日本製薬工業協会における治験推進に関した取り組み

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日本製薬工業協会医薬品評価委員会 臨床評価部会

本日の発表

ICH-E6改定について

治験の保険外併用療養費決定の経緯

製薬協の活動

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ICH-E6(R2)：ICH-E6 Step 2b 文書の検討内容

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検討メンバー

≪主要≫

US FDA (Lead), JPMA, MHLW/PMDA, EMA, PhRMA, EFPIA, Health Canada, Swiss Medic

≪オブザーバー≫

CDE(Chinese Taipei), MFDA(South Korea) *, MOH(Singapore)*, ANVISA(Brazil) *

*: 福岡会議に出席せず

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決定事項 （前提条件）

≪前提条件≫

検討方針既存のガイドラインは改訂しない。新規の

検討事項を追記のみとする

体裁・記載方式Addendum として、既存のガイドラインに明

確に判るように挿入する。追記箇所のみを添付する形式とはしない

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記載例示

＜記載例＞

1.11 Case Report Form (CRF)

A printed, optical, or electronic document designed to record all of the protocol required information to be reported to the sponsor on each trial subject.

Addendum

1.11.1 Certified Copy

A paper or electronic copy of the original ・・・

1.12 Clinical Trial/Study

Any investigation in human subjects intended to discover or verify the clinical, pharmacological and/or other pharmacodynamic effects of・・・

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改訂案*（1）

次の章にAddendumの文章が挿入された：Introduction, 1.11.1, 1.38.1, 1.39, 1.60.1, 2.10, 4.2.5, 4.2.6, 4.9.0, 5.0, 5.0.1, 5.0.2, 5.0.3, 5.0.4, 5.0.5, 5.0.6, 5.0.7, 5.2.1, 5.2.2, 5.5.3 (b), 5.5.3 (h), 5.18.3, 5.18.6 (e), 5.18.7, 5.20.1, 8.1計 26 箇所

〔*:現時点で、Technical Document は運営委員会で承認されているが、ガイドラインとしては“案”のため、改訂案と表記する。〕

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詳細はICH Webサイトもしくは厚生労働省のパブリックコメントサイトを参照してください。

改訂案（2）

INTRODUCTION

主な改訂点：

Risk based quality management

Risk-based monitoring / centralized

monitoring

Electronic records / essential documents

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改訂案（3）

Glossary

Addendumとして追記された内容を踏まえ、以下の定義が追記された

Certified Copy （保証付き複写）元の記録からの紙又は電子的手段による複写物で、日付入り署名等によって証明されたもの、又は、元の記録と同一の属性及び情報をすべて正確に複写することが保証されたプロセスを経て作成されたもの。”

Monitoring Plan

Monitoring Report*

Validation of computerized System

＊：Monitoring Reportは、Original Document 1.39に規定されているが、今回はcentralized monitoringの結果も報告される旨が定義された

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改訂案（4-1）

INVESTIGATOR

Adequate Resources

Investigatorは、治験業務を委託した個人または第三者を監督する責任を有する旨が明記され、委託業務の管理責任が強調された

Investigator/institutionは、手順書等を定める等の手段を講じて、試験の業務が適切に遂行され、データが適切に得られることを保証する旨が明記された

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改訂案（4-2）

INVESTIGATOR

Record and Reports

Investigatorは、適切に原資料・原データを保持する必要があり、併せて原データは適切に管理され、監査証跡等も残す必要性がある旨が明記された

〔ALCOAの原則も示されている〕

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改訂案（4-3）

INVESTIGATOR

Record and Reports

改訂案 4.9.0

“原データは、帰属性、判読性、同時性、原本性、正確性及び完全性を満たす必要がある。原データを変更した場合、その過程をさかのぼることができるとともに、変更前の記載内容を不明瞭にしてはならない。また、必要に応じて、当該変更は説明されなければならない。”

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改訂案（5）

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計画 実施 報告

Risk Based

QM

臨床試験

• 重要なプロセス/データの特定

• リスクの特定• 許容範囲の決定• リスク低減計画

重要なプロセス/データのモニタリング 総括報告書へ

の重要な逸脱の記載

原因分析

是正措置、予防措置新たなリスク• 重大なリスクの発現• 想定を逸脱した頻度• 前提条件の変更

Issue

Risk based QMのイメージ

再発の確認

“計画”の改訂PDCA

サイクルの実行

改訂案（6）ESSENTIAL DOCUMENTS FOR THE CONDUCT OF A CLINICAL TRIAL

治験依頼者および治験責任医師/治験実施医療機関は、必須文書の保管記録を管理し、体系的に文書の識別、検索、入手ができるようにすること

治験依頼者は、治験責任医師がCRF を提出した後においても、CRF データに適切にアクセスできることを保証すること （治験依頼者がこれらのデータを独占的に管理してはならない）

Original documentに替わり“Copy”が使用される場合には、“Certified Copy”の要件が求められること

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医療機関の方々への影響(1)

Risk Based Approachが求められることとなるが、Risk Based Approachの概念が、Risk Based Monitoringと混同されており、これに留意しなければならない。（例：RBAは必要だが、RBMは必須ではない）

RiskとIssueの概念を理解することが難しい。また、Issue Managementの概念やアプローチが、混乱の原因になり易く、Risk Based Approachにおける各種のプロセスとIssue Managementのプロセスが類似していることが、この原因と考えている。

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医療機関の方々への影響(2)

言葉に惑わされ易い

臨床のFieldに馴染みが薄い、用語として、

Certified Copy

Monitoring Plan

Validation of computerized System

Resource

Original

Centralized ⇔ Remote

が使われている

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今後のJPMAの対応

JPMAとしては、今回のStep 2b Technical Document に基づいて、以下の対応を検討・実施している

１．臨床評価部会内でのTechnical Document に対する意見書を検討/作成している：ICH E6検討委員＋ 臨床評価部会内メンバー

２．Addendumに呼応して、現在の国内体制において“対応不足”と判断される内容の検討と、対応策（ガイダンス等）の作成：特別タスクフォースICH-E6 対応準備チームが正式に受け皿として活動を開始している。

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まとめ

既に各種のガイドライン等で検討された内容が付記されているが、一部の記載を具体化するには、具体的なロールモデルが必要となると考えている ⇒ JPMAが特別タスクフォークを中心に検討中

医療機関の皆様にも、再確認して頂きたいこともある （治験を実施する立場のみではなく、臨床試験/臨床研究を“Sponsor”することも念頭に）

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今後の予定

～2016年1月：

2016年2月～5月：

2016年6月：

2016年11月

3極でのパブコメ募集

Web Conference開催（4回）

ICHEWG会合(EU)

（パブリックコメントの内容検討）

Step 4

［ICH-GCP(R2) 最終合意］

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本日の発表

ICH-E6改定について

治験の保険外併用療養費決定の経緯

製薬協の活動

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いわゆる「混合診療」問題に関する厚生労働省の基本的考え方

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混合診療（保険診療と保険「外」診療の併用

○○療法（保険で認められている）

○○療法（保険で認められていいない）＋

原則禁止全体について

自由診療として整理

いわゆる「混合診療」を無制限に導入した場合・・・• 本来は、保険診療により一定の自己負担額において

必要な医療が提供されるにもかかわらず、患者に対して保険外の負担を求めることが一般化→ 患者の負担が不当に拡大するおそれ

• 安全性、有効性等が確認されていない医療が保険診療と併せ実施されてしまう→ 科学的根拠のない特殊な医療の実施を助長する

おそれ

基本的考え方

一定のルールの設定が不可欠

↓保険外併用

療養費

（厚生労働省資料、一部改編）

保険外併用療養費制度の経緯

昭和59年：健康保険法改正により「特定療養費」制度として導入例外措置を法律で規定し混合診療禁止の原則を明確にし、厚生大臣が認めた場合に限り、保険外診療の併用を可とする。

自費診療として全額負担分のうち、特定療養費の対象分に保険適用

高度先進医療/差額ベッド/前歯の選択材料差額

平成18年：特定療養費制度を廃止し「保険外併用療養費制度」を導入規制緩和の要望を受け、混合診療の対象範囲を拡大

評価療養/選定療養

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治験への適用の経緯：

適用前の問題意識

治験を伴う診療の費用に関する指摘

治験は私企業の商品（医薬品，医療機器等）開発のために行われている研究であり，その費用は企業が負担すべきであるが，治験を伴う診療行為に対しても医療保険給付が行われている。

研究費用の内訳や提供方法等について不明瞭な点があり，医療保険（レセプト審査）の立場からは，企業から支払われる研究費用が不明確であり，すでに企業から費用が支払われた医療行為を特定できない。

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現行の保険外併用療養費制度（概要）

保険診療との併用が認められている療養評価療養・・・保険導入のための評価を行うもの選定療養・・・保険導入を前提としないもの

保険外併用療養費の仕組み

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保険給付患者負担

保険診療 保険外診療

＋ 患者負担

通常の混合診療

患者負担患者負担

患者負担

保険外併用療養費制度

保険給付患者負担

患者負担

治験への適用の経緯：

中医協での議論（平成7年） 医療費財源窮迫からの薬剤費の適正化検討の一環

欧米諸国での治験費用の企業負担状況等も調査

治験の実施により付加的に発生する診療報酬上の費用は開発企業が負担し，治験の実施にかかわらず患者に対して行われる診療の費用は保険で負担するという分担も検討→保険上の取扱い（レセプト審査）で適否を判断するに

は審査治験実施計画書の確認が必要となる等実務上難しい

診療報酬上（点数表）の項目で企業が負担する項目と保険請求できる項目とを「割り切る」必要性がある（現実的）と判断

結論（建議書：平成7年11月22日）治験期間において付加的に発生する費用の比率が高い、「検査、画像診断、投薬、注射」以外の項目を保険請求できる範囲とする

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治験への適用

平成8年4月1日：医薬品の治験に係る診療の特定療養費化

平成8年3月8日 厚生省告示第23号（健康保険法第43 条第2項の規定に基づき厚生大臣の定める療養の一部を改正する件）

企業負担の範囲

治験薬投与期間中

検査・画像診断（すべて）投薬・注射（治験薬の同種同効薬）

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• 保険請求（レセプト審査）上の取扱いの簡素化を図り、かつ恣意性を排除する観点から、診療報酬点数表上の項目とした

• 4項目以外で治験に伴って付加的に発生した費用（看護料，再診料など）の保険請求により相殺されるとの想定

通常の保険制度

保険外併用療養費制度

保険給付

保険給付

患者負担

患者負担

企業負担

医薬品治験における制度の概要：

保険外併用療養費の支給対象となる治験

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b-1第Ⅰ相

a-1第Ⅰ相

a-2第Ⅱ相

a-3第Ⅲ相

a-4

（承認まで）

a-5追加治験

（指示事項回答用）

c-2第Ⅳ相

（製販後臨床試験）

（患者対象）

（健康人対象）

c-1

（承認以降）承認申請後も継続して実施する試験

c-3 医師が自主的に行う臨床研究

承認申請

承認

保険収載

Key Word治験 ＆保険診療

医薬品治験における制度の概要：

制度適用期間の定義

制度適用期間＝保険外併用療養費の支給対象となる期間＝企業（治験依頼者）が所定の費用を負担する期間

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個々の被験者の治験実施期間（治験期間）：＝治験薬等*の投与を開始した日から投与を

終了した日まで（日にち単位）

同意取得日

前観察期間治験実施期間

（治験薬投与開始日～終了日）後観察期間

*： 被験薬対照薬（実薬、プラセボ）治験薬の一部として提供されている薬剤（プラセボを含む）Wash-out期間・前観察（スクリーニング/run-in）期間・後観察期間に使用する薬剤

医薬品治験における制度の概要：支給対象外（企業負担）となる検査・画像診断

治験実施期間中（治験薬等の投与開始日から投与終了日まで）における「すべて」の検査画像診断費用

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保険給付

患者負担

保険給付

患者負担企業負担

企業負担保険給付

患者負担

保険給付

患者負担

治験のための検査・画像診断

通常診療のための検査・画像診断

治験薬投与開始日 治験薬投与終了日

治験実施期間前観察期間

後観察期間

• 治験の対象となる疾患以外の疾患に関わる診療における検査・画像診断も「治験実施期間」なら企業負担。ただし「通常診療」の範囲が原則。

• 治験のための検査・画像診断でも「治験実施期間」外は保険給付対象。→被験者の診療費用を医療保険と企業との間で適切な分担を図る。

「治験実施期間」内の4項目の費用を企業が負担する代わりに治験薬投与期間前外の治験のための検査・画像診断費用が医療保険で賄われているとみなされる。

割り切り

医薬品治験における制度の概要：

企業負担と医師主導治験の違い

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企業負担基本

診療料検査 画像診断

投薬（同種同効薬）

投薬

注射（同種同効薬）

注射処置、手術、

麻酔等保険給付

患者負担基本

診療料投薬 注射

処置、手術、麻酔等

企業治験の場合

「自ら」負担*

基本診療料 検査

画像診断

投薬（同種同効薬）

投薬

注射（同種同効薬）

注射処置、手術、

麻酔等保険給付

患者負担基本

診療料検査 画像診断 投薬 注射

処置、手術、麻酔等

医師主導治験の場合

*：自ら治験を実施するものが負担。被験者による負担可（社会的に妥当な金額、保険診療と明確に区別した領収書）

医薬品治験における制度の概要：

治験実施期間に関する留意事項 単回投与の場合：投与当日のみ 間歇投与の場合：初回投与日から最終投与日まで 中止・脱落例の場合：治験薬が最後に投与された日まで（治験薬を最後に使用した日まで） 飲み忘れ等で予定より服薬期間が延びた場合でも最終服薬日まで（当該患者来院時に「治験概要」の終了日（予定）を随時訂正する

最終投与日が確認できない場合は、原則として最終来院日まで 投与開始日の投与直前の検査・画像診断、投薬・注射費用：

企業負担 投与開始日の前日の検査・画像診断、投薬・注射費用：

保険給付対象 投与終了日の投与後の検査・画像診断、投薬・注射費用：企業負担 投与終了日に処方され、その日の内に使用する同種同効薬：

企業負担 投与終了日に処方され、翌日から使用する同種同効薬：

保険給付対象

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現行制度における問題点（その1）

同種同効薬の院外調剤医薬分業化の伸展、診療所等小規模医療機関での治験により、自施設内に薬局を持たず、通常診療では投薬を院外処方で対応している（同種同効薬について在庫そのものを有していない）実施医療機関が増加。

制度外（周辺）費用の負担の是非 制度上は、4項目の企業負担範囲を「治験実施期間」＝「治験薬投与期間」で区分。

「治験実施期間」外に実施された、治験のための検査の費用の一部を被験者に負担させることに疑問を持つ/企業に負担を要望する医療機関もあり（少なくない？）。

企業が「治験実施期間」外の検査費用を負担した場合・・・ 制度で併用が認められている範囲を超える 「混合診療問題に関する基本的考え」に従えば、「全体を自由診療として整理」されても、反論できない？？

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現行制度における問題点（その２）

デポ剤の治験での「治験実施期間」薬剤投与時の患者の負担軽減等のため、製剤的な工夫により、投与後も複数日に亘って有効成分が放出するように作られている薬剤（デポ剤）が登場している。

デポ剤を単回投与する場合、現制度では・・・ 「治験実施期間」＝「治験薬等の投与を開始した日から投与を終了した日まで」＝「投与日の1日のみ」

しかしデポ剤の場合は・・・ 投与は単回でも、予定される有効成分の放出期間を投与期間とみなす（例えば，30日製剤の場合は，30日間連続投与と同じと）という考え方もあり

現制度の定義をそのまま適用でいいのか？

33

34

平成27年9月1日 発行定価 本体 1,800円（税別）

解説書作成の目的

医療機関

支払基金/地方厚生局

治験依頼者

考え方・運用のバラツキがある。

医療機関

支払基金/地方厚生局

治験依頼者

考え方・運用のバラツキを収斂させる（適正な運用を図る）。

解説書

これまでの製薬協成果物35

外部有識者の支援・協力（執筆・監修・

レビュー等）

外部等の支援・協力執筆 楠岡 英雄（国立病院機構 大阪医療センター 院長） 佐藤 啓（日本薬剤師研修センター 理事）

監修 楠岡 英雄（国立病院機構 大阪医療センター 院長） 豊島 聰（日本薬剤師研修センター 理事長）

推薦 黒川 達夫（慶應義塾大学薬学部医薬品開発規制科学講座 教授）

レビュー MHLW保険局医療課 社会保険診療報酬支払基金本部 医療機関（CRC、医事課等） 日本医療機器産業連合会 臨床評価委員会

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序 「・・・法令の解説部分をご確認いただいた厚生労働省保険局医療課・・・に感謝を申し上げます。」

本日の発表

ICH-E6改定について

治験の保険外併用療養費決定の経緯

製薬協の活動

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製薬協 臨床評価部会の活動について

治験実施環境改善を目指す治験関係者の研修等に製薬協から演者を派遣し、製薬協で検討してきた内容をご紹介する活動をしています。

講演内容について 「医療機関における治験トレーニングの現状と実装に

向けての提案」 「医療機関主導の治験の品質管理体制構築に向けて」 「医療機関における治験に関するマネジメント業務に

ついての提案」

詳しくはWebへ⇒ 「製薬協 演者派遣」で検索http://www.jpma.or.jp/information/evaluation/message/receipt.html

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2015年度の実績 2015年07月18日

一般社団法人 札幌市医師会：第８回CRC研修会

「Risk Based Approachの概念に基づく治験品質マネジメント」

2015年09月01日

日本病院薬剤師会：第18回CRC養成研修会

「治験依頼者の役割およびCRCへの期待」

2015年09月12-13日

CRCあり方会議ポスター発表

「製薬協における医療機関の治験環境改善に寄与する取り組み（臨床試験トレーニングを中心に）」

2016年01月09日 西部治験活性化連絡会（担当病院：聖隷浜松病院）：

第20回西部CRCの会

「医療機関主導の治験の品質管理体制に向けて」

2016年02月04日 倉敷中央病院/倉敷成人病センター：臨床研究セミナー

「・医療機関主導の治験の品質管理体制に向けて・医療機関における治験に関するマネジメント業務についての提案」

2016年02月20日 日本SMO協会(大阪)：日本SMO協会継続研修

「・医療機関における治験トレーニングの現状と実装に向けての提案（仮）・医療機関主導の治験の品質管理体制に向けて（仮）」

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参考スライド

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ICHとは１．ICHとはInternational Conference on Harmonisation of Technical

Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use （日米EU医薬品規制調和国際会議）の略称。

２. ＩＣＨの目的と役割（１）日・米・EUによる新薬承認審査の基準を国際的に統一し、非臨床試

験・臨床試験の実施方法やルール、提出書類のフォーマットなどを標準化すること。これにより、製薬企業による各種試験の不必要な繰り返しの防止、医薬品開発・承認申請の非効率の減少、そして結果としてよりよい医薬品をより早く患者のもとへ届けること。

（２）分野（品質・有効性・安全性）の協議テーマ（トピック）ごとに、各国を代表する専門家が専門家作業部会で協議し、ガイドライン（科学的・倫理的に適切と考えられる指針）の作成等を実施。

（３）ガイドラインが合意に至ると、各国はそのガイドラインを規制制度に取り込むこととなる。この結果、ガイドラインを適用した医薬品開発や臨床試験、医薬品申請が各地域で可能となる。

＜ PMDA Webページ： ICH 日米EU医薬品規制調和国際会議 よりhttps://www.pmda.go.jp/int-activities/int-harmony/ich/0014.html ＞

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