originális fejlesztés, gyógyszervizsgálatok

Laszlovszky Gyógyszerész Továbbképzés SE – 2015. október 3.

Originális fejlesztés, gyógyszervizsgálatok

Dr. Laszlovszky István, Pharm.D. klinikai projekt koordinátor

Richter Gedeon Nyrt.

Orvostudományi Főosztály


Az összhangzattan zenetudományi fogalom, az ellenponttan, a zenei formatan és a hangszerelés mellett a zeneelmélet és zeneszerzéstan fő ága, mely legalább kettő, leggyakrabban három-négy, ritkábban ennél több zenei hang együttes megszólalása által létrejövő összhangzatok vagy röviden hangzatok keletkezésének és felépítésének, az időben egymást követő hangzatok közötti kapcsolatok és összefüggések, valamint a hangzatok által a művészi szándék szerint létrehozott harmonikus történés mint a kompozíció egyik alapvető alkotórészének tudománya.

Mivel a klasszikus összhangzattan évszázadok óta jelentős művészetfilozófiai vizsgálatok és viták tárgya, mára rendszere minden részletét meghatározza a lex parsimoniae (a tömörségre való törekvés elve, ez például különösen az egyes hangzatok felépítésének elemzését érinti) és a lex minima (a legkevesebbre való törekvés elve, például a hangzatok összekapcsolásánál van kiemelt fontossága).


Az originális fejlesztés tervezésének és kivitelezésének főbb szempontjai: Több zenei hang együttes megszólalása: pl. több hatásmechanizmusú megközelítés, több klinikai indikációban történő párhuzamos fejlesztés Összhangzatok, hangzatok közötti kapcsolatok, összefüggések: pl. klinikai fejlesztési tervek (CDP= Clinical Development Plan) Tömörségre való törekvés: pl. a leghatékonyabb szűrő rendszer összeállítása, a legcélratörőbb klinikai vizsgálati elrendezés A legkevesebbre való törekvés: a legköltséghatékonyabb fejlesztés ill. klinikai vizsgálat futtatása, amely ugyanakkor biztosan forgalomba hozatali engedélyt eredményez

Ellenponttan: pl. fázis-1 egyszeri vs. ismételt adagolás Formatan: pl. kombinatórikus kémia vs. hagyományos szintézis Hangszerelés: pl. placebo kontrollált, aktív kontrollos vizsgálat

Originális fejlesztési összhangzattana


Originális gyógyszer Kutatás + Fejlesztés


Gyógyszer K+F

ORIGINÁLIS

F 1 F 2 F 3

F 4

Forgalomba hozatali engedély

BE

szabadalom

GENERIKUS

Originális és generikus K+F


Originális és generikus K+F

Exploráció Pre-klinika Klinika Marketing Regisztráció

Regisztráció Marketing BE

Eredeti kutatás és fejlesztés:

Generikus kutatás és fejlesztés:

8-12 év, 300-800M$

3-5 év, 1-5 M$


A gyógyszerfejlesztés fázisai és költségei

Gulyás B.; Gyógyszerészet 2007


Rendező elvek

avagy “hogyan csináljuk és hogyan ne”


Fő rendező elv

A forgalomba hozatali engedély megszerzése!


Az eredményes gyógyszerfejlesztés feltételei

Versenyképes

Téma – új hatásmechanizmus – új biológiai célpont

Molekula – megfelelő szelektivitás – jó metabolikus stabilitás – kellően magas biohasznosulás – kedvező biztonságosság

Kutatási kultúra az adott tématerületen

Fejlesztési sebesség – „hiába vagyunk okosak, ha nem vagyunk elég gyorsak”

Partnert találni – vagy a tulajdonos multi, – vagy a partner tőkeerős


Az originális kutatás kulcsszavai

Idő(zítés) Hatékonyság Sebesség Innovatív készség


A kutatás támogató szervezeti felépítés

Szakterület orientált Terápiás terület (projekt) orientált MÁTRIX

Farm

akoló

gi

Kém

ia

Farm

akok

inetik

a

Projekt 1

Projekt 2

Projekt 3


Klinikai szempontok: Kielégítetlen (orvosi) igények

Nincs szer az adott betegségre

Főhatás erősítése

Szelektivitás fokozása

Hatásprofil szélesítése

Mellékhatások csökkentése

Jobb biohasznosulás elérése

Nyújtott hatás (pl. depo)

Kielégítetlen (orvosi) igények = unmet (medical) needs


Gyógyszerkutatási megközelítések: Célpontok

Biológiai Kémiai Formulációs (kiszerelési forma)

ezek kombinációja egyéb


A projekt döntés elemei

Tudományos megalapozottság Versenyhelyzet, piaci lehetőségek Megvalósíthatóság, személyi és tárgyi erőforrások Szabadalmi háttér


Igen / Nem döntési pontok

16

Go / No-go


Non-klinikai kutatás

avagy “a fehér portól a klinikáig”


A gyógyszerfejlesztés fázisai és költségei

Mrd HUF 12,5 25 45 50 62,5 75 125 Gulyás B.; Gyógyszerészet 2007


A szakterületek bekapcsolódása a kutatásba

Kémia Farmakológia Analitika

Gyógyszer technológia

Iparjogvédelem Marketing

Kémiai technológia

Klinikai vizsgálatok

Klinika


Az originális kutatás főbb állomásai

Témafelvetés Téma kidolgozás Vegyület szűrés - a legjobb molekulacsalád kiválasztása

Non-klinikai fejlesztés klinikai jelölt kiválasztása GMP minősített anyag előállítása Klinikai jelölt(ek) kidolgozása GLP biztonsági vizsgálatok Klinikai vizsgálatok

Döntési pontok


A non-klinikai kutatás szakaszai

Téma generálás új hatásmechanizmus új biológiai célpont

Non-klinikai kutatás

„viable lead” „developmental candidate” (RGH-) kg-os tételű GMP alapanyag gyártás farmakológiai és toxikológiai biztonságossági vizsgálatok

Vizsgálók kézikönyve (IB) összeállítása FIM – fázis I. indítása


Non-klinikai szűrőrendszer

Első szintű szűrőrendszer gyors, egyszerű, olcsó elsősorban in vitro Második szintű szűrőrendszer kisebb áteresztőképességű, drágább in vitro és in vivo módszerek Harmadik szintű szűrőrendszer drága, munkaigényes, nagyműszeres N. szintű szűrőrendszer

Döntési pontok


Vegyület vizsgálati rendszer

“Elsődleges” vizsgálat(ok) Receptor kötődés vizsgálat in vitro (HTS is)

szelektálás

“Másodlagos” vizsgálat(ok) Funkcionális in vitro vizsgálat(ok) In vitro metabolizmus Biohasznosulás

“Harmadlagos” vizsgálat(ok) In vivo vizsgálatok Magatartás és tanulási tesztek

szelektálás

KÉMIA


A CTA (Clinical Trial Application) részei

Kémia előállítás módja ideiglenes minőségi előirat (tisztaság, szennyezők) tárolás, stabilitás

Technológia vizsgálati vagy végleges gyógyszerforma összetétel, előállítás tárolás, stabilitás, inkompatibilitás

Farmakodinámia hatásmechanizmus - pl. receptor profil in vivo hatások

főhatásra jellemzőek mellékhatásra jellemzők (várt, nem várt)

dózis-idő összefüggés vizsgálatok adatai ismételt adagolás hatása


A CTA részei – Vizsgálók Kézikönyve (IB)

Biztonsági vizsgálatok (GLP) a termék profilja és koncepciója farmakológia keringés, perifériás és központi idegrendszeri ADME toxikológia

akut: LD50, ALD, két faj sub-akut (14 nap, 28 nap): NOAEL, két faj mutagenitás, karcinogenitás krónikus (3-12 hónap)

teratológia (reprodukciós toxikológia)

Útmutató a klinikai vizsgálónak a termék profilja és koncepciója a humán vizsgálatok szempontjából releváns farmakológiai vizsgálatok adatai a humán vizsgálatok szempontjából releváns farmakokinetikai vizsgálatok adatai


Az ADME elemei

Abszorpció (felszívódás)

Disztribúció (megoszlás)

Metabolizmus (lebomlás)

Elimináció (kiürülés)

Cmax

AUC0-t

idő

plazma

koncentráció

Tmax

T½

kel

MRT

AUC0-inf

AUCextrapolált


Klinikai kutatás

avagy

“az egészséges önkéntestől a forgalomba hozatali engedélyig”


Állat – ember dilemma

Miért kell a hipotézisünket emberen is vizsgálni?


Klinikai szakaszok

12 24 36 48

Döntés a TK

beadásáról Fázis III

16 h

12 h

Fázis II/a

9 h

9 h

Fázis I

Döntés

PoC: Go/No-Go

Döntés

Fázis II/b


A klinikai vizsgálatok jogi környezete


Hazai jogszabályi háttér

Törvény Közig. Elj. trv. CXL/2004.; Eü trv. CLIV/1997 VIII. fej. 157§-164§/a

Gyógyszer trv. XCV/2005 3. szakasz

Kormány rendelet 364/2014 41-74.§ (XII.30.); 235/2009 ; 262/2006 19§ (4), 19/B§

EüM rendelet 32/2009 (X.20.), a 35/2005-öt módosította

- szakhatósági vélemény és nem etikai engedély


A klinikai vizsgálatok alapja és szabályozása

HELSINKI DEKLARÁCIÓ

EU DIREKTÍVÁK EC Directive 536/2014

EC Directive 20/2001

EC Directive 28/2005

EMA/CHMP ETT-KFEB OGYÉI

Szakhatósági

vélemény

CTA

Helyi Etikai Bizottság

ICH IRÁNYELVEK

MAGYARORSZÁG Egészségügyi trv. (CLIV/1997)

Gyógyszer trv. (XCV/2005)

Közigazgatási trv. (CXL/2004)

Korm. rend. 364/2014; 235/2009

EüM rend. 35/2005 + 32/2009


Helsinki Deklaráció

Előzménye a Nürnbergi Kódex (1947)

Etikai „kódex”, a követendő humán vizsgálati

normák összesítése a klinikai kutatást végzőknek

Többször módosítva, először 1964 - WMA, majd

módosítva 1975, 1983, 1989, 1996, 2000, 2008 és 2013

A legfontosabb alapelv az önkéntesség

a résztvevők érdeke megelőzi a társadalom érdekét

Ovideói Egyezmény (Európa Tanács, 2002)

- az emberi lény elsőbbsége

- szabad, tájékozottságon alapuló beleegyezés


Az Európai Parlament és a Tanács 536/2014/EU rendelete

1. Általános rendelkezések Hatálya – csak beavatkozással járó vizsgálatokra Fogalmak klinikai kutatás klinikai vizsgálat vizsgálati gyógyszer etikai bizottság lényeges módosítás megbízó vizsgáló vizsgálat vezető vizsgálati alany kiskorú cselekvő képtelen törvényes képviselő beleegyező nyilatkozat vizsgálati terv vizsgálók részére összeállított ismertető stb. ……

2. Klinikai vizsgálat engedélyezési eljárása Értékelő jelentés


Az EP és a Tanács 536/2014/EU rendelete – 2.

Határozat klinikai vizsgálatokról Engedély iránti kérelmet értékelő személyek A lakosság sérülékeny csoportjaira vonatkozó egyedi szempontok kiskorú várandós stb. ……

Kérelem visszavonása Engedély iránti kérelem újbóli benyújtása Tagállam utólagos bevonása

3. Klinikai vizsgálat lényeges módosításának engedélyezése 4. Engedélyezéshez szükséges dokumentáció 5. Vizsgálati alanyok védelme és tájékoztatáson alapuló beleegyező

nyilatkozat 6. Klinikai vizsgálat megkezdése, lezárása, ideiglenes leállítása és

idő előtti befejezése 7. Biztonságossági jelentés a klinikai vizsgálat keretében


Az EP és a Tanács 536/2014/EU rendelete – 3.

8. A klinikai vizsgálat elvégzése, a megbízó által végzett felügyelet, képzés és tapasztalatszerzés és a kiegészítő gyógyszerek Monitorozás Vizsgálóhely megfelelőség Előírások súlyos megsértése Vizsgálati alany biztonságossága Sürgős biztonsági intézkedés Klinikai vizsgálat törzs dokumentációja és archíválása Kiegészítő gyógyszerek

9. Vizsgálati gyógyszerek és kiegészítő gyógyszerek gyártása és behozatala

10. Címkézés 11. Megbízó és vizsgáló 12. Kártalanítás 13. Tagállami felügyelet, Uniós inspekciók és ellenőrzések 14. Informatikai infrastruktúra 15. Tagállamok közötti együttműködés 16. Díjak


ICH: International Conference on Harmonization

Háromoldalú harmonizációra szerveződött EU US Japán

Vélemények összegyűjtése és összehangolása hatóságok ipari képviselők

A technikai követelmények harmonizációja, amely a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyéhez

szükséges


Good Clinical Practice = GCP

Nemzetközileg megállapított

etikai és

tudományos minőségi követelmények

Ellenőrizni kell a klinikai vizsgálatok

tervezését

kivitelezését

az adat rögzítést és

a klinikai vizsgálat jelentését


Klinikai vizsgálatok


Klinikai vizsgálat- definíció

„Klinikai kutatás”: bármely, emberrel kapcsolatban végzett vizsgálat, amelynek célja:

a) egy vagy több gyógyszer klinikai, farmakológiai és/vagy egyéb farmakodinámiás hatásainak a megállapítása, illetve igazolása;

b) egy vagy több gyógyszer mellékhatásainak azonosítása; vagy

c) egy vagy több gyógyszer felszívódásának, megoszlásának, metabolizmusának és kiválasztásának tanulmányozása

az adott gyógyszerek biztonságosságának és/vagy hatásosságának igazolása céljából.


A klinikai kutatás áttekintése

Klinikai vizsgálatok Originális fejlesztés Fázis 0 Fázis I. Fázis II. Fázis III. Fázis IV.

Bioekvivalencia vizsgálatok Post-marketing vizsgálatok


Első (?) klinikai vizsgálat

James Lind (1716– 1794)

Feltehetőleg minden idők első klinikai vizsgálata

Igazolta, hogy a citrus félék gyümölcsei gyógyítják a skorbutot (tengerész betegség)


A klinikai vizsgálatok tervezése

Főbb rendező elvek a forgalomba hozatali engedély megszerzése megfelelés a hatósági elvárásoknak marketing szempontok (pl. aktív kontrol választás) árazási szempontok (differenciálás)

További rendezőelvek hol kívánjuk a vizsgálatot futtatni

hatósági környezet, helyi sajátságok – pl. táplálkozási szokások, vallás, stb.)


EU illetve USA originális fejlesztés

Az originális fejlesztések ma szinte kizárólag globális fejlesztések

EU CTA (Clinical Trial Application)

egyedi vizsgálati kérelmek sorozata

USA IND (Ivestigational New Drug)

az FDA-nél megnyitott dosszié, amely az NDA-val

zárul le, közben folyamatos konzultáció a hatósággal

pre-IND, EoP2, pre-NDA (type A, B, C meeting)


A klinikai vizsgálatok típusai

Nyílt vizsgálat

a kutató (vizsgáló és szponzor) ismeri a kezelés

minden részletét és

a vizsgálati alany ugyanszintén

Vak (rejtjelezett vizsgálat)

egyszeresen

kétszeresen

háromszorosan


A klinikai vizsgálat típusok rövid áttekintése

Vizsgálat Típus N

Fázis I Egyszeri dózis (SD) 40-60

Ismételt dózis (MD) 40-60

Egészséges Táplálék kölcsönhatás 8-16

önkéntesek PET - alkalmanként 6-10

Fázis II Maximálisan Tolerált Dózis (MTD) betegekben 50-70

„PoC” vizsgálat 200-400

Fázis III F3 (pivotal) vizsgálat 400-700

Hosszú távú kezelés (26-52 hét) 100-300

Fázis IV PASS (Post Authorization Safety Study)

PAES (Post Authorization Efficacy Study)

10.000-100.000

Indikáció függő

Egyéb vizsgálatok pl. TQT vizsgálat (QTc nyújtó hatás) 80-120

Gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás 100-200

PET betegekben (CNS szerek) 10-20


A klinikai vizsgálatok fázisai – F0

Fázis 0

Exploratory IND - FDA

Microdosing - EMA

új koncepció a klinikai vizsgálatokban

kevés, nem terápiás mennyiségű vizsgálati készítményekre kaphatunk előzetes farmakokinetikai információt, az állatokon szerzetteken túlmenően, és

segíti a gyógyszercégeket a döntésben, hogy hogyan fejlesszék tovább a kiemelt molekulá(ka)t

Pozitron Emissziós Tomográfia


Fázis I. a humán vizsgálatok első szakasza általában kis létszámú (20-80) egészséges önkéntesek csoportjain (6-12 fő/kohorsz) cél, hogy megállapítsuk a vizsgálati készítmény biztonságosságát tolerálhatóságát farmakokinetikáját (PK) és farmakodinámiáját (PD)

speciális (F1) vizsgálóhelyen történik (OGYI akkreditálta)



A Fázis I. vizsgálatok fajtái

FIM – First in Man SAD - Single Ascending Dose MAD - Multiple Ascending Dose Food effect (táplálék kölcsönhatás) Cél: a Maximálisan Tolerált Dózis (MTD) meghatározása Egészséges önkéntesek / betegek (onkológia, pszichiátria)


Fázis II.

vizsgálati egyének nagyobb csoportjain (20-300)

célja a kezelés klinikai hatékonyságának meghatározása

PoC: Proof of Concept

Fázis II./A

célja a dozírozási paraméterek felmérése

Fázis II./B

célja a hatékonyság felmérése

Go/ No go döntési pont



Fázis III.

randomizált kontrollált vizsgálat

nagy betegpopuláció (300–3.000 vagy több

a körülményektől függően)

célja az új terápia hatékonyságának

egyértelmű bizonyítása

összehasonlítás a jelenlegi „Gold Standard”

kezeléssel



Klinikai Fejlesztési Terv = Clinical Development Plan (CDP)

klinikai indikáció(k) megnevezése

a fejlesztés rendezőelvei

a vizsgálatok megnevezése

a vizsgálatok legfőbb jellemzői

időkeret, határidők, döntési pontok

költségek

erőforrás igények

Klinikai Fejlesztési Terv


CDP minta globális fejlesztésre


Klinikai vizsgálatok a mindennapokban


EMA Indikációs Irányelvek (CNS)

A CNS területén számos indikációra van kidolgozott irányelv: Treatment of … Depression EMA/CHMP/185423/2010 Rev 2. – hatályban 2013 dec. Schizophrenia EMA/CPMP/EWP/40072/2010 Rev 1. – hatályban

2013 ápr. Schizophrenia Depot CPMP/EWP/49/2001 – revízió után beépítve Bipolar Disorder CPMP/EWP/567/98 Generalized Anxiety Disorder (GAD) CPMP/EWP/4284/02 Obsessive Compulsive Disorder (OCD) CPMP/EWP/4279/02 Panic Disorder CPMP/EWP/4280/02 Social Anxiety Disorder CPMP/EWP/3635/03 Post-Traumatic Stress Disorder (PTDS)

EMEA/CHMP/EWP/358650/2006

Parkinson’s Disease EMEA/CHMP/EWP/369959/2005 Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)

EMEA/CHMP/EWP/20119/2008 Alzheimer’s Disease and other Dementias

EMA/CPMP/EWP/179360/2010


Mit tartalmaz az Irányelv?

Betegpopuláció pontos definiálása Placebo használat Aktív kontrol használat (esszé szenzitivitásra) Dózis (fix, flexibilis) A vizsgálatok elrendezése Vizsgálatok típusai, fajtái (akut vs. krónikus, relapszus

prevenció) A kimeneti paraméterek definiálása A vizsgálat időtartama (pl. 3 hét, 6 hét, 6 hónap) Biztonságossági aspektusok (különböző típusú, várható

mellékhatások) Statisztikai elemzés (LOCF, MMRM) Pediátriai vizsgálatokra vonatkozó útmutatás


Egyéb szükséges vizsgálatok

Gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás (mely CYP enzimek metabolizálják a vegyületet)

Máj betegeken végzett vizsgálat

Vese betegeken végzett vizsgálat (kiválasztási úttól függően)

Életkor specifikus vizsgálatok (idősek, pediátria - PIP)

TQT vizsgálat

egyéb


Fontos dokumentumok a fejlesztés során

Vizsgálók kézikönyve (IB)

DSUR (Development Safety Update Report), PSUR International Birthday

DCDS (Development Core Data Sheet), CCDS (SmPC= Summary of Product Characteristics)

CTR (Clinical Trial Registry)


Lehetséges problémák a fejlesztés során

Tolerabilitás eltérés (egészséges önkéntes vs. beteg)

Placebo használat (EMA irányelv vs. etikai bizottság)

Kellő számú EU-s beteg (placebo)

PK jellegű Aktív metabolit Hosszú felezési idő Eltérő metabolit profil (állat vs. humán) SS lassan áll be

Egyéb kérdések Kulturális különbözőségek Vallási különbözőségek Háborús helyzet Stb.


Keressük az ideális PK-jú szert!

60

Vegyen be

3 tablettát napi 200-szor!


Placebo

61

Úgy tűnik a placebo segített a

depresszióján.

Remek!

Akkor legközelebb dupla

dózist kérek!


Mottó

“A gyógyszerkutatás

csak

csapatmunkában lehet eredményes!”


Ajánlott irodalom

originális fejlesztés, gyógyszervizsgálatok

Documents