perfil de discolución en Ácido acetilsalicílico

Facultad de Ciencias Químicas, Orizaba Veracruz

PERFIL DE DISOLUCION EN ACIDO ACETILSALICILICO

Rafael Galán Manuel Laboratorio de Biofarmacia

RESUMEN: Dentro de la regulación de los medicamentos en México, se rige la manufacturación de estos mediantes pruebas físicas, químicas y biológicas (uniformidad de la dosis, perfil de disolución y) por la NORMA Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-1998, Que establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable. Requisitos a que deben sujetarse los terceros autorizados que realicen las pruebas. INTRODUCCIÓN Un perfil de disolución es la determinación experimental de la velocidad con la que el principio activo se disuelve en un intervalo de tiempo, bajo condiciones experimentales controladas a partir de la forma farmacéutica. Es necesario llevar a cabo dicha prueba para medir la capacidad que tiene tanto el fármaco puro como el que esta contenido en una forma farmacéutica sólida, en el tiempo que tarda en disolverse en un medio determinado. Los resultados obtenidos nos permitirán establecer si el fármaco en cuestión cumple con los requisitos de la NOM-177-SSA1.1998, al igual que su principio activo.

De esta forma se demuestra si el fármaco en cuestión es igual o equivalente al producto innovador. Otras pruebas realizadas fueron el perfil de disolución y la validación del método analítico para poder observar si la forma genérica cumple con las expectativas. OBJETIVO Comprobar si una forma farmacéutica (tabletas de AAS) demuestra ser intercambiable en base a la forma farmacéutica de patente.


METODOLOGIA

Para la realización de la intercambiabilidad del medicamento se consulto la NOM -177 SSA1-1998 en la cual se muestran las pruebas y procedimientos a seguir.

La forma farmacéutica de patente fueron tabletas de AAS Bayer de 500 mg. El genérico utilizado fue AAS Alpharma de 500 mg.

Antes que nada se debe la correcta introducción del método analítico, el cual es el desarrollo experimental de un principio físico o fisicoquímico, que ha probado ser útil para proporcionar información cuantitativa y/o cualitativa o adaptación de una técnica para la obtención de resultados específicos para la resolución de un problema. Cualquier método analítico que se utilice debe incluir un protocolo es decir, un conjunto de instrucciones (escritas) minuciosamente detalladas y que deben seguir al pie de la letra –sin excepciones- para que los resultados analíticos sean aceptados en un propósito especifico. Seguido de esas características se demostrara si el medicamento a analizar (GI) cumple con la NORMA Oficial Mexicana NOM-164-SSA1-1998, Buenas prácticas de fabricación para fármacos. Y la NORMA Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-1998, Que establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable. Requisitos a que deben sujetarse los terceros autorizados que realicen las pruebas. Se realizaron dos pruebas; uniformidad de dosis y valoración del método analítico con el objetivo de

Los resultados arrogados durante la prueba de uniformidad de dosis y validación del método analítico para la determinación de ASS en perfiles de disolución son los siguientes.

Uniformidad de dosis

Se evaluaron algunas características biofarmacéuticas como peso de tabletas, promedio, DE y CV de un medicamento; AAS (ácido acetilsalicílico) en dos presentaciones (genérico y patente).

Valoración del método analítico

Se realizaron curvas de calibración utilizando un espectrofotómetro evaluando linealidad, precisión, exactitud y reproducibilidad de las tabletas del AAS. Perfil de disolución Para la realización de esta prueba el equipo utilizado cumplió con las especificaciones descritas en el método general de análisis FEUM. Para medir las lecturas de absorbancia se utilizó el espectrofotómetro con celdas de cuarzo de 1cm de peso. Para ajustar el pH de algunas sustancias se utilizo un potenciómetro equipado con un electrodo de membrana de vidrio.


RESULTADOS

Al realizar los cálculos previos al perfil de disolución observamos que los resultados obtenidos nos indican que los medicamentos obtenidos no cumplen con los requisitos establecidos de acuerdo a la FEUM.

Tabla 1. Uniformidad de Dosis

Parámetro Resultado Especificación Cumple (Si/no)

Patente Valoración 92.12% 95-105% No Uniformidad de

masa 92.12%

85-115% Si

Genérico valoración 51.03 95-105% No Uniformidad de

masa 51.03

85-115% No

Tabla no. 2: validación del método analítico para la determinación de

ASS en perfiles de disolución

Parámetro Criterio Resultado Cumple (Sí/No)

Linealidad r>0.99 0.996 Sí

Sy/x≤2.0% 2.089 No Precisión CV≤2.0% 86.82 % No

Antes que nada se debe la correcta introducción del método analítico, el cual es el desarrollo experimental de un principio físico o fisicoquímico, que ha probado ser útil para proporcionar información cuantitativa y/o cualitativa o adaptación de una técnica para la obtención de resultados específicos para la resolución de un problema. Cualquier método analítico que se utilice debe incluir un protocolo es decir, un conjunto de instrucciones (escritas) minuciosamente detalladas y que deben seguir al pie de la letra –sin excepciones- para que los resultados analíticos sean aceptados en un propósito especifico. Seguido de esas características se demostrara si el medicamento a analizar (GI) cumple con la NORMA Oficial Mexicana NOM-164-SSA1-1998, Buenas prácticas de fabricación para fármacos. Y la NORMA Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-1998, Que establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable. Requisitos a que deben sujetarse los terceros autorizados que realicen las pruebas. Los resultados arrogados durante la validación del método anualito para la determinación de ASS en perfiles de disolución son los siguientes:


TABLA 2. LINEALIDAD Y PRECISIÓN DEL SISTEMA

Concentración

(µg/mL) Absorbancia = 265 nm Factor de respuesta

= Absorción/concentración

CURVA 1 CURVA 2 CURVA 1 CURVA 2 20 0.057 0.081 2.85 x10-03 4.05 x10-03 40 0.122 0.124 3.05 x10-03 3.1 x10-03

100 0.247 0.272 2.47 x10-03 2.72 x10-03 200 0.727 0.584 3.635 x10-03 2.92 x10-03 300 0.751 0.950 2.503 x10-03 3.166 x10-03

Ordenada al

origen (b) 0.0197 0.007 Media (n=10) 0.4676

Pendiente (m) 0.002734 3.1x10-03 DE (n=10) 0.406 Correlación ® 0.9586 0.9969 CV (n=10) 86.82

ERR (%) 28.8229 8.1910 TABLA 3. LINEALIDAD Y PRECISIÓN DEL MÉTODO (PATENTE)

y = 0.0027x + 0.0198R² = 0.9191

y = 0.0031x - 0.007R² = 0.9939

0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 100 200 300 400

CURVA 1

CURVA 2

Lineal (CURVA 1)

Lineal (CURVA 2)

y = 0.0005x + 2.0551R² = 0.9801

y = 0.0009x + 2.0506R² = 0.9119y = 0.0012x + 2.0472

R² = 0.9755

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

0 100 200 300 400

CURVA 1

CURVA 2

CURVA 3

Lineal (CURVA 1)

Lineal (CURVA 1)

Lineal (CURVA 3)

Concentración (µg/mL)

Absorbancia = 265 nm Media

DE CV(%)

CURVA 1 CURVA 2 CURVA 3 2.040 0.027 1.324 20 2.020 2.071 2.030 2.114 0.068 3.246 40 2.036 2.159 2.148 2.179 0.143 6.574

100 2.045 2.162 2.330 2.395 0.287 11.996 200 2.096 2.421 2.669 2.496 0.296 11.877 300 2.154 2.663 2.672

Ordenada al

origen (b) 2.008 2.024 2.055

Pendiente (m) 0.004 0.002 0.002 Correlación ® 0.996 0.986 0.048

ERR (%) 0.426 2.22 4.56


TABLA 4. LINEALIDAD Y PRECISIÓN DEL MÉTODO (GENERICO)

TABLA 5. REPRODUCTIBILIDAD DEL MÉTODO (PATENTE)

y = 0.0005x + 2.0087R² = 0.9807

y = 0.002x + 2.0252R² = 0.966

y = 0.0024x + 2.0551R² = 0.8989

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

0 100 200 300 400

CURVA 1

CURVA 2

CURVA 3

Lineal (CURVA 1)

Lineal (CURVA 2)

Lineal (CURVA 3)

y = 1.0103x - 0.0016R² = 0.9945

y = 1.0556x - 9.8941R² = 0.9033

y = 1.0026x + 0.0179R² = 0.9935

-50

0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 100 200 300 400

CURVA 1

CURVA 2

CURVA 3

Lineal (CURVA 1)

Lineal (CURVA 2)

Lineal (CURVA 3)



DE CV(%)

CURVA 1 CURVA 2 CURVA 3 2.052 0.026 1.27 20 2.073 2.023 2.061 2.097 0.017 0.834 40 2.080 2.115 2.098 2.153 0.051 2.390 100 2.096 2.170 2.195 2.208 0.051 2.340 200 2.154 2.213 2.257 2.318 0.100 4.343 300 2.222 2.311 2.422

Ordenada al

origen (b) 2.055 2.056 2.047

Pendiente (m)

0.0005 0.0008 0.0001

Correlación ®

0.990 0.954 0.987

ERR (%) 0.479 1.70 1.177



DE CV(%)


100 45.69 135.78 116.96 219.49 22..32 10.174 200 216.80 234.05 198.63 287.11 16.108 5.6078 300 295.13 268.58 297.63


TABLA 6. REPRODUCTIBILIDAD DEL MÉTODO (GENERICO)

TABLA 7. EXACTITUD DEL PRODUCTO (PATENTE)

y = 1x - 0.0036R² = 0.9938 y = 1x - 0.0007

R² = 0.8652

y = 1x - 0.0046R² = 0.9969

-50

0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 100 200 300 400

CURVA 1

CURVA 2

CURVA 3

Lineal (CURVA 1)

Lineal (CURVA 2)

Lineal (CURVA 3)

y = 1.0566x + 0.1341R² = 0.9801

y = 0.9586x + 32.46R² = 0.9738

y = 1.2078x + 0.1706R² = 0.9755

-50

0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 100 200 300 400

CURVA 1

CURVA 2

CURVA 3

Lineal (CURVA 1)

Lineal (CURVA 2)

Lineal (CURVA 3)



DE CV(%)


100 97.68 141.89 92.31 276.25 25.307 11.185 200 214.36 255.32 209.09 281.12 22.442 7.981 300 241.95 255.32 296.1


Absorbancia = 265 nm Media %DE

CURVA 1 CURVA 2 CURVA 3 27.916 -39.58 20 36 33.75 14 60.75 -51.87 40 80 81.25 51 126.68 -26.66 100 82 150 148 203.91 -1.958 200 198 203.75 210 329.1 -09.08 300 332 326.25 375


TABLA 8. EXACTITUD DEL PRODUCTO (GENERICO)

TABLA 9. ESPECIFICIDAD

Absorbancia Solución estándar ASS

en 100 µg/mL Solución producto referencia

en 100 µg/mL Sol. Producto de Prueba

en 100 µg/mL Absorbancia a la longitud de onda máxima ( max= 350) 0.023 0.014 0.17 Absorbancia a la longitud de onda minima ( max= 200) 0.151 0.163 0.230

Rel A maxRef/A maxStd 0.608 Rel A maxPba/A maxStd 0.739

Rel A maxPba/A mdaxRef 1.214 Rel A maxRef/A maxStd 1.079 Rel A maxPba/A maxStd 1.523 Rel A maxPba/A maxRed 1.411

y = 1.1616x + 1.6655R² = 0.9807 y = 1.0227x + 0.6079

R² = 0.966y = 1.1922x + 0.0343

R² = 0.8989

-50

0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 100 200 300 400

CURVA 1

CURVA 2

CURVA 3

Lineal (CURVA 1)

Lineal (CURVA 2)

Lineal (CURVA 3)



%DE

CURVA 1 CURVA 2 CURVA 3 13.606 31.67 20 30 23.5 -12.5 60.5 -51.25 40 67.5 67.5 465 99.666 0.334

100 92.5 69 137.5 241.63 -20.91 200 220 198.5 307 333 -10.33 300 365 319.5 308.5


RESULTADOS

Parámetro Criterio de aceptación Resultados Dictamen Linealidad del sistema Valor de r superior a 0.99 Sy/x al ≤ 2.0 % 0.9586 NO CUMPLE Precisión del sistema CV ≤ al 2.0 % 2.882 NO CUMPLE Linealidad del método Valor de r superior a 0.99 Sy/x ≤ al 3.0 % Referencia NO CUMPLE Precisión del método, Repetitividad CV ≤ al 3.0 % Genérico NO CUMPLE Precisión del método, Reproducibilidad CV ≤ al 3.0% Referencia NO CUMPLE Exactitud del método DEA ≤ al 3.0 % Genérico NO CUMPLE

Referencia NO CUMPLE Genérico NO CUMPLE Referencia NO CUMPLE Genérico NO CUMPLE

CRITERIOS DE ACEPTACIÓN

Parámetro Criterio de aceptación Linealidad del sistema Valor de r superior a 0.99 Sy/x ≤ al 2.0 % Precisión del sistema CV ≤ al 2.0 % Linealidad del método Valor de r superior a 0.99 Sy/x ≤ al 3.0 % Precisión del método, Repetibilidad CV ≤ al 3.0 % Precisión del método, Reproducibilidad CV ≤ al 3.0 % Exactitud del método. DEA ≤ al 3.0 % Además de que la realización de un método analítico proporciona resultados fiables y adecuados siempre y cuando se valore la “validación del método” para el propósito requerido, permitiendo nos tomar una decisión basada en la información obtenida. Queda determinada la resolución acerca de la intercambiabilidad de un medicamento “Genérico” con uno de “Patente” y los resultados muestran que no cumple con las pruebas y procedimientos, en este caso perfil de disolución.

De acuerdo a los resultados obtenidos para este método, no se obtuvo éxito. Por lo tanto no cumple con los requisitos establecidos.


Tablas 3. Validación del método T ABS. Q Q % (RT –T)2

Patente

10 0.128 39.5650 7.912 4565.70.49 15 0.310 106.11 21.22 238.0849 20 0.363 125.4915 25.09 273.2409 30 0.139 43.5876 8.716 1507.30.29 45 0.206 68.0857 13.610 481.3636 60 0.163 52.3630 10.472 4322.0105

Genérico

10 1.052 377.4191 75.48 4565.7049 15 0.521 183.2630 36.65 238.0849 20 0.589 208.1267 41.62 273.2409 30 0.670 237.7437 47.54 1507.3029 45 0.506 177.7784 35.55 481.3636 60 1.062 381.0750 76.214 4322.0105

Ʃ =11387.7077

Tabla 4. Perfil de disolución

Para el perfil de disolución, que es el procedimiento final para verificar la intercambiabilidad de un medicamento patente con un genérico, el resultado obtenido nos indica que no cumple con los parámetros que se piden. Por lo tanto el medicamento no es intercambiable. Para verificar el estudio se pudo realizar la prueba de intercambiabilidad mediante la fórmula:

Sustituyendo los resultados en la formula se obtuvo el factor de intercambiabilidad, el cual mostro un valor de:

F2=18.0410

DISCUSION Y CONCLUSION

De acuerdo a la NOM-177-SSA-1998 nos indica que para un medicamento genérico sea intercambiable con un medicamento patente nos tiene que arrojar un valor para F2 entre 50 y 100. Como se observa en el resultado se obtuvo un valor de 18.0410 y por lo tanto es menor a 50, esto quiere decir que de acuerdo a la norma el medicamento genérico no es intercambiable con el patente.

0

20

40

60

80

100

120

5 10 20 30

Cant

idad

de fá

rmac

o ddi

suelt

o (%

)

Tiempo (min.)Patente

Genérico


BIBLIOGRAFIA -FEUM (2004) (8ª edición) 1369-1370 pp.; 384-397pp -Gennaro, R. Alfons; Marderosian, Der H. Ara; Hanson, R. Glen; Medwick, Thomas; Popovich, G. Nicholas; Schnare, L. Roger; S; Schwartz, B. Joseph; White, H. Steve. (2000) Remington Farmacia (20ª edición). Tomo 1. México: Editorial Medica Panamericana.

perfil de discolución en Ácido acetilsalicílico

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