【日本製薬工業協会シンポジウム】 我々はTime to event dataを どのように要約し，評価するのか

生存時間データの要約指標と適用事例の紹介

2018年12月6日 医薬品評価委員会 データサイエンス部会 タスクフォース4

生存時間解析チーム

塩野義製薬(株) 長谷川 貴大 大鵬薬品工業(株) 棚瀬 貴紀

留意点

本発表は，先日公開された 「生存時間型応答の評価指標 -RMST(restricted mean survival time)を理解する-」 について，日本製薬工業協会 医薬品評価委員会 データサイエンス部会タスクフォース4 生存時間解析チームが 本シンポジウムの趣旨を踏まえ， 再構成・追加検討したものである

2

日本製薬工業協会 タスクフォース活動

タスクフォース4の活動内容

1. 生存時間解析 (2017-2018) 生存時間型応答の評価指標

[報告書 (2018年5月)] http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/rmst.html

[シンポジウム資料 (2018年6月)] http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/symposium/

[SASユーザー総会資料 (2018年8月)] https://www.sas.com/ja_jp/events/18/users-group-2018/sessions.html#day1

2. 多重比較 3. Estimand 4. ネットワークメタアナリシス

日本製薬 工業協会

医薬品 評価委員会

データサイエンス 部会

タスク フォース4

3

生存時間解析チームメンバー

飯森 孝行 (杏林製薬株式会社)

鵜飼 裕之 (日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社)

田中 慎一 (日本新薬株式会社)

棚瀬 貴紀 (大鵬薬品工業株式会社)

仲川 慎太郎 (中外製薬株式会社)

長谷川 貴大 (塩野義製薬株式会社)

三澤 早織 (日本化薬株式会社)

淀 康秀 (大日本住友製薬株式会社)

若菜 明 (MSD株式会社)

4 2018年11月30日時点

発表構成

1. 生存時間データの要約指標

目的

定義と解釈

統計的推測

2. 適用事例の紹介

3. 実適用時の課題整理

5

1. 生存時間データの要約指標

6

要約指標を用いる目的

生存関数の特徴の一部を1次元の値へ縮約する

• 「着目する情報」と「臨床的な解釈」に依存して， 要約指標が選択される

生存割合

時間 0

1

7

主な要約指標の一覧

8

群別 群間比較

① 時点生存割合 時点生存割合の差/比

② 平均生存時間 平均生存時間の差/比

③ 境界内平均生存時間 (RMST; Restricted Mean Survival Time)

RMSTの差/比

④ 生存時間中央値 生存時間中央値の差/比

⑤ ハザード ハザード比

主な要約指標の図的解釈

生存割合

④ 生存時間中央値

50%

① 時点生存割合

時間

② 平均生存時間 • 生存関数全体の

曲線下面積に対応

③ RMST • ある時点までの生存関数の

曲線下面積に対応

ある時点

9

① 時点生存割合の定義

ある特定の時点での生存割合

時点𝝉での時点生存割合𝑺 𝝉 = 𝑷 𝑻 ≥ 𝝉

𝑻: イベント発現までの時間（生存時間）を表す確率変数

時点𝝉は対象疾患や試験目的を考慮して

事前に設定

生存割合

時間 𝜏

𝑆(𝜏)

0 10

① 時点生存割合の特徴

11

長所

臨床的に解釈しやすい

生存時間中央値を推定できないような イベントが稀な疾患で要約指標として頻用

モデルに依存せずKaplan-Meier曲線から推定可能

短所

ある1時点の代表値であり， 全時点での生存割合の振舞いを把握することが困難

事前に妥当な評価時点を決める必要がある

時点生存割合の推定量と分散

時点生存割合の推定量 Kaplan-Meier法による生存関数に基づく，時点𝝉での時点生存割合

𝑡𝑘 ≤ 𝜏 < 𝑡𝑘+1, 𝑘 = 1, 2, ⋯ , 𝐷

時点生存割合の分散 Greenwoodの公式より

12

𝑺 𝝉 = 𝟏 −𝒅𝒋

𝒀𝒋

𝒌

𝒋=𝟏

𝐕𝐚𝐫 𝑺 𝝉 = 𝑺 𝝉𝟐

𝒅𝒋

𝒀𝒋 𝒀𝒋 − 𝒅𝒋

𝒌

𝒋=𝟏

× × × 𝑡0 𝑡1 𝑡2 𝑡𝑘 …

𝑌1 𝑌2 𝑌𝑘 … リスク集合

0 𝜏

𝑑1 𝑑2 𝑑𝑘 … イベント数

𝑌0 = 𝑛

× 𝑡𝑘+1

𝑌𝑘+1

𝑑𝑘+1

…

…

…

時点生存割合の差の信頼区間・検定統計量

時点生存割合の差の𝟏𝟎𝟎 𝟏 − 𝜶 %信頼区間

𝒛𝜶 𝟐 は標準正規分布の上側𝟏𝟎𝟎 𝜶 𝟐 %

13

𝑺 𝟏 𝝉 − 𝑺 𝟎 𝝉 ± 𝒛𝜶 𝟐 𝐕𝐚𝐫 𝑺 𝟏 𝝉 + 𝐕𝐚𝐫 𝑺 𝟎 𝝉

帰無仮説𝑯𝟎: 𝑺𝟏 𝝉 − 𝑺𝟎 𝝉 = 𝟎

対立仮説𝑯𝟏: 𝑺𝟏 𝝉 − 𝑺𝟎 𝝉 ≠ 𝟎

検定統計量

𝒔𝑫は漸近的に標準正規分布に従う

𝒔𝑫 =𝑺 𝟏 𝝉 − 𝑺 𝟎 𝝉

𝐕𝐚𝐫 𝑺 𝟏 𝝉 + 𝐕𝐚𝐫 𝑺 𝟎 𝝉

② 平均生存時間の定義

生存時間𝑻の期待値

平均生存時間

𝜇 = 𝐸 𝑇 = 𝑡𝑓 𝑡 𝑑𝑡∞

0= 𝑆 𝑡 𝑑𝑡

∞

0

生存関数全体の曲線下面積として算出

最長の生存時間データがイベントの場合のみ算出可能

生存割合

時間

𝝁

0 14

タイデータ，打ち切りがない場合（全例イベント発現）

各被験者の生存時間を短い順に 𝒕𝟏 < 𝒕𝟐 < ⋯ < 𝒕𝒏

𝝁 = 𝟏. 𝟎𝒕𝟏 + 𝑺 (𝒕𝟏) 𝒕𝟐 − 𝒕𝟏 + ⋯ + 𝑺 𝒕𝒏−𝟏 𝒕𝒏 − 𝒕𝒏−𝟏

Kaplan-Meier曲線下の各矩形の面積の和

打ち切りがなければ単純平均（𝑡 = 𝑡𝑖𝑛𝑖=1 /𝑛）に一致

15

生存割合

時間

……

𝑡1 𝑡2 𝑡𝑛−1 𝑡𝑛

𝑆 (𝑡1)

𝑆 (𝑡2)

𝑆 (𝑡𝑛−1)

0

Nivolumab (Opdivo®) の試験結果

Advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer (Borghaei et al., 2015) Progression-free survival • 生存関数が交差している事例

再構築データに基づく 16

生存関数が交差している場合の平均生存時間？ (1/3)

連続型応答の場合

通常，以下のような結果を違和感なく解釈している

ただし，計画時に不等分散を想定し， Welchのt検定を事前に計画していた場合

17

試験薬群 対照薬群

例数 100 100

平均値 0.89 0.11

標準偏差 2.87 0.90

群間差 0.78

95%信頼区間 (0.18, 1.37)

Welchのt検定 p = 0.011

生存関数が交差している場合の平均生存時間？ (2/3)

この時の経験分布関数は交差している

18

生存関数が交差している場合の平均生存時間？ (3/3)

生存関数が交差している場合でも， 「平均生存時間」の比較は，解釈可能と考えられる

生存関数𝑺 𝒕 の比較は， 分布関数𝑭 𝒕 = 𝟏 − 𝑺 𝒕 を比較しているのと

同じである

連続型応答で 分布関数𝑭 𝒕 が交差している状況であっても， 平均値の比較結果を解釈している

19

③ 境界内平均生存時間（RMST）の定義

境界時間𝝉内での 生存時間𝑿 𝝉 = 𝐦𝐢𝐧 𝑻, 𝝉 の平均値

RMST: 𝜇 𝜏 = E 𝑋 𝜏 = 𝑆 𝑡 𝑑𝑡𝜏

0

境界時間𝝉内における生存関数の曲線下面積

生存割合

時間

𝝁(𝝉)

𝜏 0 20

③ 境界内平均生存時間（RMST）の特徴

21

長所

臨床的に解釈しやすい

最終生存時間が打ち切りの場合の 平均生存時間の問題点が解決されている

Kaplan–Meier曲線の境界時間𝝉までの情報を すべて利用している点で，時点生存割合より 多くの情報が縮約された要約指標となっている

短所

事前に妥当な境界時間𝜏を 決める必要がある

時間

Kaplan-Meier法による生存関数の 曲線下面積を算出する方法がある

𝑺 𝒕 はKaplan-Meier法による生存曲線の推定量

𝒕𝟏 < 𝒕𝟐 < ⋯ < 𝒕𝑫は境界時間𝝉内での𝑫個のイベント発現時点

𝒕𝟎 = 𝟎，𝒕𝑫+𝟏 = 𝝉

RMSTの推定量

22

𝝁 𝝉 = 𝒕𝒋+𝟏 − 𝒕𝒋 𝑺 𝒕𝒋

𝑫

𝒋=𝟎

RMSTの推定量𝝁 𝝉 の分散1

Greenwoodの公式より

𝒀𝒋はイベントが発現した時点𝒕𝒋でのリスク集合の大きさ

𝒅𝒋は時点𝒕𝒋でのイベント数

23

𝐕𝐚𝐫𝟏 𝝁 𝝉 = 𝒕𝒊+𝟏 − 𝒕𝒊 𝑺 𝒕𝒊

𝑫

𝒊=𝒋

𝟐

𝒅𝒋

𝒀𝒋 𝒀𝒋 − 𝒅𝒋

𝑫

𝒋=𝟏

× × × 𝑡0 𝑡1 𝑡2 𝑡𝐷 …

𝑌1 𝑌2 𝑌𝐷 … リスク集合

0

𝑡𝐷+1 = 𝜏

𝜏

𝑑1 𝑑2 𝑑𝐷 … イベント数

𝑌0 = 𝑛

RMSTの推定量𝝁 𝝉 の分散2

境界時間𝝉までに打ち切りがなければ， RMSTは単純平均に一致することから，

𝐕𝐚𝐫 𝝁 𝝉 = 𝐕𝐚𝐫 𝑿 𝝉 = 𝑿𝒊 𝝉 − 𝑿 𝝉𝒏

𝒊=𝟏

𝒏𝟐

となり，不偏分散を与えない (Lee and Wang, 1992)

□を掛けることによって，偏りを減らすことが 提案されている (Kaplan and Meier, 1958)

𝒎 = 𝒅𝒋𝑫𝒋=𝟏

24

𝐕𝐚𝐫𝟐 𝝁 𝝉 =𝒎

𝒎 − 𝟏𝐕𝐚𝐫𝟏 𝝁 𝝉 =

𝒎

𝒎 − 𝟏 𝒕𝒊+𝟏 − 𝒕𝒊 𝑺 𝒕𝒊

𝑫

𝒊=𝒋

𝟐

𝒅𝒋

𝒀𝒋 𝒀𝒋 − 𝒅𝒋

𝑫

𝒋=𝟏

SAS LIFETESTプロシジャでは，

この式が用いられている

治療群間の比較（RMSTの差）

群𝒈（対照薬群を𝟎，実薬群を𝟏）の

RMSTの推定量を𝝁 𝒈 𝝉 ，その分散を𝐕𝐚𝐫 𝝁 𝒈 𝝉

2群のRMSTの差の推定量

分散

25

𝝁 𝟏 𝝉 − 𝝁 𝟎 𝝉

𝐕𝐚𝐫 𝝁 𝟏 𝝉 − 𝝁 𝟎 𝝉 = 𝐕𝐚𝐫 𝝁 𝟏 𝝉 + 𝐕𝐚𝐫 𝝁 𝟎 𝝉

RMSTの差の信頼区間・検定統計量

RMSTの差の𝟏𝟎𝟎 𝟏 − 𝜶 %信頼区間

𝒛𝜶 𝟐 は標準正規分布の上側𝟏𝟎𝟎𝜶 𝟐 %

26

𝝁 𝟏 𝝉 − 𝝁 𝟎 𝝉 ± 𝒛𝜶 𝟐 𝐕𝐚𝐫 𝝁 𝟏 𝝉 + 𝐕𝐚𝐫 𝝁 𝟎 𝝉

帰無仮説𝑯𝟎: 𝝁𝟏 𝝉 − 𝝁𝟎 𝝉 = 𝟎

対立仮説𝑯𝟏: 𝝁𝟏 𝝉 − 𝝁𝟎 𝝉 ≠ 𝟎

検定統計量

𝒔𝑫は漸近的に標準正規分布に従う

𝒔𝑫 =𝝁 𝟏 𝝉 − 𝝁 𝟎 𝝉

𝐕𝐚𝐫 𝝁 𝟏 𝝉 + 𝐕𝐚𝐫 𝝁 𝟎 𝝉

ソフトウェア

SAS/STAT(R) 15.1より， RMSTの推定・層別解析・回帰分析 が可能となりました

詳細は，確認中 http://support.sas.com/documentation/onlinedoc/stat/151/whatsnew.pdf

LIFETESTプロシジャ

RMSTの推定 以前のバージョンでは，製薬協報告書3.2.2項を参照

RMSTの層別解析

RMSTREGプロシジャ

RMSTの回帰分析 27

④ 生存時間中央値の定義

生存割合が50%に到達するまでの時間

𝑺 𝒕 = 𝟎. 𝟓を満たす𝒕

生存曲線の要約指標として頻用

生存割合

時間 生存時間中央値

0.5

0

28

④ 生存時間中央値の特徴

長所

臨床的に解釈しやすい

極端に生存時間が長い値の影響を受けにくい

臨床の現場で評価指標として頻用されている

短所

生存割合が50%に到達していないと推定できない

ある1時点の代表値であり， 生存関数全体の振舞いを把握することが困難

29

⑤ ハザードの定義

ある時点𝒕まで生存したという条件付きで 次の瞬間にイベントが発現する率

ハザード: ℎ 𝑡 = limΔ𝑡→0

Pr(𝑡≤𝑇≤𝑡+Δ𝑡 | 𝑡≤𝑇)

Δ𝑡

群間差の指標として各群のハザードの比 （hazard ratio）が報告されることが一般的

Cox比例ハザードモデルにより推定

30

ハザード比の推定

Cox比例ハザードモデルを用いて， 部分尤度

𝑷𝑳 𝜷 = 𝐞𝐱𝐩 𝜷𝒛 𝒋

𝐞𝐱𝐩 𝜷𝒛𝒍𝒍∈ℜ 𝒕𝒋

𝑫

𝒋=𝟏

を最大にする𝜷 を求め，

𝐞𝐱𝐩 𝜷 がハザード比として推定される

各イベント発現時点で部分尤度は構成されている

イベント発現が最も遅く観測された時点𝒕𝑫までの範囲内にあるデータを対象に，ハザード比が推定される

31

⑤ ハザード・ハザード比の特徴

長所

比例ハザード性の仮定の下で 群間差の妥当な要約指標として ハザード比が頻用されておりデータが豊富

短所

単一の指標として直観的に解釈しづらい

比例ハザード性の仮定が崩れると ハザード比の解釈が困難となる場合がある

32

各要約指標の特徴整理

時点生存割合 (時点生存割合の差/比)

RMST (RMSTの差/比)

ハザード (ハザード比)

単位 割合 (%) 時間 1 / 時間

参照値の明示 あり あり 指数分布の 仮定の下であり

事前の解析上の 評価時点の設定

評価時点𝜏の 事前設定が必要

境界時間𝜏の 事前設定が必要

比例ハザード性の 仮定の下で不要

評価対象 評価時点𝜏の1時点 (評価時点𝜏以前は 間接的に反映)

境界時間𝜏までの 生存関数全体

生存関数全体

適用経験事例 あり あまり 報告されていない

豊富にある

33

主な要約指標

生存割合

④ 生存時間中央値

50%

① 時点生存割合

時間

② 平均生存時間 • 生存関数全体の

曲線下面積に対応

③ RMST • ある時点までの生存関数の

曲線下面積に対応

ある時点

34

⑤ ハザード

2. 適用事例の紹介

35

適用事例の注意点

RMSTの特性を説明するために，適用事例を紹介します

本発表でのRMSTの適用事例は，いかなる 治療効果についても言及するものではありません

生存曲線は，Guyot et al. (2012)に提案されているアルゴリズムを用いて再構築された被験者レベルの生存時間データから作成されました

36

RMSTの適用事例

よく見かける5つの状況

比例ハザード性が成り立つ場合

イベント数が少ない場合

遅発効果がある場合

交差がある場合

途中で差があり，最後に差が無くなる場合

最近の適用事例

ASCO 2018

がん以外の疾患領域 37

比例ハザード性が成り立つ場合

標準治療無効後の結腸・直腸癌（Xu et al. 2018）

全生存期間

38

Trifluridine/ tipiracil

Placebo

RMST (months)

9.7 8.1

Difference (months)

1.6 (95% CI, 0.4 to 2.9)

P = 0.006

ハザード比 0.79

(95% CI, 0.62 to 0.99) P = 0.035

18ヶ月までのRMST

Derived from the reconstructed data set

イベント数が少ない場合

HER2陽性乳癌患者に対して，トラスツズマブベースの術後補助化学療法後（Chan et al. 2016）

Invasive disease-free survival (IDFS) → Reference value is shown to assess the benefit-safety profile for decision making.

39

Neratinib Placebo

RMST (months)

23.5 23.0

Difference (months)

0.5 (95% CI, 0.3 to 0.8)

P < 0.001

ハザード比 0.67

(95% CI, 0.50 to 0.91) P = 0.0091

24ヶ月までのRMST

Derived from the reconstructed data set

（Hasegawa et al. 2018）

遅発効果がある場合

BRAF遺伝子が変異でない未治療悪性黒色腫 (Robert et al., 2015)

全生存期間

40

Nivolumab Dacarbazine

RMST（month）

10.1 8.7

Difference (months)

1.4 months (95% CI, 0.7 to 2.2)

P < 0.001

ハザード比 0.42

(99.79% CI, 0.25 to 0.73) P < 0.001

12ヶ月までのRMST

Derived from the reconstructed data set

交差がある場合

非扁平上皮の進行性非小細胞肺癌 (Borghaei et al., 2015)

Progression-free survival → Can be interpreted as average survival time

41

24ヶ月までのRMST Nivolumab Docetaxel

RMST（month）

6.7 5.4

Difference (months)

1.3 (95% CI, 0.2 to 2.3)

P = 0.021

ハザード比 0.92

(95% CI, 0.77 to 1.11) P = 0.39

Derived from the reconstructed data set

（Hasegawa

et al. 2016）

途中で差があり，最後に差が無くなる場合

多発性骨髄腫 (Rajkumar et al., 2010)

全生存期間

42

36ヶ月までのRMST Dexamethasone

High Dose Low Dose

RMST（month）

30.3 32.6

Difference (months)

-2.2 (95% CI, 0.5 to 4.0)

P = 0.012

ハザード比 0.96

(95% CI, 0.67 to 1.39) P = 0.84

Derived from the reconstructed data set

最近の適用事例

ASCO 2018での報告例

2018年6月に米国で開催された American Society of Clinical Oncologyの年会

5演題が報告された

がん以外の適用事例

2018年に公表された論文をPubMedにて検索

心疾患イベントでの適用事例

43

ASCO 2018 乳癌 Trastuzumab ASPECT試験

HER2陽性高齢者乳癌患者，術後補助化学療法

無病生存期間（DFS），無再発生存期間（RFS） RMSTを「 supplementary endpoint 」として解析

盲検下での中間解析で観察イベント数が期待よりも少なく，ハザード比に基づく非劣性検定の検出力が保証されなかったため

44

Sawaki et al. 2018

がん以外の適用事例

高齢成人に対する心疾患の一次予防効果

Pravastatin vs 通常診療

45

Orkaby et al. 2018

がん以外の適用事例

2型糖尿病患者に対する心疾患の一次予防効果

GLP-1受容体アゴニスト vs プラセボ

4試験のRMSTを比較，τ は試験間で異なる

46

試験 薬剤 τ (days) RMST (days) [95％信頼区間] P value

GLP-I プラセボ 差

ELIXA Lixisenatide 1080 977 [967, 987]

977 [967, 987]

0 [-14, 14]

0.973

LEADER Liraglutide 1620 1498 [1488, 1507]

1478 [1467, 1488]

20 [6, 34]

0.007

SUSTAIN-6 Semaglutide 672 652 [648, 657]

644 [639, 650]

8 [1, 15]

0.030

EXSCEL Exenatide 1825 1670 [1660, 1680]

1659 [1648, 1669]

11 [-3, 26]

0.124

Kaneko et al. 2018（表を一部改変）

適用事例のまとめ

がん臨床試験を中心として，RMSTの再解析結果が多く報告されるようになった

心疾患イベントの試験でも適用事例あり

RMSTを主解析として事前計画された試験はまだ報告されていない

生存時間データの試験は期間が長いため，RMSTを主解析とした試験結果が報告されるには時間がかかると思われる

47

3. 実適用時の課題整理

48

実適用時の課題整理

𝝉の設定

解析の実施時期

計画時の追跡期間の考え方

中間解析

49

𝝉の設定

RMSTの利用目的

1. 臨床的に意味のある時点までの平均生存期間

2. 全期間の平均生存期間の近似，もしくは代替指標

臨床的に意味のある時点が明確な場合 例えば，術後がん患者を対象とした3年DFS／RFS，5年OS

𝝉は評価項目の定義の一部だと考えられる

明確でない場合 臨床的に意味のある時点が存在しないこともありうる

本来の評価指標は全期間の平均生存期間．近似もしくは代替指標としてRMSTを評価項目とする

𝝉は臨床的仮定ではなく，統計的仮定の一部

50

解析の実施時期

従来の解析では，必要イベント数に応じて中間解析や最終解析の時期を設計することがあった

RMSTではどのように解析時期を決めるか？ → 情報量に基づいて定めることが可能

報告書4.4にて，RMSTの群間差に対する統計的 推測の情報量を解説

51

必要症例数と解析時期の計画

事前に規定した検出したい差を与えた下で， 検出力を確保できるように，試験期間を調整し， 最終解析の時期を決定する場合がある

52

必要症例数

各群の生存関数

(想定)

打ち切りの分布

(想定) 有意水準 検出力

試験計画時

実際の観測

実際には，想定通りとならない場合がある

log-rank検定，Cox比例ハザードモデル RMSTの群間差

情報時間 必要イベント数に比例 ？

計画時と中間時の情報量

計画時 最終解析に必要な情報量

試験実施中 観測された情報量を算出

53

1

Var 𝑆1 𝑡 𝑑𝑡𝜏

0− 𝑆0 𝑡 𝑑𝑡

𝜏

0

=𝑧𝛼 2 + 𝑧𝛽

2

𝑆1 𝑡 𝑑𝑡𝜏

0− 𝑆0 𝑡 𝑑𝑡

𝜏

0

2

必要症例数算出時の想定を用いて算出

1

𝑤𝑔 𝑡𝑘+1 − 𝑡𝑘 𝑆 𝑡𝑘

𝐷

𝑘=𝑗

2

𝑑𝑗

𝑛𝑗 𝑛𝑗 − 𝑑𝑗

𝐷

𝑗=1

1

𝑔=0

−1

=1

𝑤0𝑤1 𝑡𝑘+1 − 𝑡𝑘 𝑆 𝑡𝑘

𝐷

𝑘=𝑗

2

𝑑𝑗

𝑛𝑗 𝑛𝑗 − 𝑑𝑗

𝐷

𝑗=1

−1

RMSTの群間差に対する情報時間=観測された情報量

最終解析に必要な情報量

併合群データのRMSTの分散を用いて算出

検出力の確保へ向けて

情報時間が 1超である

最終解析の実施

境界時間𝜏 に達していない

追跡中の被験者が 存在する

試験を継続し， 情報時間が

1に達した時点で 最終解析を実施

被験者を 追加しない限り，

情報時間は 増えない

54

はい

はい

いいえ

いいえ

計画した

最終解析時点

計画時の追跡期間の考え方

全被験者を𝝉まで追跡する

𝝉時点でのイベントの有無が全被験者について 観察されたデータを用いて解析

𝝉内で観察継続中の打ち切りはないが，追跡不能による打ち切りが発生する可能性はある

一部の被験者で𝝉まで追跡しない

𝝉到達前に観察途中の時点で打ち切りとする被験者を含んだ解析

従来の生存時間データの解析では，観察継続中の打ち切りを含めることがあった

55

RMST ハザード比 全被験者を

𝝉まで追跡する 一部の被験者で 𝝉まで追跡しない

観察継続中の 打ち切り

• 𝜏以前で打ち切りはない

• 𝜏以前で打ち切りが発生する

• 打ち切りが発生してもよい

解析時期の 決定

• 最後の被験者が登録されてから𝜏時間後

• ただし，計画時の必要な情報量を満たさない場合がある

• 事前計画した情報量を満たした時点

• 観察状況に応じて決まる

• 事前計画したイベント数を満たした時点

• 観察状況に応じて決まる

試験期間の 長さ

一部の被験者で𝜏まで追跡しない場合は， 全被験者を𝜏まで追跡する場合と比較して 試験期間が短くなる

RMSTに基づく計画と症例数が異なり，比較できない

生存時間 データの モニタリング

• 最後の被験者が登録されてから𝜏時間後の時点にて，1回調査すれば十分

• 情報量を確認するために，被験者レベルの生存時間データを定期的に確認する ことが必要

• 情報量を確認する ために，総イベント数を定期的に確認する ことが必要

追跡期間とデータモニタリングの性質

56

中間解析

RMSTの群間差に対する統計量は，独立増分性が成立 （Murray and Tsiatis, 1999） 𝜶消費関数を用いた群逐次検定を適用可能

中間解析の時点で1例も𝝉に到達していない場合， 𝝉までのRMSTの推定ができず，情報量の計算は妥当でないかも知れない

57

中間解析

観察された最大の生存時間が 各群で𝝉に達していることが中間解析の条件

𝝉以前に打ち切りが多い場合，推定精度が低く， 生存関数の特徴を十分に表していない可能性がある

① 𝝉が臨床的に意味のある時点である場合，

𝝉未到達が多すぎる状態で解析しないだろう

𝝉が短く，登録の長い試験の場合， 中間解析は有用かもしれない

② 平均生存時間の代替指標の場合，

予想よりも早期にイベントが多く発生したときに 中間解析を行いたいかもしれない

中間解析前に𝜏再設定を行う可能性も考えられる

58

参考文献 (1/2)

Borghaei H, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015; 373:1627-1639.

Chan A, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17:367–77.

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