Заключительная лекция на МФК-17Логика иммунных процессов

Механизмы иммунопатологии«Война и Мир» с патогенами

Управление иммунной системой

ГАРИБ Фируз Юсуфович

доктор медицинских наук профессор

Кафедра иммунологии РМАПО

Кафедра иммунологии МГУ

fgarib@yandex.ru

8 (909) 650-39-69

19.04.2017

✓Иммуннная система коэволюционировала во взаимодействии с патогенными микроорганизмами для постоянного повышения эффективности иммунного ответа.

✓Это путь повышения специфичности рецепторов к антигенам

✓ Даже в процессе иммунного ответа у В-клеток постепенно возрастает специфичность рецептора к антигену!

АМЕБА

Современная клиническая иммунология (Rich,2013)

1. Принципы иммунного ответа

2. Механизмы защиты хозяина и воспаление

3. Механизмы защиты хозяина от инфекционных агентов

4. Иммунные дефициты

5. Аллергические болезни

6. Системные иммунные заболевания

7. Органо-специфические воспалительные заболевания

8. Иммунология неоплазий

9. Трансплантация

10. Профилактика и терапия иммунологических болезней

11. Диагностическая иммунология

Главные функции системы иммунитета

1.Защита организма от агрессии биологического происхождения: чужеродных и опасных агентов - инфекций и опухолей

2. Защита организма от внедрения в ДНК генетически чужеродного материала из инфекционных агентов (т.е. от «генетической грязи»)

Портреты «знаменитых» патогенов

Вирус гриппа Микобактерия туберкулеза

Сальмонелла Малярийный плазмодий

ВИЧ/СПИД Вирус гепатита В Вирус кори Бордетелла (коклюш)

Клостридия столбняка Трипаносома Вирус герпеса Трихомонус

Угроза биологической агрессии исходит:

1- от микробных патогенов: вирусов, бактерий, грибов, паразитов, прионов

2- от злокачественных опухолей (в т.ч. вирусной природы)

3- от своей иммунной системы, способной развить аутоиммунный патологический ответ (срыв аутотолерантности)

4- от своей иммунной системы, способной развить гипервоспалительный ответ против нормальной микрофлоры (срыв толерантности к собственной нормальной микрофлоре)

5- от своей иммунной системы способность отторгать плод при невынашивании беременности (срыв толерантности к плоду)

Врожденный и адаптивный иммунитет

Активируются сначала клетки врожденного, а затем адаптивного иммунного ответа

Рецепторы врожденного иммунитета сфокусированы на идентификации консервативных структур патогена - паттернов

• Рис. 25.3 Toll-подобные рецепторы (TLR) и нуклеотидов обязательного олигомеризации области (NOD) являются врожденными распознавания образов рецепторы (ПРР) для микроба-связанных молекулярных моделей (MAMP). В отличие гомо-или гетеродимеры на мембране или в течение эндосом они признают бактериальных гликолипидов, полисахаридов, липопептиды, flagellins, и низкая метилированную ДНК (CPG). Кивает являются цитоплазматические рецепторы бактериальных продуктов деградации мурамилдипептид (ПРУ), полученных из пептидогликана и diaminopimelic кислоты (DAP).

Фагоцитоз - первая линия защиты организма от патогенных микроорганизмов.

Начало иммунного процесса на патоген

Процессирование и презентация антигенов Т-лимфоцитам

Copyright © 2011 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright © 2012 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.

Первичный адаптивный иммунный ответ Т- и В- клеток

Copyright © 2011 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright © 2012 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.

Врожденный и адаптивный иммунный ответ против вирусов

Подготовка адаптивного иммунного ответа на патогены

ведется постоянно, что проявляется в формировании

Т- и В-лимфоцитов с многочисленными

антигенспецифическими рецепторами к патогенам

Внимание!

Клонально-селекционная теория сэра М.БЕРНЕТА • Постоянно до контакта с антигеном из

зародышевой клетки образуется множество лимфоцитов с рецепторами к разным антигенам, в т.ч. и к аутоантигенам.

• Аутореактивные Т- клетки удаляются в тимусе, а аутореактивные В-клетки удаляются в костном мозге при негативных селекциях.

• Остаются лимфоциты с рецепторами к «чужим антигенам»

• При контакте с антигеном происходит формирование клона лимфоцитов, специфичных к определенной антигенной детерминанте

Copyright © 2011 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright © 2012 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.

Функции лимфоцитов

В-лимфоциты

Т-хелперыТ-лимфоцитыХелперы

Цитотоксические Т-лимфоциты (киллеры)

Регуляторные Т-лимфоциты

Натуральные киллеры

Киллинг Убийство инфицированных клеток

Супрессия эффекторных Т-клеток

Активация макрофаговВоспаление

Активация Т- и В-лимфоцитов

Нейтрализация микробов, фагоцитоз,активация комплемента

Киллинг инфицированных клеток

АПОПТОЗ КЛЕТКИ–МИШЕНИ (СПРАВА), ВЫЗВАННЫЙ КИЛЛЕРОМ (СЛЕВА)

IL-1, IL-6,

IL-8, IL-10,

IL-12, IL-15, IFNab,

TNFa

TNF

IL-1

TGF

PDGF

ФибробластыЭндотелиальные клетки

TNF IL-1Гипоталамус

ДК / Макрофаг

Нейтрофил Стволовая клетка

Гемопоэз

Эозинофил

Активированный Тh

Покоящийся Тh

Т киллер

Т-клетка

памяти

NK

IL-1,6, TNFa

IL-8, TNFa

M-CFS, TNF, GM-CFS,

G-CFS, IL-1, IL-6,11,12

Покоящийся В-

лимфоцит

IL-3,4,10,13,

IFNγ, TNFb

IL-3,6,7,

GM-CSF.

IL-2

Treg

IL-2 IL-2

IL-3,4,10

Тучная клетка

IL-3, 5

IFNγ, IL-2,12,15

IL-2, IL-7,

IL-15,

IL-12

IL-10,4

Активированный В-лимфоцит

IL-4

TGFb,

IL-2,4,5,13, IFNg,

Плазматич. клетка

IL-6

В-клетка памяти

А.П. Ризопулу, О. Лавриненко, 2011

Виды иммунной толерантности (Ф.Ю.ГАРИБ, 2013)

Антигеспецифическая Антиген-неспециф.

Естественная Индуцированная

✓ толерантность к

своим молекулам

(формируется в

процессе

эмбриогенеза и в

последующем

поддерживается

путем удаления и

подавления

аутореактивных

лимфоцитов)

✓ толерантность

матери к плоду

✓ Толерантность к

нормофлоре

✓ введение антигена в

эмбрион или в первые

сутки после рождения

✓ опухолевый рост

✓ персистенция инфекции

(герпес, цитомегаловирус)

✓ введение высокой или

низкой дозы антигена

✓ оральное введение

антигена

✓ ведение антигена в слабо-

васкуляризированные и

иммунопривилегированные

ткани (яичко, мозг, глаз и

др.)

✓ пересадка трансплантата,

близкого по антигенам

гистосовместимости

✓ Мимикричные антигены

патогенов

✓ неонатальная

тимэктомия

✓ нокаут генов

✓ врожденные

грубые дефекты

иммунной

системы

✓ приобретенные

поражения

иммунной

системы

(инфекционные,

радиационные,

токсические,

лекарственные и

др.)

✓ удаление

лимфоидных

органов

Сбой толерантности при генетических нарушениях

Гены Фенотип

нокаутированных мышей

Механизм срыва

толерантности

Болезни человека

AIRE Деструкция эндокринных органов

лимфоцитами

Срыв центральной

толерантности

Аутоиммуный

полиэндокринный синдром

(APC)

C4 Системная красная волчанка Нарушение клиренса

иммунных комплексов

CLE

CTLA4 Лимфопролиферация, Т-

инфильтрация множества

органов, в основном, сердца, и

летальность через 3-4 недели

CTLA4 полиморфизм,

ассоциированный с

тяжелым аутоиммунным

заболеванием

FasR/

FasL

Анти-ДНК и другие аутоантитела,

иммунокомплексный нефрит,

артрит, лимфопролиферация

Срыв В-клеточной

толерантности

Аутоиммунный

лимфопролиферативный

синдром (HLPC)

Foxр3 Множестванная органная

лимфоцитарная инфильтрация,

истощение, воспаление

кишечника, антиэритроцитарные

и анти-ДНК аутоантитела

Срыв анергии CD4+ Т-

клеток

IPEX

ИЛ2 Множественные аутоантитела Дефективные AICD в CD4+

Т-клетках и удаление

анергичных

аутореактивных В-клеток

Неизвестно

ИЛ2R Дефицит регуляторных Т-

клеток

ТКИД

SHP1 Дефективное развитие или

функции регуляторных Т-

клеток, дефекты CD4+ Т-

клеток

AICD -активация индукции

клеточной смерти

AIRE - аутоиммунный

регулятор

Механизмы формирования аутотолерантности Т-клеток

• Центральный

Удаление аутореактивных клонов (гены AIRE – аутоиммунные регуляторы)

• Периферический

«Иммунологическая привилегия» органов

Анергия Т-клеток

Регуляция (супрессия) гуморального и клеточного ответа

Регуляторные Т-клетки подавляют иммунный ответ на разных стадиях

Дамоклов меч

Ричард Уэстолл

По преданию, сиракузский тиран Дионисий Старший (конец V в. до н. э.) предложил своему фавориту Дамоклу, считавшему Дионисия счастливейшим из смертных, занять его престол на один день.

По приказу тирана Дамокла роскошно одели, умастили душистым маслом, посадили на место правителя; все вокруг суетились, исполняя каждое его слово.

В разгар веселья на пиру Дамокл внезапно увидел над головой меч , висевший на конском волосе, и понял призрачность благополучия.

В иммунологическом смысле – это постоянная угроза организму со стороны системы иммунитета. При срыве иммунной толерантности к своим молекулам и клеткам, развиваются иммунопатологические процессы

Иммунопатогенез

- Это иммунный механизм

развития патологического

(болезнетворного) процесса

- Это срыв иммунологической

аутотолерантности

Иммунопатогенез может лежать в основе многих патологических процессов

1. Хроническая инфекция → Хроническое воспаление→

→ Срыв аутотолерантного состояния → Аутоиммунная реакция → Нарушение

иммунорегуляции → Формирование клеток иммунной памяти

→Иммунопатогенез → Повреждение тканей → Хроническое воспаление !!!

2. Врожденные и приобретенные дефекты иммунной системы →

хроническая инфекция → и т.д. (см.пункт 1)

3. Лимфопролиферативные расстройства → лейкозы, лимфомы

4. Нарушение иммунорегуляции → Аллергия, опухоли

5. Реакция «трансплантат против хозяина» - это иммунный ответ клеток трансплантата против генетически чужих тканей хозяина

6. Экологическая и лекарственная иммуносупрессия, нарушающая работу системы иммунитета

Анафилактическая гиперчувствитель-ностьнемедленного типа (ГНТ)

Кумбс и Джелл предложили классификацию

гиперчувствительности, согласно которой иммунные

механизмы развития патологических процессов

укладывались в 4 типа

Антитело-зависимая

цитотоксичность

Иммунокомплексная

гиперчувствительность

Клеточная

гиперчувствитель-

ность замедленного

типа (ГЗТ)

Иммунопатология-опасность для человечества!

Иммунопатология

Профилактика и лечение иммунологических болезней

• Иммуноглобулины

• Цитокиновая терапия

• Перенос генов

• Глюкокортикоиды

• Нестероидные противовоспалительные средства

• Антигистаминные препараты

• Иммунотерапия аллергических болезней

• Иммуномодуляторы

• Антагонисты протеинкиназы

• Моноклональные антитела

• Вакцины

Моноклональные антитела нейтрализуют конкретные патогенные молекулы организма, например, поддерживающие хроническое воспаление при ревматоидном артрите

Мышиная вариабельная зонасвязывается с CD20 на В-клетках

Человеческий каппа-содержащийрегион

Человеческий IgG1

Ритуксимаб (Мабтера) -химерные (человек-

мышь) моноклональныеантите

ла к СD 20 рецептору

Примеры применения моноклональных антител

Препараты Описание Показания

Abciximab Химерный

моноклональный Fab

фрагмент к тромбоцитам

IIb/IIIa

Острый инфаркт миокарда; после

перкутантной ангиографии

Adalimumab Человеческое МАТ к

TNF-α

Ревматоидный артрит, псориаз

Alemtuzumab Человеческое МАТ к

CD52

Хроническая лимфоцитарная лейкемия

Basiliximab Химерное МАТ к IL-2R Острое отторжение трансплантата почки

Bevacizumab Человеческое МАТ к

VEGF

Метастатический колоректальный рак

Срочная пересадка сердца, совместимого по HLA между донором и реципиентом

«Усе готово, больной!»

Adoptive cell transfer: a clinical path to effective cancer immunotherapyNat Rev Cancer. 2008 April; 8(4): 299–308

The generation of anti-tumour T cells used for adoptive cell therapy

A tumour is excised and multiple individual cultures are established, separately grown and assayed for specific tumour recognition. Cultures with high anti-tumour reactivity are expanded to large numbers (>1010 cells) and reinfused into the cancer patient following the administration of a conditioning lymphodepleting chemotherapy. IL2, interleukin 2.

Steven A. Rosenberg, Nicholas P. Restifo, James C. Yang, Richard A. Morgan, and Mark E. Dudley

КОЛИЧЕСТВО СМЕРТЕЙ В МИРЕ ЗА ГОД

1 Острая респираторная инфекция 3 905 0002 Туберкулез 3 000 0003 Диарея (в т.ч. дизентерия) 2 473 0004 Малярия 1 500 000 - 2 700 0005 СПИД 1 500 0006 Гепатит B 1 156 0007 Корь 1 010 0008 Коклюш 355 0009 Столбняк 310 00010 Трипаносомоз (сонная болезнь) 150 000

Общее количество умерших от инфекций ≈ 17

миллионов

(при 59 миллионах ежегодных смертей во всем

мире). Данные ВОЗ

Новые глобальные инфекции (35 инфекций за 30 лет после ликвидации оспы)

Антифагоцитарное действие «успешного» патогена –микобактерии туберкулеза

Fundamental Immunology,2013

Захват микобактерии через рецепторы к антителам и

комплементу

Размножение бактерий в фагосоме

вВыживание

Тихо! Амебы-будущие фагоциты, обедают!!!

Коэволюция в системе: хозяин-патоген

З миллиарда лет назад

Igor E. Brodsky a.Ruslan Medzhitov. Nature cell biology.V.112009

Блокирование сигнальных путей

патогенными бактериями

Бактериальный «шприц» для

введения в клетки регулирующих

веществ

Тактика сальмонеллы для проникновения в

эпителий кишечника

Как создать коллективный иммунитет?

Требование Всемирной организации Здравоохранения (ВОЗ):

«Нужно провакцинировать примерно 95% населения, чтобы у 80% из определенного коллектива (популяции) сформировать иммунитет против конкретного возбудителя»

Бактериальные вакцины

1. Anthrax vaccine (Сибирская язва)

2. Diphtheria vaccine (Дифтерия)

3. Haemophilus influenzae (Hib) vaccine (Пневмония)

4. Meningococcal vaccine (Менингит)

5. Pertussis vaccines (Коклюш)

6. Pneumococcal vaccines (Пневмония)

7. Tetanus vaccines (Столбняк)

8. Tuberculosis vaccines (BCG) (Туберкулез)

9. Typhoid vaccines (Брюшной тиф)

Вирусные вакцины 1. Hepatitis A vaccine (HAV) (Гепатит А)

2. Hepatitis B (HBV) vaccines (Гепатит В, Рак печени)

3. Human papilloma virus (HPV) vaccine (Рак шейки матки)

4. Influenza vaccine (Грипп)

5. Japanese encephalitis vaccine (Клещевой энцефалит)

6. Measles vaccine (Корь)

7. Mumps vaccine (Паротит)

8. Polio vaccine (Полиомиелит)

9. Rabies vaccines (Бешенство)

10. Rotavirus vaccine (Ротавирусная инфекция)

11. Rubella vaccine (Краснуха)

12. Smallpox vaccine (Оспа)

13. Varicella vaccine (Герпес)

14. Yellow fever vaccine(Желтая лихорадка)

15. Zoster vaccine (Ветряная оспа и опоясывающий лишай)

Самая перспективная- это ДНК вакцина

Природа ограничивает формирование клеток иммунной памяти, поскольку их негде разместить в большом количестве. При этом, возрастает пропорция Т-клеток памяти с возрастом-, что также препятствует созданию новых вакцин

Повод для волнения!!!

• Прогноз ВОЗ по ВИЧ-инфекции:

Если эффективный способ борьбы с ВИЧ-инфекцией не будет найден

в ближайшее время, то пандемия приведет к

быстрому снижению численности населения на Земле

Вирус иммунодефицита человека на поверхности клеток

при заражении в культуре

• Вирусы иммунодефицита человека на поверхности клеток при заражении в культуре

СПИД

Крик Эдвард Мунк 1893

Словно бы заглянув в грядущее столетие мировых войн, революций и экологических бедствий, автор, отрицает возможность их преодоления

Механизмы проникновения ВИЧ в Макрофаги и Т-хелперы

«Берлинский пациент» — единственный,

кто смог победить СПИД

ИММУННАЯ ЭВАЗИЯ – как патогены

влияют на иммунные процессы

ПАТОГЕН

Я спросил у Обамы: «Что делать???»

Он задумался, но промолчал

• Обама глубоко задумался над судьбой человечества, но ничего так и не смог совершить полезного.

• Только сломал палец в носу.

• Печально…

Будем оптимистами!

Гариб Фируз Юсуфович

fgarib@yandex.ru