医薬品のがん原性試験における統計的側面...2018/11/23 ·...

2017/3/29 第23回 EXSUSユーザ会 1

医薬品の

がん原性試験における

統計的側面

2017年 3月 29日（水）食品農医薬品安全性評価センター

技術顧問佐野正樹

＜キーワード＞

ＯＥＣＤ-ＧＤ１１６, カプラン･マイヤー, ログランク検定, コックス回帰, ＣＯＯ(ＣＯＤ), ピトー検定, Poｌｙ-k検定, 年齢調整, ブート･ストラップ,

データセット, 変数, オブザベーション


がん原性試験統計解析

統計的側面

計画･実施･解析･解釈に

知って得する統計的論点


本スライド末尾の付録資料

１．欧米当局の統計的レビュー

２．がん原性試験に供されるげっ歯類の特徴

３．無償の統計解析ソフトSAS-UE

４．SAS-UEによるピトー検定

５．SAS-UEによる BP Poly-3検定６．SAS-UEによる XPORT変換

別添のA4資料について

１．OECD-GD116の統計関連の抜粋 (拙訳)

２．ムンの正確Poly-3/BWP3ソフト(拙訳)


関連手法の詳細な内容はこの皆さんの解説をご覧下さい

偶発性腫瘍の統計解析有病率児玉晃孝(味の素) 北村毅(キッセイ薬品)･･･････84

偶発性腫瘍と致死性腫瘍のあるときの統計解析鈴木幸一(ライオン(株))･･････････････････････88

正確な方法－並べかえによる正確な傾向検定諏訪浩一(ボゾリサーチ)･･････････････････････92

偶発性･致死性判定のないデータの統計解析 Poly-k検定直井一郎(大日本製薬)････････････････････････98

試験結果の解釈米山茂樹(イナリサーチ)･････････････････････104

｢がん原性試験の統計的側面｣で用いられる解析方法芳賀敏郎･･･････････････････････････････････110

－並び換え線形傾向検定，コクラン･アーミテージ検定，ピトー検定，ポリケイ検定－


SEND (CDISC)

がん原性試験とガイドライン

・ ICH-S1ガイドライン

通常は承認申請までに終了させる

難治性疾患治療薬などの特殊な場合は承認後に実施する

大規模臨床試験を実施する場合は終了を要しない

進行がん治療薬では必要としないが，がん術後補助療法では必要

「省略可能性の前向き評価」を201９年までに結論 (西川秋佳氏2015)

がん原性試験

ICH S1

OECD (2012)

GD 116 FDA (2001)

統計ガイダンス


Guidance for Industry

Statistical Aspects of the Design, Analysis, and Interpretation of Chronic

Rodent Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals

DRAFT GUIDANCE This guidance document is being distributed for comment purposes only.

May 2001

www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/98fr/010194gd.pdf http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm079272.pdf

FDAドラフトガイダンス 2001

がん原性試験の統計的な論点と手法を紹介

『医薬品のがん原性試験における統計的側面』


OECDガイダンス2012が，STPとFDAの対論以降の論点を含む

『医薬品のがん原性試験における統計的側面』

OECD GD 116 ( 2nd. ed., 13-Apr-2012 ) Guidance Document 116 on the Conduct and Design of Chronic Toxicity and

Carcinogenicity Studies, Supporting Test Guidelines 451, 452 and 453. from OECD Series on Testing and Assessment(03-Sep-2014) in OECD iLibrary

STP Peto AnalysisWorking Group(2001) Draft recommendations on classication of rodent neoplasms for Peto analysis.

Toxicol Pathol. Mar-Apr;29(2):265-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11421495

STP Peto AnalysisWorking Group(2001) The Society of Toxicologic Pathology’s Position on Statistical Methods

for Rodent Carcinogenicity Studies. Toxicol Pathol. 29(6):670–672. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11794383

STP Peto AnalysisWorking Group(2002) The Society of Toxicologic Pathology’s Recommendations on Statistical

Analysis of Rodent Carcinogenicity Studies. Toxicol Pathol. 30(3):415–418. https://www.toxpath.org/STP_CarcinogenicityStatistics2002.pdf


4.11 OECDフローチャートの解説

（別添A4資料Ⅰ ： OECD-GD116 ）

319. このセクションの図1は，あるOECD文書(ガイダンスノート

No.35, OECD, 2002, 図1)のフローチャートを若干修正したバージョ

ンであり，利用の際に持ち上がるポイントを図示するために役立

つだろう．この図に続いて，統計解析がこのようなアルゴリズム

的なアプローチに完全に依存するときに起こる諸問題を述べる．

ここでの目的は使用される方法の概要を提示することにある．個

別の検定は用語集で簡単に説明している．このフローチャートは

米国毒性プログラム(NTP)で使用される手法に似ている．

パラグラフ


OECD-GD116(2012)の統計決定樹

⑲

⑳

㉑㉒

②

①

　　⑮ 　　⑯⑭

⑫ ⑬

㉓

㉔

㉕

③

⑤

⑥

⑱

⑰

⑪

⑧ ⑨

⑩

　④

⑦

生データ

外れ値のオプション検定体重, 血球数などの連続データである

Kolmogorov-Smirnof正規性の適合度検定

正規分布に近い

正規分布でない

対数化などのデータ変換


一般化Grubbs検定( ESD test )

による外れ値の追加処理


２群の等分散性検定（ F検定）

３群以上の等分散性検定（ Levene検定またはBartlett検定）

Studentの t-検定

Satterthwaite修正による

Welchの t-検定

( 全群で対比較する場合 )一元配置分散分析

Duncan の多重範囲法Tukey の全対多重比較検定

非有意

( 対照と投与群とを対比較 )

Dunnett の多重比較検定

非正規性の離散・計数データである

パーセンテージ，数値，順位などのデータである

中間時点の解剖Fisher正確検定(影響例の割合）

３群以上：順位による Kruskal-Wallis 一元配置検定かJoncheere傾向検定２群比較： Kolmogorov-Smirnof検定

か Wilcoxon 順位和検定*

有意である(分散不等)

病理所見などの頻度データである

死亡頻度である

終了時の生存時間調整Peto 検定または，

Poly-k 検定

Cochran-Armitage傾向検定

生存時間解析法Kaplan-Meier の

ノンパラ解析

有意でない(等分散）

終了

分布に依らない多重比較法

Dunn-Sidak修正や，Shirley-Williams 多重検定

生存曲線の比較

Log-rank 検定

* Mann-Whitneyの

U-検定と同等 .

全群の対比較対照と対比較

有意

非有意

有意でない

（傾向なし）

有意

図１全体


OECD-GD116(2012)の解析手法

⑪

⑰⑤ ㉔

㉕

⑩

⑲

⑳㉓

㉑㉒③

①

⑭ 　　⑮ 　　⑯

生データ

外れ値のオプション検定












Poly-k 検定



ノンパラ解析

終了


Log-rank 検定

* Mann-Whitneyの

U-検定と同等 .

有意

非有意

有意でない

（傾向なし）

付録１の抜粋


⑲

⑳

㉑㉒

　　⑮ 　　⑯パーセンテージ，数値，順位


-Wallis 傾向検定



Poly-k 検定


生存時間解析法Kaplan

ノンパラ解析

323 ････病理所見⑮に戻ると，中間時点の解剖を実施した場合には，フィッシャー正確検定⑲

を用いて，病理所見を有する投与群の動物の割合を対照群の割合と比較することができる．割合の群間差の包括検定はパラグラフ341で概説した異質性のカイ2乗検定を用いて実行できる．

試験終了時点で選択⑳する検定には，動物が腫瘍なしでどれだけの期間生きたかという情報を考慮する解析㉑と，割合のコクラン･アーミテージ傾向検定のように生存期間を考慮しない解析㉒がある．生存率で調整する検定㉑は，ピトー解析 (腫瘍が「偶発性」か「致死性」かの情報を要する)およびこの情報を必要としないpoly-k検定である(これらの方法はこの章の生存調整解析のセクションのパラグラフ346以降でより詳細に説明される)．

生存期間を考慮する/しない傾向検定


２．FDAレビューの一般手順 (米書籍*）

*Karl E. Peace(2009): Chap.21:Design and Analysis of Chronic Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals in Rodents, Design and Analysis of Clinical Trials with Time-to-Event Endpoints. pp.483-550, Chapman & Hall/CRC, Boca Raton, FL.

1) カプラン･マイヤー積極限法

(生存分布の推定)

2) コックス回帰と一般化ウイルコクソン検定 (生存分布の均質性と用量依存性)

3) 一次成分の増加量 (腫瘍発生率に対する影響度)

4) 対照群との補助的な対比較 (腫瘍発生率の増加)

5) ピトー正確検定またはPoly-k正確検定 (用量依存性)

対比の第一選択は，実際の用量水準．

層の間隔は，①～52, ②～78, ③～91, ④～104 週と⑤最終解剖週.


用途動物数計

がん原性試験（4群構成）雌雄各 280 560

TK サテライト群雌雄各 41 82

微生物モニタリング雌雄各 15 30

計雌雄各 336 672

動物Crl:CD(SD)の購入総数雌雄各 350 700

最終の計画解剖： Week 105（Day 729～735）

系統選択の根拠：自然発生腫瘍の種類と頻度，

最終生存20-30例/群，･･･など．

がん原性試験は "超ド級試験"

ヒト発がん性を定性･半定量的に評価する大規模動物試験


がん原性統計の２つの課題

A．検定の高次元多重性への対処２系統 × ２性 × ２０種以上の腫瘍＝８０以上

⇒ これに関連する話題へ

B．ランダム化と事故とのトレードオフ購入動物の日齢差，複数の飼育室，単飼育/複飼育の環境，ケージの動的配置，投与時刻，薬剤/代謝物の拡散汚染，誤投与，要員，，，

⇒ 試験機関の独自で有効なバランシングが必要


A．検定の高次元多重性への対処

１． Ad Hocな有意水準の調整

偽陽性率≒0.10 ( 前提：20腫瘍/性/系統の多重検定 )

・対照群との２対検定による用量群比較

～1%腫瘍 (α=0.05),

通常腫瘍（α=0.01）

・ Peto / Poly-k 傾向検定による多腫瘍同時比較

～1%腫瘍 (α=0.025),

通常腫瘍（α=0.005）


A．検定の高次元多重性への対処

２．リサンプリング法と閉手順による調整

･並べ替えまたは置換サンプリング

正確な分布，相関の考慮

･下降手順のボンフェローニ(Holm)法

多腫瘍の同時検定の調整


致死腫瘍A：腫瘍Aによる死亡が出た時点死亡率＝ (腫瘍死亡例数)／(直前の生存例数)

偶発腫瘍A：分割したある時期内 (腫瘍Aによる死亡は除外) 有病率＝ (偶発腫瘍例数)／(死亡例数)

腫瘍の観察状況と傾向検定アプローチ ( ピトーら1980 )

COO

１精巣腫瘍

２

３

４白血病

発生率法Onset Rate Method

(para 336, 355)

表在腫瘍

致死腫瘍死亡率法

Death Rate Method(para 354)

層別による有病率法

Prevalence Method

(para 333,349-353)

偶発腫瘍

適用する解析手法

０　計画解剖死５以外

肝がん

５

解析上の腫瘍分類観察の状況

ピトーの分類腫瘍例

乳腺腫　生存中

　　　･きっと偶然死

　　　･きっと腫瘍死

　　　　･偶然死かも

　　　　･腫瘍死かも

ピトー

検定

瀕死

斃死 (para

356-

358)


ピトー傾向検定用データセット

致死性

偶発性

ＳＡＳ-ＵＥが無料で利用できます(付録３)．

ＳＡＳによるピトー検定の実施例が付録４にあります．

4群構成, 各群60例(オブザベーション), 腫瘍44種．

検定用データセットの一部は下図のとおりです．

有病率検定用

時期層別

腫瘍なし


DANIEL MORTON(2001) The Peto Analysis Working Group

of STP. The Society of Toxicologic Pathology’s Position on Statistical Methods for Rodent Carcinogenicity Studies.

(para 366,367）

大多数の毒性病理学者は，

１．腫瘍の発生時期を光顕上では確定できない

２．大部分の致死性腫瘍が死亡の直前に発生したと仮定できるはずがない

３．腫瘍を致死性や偶発性に分類するのは死亡率解析のためではない


The STP(2002) put forward

New Recommendations (para 371)

・病理学者とピアレビューの病理学者が，

新生物の致死性か偶発性かを首尾一貫して分類できる場合には，いつでもピトー検定を実施するべきである．

・致死性および偶発性の分類が適用されないのであれば，Poly-3検定か，ピトー検定を代替できる他の検定を採用するべきである．


• The Peto imputed COD test

• The weight-adjusted Peto Test

ピトー

傾向検定

• Bailer-Portier Poly-k test

• Bieler-Williams Poly-k test

• Bootstrap-based age-adjusted Poly-k test

ＣＡ

傾向検定


Bailer-Portier poly-3 検定

G rp D ose x W ks y n w k= 3 n･w k= 3

1 0 0 92 0 2 0.585 1.1701 0 0 100 0 7 0.751 5.2591 0 0 106 0 1 0.895 0.8951 0 0 108 0 1 0.946 0.9461 0 0 110 0 39 1.000 39.0002 10 1 86 0 1 0.478 0.478

2 10 1 90 1 1 1 12 10 1 91 0 1 0.566 0.5662 10 1 92 1 1 1 12 10 1 100 0 9 0.751 6.7622 10 1 106 1 1 1 12 10 1 108 0 2 0.946 1.8932 10 1 110 0 31 1.000 31.0003 100 2 84 1 1 1 13 100 2 90 0 1 0.548 0.5483 100 2 91 1 1 1 13 100 2 92 0 2 0.585 1.1703 100 2 100 0 5 0.751 3.7573 100 2 107 0 1 0.920 0.9203 100 2 108 1 1 1 13 100 2 110 0 25 1.000 25.000

担がん死亡---- 1

---- )/()3( 3max それ以外

　ttki

i

w

x y N

0 1 00 0 47.2711 1 31 0 40.6992 1 32 0 31.395

T: 125.364

小数重み CA傾向検定

SAS-UE (付録5参照)

「医薬品のがん原性試験における統計的側面 (p.122)」のデータより


Bieler-Williams poly-3

(BWP3) 検定

365. NTPは2つの傾向検定をルーチンとして実施してきた．

一つは死亡した動物や瀕死の動物にあるすべての腫瘍を"致死性"であると仮定した．もう一つは，他のすべての腫瘍を非致死性("偶発性")であると仮定した．

現在のNTPのアプローチは，もはや生命表検定や有病率検定を使用しない．

代わりに，ビーラ-･ウイリアムズ分散によるpoly-3検定を傾向検定として，さらに対照群との2対検定としても使用する．ときには，この検定をk=1.5および/またはk=6で使用することがある．

◇ 正規近似法である． ◇ 適正なk値を必要とする． ◇ 非保守的な結果を与える（低頻度腫瘍や高毒性薬剤のケース）


E7171.exe: application (Downloads: 1217; 184KB)

https://www.jstatsoft.org/index.php/jss/article/downloadSuppFile/v016i07/E7171.exe

threegpexdata.txt: data text file (Downloads: 1266; 1KB)

https://www.jstatsoft.org/index.php/jss/article/downloadSuppFile/v016i07/threegpexdata.txt

twogpexdata.txt: data text file (Downloads: 1231; 816B)

https://www.jstatsoft.org/index.php/jss/article/downloadSuppFile/v016i07/twogpexdata.txt

E7171.zip: C++ files for application (Downloads: 1112; 20KB)

https://www.jstatsoft.org/index.php/jss/article/downloadSuppFile/v016i07/E7171.z

https://www.jstatsoft.org/article/view/v016i07


ダウンロードすると


年齢調整するブートストラップ法（別添A4資料Ⅱ: ムンらの正確Poly-3検定 )


死亡･最終剖検時期の区分例（別添A4資料Ⅱ: ムンらの正確Poly-3検定 )

m

Group

1

Group

2

Group

3

Group

4 m

Group

1

Group

2

Group

3

Group

4

74 74150 150176 176

185 185243 243

300 300316 316

324 324340 340341 341

343 343345 345

351 351385 385

… … … … … … … … 3 … … … … … … … … 赤数字：担癌動物　 …… ：最終剖検例赤数字：担癌動物　 …… ：最終剖検例

1

2

1

2

3


NTPフラン3群 2列データセット ‘threegpexdata.txt’

1：担がん死亡， 2: 非担がん死亡 3：担がん剖検， 4：非担がん剖検


NTPフラン2群２列データセット ‘twogpexdata.txt’

1：担がん死亡， 2: 非担がん死亡 3：担がん剖検， 4：非担がん剖検


E7171.exe

をダブルクリック


Poly-3検定の結果(p=0.0716)とは対照的に，われわれの年齢調整するpoly-k検定は，有意水準0.05でフランの有意な発癌活性(p=0.0394)を示す． NTPは，これらの2年間の強制経口投与試験の条件下による肝胆管癌および肝細胞新生物の発現増加に基づき，雌のF344/Nラットにおけるフランのがん原性の明白な証拠であると結論した．


「浜田先生が講演で仰ってました．

がん原性データは，

生存時間で解析しないといけないんですって．

担当の臨床開発部でピトー検定して下さいね」

『あ～．ピトー，ピトー検定，ログランクタイプですね．

サスのライフテストプロシジャーのストラータ文に

オプション付けて... 結果はメールで送っときます』

「サス･･･？よく分かんないから．宜しくね～」

あふまがとき

逢魔時


日本昔話 "がん原性試験のFDA申請"

１．データ収集

２．統計解析

３．帳票作成

付録６参照

４． FDA様式データ

５． XPORTファイル

６． CD焼き付け

７． NDA差込み


ＳＥＮＤドメイン

↓

解析用 ADaM データセット

TLFs

これからの世界


スライド付録


付録１

海外のがん原性試験で

用いられる統計的方法

１．OECD-GD116 (2012)

２．FDAレビュー手順 (米書籍)


１．OECD-GD116(2012)の統計決定樹

⑲

⑳

㉑㉒

②

①

　　⑮ 　　⑯⑭

⑫ ⑬

㉓

㉔

㉕

③

⑤

⑥

⑱

⑰

⑪

⑧ ⑨

⑩

　④

⑦

生データ

外れ値のオプション検定体重, 血球数などの連続データである


正規分布に近い


対数化などのデータ変換


一般化Grubbs検定( ESD test )

による外れ値の追加処理


２群の等分散性検定（ F検定）


Studentの t-検定

Satterthwaite修正による

Welchの t-検定

( 全群で対比較する場合 )一元配置分散分析

Duncan の多重範囲法Tukey の全対多重比較検定

非有意

( 対照と投与群とを対比較 )

Dunnett の多重比較検定










Poly-k 検定



ノンパラ解析

有意でない(等分散）

終了

分布に依らない多重比較法

Dunn-Sidak修正や，Shirley-Williams 多重検定


Log-rank 検定

* Mann-Whitneyの

U-検定と同等 .

全群の対比較対照と対比較

有意

非有意

有意でない

（傾向なし）

有意


２．FDA統計的レビュー (米書籍*）

*Karl E. Peace(2009): Chap.21:Design and Analysis of Chronic Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals in Rodents, Design and Analysis of Clinical Trials with Time-to-Event Endpoints. pp.483-550, Chapman & Hall/CRC, Boca Raton, FL.

1) カプラン･マイヤー積極限法

(生存分布の推定)

2) コックス回帰と一般化ウイルコクソン検定 (生存分布の均質性と用量依存性)

3) 一次成分の増加量 (腫瘍発生率に対する影響)

4) 対照群との補助的な対比較 (腫瘍発生率の増加)

5) ピトー正確検定またはPoly-k正確検定 (用量依存性)

対比の第一選択は，実際の用量水準．

層の間隔は，①～52, ②～78, ③～91, ④～104 週と⑤最終解剖週.


付録２

がん原性試験に供される

げっ歯類の特徴

（安評センターレギュラトリーサイエンティスト養成講座資料）

◇ラット･ F344/DuCrlCrlj ･ Slc:WistarHannover/Rcc, Crj:WI(Glx/BRL/Han)IGS, BrlHan:WIS@Jcl(GARAS) ･ Crlj:CD(SD)

◇マウス･ Slc:B6C3F1 ･ Crlj:CD1（ICR)


F344ラットの特徴 1/5

• 生存率が高い（104週解剖時点 76～83%）

• 精巣間細胞腫がほぼ100%に発生し，精巣毒性のある被験物質の評価には不向き

• LGL白血病の発生頻度がやや高い（14～17%）

• 生殖試験に使えない欠点がある



Wistar Hannoverラットの特徴 2/5


• 下垂体腫瘍の発生頻度が高い（104週解剖時点 37～63%）が，SDラットと比べて低い

• その他には，多発性の自然発生腫瘍はない

• 甲状腺病変（濾胞細胞空胞変性）がある系統（6～10%）で発生する

• 米国NTPがこれを選択肢に加えた理由は，

①自然発生腫瘍の頻度が低い，②強健である，③生存率が高い，④繁殖能が高い．



SDラットの特徴 3/5

• 生存率が低い（104週解剖時点 25～58%）ので，最終時点で各群20匹以上というFDA要求を満たすためには，試験開始時に60～70匹が必要

• 下垂体腫瘍の発生頻度が高い（104週解剖時点 64～97%）ため，下垂体に影響する被験物質の評価に不向き

• 試験開始の半年後から1年後に，まれに原因不明の突然死あり

• 被験物質の必要量が他の系統ラットの2～3倍多い

• 体格が大きいため，飼育スペースの増加(雌雄別々の飼育室への収容)



B6C3F1マウスの特徴 4/5


• 肝腫瘍の発生頻度が高い（104週解剖時点 22～66%）ため，肝薬物代謝酵素誘導作用をもつ被験物質では肝腫瘍の増加が起こる可能性がある

• F1動物のため，約2ヵ月前の発注が好ましい



ICRマウスの特徴 5/5

• 生存率が低い（104週解剖時点 30～40%）ので，試験開始時に60～70匹（最終時点で各群20匹以上というFDA要求を満たすため）が必要となる

• 雄は，肝腫瘍の発生頻度が高い（104週解剖時点 22%）ので，肝薬物代謝酵素誘導作用をもつ被験物質では肝腫瘍の増加が起こる可能性がある

• 雌雄ともに細気管支/肺胞上皮種（104週解剖時点 14～18%）が，雌では悪性リンパ腫（104週解剖時点 20%）がやや高頻度に起こる

• 小腸や腎臓のアミロイド沈着がやや高頻度に発生する



付録３無償の統計ソフトSAS-UE

･名称： SAS University Edition (SAS-UE)

･機能：有償のSASと同等以上

･許諾：学術論文/報告書の記載範囲まで

･入手： SASホームページからダウンロード

･導入： 64ビットパソコン参考 ⇒ アマゾンキンドル本：拙書第Ⅰ巻 ( 99円 )

･利用： ① VMware仮想化ソフトを起動

② IEブラウザ上でSAS Studioを起動

③ SASコードを作成および実行


付録４

ＳＡＳ-ＵＥによるピトー検定

（データセット作成と実行）


１．Westfall* の学習用データセットをダウンロード

① SAS Books - Author Pages を開く .

http://support.sas.com/publishing/authors/index.html

② [W] をクリック，[Peter Wastfall] をクリック.

③ "Multiple Comparisons ･･･Tests Using SAS, 2nd. Edition"

の [▶Example Code and Data]をクリック．

④ SASプロファイルの登録後にログイン．

⑤ [63594_example.zip] をクリック．

⑥ ZIPファイルを展開．

⑦ [Chapter17Examples.sas] をメモ帳で開く．

Ａ．ピトー検定のデータセット取得

* Westfall P, Tobias R and Wolfinger R(2011). Multiple Comparisons and Multiple Tests Using SAS®, Second Edition. SAS Institute Inc. ( $75., ¥9,150. )


２．データセット作成用のＳＡＳプログラムを実行

① 仮想化ソフト VMware を起動．

② ＳＡＳ-ＵＥをパワーオン.

③ インターネットエクスプローラを起動．

④ VMware のウインドウのＵＲＬをＩＥに入力．

例；http://192.168.126.128/SASInformationCenter/index.html

⑤ [ＳＡＳ-Ｓｔｕｄｉｏを始める] をクリックして

⑥ ＳＡＳ-スタジオの画面表示.

⑦ メモ帳の "Program 17.11" を検索．

⑧ このプログラムの全範囲をマウスでコピー．

⑨ ＳＡＳ-スタジオのコードウインドウにペースト．

⇒ つぎのスライド(実行ボタンを押下)へ

Ｂ．学習用データセットの作成


Ｃ．ＳＡＳ-ＵＥ

の実行

実行ボタンを押す


Tumor

1Tumor

2Tumor

3Tumor

4Tumor

5Tumor

6Tumor

7Tumor

8Tumor

9Tumor

10Tumor

11Tumor

12Tumor

13Tumor

14Tumor

15Tumor

16Tumor

17Tumor

18Tumor

19Tumor

20Tumor

21Tumor

22Tumor

23Tumor

24Tumor

25Tumor

26Tumor

27Tumor

28Tumor

29Tumor

30Tumor

31Tumor

32Tumor

33Tumor

34Tumor

35Tumor

36Tumor

37Tumor

38Tumor

39Tumor

40Tumor

41Tumor

42Tumor

43Tumor

44 Group day

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7290 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 5640 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7040 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 5560 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 6170 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 4650 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7290 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 5880 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 5950 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 5610 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7290 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 6380 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7290 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 5760 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7290 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 6230 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 6380 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7290 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 575

1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7290 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 1 6890 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 7290 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 1 1120 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7290 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 6890 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7290 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7290 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 5980 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7290 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 6750 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7290 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7290 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7130 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7290 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 6390 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 6930 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7290 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7290 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7290 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 6610 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7290 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7290 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 5410 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 5050 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 6820 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 6200 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 680

1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7290 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7290 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 5320 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 6970 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7290 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7290 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7290 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 5780 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 6130 0 0 0 1 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 6820 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7290 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 1 6020 0 0 0 1 0 0 0 0 1 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 556

44種の腫瘍 :偶発腫瘍C=1 :致死腫瘍C=2 :終了時（729日）解剖例

全群で44腫瘍発現のうち，対照群６０例のデータセット

解剖日Ｄ. 作成時データセットの俯瞰


Ｅ．解析時データセットの拡大

致死性 (触診可)

偶発性

３．データセットの内容の確認

① Studioの [ライブラリ] をクリック

② WORK ライブラリの [CARCINOGENICITY] をクリック

③ 表示されたデータセットの最右カラムに移動．

④ データセットの内容を確認 ( 4G, 60 obs/G )

下図は，1G の 20オブザベーション以降

有病率検定用

時期層別


Ｆ.正確並べ替え分布法によるピトー検定

DATA Carcinogenicity;

SET Carcinogenicity;

SELECT; *--有病率検定のための時期層別 para351;

WHEN (day < 1) period = .;

WHEN (day <= 365) period = 1;




OTHERWISE period = 5;

END;

RUN;

ODS LISTING CLOSE;

ODS OUTPUT PVALUES=Pval;

PROC MULTTEST DATA=Carcinogenicity STEPBON;

CLASS TGroup;

STRATA period;

TEST PETO(tumor1-tumor44/

UPPERTAILED TIME=day PERMUTATION=1000);

CONTRAST "Trend 0123" 0 1 2 3;

RUN;

ODS LISTING;

PROC SORT DATA=PVal OUT=Pvalsort; BY Raw; RUN;

結果のp値を昇順に出力した

データセットPvalsortの一部

1日未満があれば欠測記号に置き換える

最終剖検時は，第５時期となった

Variable Contrast RawStepdownBonferroni

Tumor10 Trend 0123 0.0009 0.0036Tumor23 Trend 0123 0.0614 0.6978Tumor17 Trend 0123 0.1026 0.9674Tumor16 Trend 0123 0.3284 1Tumor37 Trend 0123 0.3284 1Tumor35 Trend 0123 0.4048 1Tumor2 Trend 0123 0.4227 1

この対比は，学習向けの事例．レギュラトリでは，実用量，たとえば， 0 10 30 100 (mg/kg) を第一選択で実施


data polyk3;

input x y N @@;

datalines;

0 1 0 0 0 47.271 1 1 3 1 0 40.699 2 1 3 2 0 31.395 ;

proc FREQ data=polyk3 order=data;

WEIGHT N /

ZEROS;

table y * x /

TREND norow nocol scores=table;

run;

付録5 ＳＡＳ-ＵＥによる BP Poly-3検定


付録６

XPORT変換

SASプログラム

ＳＡＳデータセット ↑ ↓

XPORTファイル


ＦＤＡへデータ提出する安評センターから質問が・・・

＊XPT ファイルをSASで作るのは難しいですか？

－ＳＡＳ初級研修で聞いた気がします．

－次のＳＡＳプログラムで簡単に変換できます．

＊でも，エラーで実行できませんが？

－おかしいな．元のデータセットを見せて下さい．

－文字変数がどれも255文字長になっていました．

－ SASシステムレジストリを調整しましょう．

－この「FDAデータ様式」って何のことですか？

Ａ．XPTファイルとの出会い


1) データセットは，SAS V5 移送ファイル(.xpt)形式

2) データセット名は，1 ～ 8 文字．

3) データセットのラベルの内容は，0 ～ 40 文字．

4) 変数の名称は，1 ～ 8 文字．

5) 変数のラベルの内容は，0 ～ 40 文字．

6) 変数のうち文字型変数の内容は，0 ～ 200 文字．

7) フォーマット名は，'$'を含めて 2 ～ 8 文字．

Ｂ．ＦＤＡ様式はＳＡＳデータセット

2017/3/29 第23回 EXSUSユーザ会 57 57

/* SAS-UEマクロ：SASデータセットのXPT変換 */

%macro dts2xpt(DtsDir=, DtsNam=, XptDir=);

libname SasLib "&DtsDir."; /* Dataset full pass */

libname XptLib xport "&XptDir./&DtsNam..xpt";

proc copy in=SasLib out=XptLib memtype=data;

select &DtsNam.;

run;

%mend dts2xpt;

/* CのディレクトリSASUniversityEdition下のフォルダmyfoldersに置いたSAS

データセットTumorをXPT形式に変換して同じフォルダに保存する */

%dts2xpt(DtsDir=/folders/myfolders, DtsNam=Tumor,

XptDir=/folders/myfolders)

１）SASデータセット"Tumor"をｘｐｔファイルに変換する

２）ｘｐｔファイルの中身をテキストエディターで覗く

Ｃ. SASデータセットを移送型xptへ

注：上記の「/」は，「¥」の誤りではありません


/* SAS-UEマクロ： XPTをSASデータセットにもどす */ %macro xpt2dts(XptDir=, XptNam=, DtsDir=);

libname XptLib xport "&XptDir./&XptNam..xpt";

libname SasLib "&DtsDir.";

proc copy in=XptLib out=SasLib memtype=data;

run;

%mend xpt2dts;

/* CのディレクトリSASUniversityEdition下のフォルダmyfoldersに置いたTumor.xptを

SASデータセットに戻す */

%xpt2dts(XptDir=/folders/myfolders, XptNam=Tumor,

DtsDir=/folders/myfolders)

１） "Tumor.ｘｐｔ"をSASデータセットに戻す戻す前に、元の"Tumor.sas7bdat"は別のディレクトリへ移しておく

２）できたTumor.sas7bdatをエクセルでエクスポート

（元のデータの内容とは一致するはず）

Ｄ. 移送型xpt をSASデータセットに戻すと

注：上記の「/」は，「¥」の誤りではありません


Ｅ. SASスタジオから，xlsx形式でエクスポート


Tumor Weights Food Water Signs Chem Hemat Ur ine Drug Mortal Organ Macro Micro

STUDYNUMStudy

numberchar ○ －－－－－－－－－－－－

ANIMLNUMAnimal

numberchar ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

SPECIESAnimal

specieschar M=mouse R=rat ○ ○ －－－－－－－－－－－

SEX Sex char M=male F=female ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

DOSEGPDose

groupnum

Use 0, 1 , 2 , 3 , 4 , ... in

ascending order from

control. Provide the

dosing for each

group.

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

DTHSACTM

Time in

days to

death or

sacrifice

num ○ －－－－－－－－ ○ － ○ ○

DTHSACSTDeath or

sacrifice

status

num

1=Natural death or

moribund sacrifice

2=Terminal sacrifice

3=Planned intermittent

sacrifice

4=Accidental death

○ －－－－－－－－ ○ － ○ ○

ANIMLEXM

Animal

microscopic

examination

code

num

0=No tissues were

examined

1=At least one tissue

was examined

○ －－－－－－－－－－－－

Similarity in Variables of Datasets

Name of DatasetsVariable Label Type Codes

めでたし，めでたし．もっとスマートにできたはずだったが･･･

医薬品の がん原性試験における 統計的側面...2018/11/23 ·...

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医薬品のがん原性試験における統計的側面...2018/11/23 ·...