日本输液制剂的发展与变革

2016年9月8日

中国医药包装协会：2016输液&包装发展论坛 株式会社大冢制药工厂 籾井 明

本日话题

1. 输液制剂的发展与输液疗法相关不良事件

输液的目的与分类

输液的历史

日本输液市场的变迁

输液疗法相关不良事件

2. 为推进正确输液疗法的制药企业的使命

安全且便利性高的输液制剂的开发

以正确输液疗法为目标：输液制剂协会的使命

3. 总结

输液的目的与分类

水分、电解质、酸碱基平衡的正常化与维持

营养状态的改善与维持

溶解剂、混注产生的其他制剂的点滴给药、血管确保、病情治疗。

http://yueki.com/is/history.html

水分、电解质的补充

静脉营养疗法（TPN・PPN）

其他

营养输液

电解质输液

血浆增量剂（葡聚糖系）

浸透压利尿剂剂（甘露醇系）

输液的分类

输液的历史

Turco S, King RE. Sterile dosage forms: Their preparation and clinical

application. 2nd Ed. Lea and Febiger: Philadelphia; 1979

鸟毛羽根及动物的膀胱

https://eemec.med.ed.ac.uk/pages/thomas-latta

An image of the apparatus Latta

used during his procedures

Dr. Thomas Latta

在霍乱患者身上进行生理盐水的静脉内注射

（1832年）

Sydney Ringer

(1834-1910)

http://jp.pinterest.com/pin/

302304193706741118/

Alexis Hartmann

(1898—1964)

https://www.google.co.jp/

林格氏液 乳酸林格氏液（哈特曼氏溶液）

Dudrick SJ, Wilmore DW, Vars HM, Rhoads JE. Long-term total parenteral nutrition with growth,

development, and positive nitrogen balance. Surgery 1968;64:134-42.

中心静脉营养（TPN: Total Parenteral Nutrition）的开始

After surgery

for massive

atresia of the

small bowel After 45 days of

total intravenous

feedingAfter six months

of intravenous

feeding

At one year

Dudrick SJ. Intravenous feeding as an aid to nutrition in

disease. CA J Cancer Clin 1970;20:198-211

世界上最早用于患者的TPN（Total Parenteral Nutrition）

具有历史性意义的水、电解质补充疗法以及静脉营养疗法，挽救了许多人的生命。

・・・在外科领域，虽然在水、电解质管理以及营养管理上使用输液和经肠营养剂，但这些是・・・医疗上不可缺的医药品。 ・・・从

历史上最初开始进行输液疗法直至今日，发挥着体液管理的基础性作用。在因呕吐，腹泻、烧伤、外伤导致的出血等・・・细胞外液减少时， ・・・为补充细胞外液而进行的输液疗法，是维持生命

的必须治疗・・・另外，在发生如东日本大地震这样的灾害时， ・・・也是需要实施安定供给对策的最重要的医药品。 ・・・

https://www.jssoc.or.jp/other/info/info20130924.html

日本输液市场的变迁

日本输液市场变迁的概要

输液销售额，支数数据在这20年间减少了3.4%。

除溶解液（0.9%生理盐水・5%葡萄糖液・注射用水、100mL及50mL）以外，市场的缩小趋势明显，销售支数在20年间减少了12.1%。

TPN市场也在缩小，向PPN市场转移。同时，PPN市场也在这5年间呈现缩小趋势。

TPN市场，也已向不需要混注操作、且简便的多室袋产品转移。

高浓度维持液市场，正向使用氨基酸的PPN转移。

为何输液市场正在缩小？

医疗指南中输液使用的规范化（日本麻醉科学会、日本静脉・经肠营养学会、日本缓和医疗学会、日本热伤学会）

以口服・经肠途径为第一选择（安全性）

营养支援小组对患者输液疗法以及静脉营养的效果评价

规范的输液用药量及用药速度

国家的政策：从2003年开始以特定功能医院为对象，导入DPC/PDPS制度（Diagnosis Procedure Combination / Per-Diem Payment System）

估算与在院天数对应的每日定额支付。水・电解质输液及静脉营养疗法引起的不良事件

水・电解质输液及静脉营养疗法有关的不良事件

由于误操作导致的异物产生：配置、配伍变化

血管外渗漏・血管痛・静脉炎

感染

肠管萎缩

肺浮肿、脑浮肿、末梢浮肿

高血糖

电解质异常

过敏性副作用（氨基酸输液、脂肪乳剂、糊精注射液等）

用药过量给循环系统的负荷

空气塞栓症

Parenteral Nutrition

vs.

Enteral Nutrition

“If the gut works, use it.”

“Enteralism” A. Thompson (Australia)

为推进正确输液疗法的制药企业的使命：

开发安全、便利性高的输液制剂

安全、便利的输液和注射剂产品的开发及信息提供

多室袋营养输液产品

双室袋的抗生素和溶解液即配型产品

防止多室袋产品未开通给药的对策：“开通确认装置®”等

使用塑料安瓿瓶

开发不会引起静脉炎的输液

因PPN产品的开发促进对TPN的替换

注射剂配伍变化信息的提供

多室袋静脉营养用产品

开发能满足医疗现场需求容器的事例介绍

大冢的TPN产品

糖＋电解质

脂肪乳剂

糖＋氨基酸＋电解质＋维他命＋微量元素

糖＋氨基酸＋电解质＋维他命

糖＋氨基酸＋电解质

糖＋氨基酸＋脂肪＋电解质

在美国实施的TPN配置

调配及维他命和微量元素的混注很花时间

成为药剂过量使用的原因

需要特殊设备或机器

存在卫生上的问题

头孢唑林Ｎａ点滴静注用１ｇ袋「大冢」

大冢抗生素和溶解液的即配型双室袋产品

开发能满足医疗现场需求容器的事例介绍

单室袋 ２室袋 ３室袋 ４室袋

开发能满足医疗现场需求容器的事例介绍

日本输液袋的多样性

符合使用目的的塑料容器形态

塑料瓶袋

洗净用 洗净用广口

开发能满足医疗现场需求容器的事例介绍

弱封开通操作

通过弱封开通操作，同时打开开通确认装置Ⓡ，挂孔才会出现

这两处的孔，是为了不悬挂而特意割开的。

开通确认装置 ®（开通确认盖 ）

开通确认装置®（开通确认盖） 的功能

BFオープンチェッカー装着品説明

冲击强

塑料安瓿

注意手指划伤

玻璃细片混入*

* 如在开封前用酒精棉进行清洁擦拭，可以减少玻璃片混入、细菌污染

玻璃安瓿20 mL 安瓿制剂

宮坂勝之：日本医事新報 2002；4061：110‐111

容器・器具开发能满足医疗现场需求容器的事例介绍

不会引发静脉炎的输液

Figure 1 Infusion method and sampling regions

ポンプ

サーフロー 留置針 24G

耳介静脈

近位部

遠位部

病理組織検査用 標本採取部位

輸　液

30 m m

図1. 投与方法と標本採取部位

Test solution

Infusion

pump

Catheter

24G

Distalregion

Proximalregion Specimens for

histopathologicalexamination

Ear lateral vein

30 mm

Causes for Thrombophlebitis Acidity (pH)

Osmolarity

Some more (?)

注射剂配伍变化信息的提供

向医药相关者提供配伍变化信息

http://www.otsukakj.jp/med_nutrition/haigou/

试验条件1.试验条件（1/10的比例）

已开通的氨基フリード输液500ml的检体中，加入配伍药1/10的量后充分混

合，1小时后、3小时后、6小时及24小时后，用肉眼观察其外观变化，测定pH。配伍量等不同时，在表中进行记载，试验环境在20~25℃

2.实验项目（a）pH（日局一般试验法pH测定法）（b）外观检查（颜色、澄清度、浑浊、沉淀等进行肉眼观察）

3.配伍药①配伍药名，根据试验实施时的说明书记载。②配伍药的药效分类、销售公司名等根据保险药事典记载。③配伍药的pH，颜色等，根据试验实施时的说明书记载。

http://yueki.com/

输液制剂协会的使命1. 输液制剂的安全供给2. 以安全输液疗法为目的

针对防止医疗过失的努力

输液制剂协会针对防止医疗过失的致力事项

落屑：注射针头穿刺胶塞时，注射针的针头会削落胶塞，发生胶塞碎片的事例

忘记开通二室袋(双室袋)制剂而进行未开通弱封情况下用药、仅输注下室溶解液的事例

因输液制剂的外观、医药品名、输液分类相似等原因，拿错输液制剂用药的事例

不易引起落屑的穿刺方法

最近国家的政策：基础性医药品

http://www.accessdata.fda.gov/scripts/drugshortages/

美国输液产品供给不足

组成虽然比较简单，但大容量无菌制剂的制造，其装置却很大型： “装置产业” “调制→充填→灭菌→包装”

工艺复杂度高 无菌保证

总结

在历史上挽救许多重症患者生命的输液，是医疗上必要性极高的医药品。

日本输液市场正长期性的缩小。

这个可以视为是医疗用药指南调整，“规范化”输液使用的结果。

也被认为是从2003年开始，以特定功能医院为对象导入的DPC/PDPS制度（Diagnosis Procedure Combination / Per-Diem Payment System）的影响；

大量注射剂输注到静脉内的输液容易产生不良事件，故开发可以安全输液疗法的产品及向医疗现场进行信息提供备受期待

今后用于医疗现场的安全性好、便利性高的制剂的开发变得更加必要。

谢谢聆听！