panorama delleterapie modificantiildecorso(tmd) dellasm

05/03/2018

1

Roberto BergamaschiCentro di Ricerca Interdipartimentale per la Sclerosi Multipla (CRISM)

Istituto Neurologico Nazionale Mondino - Pavia

I nuovi orizzonti terapeutici della Sclerosi Multipla

1993… 1999 2000 2001 2002 2003 …

Beta-Interferone 1a (30 s.c.)



Glatiramer Acetato

Beta-Interferone 1b

Panorama delle terapie

modificanti il decorso (TMD) della SM

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Interferone β: meccanismi d’azione

�Riduzione della attivazione di cellule T

�Riduzione dei livelli di agenti pro-infiammatori (αTNF, γIFN, IL-2)

�Aumento dei livelli di agenti anti-infiammatori (citokine IL-4, IL-10)

�Riduzione dell’attraversamento della barriera emato-encefalica da parte delle cellule T

Interferone β: meccanismi d’azione

�Riduzione della attivazione di cellule T

�Riduzione dei livelli di agenti pro-infiammatori (αTNF, γIFN, IL-2)

�Aumento dei livelli di agenti anti-infiammatori (citokine IL-4, IL-10)

�Riduzione dell’attraversamento della barriera emato-encefalica da parte delle cellule T

IL-2IL-18

IFNgammaTNF

Sistema Nervoso Centrale

BEE

molecole d’adesione

VCAM, ICAM, E-Selectina

Th 1

Sangue periferico

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Glatiramer Acetato - Meccanismi d’azione

� Inibizione della reattività delle cellule che presentano l’antigene

� Shift da T-helper1 a T-helper2 (induzione di una sottopopolazione linfocitaria con proprietà “anti infiammatorie”)

� ⇑ citokine anti-inflammatorie (IL4, IL5, IL10)

� Produzione di fattori neurotrofici protettivi (BDNF)

Efficacia clinica

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Beta-IFN 1a 44 mcg SC TIW(PRISMS, 1998)

Beta-IFN 1a 22 mcg SC TIW(PRISMS, 1998)

Beta-IFN 1a 30 mcg IM QW(Jacobs et al, 1996)

32%

33%

37%

% Riduzione ricadute (1 anno)

33% Beta-IFN 1b 250 mcg SC EOD(IFNB Study Group, 1993)

Glatiramer Ac. 20 mg SC ED(Johnson et al, 1995)

32%

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4

Reazioni locali

Flu-Like Syndrome

● Febbre, cefalea, malessere generale, mialgie

● Si verifica frequentemente (fino al 75% dei casi), specie dopo le prime somministrazioni

● Inizia 2-6 ore dall’iniezione

● Risoluzione della sintomatologia entro 24 ore

● Si riduce progressivamente con la prosecuzione della terapia

● Può contribuire all’abbandono precoce della terapia

0

5

10

15

20

25

30

35

40

I

quart

II

quart

III

quart

IV

quart

V

quart

VI

quart

VII

quart

VIII

quart

Leucopenia, anemia, piastrinopeniaIncremento transaminasiAutoanticorpi DNAAutoanticorpi tiroideOrmoni tiroidei

Interferoni

Glatiramer Acetato

Reazione sistemica post-iniettiva● È un effetto collaterale immediato

dopo l’iniezione e si verifica in circa il 10% dei pazienti (Johnson KP et al. Neurology 1995)

● Caratteristiche: ● Arrossamento del viso● Dolore toracico - Palpitazioni● Ansia● Dispnea - Senso di costrizione alla gola● Durata compresa tra 30 sec. e 30 minuti – non richiede alcun trattamento ed è autolimitante.

● Lipoatrofia: depressione localizzata della pelle determinata dalla perdita dei lipociti nel 10% - 45% dei pz.

•Comuni: dolore persistente, lieve eritema, indurimento del sottocute

Reazioni locali

Linfoadenopatia: 10% dei casi

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Riduzione del tasso di

ricadute: ∼ 30-40%Rarissimi eventi avversi

severi

SICUREZZAEFFICACIA

Interferoni, Glatiramer Acetato

1993 ⇒

Differenti meccanismi

d’azione

Differenti modalità di

somministrazione

2007 ⇒

Immunoterapie modificanti

il decorso

(Interferoni– Glatiramer Acetato)

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6

…2005 2011

Iniettabili

2006 2007 2008 2009

Glatiramer Acetato

Beta-IFN 1b

Beta-IFN 1a 30 i.m.

Beta-IFN 1a 22/44 s.c.

2010 2012

Natalizumab

Terapie Modificanti il Decorso (TMD) della SM

Fingolimod

Orale

Natalizumab - Tysabri®

�Inibitore selettivo di molecole di adesione:anticorpo monoclonale contro la alfa-4 integrina

�Riduce il passaggio delle cellule infiammatorie attraverso la BEE

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7

Placebo n=315

Natalizumab n=627

68%reduction

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Annualized R

ela

pse

Rate

(95%

CI)

P<0.001

0.73

0.23

Years 0-2

Polman CH, et al. N Engl J Med. 2006;354:899-910

Natalizumab - Tysabri®

Placebo n=315Natalizumab n=627

92%reduction

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

Mea

n nu

mbe

r of G

d+ le

sion

s (±

SE

) P<0.0011.2

0.23

Years 0-2

Polman CH, et al. N Engl J Med. 2006;354:899-910

Natalizumab vs. PL Numero di lesioni Gd+ in T1

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FTY720 (Fingolimod)� Agonista recettoriale della

sfingosina-1-fosfato (S1P) ⇒ internalizzazione di S1F

� I linfociti T e B richiedono l’attivazione di S1P per migrare dai linfonodi periferici al circolo sistemico

� Sequestro dei linfociti nei linfonodi

� Non effetti sulla induzione e sulla proliferazione linfocitaria, né sulla funzione di memoria

T cell FTY720-P

S1P receptor

2010 Feb 4;362(5):402-15.

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Sept. 22, 2010

FDA approves first oral drug to reduce MS relapses

The U.S. Food and Drug Administration has approved Gilenya capsules (fingolimod) to reduce relapses and delay disability progression in patients with relapsing forms of multiple sclerosis (MS).

Gilenya is the first oral drug that can slow the progression of disability and reduce the frequency and severity of symptoms in MS, offering patients an alternative to currently available injectable therapies.

Gilenya is the first in a new class of drugs that block some blood cells in lymph nodes, reducing their migration to the brain and spinal cord, which may help with reducing the severity of MS.

Natalizumab: effetti collaterali

Rischio infettivo: Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (PML)

� infezione causata da riattivazione di un’infezione latente del virus JC

� stratificazione del rischio di PML:

• Positività per anticorpi anti-JCV (ulteriore con Stratify: titolo Ab)

• Precedente uso di immunosoppressori

• Durata del trattamento con Natalizumab

Reazioni infusionali �23,1% in corso o entro un’ora da infusione

Reazioni allergiche� 4% di cui <1% anafilattiche

Rialzo enzimi epatici: monitoraggio primi mesi

al dicembre 2017

756 casi di PML

su > 200.000 trattati con

NTZ

Vs. Mortalità generale

40-50%

Mortalità in SMcon NTZ

20%

Durata media di terapia49 mesi

(3-136 dosi)

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Fingolimod

linfopenia / infezioni

• riduzione del 70% circa dei linfociti

• 0,5% circa linfopenia (< 200/mm2)

FREEDOMS

• bronchite/polmonite 10% (6%PL)

• 2 casi di herpes giudicati ‘seri’

TRANSFORMS

• 5,5% infezioni da herpes nel gruppo

1,25 mg

• 2 decessi (1,25 mg)

• Varicella disseminata

• Encefalite da HSV

FingolimodProfilo di sicurezza

• Bradicardia transitoria della frequenza cardiaca alla prima somministrazione di fingolimodBradicardia sintomatica lieve (sonnolenza e vertigini) in <1% dei pazienti, risolta in 24 ore senza intervento farmacologico

Fatal infections (herpes encephalitis primary disseminated varicella) in MS patients treated with FTY

Aug 29, 2013 - FDA is reporting a case of PML in a patient with MS taking fingolimod.

Al novembre 2017:

19 casi di PML su 225.000

trattati con fingolimod

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In Italia Natalizumab e Fingolimod sono indicati e rimborsabili:

- in seconda linea dopo un trattamento con terapia immunomodulante per almeno dodici mesi e non efficace

- in prima linea nelle forme più aggressive di SM-RR

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MONITORAGGIONatalizumab

Follow-up Clinico� Visita ogni mese

Follow-up ematologico(emocromo, quadro epatico)

� Esami ogni 3 mesiEsami ogni mese

THERAPY OF MULTIPLE SCLEROSIS WITH NATALIZUMAB:

RECOMMENDATIONS OF THE MULTIPLE SCLEROSIS STUDY

GROUP - ITALIAN NEUROLOGICAL SOCIETY

Follow-up RM� RM ogni 6 mesi� RM a ogni ricaduta

Valutazioni specialistiche(dermatologica, oftalmologica,

oncologica, epatologica) in singoli casi sulla base di

specifici sospetti clinici

Test STRATIFY (ab anti-JCV)

MONITORAGGIOSICUREZZAFingolimod

- bradicardia, aumento PA ⇒ monitoraggio ECG, frequenza, PA- rischio infettivo ⇒ VZV-ab, vaccinazione VZ- edema maculare ⇒ visita oculistica, OCT- aumento della resistenza aerea ⇒ spirometria- linfocitopenia, aumento transaminasi ⇒ esami ematici- lesioni precancerose cutanee ⇒ visita dermatologica

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Riduzione del tasso di

ricadute:∼ 50-70 %Eventi avversi severi: PML,

infezioni herpetiche,

problemi cardiaci

EFFICACIASICUREZZA

Natalizumab, Fingolimod, …

Nuovi e differenti

meccanismi d’azione

Molteplici modalità di

somministrazione

Personalizzazione

della terapia

2010⇒

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«Vecchie»

immunoterapie

NUOVE • MODALITA’ DI

SOMMINISTRAZIONE

• POSOLOGIE

Farmaci innovativi

Nuove immunoterapie

NUOVI • MECCANISMI D’AZIONE• VIE DI SOMMINISTRAZIONE

NUOVE • MODALITA’ DI

SOMMINISTRAZIONE

• POSOLOGIE

Farmaci innovativi


«Vecchie»

immunoterapie

Nuove immunoterapie

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15

Be

ta-I

FN

1a

22

mig

rs.

c.

Be

ta-I

FN

1b

s.c

.

Terapie modificanti il decorso della SM

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

Be

ta-I

FN

1a

30

mig

ri.

m.

Be

ta-I

FN

1a

44

mig

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c.

CO

P-1

20

mig

rs.

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Mit

oxa

ntr

on

ee

.v.

Na

tali

zum

ab

e.v

.

Fin

go

lim

od

os

CO

P-1

40

mig

rs.

c.P

EG

Be

ta-I

FN

1a

s.

c.

Peg-Inteferon beta-1a

La PEGilazione è il processo di legame covalente della catena polimerica

del Glicole PoliEtilenico (PEG) ad un'altra molecola (farmaco).

L'attacco del PEG ad un farmaco può «mascherarlo» al sistema immunitario

ospite (riducendone immunogenicità antigenica), e aumentarne le dimensioni

idrodinamiche, diminuendo la clearance renale e prolungandone l'emivita.

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p=0.01

p=0.0008

Common AEs (≥ 10%) at year 1

Peg-IFN safety

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da Khan et al., Ann Neurol. 2013

Glatiramer Acetate Low-frequency Administration (GALA)

efficacy

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An Open-label, Randomized, Multicenter Study to Assess

the Safety and Tolerability of Glatiramer Acetate 40 mg/1

mL Three-times Weekly Versus 20 mg/1 mL Daily in Patients

With Relapsing-remitting Multiple Sclerosis

Jerry S. Wolinsky; T. Erik Borresen; Dennis W. Dietrich; Beverly F. Gilder;

Daniel Wynn; Yulia Sidi; Abi Vainstein-Haras; Volker Knappertz; and Scott

Kolodny; on behalf of the GLACIER Study Group

Mult Scler Relat Disord 2015

70,4

35,3

0

20

40

60

80

100

Ad

just

ed

me

an

an

nu

ali

zed

IR

AE

ra

te (

±S

E)

GA 20 mg qd

(n=101)

GA 40 mg tiw

(n=108)

RR = 0.50*

95% CI: 0.34–0.74

P=0.0006

RR = 0.50*

95% CI: 0.34–0.74

P=0.0006

50%

NUOVE • FREQUENZE DI

SOMMINISTRAZIONE

• POSOLOGIE

Farmaci innovativi


«Vecchie»

immunoterapie

Nuove immunoterapie

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19

Be

ta-I

FN

1a

22

mig

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c.

Be

ta-I

FN

1b

s.c

.

Terapie modificanti il decorso della SM1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

Be

ta-I

FN

1a

30

mig

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m.

Be

ta-I

FN

1a

44

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CO

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Na

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Fin

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Teri

flu

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s

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os

Ale

mtu

zuzu

ma

be

.v.

Teriflunomide

• Metabolita attivo

della Leflunomide

già approvata per

il trattamento

della AR

• Inibitore della

sintesi della

pirimidina

• Attività

antiproliferativa

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Teriflunomide adverse events

controllo transaminasi ogni 15 gg

per i primi 6 mesi di terapia

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Teriflunomide: effetti collaterali e sicurezza

Leflunomide e teriflunomide sono teratogeni nell’animale

Teriflunomide:

Procedura di eliminazione accelerata

• Se necessario, l’eliminazione

accelerata di teriflunomide può

essere raggiunta con la

somministrazione orale di

colestiramina o carbone attivo

• Colestiramina 8 g or 4 g tid o

carbone attivo 50 g bid per 11

giorni possono accelerare

l’eliminazione di teriflunomide

• Le concentrazioni plasmatiche di

teriflunomide sono state ridotte

del >98%, 11 giorni dopo l’inizio

della procedura di eliminazione

Co

nc

en

tra

zio

ne

pla

sma

tica

di t

erif

lun

om

ide

µg

/mL

10

1

0.1

0.01

13 14 16 20 24

Day

Activated charcoal 50 g bid (N≤30)

Prima somministrazione della procedura

Menguy-Vacheron. et al. Mult Scler 2011;17 (Suppl 10):S192.Poster 458

Cholestyramine 4 g tid (N≤16)

Cholestyramine 8 g tid (N≤14)

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DIMETILFUMARATO (BG-12)

• Regolazione dell’omeostasi autoimmune

• Riduzione della produzione di citochine

proinfiammatorie

• Riduzione dell’attivazione di macrofagi, microglia e

astrociti.

• Riduzione dell’infiltrazione di cellule immunitarie nel

SNC

• Shift dell’equilibrio Th1/Th2/Th17 verso un fenotipo

anti-infiammatorio

• Aumentata integrità BBB

• Aumenta la capacità antiossidante

• Protegge dallo stress ossidativo

• Aumenta la funzione mitocondriale

• Fornisce una potenziale protezione contro diversi

meccanismi neurodegenerativi

• Stress ossidativo

• Demielinizzazione

• Eccitotossicità

BG-12

Nrf2

Anti-

InflammatorioCitoprotezione

Nrf2=nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 factor 2; NFκB=nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells;

CNS=central nervous system; Th=T-helper cell; BBB=blood-brain barrier; Ca++=calcium

BG-12 (dimethyl fumarate) DEFINE Study (Phase 3)

Relapse Rates

Pro

po

rtio

n w

ith

Re

lap

se i

n 2

Ye

ars

Placebo BG-12

240 mg BID

BG-12

240 mg TID

Placebo BG-12

240 mg BID

BG-12

240 mg TID

Annualized Relapse Rate

* *

**

Proportion of Patients with

Relapse over 2 Years

Primary Efficacy Endpoint*p<0.001

- 49%- 50%

AR

R

Gold et al.NEJM 2012

05/03/2018

23

Common AE (≥10%) in CONFIRM

AE, n (%) Placebo(n=363)

BG-12240 mg BID

(n=359)

BG-12240 mg TID

(n=344)GA

(n=351)

Subjects with any event 333 (92) 338 (94) 316 (92) 304 (87)

MS relapse 155 (43) 110 (31) 85 (25) 119 (34)

Flushing* 13 (4) 110 (31) 83 (24) 6 (2)

Nasopharyngitis 58 (16) 62 (17) 63 (18) 51 (15)

Headache 49 (13) 52 (14) 46 (13) 46 (13)

Diarrhea* 28 (8) 45 (13) 50 (15) 14 (4)

Urinary tract infection 42 (12) 52 (14) 41 (12) 46 (13)

Nausea* 29 (8) 40 (11) 51 (15) 15 (4)

Upper respiratory tract infection* 34 (9) 36 (10) 47 (14) 27 (8)

Back pain 33 (9) 35 (10) 36 (10) 32 (9)

Fatigue 33 (9) 37 (10) 33 (10) 30 (9)

Abdominal pain upper* 17 (5) 36 (10) 33 (10) 4 (1)

Proteinuria* 25 (7) 29 (8) 35 (10) 30 (9)

*Indicates ≥3% higher incidence in either BG-12 group vs placebo.

Flushing ed eventi gastrointestinali (GI)

• Nella maggior parte dei casi intensità lieve o moderata

• Incidenza di pazienti con flushing or sintomi GI severi era bassa (≤1%);

• Incidenza di interruzione del trattamento bassa (sintomi GI 3-6%; Flushing 1-

4%)

Note: DEFINE data shown; CONFIRM was similarGold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.

05/03/2018

24

DEFINE: conte linfocitarie

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

Mea

n Ly

mph

ocyt

e C

ount

(×

109 /

L)

BL 8 12 24 36 48 60 72 84 964

LLN

n=407 (baseline) to 245 (week 96)



Note: LLN is lower limit in standard unit; if multiple values were given for LLN of any parameter, the highest LLN is shown.DEFINE=Determination of the Efficacy and Safety of Oral Fumarate in Relapsing-Remitting MS; BID=twice daily; TID=3 times daily; LLN=lower limit of normal; BL=baseline; MS=multiple sclerosis.

Placebo

BG-12 240 mg BID

BG-12 240 mg TID

Visit (weeks)

Hematology Parameters: Mean Values over Time

PlaceboBG-12 240 mg BIDBG-12 240 mg TID

Dimetil fumarato: effetti collaterali e sicurezza

Al gennaio 2018:

5 casi di PML su 271.000

trattati con Dimetilfumarato

05/03/2018

25

50

Ab monoclonale umanizzato contro CD52 presente

ad alte concentrazioni sui linfociti B e T

Azione: citolisi delle cellule del sistema immunitario

Alemtuzumab

Altera il numero, le

percentuali e le proprietà

di alcuni sottogruppi di

linfociti

Aumenta la presenza di

linfociti T e B di memoria

Aumenta la presenza di

sottogruppi di cellule T

regolatorie

Variazioni qualitative osservate durante la ripopolazione delle sottopopolazioni linfocitarie2-4

1. Selectivity

BBCD52

TT CD52

Monocytes Macrophages

Neutrophils

Lymphocyte precursor

2. Depletion

CD52 BB

CD52TT

Lymphocyteprecursor

3. Repopulation

BBTT

T-cellprecursor

Pre/Pro B cellLymphocyte

precursor

Stem cell

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26

Coles A, on behalf of the CAMMS223 Study Group. AAN 2010; poster P06.172.

Frequenza di somministrazione di Alemtuzumab

2 cicli e.v. a distanza di 12 mesi

Posologia

I ciclo: 12 mg/die per 5 giorni consecutivi (dose totale di 60mg)

II ciclo: 12 mg/die per 3 giorni consecutivi (dose totale di36 mg)

ALEMTUZUMAB

Deplezione e ripopolazione linfocitaria

studio CAMMS223

• La deplezione è rapida e massivasu entrambe le popolazioni B e T

• I valori medi dei B tornano a quelli basali circa 6 mesi dopo la somministrazione di ciascun ciclo

• CD4+ e CD8+ T ripopolanolentamente dopo ogni ciclo, ma non raggiungono i livelli pre-ciclo

Coles A, on behalf of the CAMMS223 Study Group. AAN 2010; poster P06.172.

CD

4 (1

0E9/

L) R

esul

ts

0.00

0.14

0.28

0.42

0.56

0.70

0.84

0.98

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36Months on Study

CD4+ T cells

CD

19 (

10E

9/L)

Res

ults

0.000.050.100.15

0.250.300.350.40

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36Months on Study

CD19+ B cells

0.20

CAMMS223 MS Patients

Alemtuzumab 12 mg/dayAlemtuzumab 24 mg/day

Alemtuzumab 12 mg/day, 2 cycles onlyAlemtuzumab 24 mg/day, 2 cycles only

05/03/2018

27

Alemtuzumab efficacy

Alemtuzumab efficacy

05/03/2018

28

• Reazioni infusionali: da rilascio di citochine, negli studi registrativi > 90 %

casi di grado lieve-moderato durante e/o fino a 24 ore, nel 3% reazioni gravi

da anafilassi

Alemtuzumab: sicurezza

Pre-medicazione • E.v. Metilprednisolone 500 mg/die in 250 cc F in 1 h ogni giorno per 5 gg

• Orale (paracetamolo 1000 mg + acyclovir 200 mg x2 + ranitidina 150 mg) ogni

giorno per 5 gg

• Reazioni infusionali: da rilascio di citochine, negli studi registrativi > 90 %

casi di grado lieve-moderato durante e/o fino a 24 ore, nel 3% reazioni gravi

da anafilassi

• Infezioni: 71% vs. 53% con IFN-1a. Severe 2.8% vs. 1.3% conIFN-1a

– tratto respiratorio (0.5%), HSV (0.2%), Listeria (0.2%)

• Disturbi autoimmunitari

– Porpora trombocitopenica autoimmune: circa 1%

– Disfunzioni tiroidee: circa 36 %

– Nefropatia: 0,3 %

Alemtuzumab: sicurezza

05/03/2018

29

LEMTRADA è indicato per i pazienti adulti con sclerosi multipla

recidivante-remittente (SMRR) con malattia attiva definita

clinicamente o attraverso le immagini di risonanza magnetica

LEMTRADA non è raccomandato nei pazienti con malattia

inattiva o in quelli stabili con la terapia corrente.

Alemtuzumab

Moiola L.

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Daclizumab• Humanized IgG1 monoclonal antibody to CD25 (IL2Rα)

– selective blockade of high-affinity receptor

• Mechanism of action involves T cells and innate immunity (↑regulatory CD56 bright NK cells, ↓ lymphoid tissue inducer cells)

Daclizumab: DECIDE Trial in RRMS

• Phase III study (n=1841; 144 wks)

• 150 mg daclizumab s.c. once monthly vs. 30 mcg IFN β-1a Q1W

Kappos L et al. N Engl J Med. 2015;373:1418-1428.

Dac IFN β-1a p

Annualized relapse rate

Relapse-free

0.216

73%

0.395

59%

<0.0001 (↓ 45%)

(↑41%)

3-mo disability progression 12% 14% 0.16 (↓ 16%)

New/newly enlarged T2 hyperint.

lesions at wk 964.3 9.45 <0.001 (↓ 54%)

• Daclizumab: ↓ 65% of new contrast lesions; ↓ 52% of new T1 lesions vs. IFN β-1a (P<0.0001)

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Daclizumab: DECIDE Trial in RRMS

• 150 mg daclizumab s.c. once monthly vs. 30 mcg IFN β-1a Q1W

• Incidence of AEs:

• similar in 2 arms

• serious AEs: increased in Dac-HYP)

- cutaneous (37% vs 19%; serious 2% vs <1%)

- infectious (65% vs 57%; serious 2% vs <1%)

- hepatic (ALT/AST >5x ULN: 6% vs 3%)

- Serious reactions, including autoimmune hepatitis, hepatitis and jaundice, have been observed in 1.7% of patients.

The patient was diagnosed with MS and began treatment with Daclizumab during

the same month.

The liver monitoring tests were performed in accordance with SmPC

recommendations and were within the normal range 6 days prior to receiving the

fourth/last dose of daclizumab. Twenty-five days after the last dose, the patient felt

ill and experienced nausea and vomiting. Two days later the patient became severely

jaundiced, and three days afterwards was diagnosed with acute liver failure. The

patient underwent a liver transplant the next day, and died approximately one week

later.

Notably, 2.5 weeks prior to initiation of Daclizumab transaminase levels were

elevated to ~2x ULN (ALT=84.8 U/l and AST 42.2 U/l). However, serum transaminase

and bilirubin had returned to normal levels prior to initiating daclizumab.

The patient was also taking concomitant medications including tizanidine (muscle

relaxant, which also carries a risk of liver failure), an oral contraceptive, and vitamin

D. In addition, the patient had a history of Hashimoto’s thyroiditis.

A case of fatal fulminant liver failure

in MS treated with Daclizumab

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Daclizumab – Zinbryta®

• Black Box Warnings:

– Zinbryta can cause severe liver injury including

life-threatening events including liver failure

and autoimmune hepatitis.

– Contraindicated for use in patients with pre-

existing hepatic disease or impairment.

– Other Immune-Mediated Disorders

October 27th, 2017The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) of the European Medicines Agency's (EMA) recommends furtherrestrictions for multiple sclerosis medicine Zinbryta due to risk of serious liver damage

Zinbryta to be used only in a restricted patient group, with strict livermonitoringEMA’s PRAC is recommending further restrictions on the use of the multiple sclerosismedicine Zinbryta (daclizumab) following a review of the medicine’s effects on the liver.

The review found that unpredictable and potentially fatal immune-mediated liverinjury can occur during treatment with Zinbryta and for up to 6 months after stoppingtreatment. In clinical trials, 1.7% of patients receiving Zinbryta had a serious liverreaction.

In order to reduce the risks, doctors should now only prescribe Zinbryta for relapsingforms of multiple sclerosis in patients who have had an inadequate response to at least two disease modifying therapies (DMTs) and cannot be treated with other DMTs.

In addition, doctors should monitor patients’ liver function (ALT, AST and bilirubin) at least once a month as closely as possible before each treatment and continue monitoring them for up to 6 months after treatments have stopped.

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Cladribine► Synthetic purine nucleoside analog of deoxyadenosine

► Accumulates and is incorporated into the DNA of lymphocytes

► Selectively induces apoptosis in dividing and non-dividing lymphocytes

► Sustained reduction in lymphocyte subtypes (CD4+ T cells, CD8+ T cells and B cells)

► Relatively transient effects on other immune cells such as neutrophils and monocytes

► Reduces levels of pro-inflammatory chemokines

► Crosses the blood brain barrier - CSF concentration = 25% of plasma (patients with no

BBB compromise)

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CLARITY: Clinical Outcomes

* P < 0.001

0.33 (0.29-0.38)

0.14* (0.12-0.17)

0.15*(0.12-0.17)

57.6%

54.5%

Ann

ualiz

ed r

elap

se r

ate

(95%

CI)

Placebo (n = 437)Cladribine 3.50 mg/kg (n = 433)

Cladribine 5.25 mg/kg (n = 456)

Giovannoni G, et al. N Engl J Med. 2010;362:416-426.

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35

Placebo 437 424 39 9 373 355 333 315 304 3043.50 mg 433 424 407 389 379 364 355 347 3475.25 mg 456 447 425 404 388 375 363 350 350

Placebo

Cladribine 3.50 mg/kg 0.67 (0.48-0.93); P = 0.02

Cladribine 5.25 mg/kg 0.69 (0.49-0.96); P = 0.03

0 12 24 36 48 60 72 84 96

0

5

10

15

20

25

HR vs Placebo (95% CI)

Weeks

Pro

port

ion

with

con

firm

ed 3

-mon

th

ED

SS

pro

gres

sion

(%

)

Time to Confirmed EDSS Progression


CLARITY: Clinical Outcomes

CLARITY: Safety and Tolerability

Placebo(n = 435)

Cladribine3.5 mg/kg(n = 430)

Cladribine5.25 mg/kg(n = 454)

Cladribineoverall

(n = 884)

Herpes zoster 0 8 (1.9) 11 (2.4) 19 (2.1)

Herpes zoster oticus 0 0 1 (0.2) 1 (0.1)

Varicella 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 2 (0.2)

Any infection or infestation 188 (42.5) 205 (47.7) 222 (48.9) 427 (48.3)

Deaths 2 (0.5) 2 (0.5) 2 (0.4) 4 (0.5)

► 20 patients had 21 zoster events in the cladribine groups

► All 21 cases were self-limiting and dermatomal; no cases were disseminated

► 3.2% of patients developing grade 3 or 4 lymphopenia at any time during the study developed zoster versus 1.8% of those that did not

► 70% of patients with zoster had normal lymphocyte count or lesser grade lymphopenia at the approximate time zoster developed

► Deaths - Placebo: Hemorrhagic CVA, suicide; cladribine 3.5 mg/kg: acute MI, pancreatic carcinoma; cladribine 5.25 mg/kg: drowning, pancytopenia/pneumonia then cardio-respiratory arrest


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28 agosto 2017La Commissione europea ha concesso l’Autorizzazione

all’immissione in commercio di Cladribina compresse

10 mg per il trattamento della sclerosi multipla

recidivante con elevata attività di malattia nei 28 Paesi

dell’Unione europea

Cladribina – Scheda tecnicaLa dose raccomandata cumulativa è di 3,5 mg/kg in 2 anni

(1 ciclo di trattamento da 1,75 mg/kg per anno). Ogni ciclo di trattamento consiste di 2 settimane di trattamento, una all’inizio del primo mese e una all’inizio del secondo mese

dell’anno di trattamento corrispondente. Ogni settimana di trattamento consiste di 4 o 5 giorni in cui il

paziente assume 10 mg o 20 mg (una o due compresse) come singola dose giornaliera, in base al peso corporeo.

• Ab monoclonale umanizzato diretto contro antigene CD20:

600 mg e.v. ogni 6 mesi

• Si lega ad un epitopo in parte diverso ma overlapping del dominio

extracellulare di CD20 rispetto a Rituximab (RTX)

• Meccanismo d’azione�deplezione linfociti B (RTX), attraverso gli stessi

meccanismi:

- ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity) �5 volte più potente di RTX

- CDC (complement-dependent cytotoxicity) � 3 volte meno potente di RTX

- Apoptosi �uguale a RTX

Ocrelizumab

• Minor immunogenicità di RTX (chimerico):

< reazioni infusionali

< produzione Ab

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• Studi CTRC OPERA I (821 pz) e OPERA II (835 pz)

ARR

Ocrelizumab

ARR

Hauser et al. NEJM 2017

Hauser et al. NEJM 2017

- 94% - 95%

05/03/2018

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• 92-96% lievi moderate

• Severe 1,2- 2,4%

• > frequenza alla prima dose

Ocrelizumab

Reazioni Infusionali

31-38%

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39

INFB-1b

sc

INFB-1a

im

glatiramer ac.

20mg

mitoxantrone

natalizumab

INFB-1b

sc

fingolimod

teriflunomideDimetil

fumarato

alemtuzumab

Daclizumab

INFB-1a

Sc 22-44

Cladribrina

Solo EMA

1995 2000 2007 2009 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017 2018

Terapie

approvate

FASE III

in corso

In via di

approvazione o

rivalutazione

?

INFB-1a sc

pegilato

glatiramer ac.

40mg

Ocrelizumab

Solo FDA

Ofatumumab

Masitinib

Laquinimod

Efficacia

Faci

lità

di

ge

stio

ne

de

lla

te

rap

ia

(sic

ure

zza

, to

lle

rab

ilit

à,

mo

nit

ora

gg

io,

pra

tici

tà)

Terapia

IDEALE

05

/03

/20

18

40

Effica

cia

Na

t

Fin

g

IFN

GA

Facilità di gestione della terapia

(sicurezza, tollerabilità, monitoraggio, praticità)

Tera

pia

IDE

ALE

Effica

cia

Teri

BG

12

Na

t

Fin

g

IFN

GA

GA

40

Pe

gIF

N



Ale

Tera

pia

IDE

ALE

05

/03

/20

18

41

Effica

cia

Teri

BG

12

Na

t

Fin

g

IFN

GA

GA

40

Pe

gIF

N



Cla

d

Tera

pia

IDE

ALE

Ale

Oc

re

Effica

cia

Teri

BG

12

Na

t

Fin

g

IFN

GA

GA

40

Pe

gIF

N



Tera

pia

IDE

ALE

Ale

Oc

reC

lad

05/03/2018

42

SM «moderata»prognosi favorevole

Efficacia

Teri

BG12

Nat

Fing

IFN

GA

GA 40

PegIFN

Faci

lità

di

ge

stio

ne

de

lla

te

rap

ia

(sic

ure

zza

, to

lle

rab

ilit

à,

mo

nit

ora

gg

io,

pra

tici

tà)

AleOcre

Clad

SM «moderata»prognosi favorevole

SM «aggressiva»

prognosi sfavorevole

Efficacia

Teri

BG12

Nat

Fing

IFN

GA

GA 40

PegIFN

Faci

lità

di

ge

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ne

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rap

ia

(sic

ure

zza

, to

lle

rab

ilit

à,

mo

nit

ora

gg

io,

pra

tici

tà)

AleOcre

Clad

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Roberto BergamaschiCentro di Ricerca Interdipartimentale per la Sclerosi Multipla (CRISM)

Istituto Neurologico Nazionale Mondino - Pavia

I nuovi orizzonti terapeutici della Sclerosi Multipla

panorama delleterapie modificantiildecorso(tmd) dellasm

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