医薬品、農薬、機能性材料の合成に有用な トリフル …...直接導入試薬...
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医薬品、農薬、機能性材料の合成に有用な医薬品、農薬、機能性材料の合成に有用なトリフルオロメチル化合物の合成方法トリフルオロメチル化合物の合成方法
名古屋工業大学 大学院工学研究科
未来材料創成工学専攻
教授 柴田 哲男
研究背景:フッ素化合物の有用性研究背景:フッ素化合物の有用性
フッ素は二番目に小さな元素、しかし、様々な特異的な性質を示します。
撥水、耐熱、耐薬品、難燃性
電子を引き付ける、分極
C-F結合の可視光透過性代謝ブロック、毒性
その性質を利用して…
テフロン、光ファイバー、機能性材料、液晶、太陽電池、燃料電池、リチウム電池の電解液医薬品、農薬等身の周りで多く利用されています。
研究背景:天然の含フッ素有機化合物研究背景:天然の含フッ素有機化合物
CO2HF CO2HHO2C
F
HO2C OH
O
OHOH
N
F
OSO
OH2N
N
N
N
NH2
CO2HOH
NH2F
FCO2H
8種類の脂肪酸
天然からは12種類しか見つかっていません
南アフリカ毒草gifblaar等に含有
4-フルオロトレオニン
2-フルオロクエン酸
ヌクレオシジン
フルオロパルミチン酸
モノフルオロ酢酸
研究背景:研究背景: CFCF33基基を持つ医薬品、農薬を持つ医薬品、農薬
エファビレンツ(抗HIV薬)
PDHキナーゼ阻害剤
ファレカシトリオール(代謝疾患治療薬)
KW-7158(尿失禁治療薬)
ベフロキサトン(抗うつ薬)
ランソプラゾール(プロトンポンプ阻害剤)
NH
O
O
F3CCl NC
N
O
N
O
OHF3C
F3C O
N O
O
OMe
OH
F3C NH
O
S
SO
OH
CF3F3C OH
HO OH
H
O O
NH
NS
ON
OCF3
CF3求核的
求電子的
CF3
CF3O
CF3
HO CF3
N
N
N
N
H
HHO
OH
Chiral PTC
Br
Br
トリフルオロメチル化の導入方法トリフルオロメチル化の導入方法
O
F3C COOEt
CF3
OH
O
R1 R2
CF3
Nu
O
R1 R2Me3Si-CF3
∗R1 R2
HO CF3
cat.
O
F3C COOEtNu
∗Nu COOEt
HO CF3
cat.
直接導入試薬
ビルディングブロック試薬
求核的 CF3試薬 求電子的 CF3試薬
2-トリフルオロメチルアクリル酸t-ブチルエステル(MAF)トリフルオロピルビン酸エチル(ETFP)
Org. Lett. 2007, 9, 3707-3710Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 6324-6327
Eur. J. Org. Chem. 2008, 3465-3468Org. Biomol. Chem., 2009, 7, 3599-3604
特開2008-214281
Synlett 2006, (20), 3484-3488Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 8666-8669
Chem. Lett. 2009, (10), 1006-1007
トリフルオロメチル化試薬トリフルオロメチル化試薬
SCF3
O NMe
MeBF4
TMS-CF3
O
F3C COOEt CF3
COOtBu
SS--CFCF33基を持つ有機化合物基を持つ有機化合物
R-S-CF3
•医薬品、農薬での応用•親脂質性、生理活性の上昇に効果注目されつつある官能基
CF3
ClN
N
SNC
NH2
CF3
Cl
CF3
ClN
SNC
NH2
CF3
Cl
Cl
EP0396427RPA-098231中間体
農薬としての応用例:殺虫剤
合成に関する特許:三菱化学 WO 2002 066423.Rhone-Poulenc Chimi US 2002 042542.
SS--CFCF33基を持つ有機化合物基を持つ有機化合物
Sato, D., Yamagata, W., Harada, S., Nozaki, T. FEBS J. 2008, 275, 548-560.
赤痢アメーバ症、その他原虫由来の治療薬候補化合物として、その誘導体の利用が検討されています。
医薬品としての応用例
アミノ酸ペプチド のS-CF3化タンパク質
19F NMR プローブ, F MRI 18F ポジトロン断層法 (PET) へ応用
の可能性
HOS
O
NH2
CF3
トリフルオロメチオニン
NH2
SCF3 OOC
O+ NH3 +
F F
S
NH
NH
R'RS
R-NH2R'-NH2
クロスリンク
HO
O
SF
FF
H -HF
トリフルオロメチルメルカプタン
フルオロチオホスゲン
酵素
原虫特有の代謝を利用
SS--CFCF33基の既存合成法①基の既存合成法①
SRN1
CF3-
適用例が限られる
半分が利用できない
SH+ CF3I NaOCH3, hv
CH3CN, 0-5 °C
SCF3
89% yieldYagupolskii, L. M., et al. J . Org. Chem., U SSR 1977, 13, 972-975.
S CF3Br (2.7 atm) SCF3
62% yieldDMF
Wakselman, C. et al. J. Org. Chem., 1985, 50, 4047-4051.
SS
CF3SiMe3n-Bu4N+F-
THF, 0 °C
SCF3
S+
SS
CF3SiMe3n-Bu4N+F-
THF, 0 °C
SCF3
S+
SS
sulfolane, Δ
SCF3
S+
SS
SCF3
S+
32% yield
56% yield
84% yield
87% yield
Langlois, B. R., et al. Tetrahedron Let t. 1996, 37, 6865-6868.
Buiclet-Sire, B. et al. Tetrahedron Let t. 1996, 37, 9057-9058.
Roques, N. J . Fluorine Chem. 2001, 107, 311-314.
N NPh
F3COH
H
Langlois, B.R., et al. T etrahedron Lett. 2001, 42, 2473-2475.
CF3CO2K
tBuOK
SS--CFCF33基の既存合成法②基の既存合成法②
RS
SR
副生成物
Alkyl-SCF3
高価な試薬
SS
CF3I, TDAE2
DMF, 0 °C to rt, several hrS
CF3
HOSH
O
NH2
HOS
O
NH2
CF3
CF3I, hv
liq NH3, -35 °C
H2NHN N
H
HN N
H
HN
O
O
O
O
O
O
NH
HN OH
OHOSCF3
SCF3H2N
HN
HO
OIF3C
OIF3C
Oor
NMe2Me2N
Me2N NMe2
TDAETetrakis(dimethylamino)ethylene
≡ CF3
electrophlicCF3 reagent
C. Pooput, et al. Org. Let t. 2004, 6, 301-303.
V.Soloshonok, et al. Synlett 1992, 657.
D.Seebach, et al. H elv. Chim. Acta 2008, 91, 2035-2056.
従来法とその問題点従来法とその問題点
既存方法と欠点SRN1: 鎖状のチオールでは有効でないCF3 Anion: スルフィドの半分が利用できないAlkyl S-CF3: ジスルフィドが副生成物
高価な試薬が必要
大量合成に不向き
トリフルオロメチオニンが大量に合成できない結果として、S-CF3基の持つ有用性が十分評価されていない
今後の期待が大きい
RS
SR 2 R S CF3
SS--CFCF33基の新しい合成方法基の新しい合成方法
RS
SR
副生成物を出発物質
SRS R
Na NaSR2
NaCI
F
FF
Na
CF
FFNaI +
SCF3R
+ e
金属ナトリウムを用いた還元条件での反応を開発
含硫アミノ酸のトリフルオロメチル化含硫アミノ酸のトリフルオロメチル化
SS
NHBocHO
OOH
O
NHBoc NHBoc
SO
CF3HO
SS
NH2HO
OOH
O
NH2 NH2
SO
CF2CF3HO
1
2
3
4
70
67
RS
CF32
Na (4.2 equiv.)CF3I or C2F5I (2.5 equiv.)
liq. NH3, -78°C(20min)R
SS
R
Entry Substrate Product Yield (%)
SS
NH2HO
OOH
NH2
SCF3
O
HONH2
O
65
SS
NH2HO
OOH
O
NH2 NH2
SO
CF3HO 93
含硫ペプチドのトリフルオロメチル化含硫ペプチドのトリフルオロメチル化
HN
Ph
O
NHO
SO
NHBoc2
HO
NH
O
NH2
O NH
S
HOOC
2
NH
O
NH3
SHN
O
CF3
HN
Ph
O
NHO
SCF3
O
NH3
HO
5
6
7
NH
S
NHBoc
OPh
O 2
NH
S CF3NH3
OPh
HO
O
HO
R S CF32
Na (4.2 equiv.)CF3I (2.5 equiv.)
liq. NH3, -78°C(20min)
HO
OHO
O
OH
O
RS
SR
99
86
82
Cl
Cl
Cl
Entry Substrate Product Yield (%)
4N HCl / CPME
Na (4.2 equiv.)CF3I (2.5 equiv.)
liq. NH3, -78°C(20min)
ONH3Cl
Ph
O
+ BocHN OH
O
EDC·HClHOBtEt3N
DMFO
HN
Ph
O
NHBocO
87% yield
4N HCl / CPME
OHN
Ph
O
NH3ClO S
SNHBoc
HO
OOH
O
NHBoc
+O
HN
Ph
O
NHO
SO
NHBoc2
EDC·HClHOBtEt3N
DMF
57% yield
HN
Ph
O
NHO
SO
NHBoc2
HN
Ph
O
NHO
SCF3
O
NH3
HO
HOHN
Ph
O
NHO
SCF3
O
HN
HOCl
O
H
75% yield
NaOH
1,4-Dioxane
HOHN
Ph
O
NHO
S CF3
O
HN
O
H
4N HCl / CPME
活性を持つペプチド合成への応用活性を持つペプチド合成への応用Analog of fMet-Leu-Phe :
human, rabbit 好中球の化学走性
Honek J. F. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 3007.
Na 4.2 eqCF3I 2.5 eq
liq. NH3, -78°C(20min)HO
SO
NH22
HOS
CF3
O
NH2
HN
Ph
O
NHO
SO
NHBoc2
HN
Ph
O
NHO
SCF3
O
NH3
HOHOCl
75% yield
93% yield
データのまとめデータのまとめ
アミノ酸
ペプチド
トリフルオロメチオニンが大量に合成できるようになった
新技術の特徴・従来技術との比較新技術の特徴・従来技術との比較
従来技術の問題点であった、副生成物の生成がなく、純度の高いトリフルオロメチオニンを合成する製造方法。
従来は合成規模拡大(スケールアップ)が困難で、化合物の利用が限られていたが、本手法を用いると大学の実験室レベルの設備でも数+g規模で合成可能。
新しい医薬品、農薬等の新しいビルディングブロックとして、中間体の利用が期待できる。
想定される用途想定される用途
本技術は、医薬品、農薬の中間体の製造に適用されることを想定しています。
上記以外に、機能性材料への応用などに期待。
また、簡便的な合成方法に着目すると将来的に、ペプチドやタンパク質の硫黄(S)にトリフルオロメチルを導入し、プローブとして用いることも可能と思われる。
実用化に向けた課題実用化に向けた課題
現在、実験室レベルにおいて数十gレベルで合成可能なところまで開発済み。しかし、還元剤として金属ナトリウムや、反応溶媒に液体アンモニアを用いるため、低温条件が必要になる点に改善の余地がある。
今後、還元剤含めた反応検討し、より温和で安全な環境下でのCF3化できる反応を開発する必要。
温和条件により、メチオニン合成以外にも適用範囲を拡大。
SCF3を持つ新しい生理活性物質の提案。
企業への期待企業への期待
実験室的な危険操作も、製造プロセス技術的には、ある程度制御可能であると考えている。
トリフルオロメチオニンの利用。
新しい医薬品、農薬、機能性材料の設計に、本技術が中間体の合成方法として利用可能。
本技術に関する知的財産権本技術に関する知的財産権
発明の名称:トリフルオロメチルメチオ
ニン及びそれらの誘導体の簡便合成方法
出願番号 :特願2009-151989出願人 :名古屋工業大学
発明者 :柴田哲男、安井宏有貴
お問い合わせ先お問い合わせ先
名古屋工業大学 産学官連携センター
産学官連携コーディネーター 山本豊
TEL 052-735-5787
FAX 052-735-5542
e-mail yamamoto.minoru@nitec.ac.jp