 低中危 2 中高危 3 高危 4 或 5

危险因素 * 所有患者： 年龄≥ 60岁 LDH＞正常 一般状况（ ECOG ）≥ 2 级 临床分期（ Ann Arbor ）Ⅲ或Ⅳ期 结外器官受侵数目＞ 1个 ≤60岁的患者 # ： LDH＞正常 一般状况（ ECOG ）≥ 2 级 临床分期（ Ann Arbor ）Ⅲ或Ⅳ期* 每项危险因素为 1 分# 危险因素得分：低危组为 0 ，低中危组为 1 ，中高危组危 2 ，高危组为 3

IPI 与生存率的关系

危险度 危险度 病例数 CR率 CR者的 RFS （ % ） 生存率

（ % ） 分组 得分 （ % ） （ % ） 2y 5y 2y 5y

低危组 0,1 35 87 79 70 84 73

低中危组 2 27 67 66 50 66 51

中高危组 3 22 55 59 49 54 43

高危组 4,5 16 44 58 40 34 26

n=2031 ，所有年龄组 Shipp M, N Engl J Med 1993;329:987

IPI 与生存率的关系

危险度 危险度 病例数 CR率 CR者的 RFS （ % ） 生存率

（ % ） 分组 得分 （ % ） （ % ） 2y 5y 2y 5y

低危组 0 22 92 88 86 90 83

低中危组 1 32 78 74 66 79 69

中高危组 2 32 57 62 53 59 46

高危组 3 14 46 61 58 37 32

n=1274 ，≤ 60岁组 Shipp M, N Engl J Med 1993;329:987

恶性淋巴瘤的综合治疗

恶性淋巴瘤治疗的新概念：

按照组织学类型、免疫学表型、分子遗传学特点、临床分期、 IPI 指数及每位病人的具体情况，有机地、合理地利用化疗、放疗、手术等现有的治疗手段，制定个体化的治疗方案和计划，以达到最好的治疗效果。

Ⅰ 级滤泡性 NHL （滤泡性小裂细胞 ）的治疗

局限期（Ⅰ、Ⅱ期）： 10 年 OS 80%

较多采用单纯放疗， 5-10 年的 DFS 基本相似

Ⅰ 级滤泡性 NHL （局限期 ）的治疗单纯放疗• Princess Margaret Hospital* ：

10 年无复发（ FFR ）生存率 55% ， 6 年后基本相似• Stanford University** ：

受累处扩大野放疗 / 次全淋巴结 / 全淋巴结照射

中位随访 7.7 年， 5 年 FFR 55% ，

10 、 15 、 20 年 FFR 分别为 44% 、 40% 、 37%

47 例存活 10 年以上的病人中，只有 5 例复发 * Int J Radiat Oncol Biol Phys 1984;10:489 ** J Clin Oncol. 1996;14:1282

Ⅰ 级滤泡性 NHL （局限期 ）的治疗 化疗没有增加放疗的疗效

化疗单独或与放疗联合，没有成为此类病人的标准治疗模式

Ⅰ 级滤泡性 NHL （局限期 ）的治疗

目前的标准治疗• 建议行受侵区域及下一站的淋巴结区放疗• 巨大肿块的患者需在局部缩野加量放疗• 具有不良预后因素的Ⅱ期患者（多处受侵、 巨大肿块、或二者均有）在受侵区域放疗后 行化疗（ CHOP ）

Ⅰ 级滤泡性 NHL （Ⅲ、Ⅳ期 ）的治疗•中位生存期 9 年以上•合适的治疗方式仍在探索，有两种方式：

保守的方式：先不治疗，所谓的“观察、等待”，

必需时再行放化疗

积极的方式：足量的联合化疗或放疗，或二者联合•至今没有证明后者有更好的总生存率•NCI 的一项 89 例患者的随机分组研究表明， 不治疗组与 ProMACE / MOPP+24Gy TNI 放疗组4 年 DFS 分别是 5% 、 21% ，但 OS 无差异

Ⅱ 级滤泡性 NHL （滤泡性大细胞型）的治疗特点：• 发病率较低（占滤泡性 NHL 的 10% ），无大样本的研究

• 化疗可以提高疗效，含蒽环类和 CTX 的联合化疗方案 可以取得比不含上述药物的方案更好的疗效治疗：

• 应按弥漫性大 B 细胞 NHL 的治疗原则处理，• 近年来 Fludarabine 也显示了较好的疗效• 最适治疗方案仍在探索

滤泡性 NHL 病理类型的改变

• 与特异性染色体异常有关：

6q23-26 或 17p 、 P53突变或二者共同存在，发生率 25%

• 发生时间： 初次诊断后的 5-6 年。• 生 存 期： 病理类型改变后大部分死亡，中位生存期 8-22月• 治 疗：含蒽环类药物的化疗方案

化疗联合干扰素治疗惰性淋巴瘤 方案 例数 5 年 DFS （ % ） 5 年 OS（ % ）

COPA 147 19 79

COPA+IFN 144 34 87

P值 0.0013 NS

Anderson JW ， N Engl J Med 1993 ； 329 ： 1821

化疗联合干扰素治疗滤泡性 NHL 方案 例数 无进展生存（月） 总生存（月）

CHVP 119 18.6 61.1

CHVP+IFN 123 34.1 83.1

P值 ＜ 0.001 0.009

Solal-Celigny P ， N Engl J Med 。 1993 ； 329 ： 1608

美罗华治疗滤泡性 NHL 的效果 病例 CR PR CR+PR 缓解期 * （ % ） （ % ） （ % ） （中位，月） 入 组 166 例 10 （ 6 ） 70 （ 42 ） 80 （ 48 ） 11.2

可评价 151 例 9 （ 6 ） 67 （ 44 ） 76 （ 50 ）

* 中位随访 36月， 38 例＞ 1 年， 19 例＞ 2 年， 20/38 仍持续缓解

Melaughlin P ， Semin in Oncol 1999 ； 26 （ 5 ）； Suppl14 ：79

美罗华治疗生存情况

造血干细胞移植治疗滤泡性 NHL

• 自体造血干细胞移植： 可提高缓解率， 骨髓受侵者净化后可提高无病生存率• 异基因造血干细胞移植： 可降低移植后的复发率• 骨髓非清除性移植： 初步结果令人鼓舞，目前正在研究

Ⅰ 、Ⅱ期侵袭性 NHL 的治疗• 化放疗的联合，比任何一种单一治疗都会取得更好的疗效• 治疗原则：受侵部位＜ 3处或无巨大肿块，可以接受短疗程 的 CHOP 方案化疗，后继受侵部位的放疗 伴巨大肿块（直径＞ 10cm ）或有其它不良预后 因素，则按Ⅲ、Ⅳ期对待• 应注意的问题：

合适的化疗周期，不能无休止的化疗

受累野放疗，而非扩大野

化疗达 CR者应降低放疗剂量

Ⅰ 、Ⅱ期侵袭性 NHL 的治疗

观察 ： 5 年 DFS 45%

受侵区域放疗 随机分组

CVP 方案 ×6 ： 5 年 DFS 76%

Monfardini S ， Int J Rad Oncol Biol Phys 1980 ； 6 ： 125

达 CR

Ⅰ 、Ⅱ期侵袭性 NHL 的治疗 治疗方案 5 年 DFS

单纯放疗 32 %

放疗 + 后继化疗 88 %

Nissen N ， Cancer 1982； 52 ： 1

Ⅰ 、Ⅱ期侵袭性 NHL 的治疗 治疗方案 5 年生存率（ % ）

DFS FFS OS

A 组 CHOP×8 58 58 70

CR 或 PR 后观察

B 组 CHOP ×8 73 73 84

CR 原发处 30Gy

PR 原发处 40Gy

P值 0.03 ＜ 0.04 0.06

n=345 ， ECOG 前瞻性随机分组研究

Glick J ， Proc Am Soc Clin Oncol 1995 ； 14 ： 391

Ⅰ 、Ⅱ期侵袭性 NHL 的治疗治疗方案 5 年生存率

单纯放疗 33.6 %

放疗 +CHOP×4-6 57.3 %

王奇璐等，中华肿瘤杂志 1999 ； 21 （ 2 ）： 155

Ⅲ 、Ⅳ期侵袭性 NHL 的治疗治疗原则：

全身化疗为主，辅以局部放疗

化疗方案选择： 第一代方案（ CHOP ） 第二代方案（ M-BACOP ） 第三代方案（ ProMACE/cytoBOM ） 疗效相似，第一代方案的毒性最低

首选方案： CHOP 方案

不同化疗方案对Ⅲ、Ⅳ期侵袭性 NHL 的疗效 化疗方案 例数 3 年生存（ % ） 6 年 OS 致死毒性 DFS OS （ % ） （ % ）CHOP 225 41 54 33 1

m-BACOP 223 46 52 36 5

ProMACE/CytoBOM 233 46 52 34 5

MACOP-B 218 41 50 32 6

n=899 前瞻性随机分组研究 Fisher RI ， N Engl J Med 1993 ； 328 ： 1002

年

DF

S 不同化疗方案对Ⅲ、Ⅳ期侵袭性 NHL 的疗效

造血干细胞移植治疗Ⅲ、Ⅳ期侵袭性 NHL

适应症：• 有明显不良预后因素的初治者（ IPI 中高危及高危组）• 诱导化疗后达 CR者• 诱导化疗后达接近 CR 的 PR患者• 敏感复发者

复发耐药的Ⅲ、Ⅳ期侵袭性 NHL 的治疗解救治疗方案IMVP-16 ： IFO 、 MTX 、 VP-16

MIME ： Methyl-gag ， IFO 、 MTX 、 VP-16

DHAP ： DXM 、 HD-Ara-C 、 DDP

ESHAP ： VP-16 、 Methylprednisolone ， HD-Ara-C 、 CDDP

CEPP （ B ）： CTX 、 VP-16 、 PCB 、 PDN 、 BLM

CAMP ： lomustine 、 MTX 、 Ara-C 、 PDN

高度侵袭性 NHL 的治疗

•以全身化疗为主（Ⅰ期患者应按Ⅳ期对待）•常规方案的效果不佳•一线方案没有确定，但 CHOP 方案强度不够•正进行自体或异基因造血干细胞移植的研究

几种特殊类型 NHL 的治疗

粘膜相关组织型（ MALT-Type ）淋巴瘤1983 年提出， 2000 年 WHO 新分类命名为粘膜相关组织

型边缘区 B 细胞淋巴瘤机体经反复感染，自身免疫形成获得性淋巴组织是MALT-Type 淋巴瘤的先决条件 ——幽门螺杆菌感染引起的慢性胃炎 ——免疫增生性小肠疾病 ——桥本氏甲状腺炎好发部位：胃最多见 唾液腺、泪腺、肺、甲状腺、韦氏环、眼眶、 结膜、咽、气管、胸腺、肝、肾、结缔组织、 膀胱等具有同样特征的其它部位

粘膜相关组织型淋巴瘤的治疗大多为局限期，进展缓慢，属低度恶性合适的治疗方案仍未确定，以局部治疗为主， 5 年生存率 80-90%

胃的 MALT-Type 淋巴瘤：——早期先行有效的抗菌治疗和内窥镜随诊， 无效时考虑其它治疗——手术切除原发灶应用最多，术后局部放疗——单纯低剂量放疗（ 30Gy/4 周， 1.5Gy/f ） 可保留胃功能， 应用于 HP阳性，抗菌治疗无效或复发者——晚期患者，化放疗联合

套细胞淋巴瘤（ Mantle Cell Lymphoma ）来源于滤泡外套层的 B 细胞（ CD5+ ， CD23- ）是 WF 中弥漫性小裂细胞型低度恶性 NHL 的一部分本病特征： t （ 11； 14 ），导致编码 Cyclin D1 的基因PRAD1 过度表达占成人 NHL 的 5% ，多见于老年，男多于女就诊时多处受累生物学行为中度侵袭性，中位生存期 3-5 年常规治疗效果不佳， CHOP 方案常用造血干细胞移植等疗法正在探讨

套细胞淋巴瘤的治疗 类型 例数 10 年生存率（ % ） FFS OS

WF 低度恶性 NHL 340 25 35

套细胞淋巴瘤 36 6 8

P值 0.002 0.0001SWOG 回顾性分析，进展期， CHOP 方案

Fisher RI ， Blood 1995 ； 85 ： 1075

中枢神经系统原发淋巴瘤原发于中枢神经系统，通常为 B 细胞型单灶或多灶， CNS 的其它部位也可受累： 脑膜、眼近 20-30 年发病率明显增高，平均发病年龄 60岁治疗：

既往单用全脑照射（ WBRT ）： 5 年生存率＜ 5%

WBRT+HD-MTX ： 中位生存 12-18个月

联合化放疗： 中位生存 40个月，常引起晚期神经毒性

单纯化疗： 提高缓解率，减少神经系统后遗症

各方案治疗原发 CNS 淋巴瘤的比较方案 中位生存（月） 5 年生存率（ % ）

HD-MTX 联合化疗 60 50

HD-MTX 33- 42 28-35

BBB毁损 + 40 30MTX动脉注射CHOP/CHOD 9.5 -16 14-28*

MACOP-B 14 10*

全脑照射 12 -18 3

*3 年生存率

中枢神经系统原发淋巴瘤治疗方法的评价WBRT ：改善症状，缩小病灶，肿瘤常复发WBRT 前用 CHOP 方案：血脑屏障（ BBB ）未破坏， 药物不能进入，化疗中颅 内常出现新病灶，无效HD-MTX 是最有效的药物 * ： MTX 1g/m2+侧脑室留置导管给予MTX ， 后续放疗 +HD-Ara-C ，中位生存 42个月， 5 年生存率 22% *Abrey LE ， J Clin Oncol.1998 ； 16 ： 859

中枢神经系统原发淋巴瘤治疗方法的评价新方案是多药联合 * ： HD-MTX 3.5g/m2+VCR+PCZ×5 周期 +放疗 中位生存 60个月WBRT 后的化疗 ** ： 可考虑 4-6 周期的辅助化疗 PCV 方案（ PCZ 、 CCNU 、 VCR ） 16 例患者，中位生存 41个月

*Abrey LE ， J Clin Oncol.2000 ； 18 ： 3144

**Chamberlain MC ， Int J Oncol ， 1993 ； 3 ： 1

001

中枢神经系统原发淋巴瘤治疗方法的评价

最佳初始治疗： HD-MTX 为基础的多药联合化疗 （ MTX＞ 3g/m2 ） PR者： 延长化疗周期，力争达 CR

进展或稳定者： WBRT

＞ 60岁者： CR 后不加放疗，密切观察

≤60岁者： CR 后是否放疗有争议，

能否减少 放疗剂量，减少神经毒性

复发病人： HD-Ara-C 、 Thiotepa 、 PCV 方案、 Topotecan

睾丸原发淋巴瘤

占睾丸肿瘤 5% ，全部 NHL 的 1% ， 85%＞60岁

50岁以上男性中最常见的睾丸肿瘤病理通常是大 B 细胞淋巴瘤， T 细胞少见有双侧受侵倾向，诊断时或以后 35% 对侧受

侵，（对侧受侵不说明远处播散）

睾丸原发淋巴瘤的治疗•初治必须行睾丸切除•预后差， 5 年总生存 16-50% ，中位生存 12-24

月•分期对预后很重要•治疗失败原因是高结外复发，中枢神经系统复发常见，包括脑脊膜和实质

睾丸原发淋巴瘤的治疗•Ⅰ期术后局部放疗，腹膜后放疗被放弃•Ⅱ期术后放疗（腹主动脉旁和盆腔淋巴

结） 联合辅助化疗，可改善无复发生存率和生 存率，但无定论

睾丸原发淋巴瘤的治疗 方案 总生存率 无复发生存率 中位随访 （ % ） （ % ） （月） 单纯放疗 50 50

放疗联合化疗 93 93 44

历史对照，化疗方案： MACOP-B weekly×6 或 CHOP × 3

Connors JM ， J Clin Oncol.1988； 6 ：776

睾丸原发淋巴瘤的治疗•中枢神经系统复发多见，达 30%

•常见于最初治疗的 1-2 年内•推荐常规中枢神经系统预防治疗•鞘注可以抑制微小脑膜病灶，减少脑脊

膜复发，但不太可能减少脑实质复发

睾丸原发淋巴瘤的治疗•对侧睾丸复发率 5-35%

•对侧低剂量放疗（ 25-30Gy/10-15f ）能 100%消除复发危险推荐用于所有睾丸淋巴瘤病人

•预防性颅脑照射，没有获益

弥漫性大 B 细胞 NHL

占全部 NHL 的 30%

50% 的患者未达 CR 或复发G-CSF支持下的高剂量强度化疗不能提高生存

率CHOP 、 ProMACE/CytaBOM 、 MACOP-B 、 m-BACOD 方案的疗效相似自体造血干细胞移植是近年来的研究方向

弥漫性大 B 细胞 NHL 的治疗 —— 年龄≤ 60 岁的高中危组患者

方案 例数 生存率（ % ） PFS OS

MACOP-B 50 49 55

MACOP-B+ABMT 48 76 81

P 值 0.002 0.046

前瞻性随机分组研究， IPI 高危患者，中位随访 43月

Gianni. N Engl J Med 1997 ； 336 ： 1290

弥漫性大 B 细胞 NHL 的治疗（年龄＜ 55岁）

MTX 、 IFO 、

n=451 L-ASP 、 Ara-C

IPI 中高危或高危 ACVB 方案 CR1 随机分组（ n =236 例）

年龄＜ 55岁 277 例 （ 61% ） AHCT

GELA Haioun C ， J Clin Oncol。 2000 ； 18 ： 3025

弥漫性大 B 细胞 NHL 的治疗 方案 8 年生存率（ % ） DFS OS

常规强化治疗 39 49

AHCT 55 64

P值 0.02 0.04GELA ， Haioun C.J Clin Oncol ， 2000 ； 18 ： 3025

弥漫性大 B 细胞 NHL 的治疗 —— 年龄＜ 60 岁的高中危组患者

AHCT 的作用可能仅限于诱导化疗达 CR 的中高危或高危患者 缩短诱导化疗周期或未达 CR者，不能从 AHCT获益

弥漫性大 B 细胞 NHL 的治疗 —— 年龄＞ 60 岁的高危组患者经选择的部分 60-70 岁的患者，可行 AHCT ，但大部分病人不合适

常规化疗效果不好

正在研究替代方案，减轻毒性，提高耐受性，目前的结果，没有改善 CR 、 DFR

CHOP 联合 Rituxan 治疗 B-DLCL

年龄≥ 60岁

随机分组， n=400 例

A 组：单独 CHOP×8 周期

B 组： CHOP

Rituxan × 8 周期 （ d1 ，与 CHOP 同时）

GELA Coiffier B ， Blood 2000 ； 96 ： 956a （ abstr ）

CHOP 联合 Rituxan 治疗 B-DLCL

单纯 CHOP CHOP+Rituxan P 值

例数 159 169

CR （ % ） 60 76 0.04

FFS （ % ） * 49 69 ＜ 0.0005

1 年 OS （ % ） 68 83 ＜ 0.01

* 中位随访 11.8 个月 Coiffier B ， Blood 2000 ； 96 ： 950a （ a

bstr ）

小 结•免疫学、遗传学和分子生物学的进展，使对ML 的认识更加深入•WHO 新分类为 ML 的治疗提供了新的依据

•综合治疗概念的普及、新疗法的应用，使 M

L

治疗水平有新的提高

•发展方向： 根据不同的病理类型、生物学行为、 临床特点、 IPI 指数及病人的具体情况 制定个体化的治疗方案