Page 1

53 F Shapiro Perkembangan tulang dan perbaikan fraktur Sel Eropa dan Bahan Vol. 15, 2008 (halaman 53-76) ISSN 1473-2262 Abstrak Perkembangan tulang terjadi melalui dua mekanisme: pembentukan tulang intramembran dan tulang endokhondral formasi. Bentuk jaringan tulang oleh diferensiasi akhirnya sel osteoprogenitor menjadi baik osteoblas mesenchymal (Mobl), yang mensintesis tenunan tulang di acak orientasi, atau permukaan osteoblas (SOBL), yang mensintesis tulang pada permukaan dalam array pipih berorientasi dengan baik. Perbaikan tulang menggunakan pola formasi yang sama seperti tulang pembangunan tetapi mekanisme spesifik perbaikan ditentukan oleh lingkungan biomekanik disediakan. Sintesis tulang dan pemeliharaan sangat tergantung pada suplai darah tulang dan komunikasi sel-sel melalui sistem lakunar-canalicular. Investigasi Terbaru menyoroti kaskade molekuler yang mengarah ke sel diferensiasi, komponen protein struktural seperti berbagai kolagen, dan vaskularisasi jaringan. The pola dari matriks tulang dari awal anyaman ke Orientasi pipih akhirnya sangat penting bagi tulang untuk mengembangkan kekuatan maksimum. Ulasan ini menunjukkan Sifat berulang dari anyaman untuk pembentukan tulang pipih seperti dimediasi oleh MOBLs dan SOBLs di kedua vertebrata yang normal tulang dan perbaikan tulang. Perbaikan, menggunakan endokhondral, primer, mekanisme osteogenesis langsung dan gangguan, ditinjau bersama dengan asosiasi molekul, pembuluh darah, dan fitur biofisik. Kata Kunci: perkembangan tulang, perbaikan fraktur, osteotomy, tulang intramembran, tulang endokhondral, mesenchymal osteoblas, sel-sel osteoblas permukaan, gangguan osteogenesis. * Alamat untuk korespondensi: F. Shapiro Departemen Bedah Ortopedi Ortopedi Research Laboratories, Rumah Sakit Anak Boston Boston, MA 02115, USA Nomor Telepon: 1-617-355-6753 Nomor FAX: 1-617-730-0236 E-mail: Frederic.Shapiro@childrens.harvard.edu Konsep Pengantar dan istilah Pembentukan tulang Pembentukan tulang sangat kompleks, tapi tiga-dimensi posisi sel dan matriks sangatlah mudah. Seperti dalam diskusi pembentukan tulang adalah penting untuk menjaga dalam pikiran perbedaan antara tulang sebagai tisu (tulang sel dan matriks mineral) dan tulang sebagai organ (Termasuk beberapa jaringan seperti tulang, tulang rawan, berserat jaringan, sumsum dan pembuluh darah). Tulang normal berkembang hanya menggunakan 2 mekanisme: a) pembentukan tulang intramembran dimediasi oleh lapisan osteogenik dalam periosteal dengan tulang disintesis awalnya tanpa mediasi dari fase tulang rawan. b) pembentukan tulang endokhondral menjelaskan sintesis tulang pada tulang rawan perancah mineral setelah epifisis dan tulang rawan physeal telah membentuk dan memanjang organ berkembang. Mekanisme ini juga digunakan dalam fraktur dan osteotomy perbaikan dengan spesifik tergantung pada lingkungan mekanik mekanisme tersedia selama perbaikan. Dengan tulang intramembran perbaikan, sel-sel mesenchymal membedakan sepanjang pra osteoblas garis osteoblas sementara tulang endokhondral perbaikan ditandai dengan sintesis awal tulang rawan diikuti oleh urutan endokhondral tulang formasi. Istilah intramembran dan endokhondral lihat jaringan yang diganti, bukan untuk tulang akhirnya disintesis yang sama di kedua mekanisme. Orientasi Matrix Dalam jaringan tulang osteoblast pembentukan mensintesis dan deposito tipe I kolagen, konstituen protein utama tulang matriks, hanya 2 konformasi dasar, a) tenunan dan b) pipih. Dalam tulang anyaman fibril kolagen secara acak sementara berorientasi pada tulang pipih mereka berkerumun di array paralel. Fibril pada tulang pipih tidak paralel satu sama lain dan terhadap sumbu membujur; bukan mereka alternatif di lapisan yang berdekatan antara longitudinal dan orientasi melintang adalah pola orthogonal yang disebut. Proses ini diulang dalam pengembangan tulang normal, dalam perbaikan tulang memanfaatkan salah satu dari beberapa mekanisme, dan dalam beberapa kondisi patologis. Osteoblas Kami menggunakan terminologi khusus untuk osteoblas menggambarkan mereka baik sebagai) osteoblas mesenchymal (mobl) atau b) osteoblas permukaan (SOBL) karena ini 2 varian saja terlihat mendasari dasarnya semua pembentukan jaringan tulang (Shapiro, 1988). Pergeseran konformasi Matrix dari tenunan untuk pipih hampir selalu tiba-tiba dengan jarang kecenderungan untuk shading dari satu pola ke yang lain melalui fibrosis tulang atau akumulasi chondro-osseus. Dengan pertama BONE developmentand HUBUNGAN TERHADAP FRAKTUR PERBAIKAN. PERAN THE Osteoblas mesenchymal DAN PERMUKAAN osteoblas Frederic Shapiro * Departemen Bedah Ortopedi, ortopedi Research Laboratories, Rumah Sakit Anak Boston, Boston MA, USA

Page 2

54 F Shapiro Perkembangan tulang dan perbaikan fraktur tahap pembentukan tulang, dalam lingkungan di mana tidak ada pra matriks tulang yang ada hadir, tidak dibedakan mesenchymal membedakan untuk kemudian-osteoblas pra untuk osteoblas yang mengeluarkan fibril kolagen dalam 360 derajat arah dalam array pericellular acak. Kita lihat ini sel osteoblas sebagai mesenchymal dan matriks tulang disintesis sebagai anyaman (Gbr. 1). Ketika jumlah yang cukup tulang anyaman telah disintesis untuk melayani sebagai struktural perancah, osteoblas yang kita sebut sebagai permukaan osteoblas,: i) Array diri dalam baik-terpolarisasi busana hanya sepanjang permukaan tulang tenunan, ii) mensekresi kolagen fibril hanya ke permukaan tulang (tidak melingkar), dan iii) mengeluarkan fibril dalam orientasi paralel atau pipih (Gambar. 2, 3, 4). Sebuah osteoblas benar-benar dikelilingi oleh matriks kolagen mineralisasi sekarang menjadi osteosit, meskipun bisa di tulang anyaman atau lamelar. Kedua sel jenis mensekresi molekul kolagen, yang kemudian agregat menjadi fibril dalam matriks ekstraseluler. Tahap Struktur pembentukan tulang. Ikhtisar pengembangan tulang normal Sebuah tulang panjang berkembang terdiri dari epifisis dan metaphyses di setiap ujung dan diaphysis (poros) di antara. Daerah ini dibentuk pada pertengahan tahap embrio dan pergi melalui perubahan proporsional dalam ukuran hingga jatuh tempo skeletal (Gambar. 5 dan 6). Epifisis bertanggung jawab untuk pertumbuhan melintang dan bulat ujung tulang, pembentukan permukaan artikular, dan pertumbuhan longitudinal metaphyses dan diaphysis. Sejumlah kecil pertumbuhan memanjang juga terjadi dengan ekspansi interstisial epifisis yang tulang rawan, termasuk permukaan bawah artikular yang tulang rawan. Setiap epiphysis, dibentuk awalnya benar-benar di tulang rawan, kemudian berdiferensiasi menjadi tiga daerah histologis berbeda. Ini adalah: i) tulang rawan pada batas terluar epiphysis berdekatan dengan ruang sendi yang tulang rawan artikular, ii) tulang rawan berdekatan dengan metafisis yang membentuk fisis (pertumbuhan piring, piring pertumbuhan epifisis), dan iii) tulang rawan antara tulang rawan artikular dan tulang rawan physeal disebut sebagai tulang rawan epifisis, yang akan membentuk pusat osifikasi sekunder setelah pembuluh darah dan invasi sel osteoprogenitor (Forriol dan Shapiro, 2005; Rivas dan Shapiro, 2002). Sel-sel dan matriks dari ossificationgroove perichondrial dari Ranvier (terminal perpanjangan periosteum) sekitar fisis dan bagian dari metafisis dan merupakan bagian integral dari panjang perkembangan tulang (Shapiro et al., 1977). Alur tersebut pertama jelas pada tahap 6 pengembangan (Gbr. 5) dan di semua tahap berikutnya hingga jatuh tempo skeletal (Gambar. 5, 6). Gambar 1 (a) osteoblas Mesenchymal (mobl) diilustrasikan. Sel-sel ini mulai membedakan dan dikelilingi oleh yang baru terbentuk kolagen matriks berorientasi secara acak. Jaringan digambarkan adalah dari bagian tengah a kortikal cacat femur melingkar di kelinci pada satu minggu pasca-cedera. (Toluidine noda biru, bagian tertanam plastik). (B) Mesenchymal osteoblas (mobl) sekarang terlihat dikelilingi oleh matriks tulang dikenali tenunan dari situs gangguan osteogenesis dalam tibia kelinci. (Toluidine noda biru, plastik bagian tertanam) a b

Page 3

55 F Shapiro Perkembangan tulang dan perbaikan fraktur Komponen lempeng pertumbuhan pergi melalui berurutan proses proliferasi sel, sintesis-bahan ekstraseluler trix, hipertrofi sel, mineralisasi matriks, invasi vaskular lokal disertai dengan sel osteoprogenitor, dan apoptosis. Ini sangat kegiatan terkoordinasi mengakibatkan pertumbuhan tulang longitudinal dan pembentukan tulang di daerah physeal-metafisis dan mencakup mekanisme osifikasi endokhondral. Tulang rawan pertumbuhan mengisi ulang sendiri melalui germinal zona dan terus diganti dengan tulang pada physeal- yang metaphyseal junction (Gbr. 7). Dengan dikoordinasikan ini Peristiwa panjang seluruh meningkat tulang, para physes di kedua ujung mengungsi semakin jauh dari pusat tulang, dan fisis sendiri mempertahankan ketinggian yang sama selama periode pertumbuhan. Pada saat yang sama waktu, ada pertumbuhan radial dari diaphysis dan bagian dari metafisis oleh pembentukan tulang intramembran dengan aposisi langsung tulang kortikal oleh osteoblas dari lapisan cambial bagian dalam periosteum (Gbr. 8). Ini adalah dikoordinasikan dengan resorpsi tulang oleh osteoklas pada bagian permukaan endosteal kortikal dan lateral permukaan metafisis untuk mempertahankan proporsi relatif rongga sumsum ke korteks dan bentuk keseluruhan tulang seperti tumbuh. Kami telah diuraikan 16 tahap dengan beberapa substages tambahan tulang panjang dan epifisis pembangunan untuk menunjukkan waktu dan koordinasi proses pertumbuhan (Tabel 1 dan Gambar. 5 dan 6). The endokhondral dan urutan osifikasi intramembran terlibat bersama-sama tidak hanya dalam pembentukan tulang panjang tapi juga dalam pembentukan panggul, tulang belakang, tulang dada, tulang rusuk, skapula dan klavikula. Skull dan pembentukan tulang wajah dan perbaikan yang serupa tetapi memiliki sedikit perbedaan karena asal dari garis yang berbeda embrio dan berada di luar lingkup review ini. Pasokan darah dari tulang Tulang adalah jaringan baik-vascularized dan organ. The sirkulasi periosteal persediaan periosteum, yang sekitar otot dan luar 1/3 rd dari yang mendasari korteks. Sumsum tulang dan batin 2/3-rds korteks dipasok oleh sirkulasi medula, yang berasal dari arteri nutrisi, yang masuk tulang melalui foramen nutrisi tertentu dan kemudian cabang dalam rongga sumsum terhadap satu ujung tulang diaphyseal. Ada anastomosis intracortical cukup besar antara yang meduler dalam dan pembuluh periosteal luar (Rhinelander, 1968; Trueta dan Morgan, 1960). Selama perkembangan tulang panjang tulang rawan epifisis Tabel 1 tahap histologis tulang panjang dan pengembangan epifisis Tahap * Peristiwa histologis Tahap 1 Pembentukan Limb bud, distribusi seragam mesenchymal, dan pembentukan apikal ectodermal ridge Tahap 2 Kondensasi mesenchymal Tahap 3 Diferensiasi Cartilage Tahap 3a Pembentukan Interzone Tahap 3b Kondrosit hipertrofi di bagian tengah modus tulang rawan tulang panjang Tahap 4 Membentuk epifisis Tahap 4a Pembentukan tulang periosteal intramembran pada pertengahan diaphysis (pusat primer osifikasi) Tahap 5 Resorpsi interzone bersama dan pembentukan halus permukaan tulang rawan artikular Tahap 5a Invasi vaskular daerah hipertrofik kondrosit, pembentukan tulang endochondral (pertengahan diaphysis), dan penyelesaian pembentukan pusat utama osifikasi Tahap 6 Pembentukan fisis dan perifer perichondrial jaringan alur Tahap 6a Terjauh tingkat relatif epifisis / posisi physeal Tahap 7 Epifisis tulang rawan vaskularisasi dengan pembentukan kanal tulang rawan Tahap 8 Central kondrosit hipertrofi untuk membentuk massa bulat, pengembangan lempeng pertumbuhan sepenuhnya sekitarnya pusat osifikasi sekunder Tahap 9 Invasi vaskular mengembangkan pusat osifikasi sekunder menjadi kondrosit hipertrofik berdekatan dengan mineralisasi tulang rawan matrix Tahap 10 Pembentukan tulang dan sumsum kavitasi di pusat osifikasi sekunder, pembentukan sumsum hematopoietik Tahap 11 Peningkatan ukuran pusat osifikasi sekunder dengan biaya relatif epifisis tulang rawan Tahap 12 Central kondrosit hipertrofi dan lempeng pertumbuhan pusat osifikasi sekunder berubah dari bola ke Orientasi hemispherical Tahap 13 Lemak dalam sumsum, sumsum hematopoietik berdekatan dengan lempeng pertumbuhan pusat osifikasi sekunder Tahap 13a Pembentukan pelat tulang epifisis Tahap 14 Penuh tingkat relatif pusat pengembangan penulangan sekunder di tulang rawan epifisis Tahap 15 Penipisan lempeng pertumbuhan Tahap 15a Involusi lempeng pertumbuhan pusat osifikasi sekunder Tahap 15b Pembentukan pelat tulang subchondral Tahap 16 Resorpsi lempeng pertumbuhan dengan linkage dari epifisis dan metafisis sirkulasi Tahap 16a Kalsifikasi zona terendah tulang rawan artikular, pembentukan tidemark, transformasi semua sumsum lemak * The substages berlabel a dan b mengacu pada peristiwa yang terjadi pada saat yang sama sebagai tahap tertentu dalam bagian yang berbeda dari tulang yang sama atau kelanjutan struktural penting dari proses yang sama pada waktu yang sedikit kemudian. (Dari Rivas dan Shapiro, 2002)

Page 4

56 F Shapiro Perkembangan tulang dan perbaikan fraktur menerima nutrisi dari pembuluh di kanal tulang rawan, yang juga menyediakan sumber sel osteoprogenitor untuk pusat osifikasi sekunder (Haines, 1933; Shapiro, 1998). The tulang rawan artikular tidak pernah vaskularisasi, menerima nutrisi oleh difusi dari cairan sinovial, dan physes juga avascular kecuali untuk kehadiran kapal transphyseal pada periode janin dan pasca awal bulan natal. Fisis memiliki suplai darah ganda meskipun sistem kapal benar-benar terpisah dari satu sama lain. The istirahat, berkembang biak, dan lapisan hipertrofik atas disediakan oleh difusi melalui pembuluh epifisis [E-kapal] di atas sedangkan pembuluh metafisis [M-kapal] di bawah memasuki wilayah hipertrofi rendah saja dan memberikan sel osteoprogenitor untuk mensintesis tulang pada kalsifikasi core tulang rawan (Dale dan Harris, 1958). Metaphyseal di kapal adalah konsekuensi terminal meduler yang sirkulasi dalam sumsum. Komunikasi sel-sel dalam tulang melalui lacunar- yang sistem canalicular dan gap junction Bagian mikroskopis Terang tulang menunjukkan osteosit untuk hadir dalam bulat untuk oval ruang berbentuk dalam tulang disebut sebagai kekosongan, yang terkait dengan kekosongan yang berdekatan oleh beberapa kanal kecil disebut kanalikuli (Burger dan Klein-Nuland, 1999; Palumbo et al, 1990a.; Palumbo et al, 1990b.; Ribinacci et al, 2002.; Shapiro, 1988; Gambar 2. Osteoblas Permukaan (SOBL) diselaraskan pada metaphyseal trabecula dari tulang sapi yang baru lahir. Sisa-sisa tulang rawan dicatat dikelilingi oleh tulang yang mengandung osteosit di kekosongan. Sebuah osteoklas terlihat di kanan bawah yang trabecula. (Hematoxylin eosin dan noda, parafin tertanam bagian) Gambar 3. Osteoblas Permukaan (SOBL) terlihat pada bayi baru lahir tulang kelinci metaphyseal sejajar pada permukaan tulang trabekula. Tulang baru disintesis adalah cahaya biru dan gelap bahan pewarnaan ungu dalam setiap trabecula adalah bertahan tulang rawan kalsifikasi. (Toluidine noda biru, plastik tertanam bagian) Gambar 4. Osteoblas Permukaan (SOBL) garis permukaan perbaikan jaringan tulang dari melingkar kortikal kelinci femur cacat pada 2 minggu. Awalnya disintesis tulang tenun telah dikelilingi oleh tulang pipih pewarnaan ringan dengan permukaan osteoblas jelas terlihat. (Toluidine noda biru, plastik tertanam bagian)

Halaman 5

57 F Shapiro Perkembangan tulang dan perbaikan fraktur Shapiro, 1997). Kekosongan di rumah dengan osteosit dan canaliculi berisi proses sel osteosit. Lacunar- The Sistem intraoseus canalicular memainkan peran kunci dalam transfer cairan nutrisi dari pembuluh darah ke sel-sel tulang. Teknik yang umum digunakan untuk menilai tulang oleh cahaya mikroskop melibatkan hematoksilin dan eosin pewarnaan parafin tertanam bagian. Teknik ini tidak menunjukkan sistem lakunar-canalicular baik, dan sering hampir menunjukkan itu semua. Plastik tertanam, toluidin bagian biru bernoda garis besar baik terorganisir Sistem lacunar-canalicular di tulang kortikal (Gambar 9). (Shapiro, 1988). The osteocytes Link canaliculi dan darah kapal extensively.Acanaliculus masuk ke dalam atau jauh dari sebuah kekosongan dengan jarak rata-rata 1,9 pM atas seluruh yang osteosit perimeter (Shapiro, 1988). Dibeda-bedakan mesenchymal memiliki proses, seperti yang terlihat oleh transmisi mikroskop elektron, tapi segera tumbuh sebuah kemerahan Serangkaian proses sebagai diferensiasi mesenchymal awal hasil osteoblas. Osteoblas dan osteosit sel proses yang dikemas dengan aktin (7 nm.) dan menengah filamen (10-11 nm.) termasuk vimentin yang terus-menerus dengan orang-orang di badan sel (Gambar. 10) (Shapiro et al., 1995). Persimpangan kesenjangan antar terlihat antara osteoblas permukaan, antara osteoblas dan mendasari osteosit, dan antara proses sel osteosit di canaliculi (Gbr. 11). The canaliculi tulang anyaman masuk ke matriks dalam tidak teratur, kurang didefinisikan jalur, tetapi sekali tulang pipih terbentuk, canaliculi menganggap lebih Gambar 5. Tahapan 1 sampai 8 dalam pembentukan dan perkembangan tulang panjang dan epifisis diilustrasikan. Panggung adalah nomor di kanan bawah di setiap panel. Lihat Tabel 1 untuk deskripsi rinci. Orientasi biasa melewati antara osteosit baik tegak lurus atau sejajar dengan sumbu tulang longitudinal. Efek Biofisik mendasari perkembangan tulang, pemeliharaan, dan perbaikan Efek mekanis pada tulang normal dan abnormal memiliki telah diakui sejak abad kesembilan belas, tetapi penelitian eksperimental sekarang memungkinkan untuk molekul dan biofisik (Borgens, 1984) pengertian. The sistem komunikasi antar tulang, dimediasi melalui sistem lakunar-canalicular, memungkinkan untuk mekanisme kontrol biofisik penting untuk jaringan pengembangan dan pemeliharaan. Dalam karya terutama yang berkaitan ke tulang sebagai tisu, itu ditunjukkan bagaimana mechanotransduction (konversi dari biofisik kekuatan menjadi respon seluler) meliputi empat yang berbeda langkah: mechanocoupling, di mana beban mekanik menyebabkan deformasi tulang yang membentang / kompres sel dan menciptakan gerakan cairan di dalam kanalikuli, kopling biokimia, dimediasi oleh kekuatan transduksi melalui integrin- struktur matriks sitoskeleton-nuklir (sel sebagai mechanosensor); transmisi sinyal biokimia, melalui osteoblas permukaan dan sel-sel lapisan endotel bereaksi terhadap siklik membungkuk mekanik atau osteoblas / osteosit berkomunikasi melalui gap junction yang menghubungkan proses sel untuk Proses sel yang berdekatan dan mengirimkan utusan kecil molekul atau sinyal listrik; dan respon sel efektor di mana efek dari mantan 3 fitur langsung atau menghambat

Halaman 6

58 F Shapiro Perkembangan tulang dan perbaikan fraktur respon sel (Duncan dan Turner, 1995). Sel-sel tulang dalam berbagai galur fisiologis memiliki saldo yang sama tulang pembentukan dan penyerapan tulang. Penurunan regangan (tidak digunakan) nikmat resorpsi lebih formasi, meningkat (tapi masih fisiologis) regangan nikmat pembentukan lebih dari resorpsi sedangkan secara besar-besaran meningkatkan regangan (patologis) mengarah ke pembentukan tulang anyaman struktural kurang efektif. Efek biofisik di morfogenesis tungkai pada jaringan mesenchymal, termasuk otot dan tulang rawan, memiliki telah dinilai (Henderson dan Carter, 2002). The aktivitas selular gabungan dari proses pertumbuhan menghasilkan deformasi dan tekanan yang disebabkan oleh jaringan berkembang sendiri, yang mempengaruhi morfogenesis oleh modulasi tingkat pertumbuhan, modulasi diferensiasi jaringan, mempengaruhi arah pertumbuhan, atau jaringan deformasi. Sel Atarget merespon dalam empat cara dasar untuk sinyal masuk dengan: langsung hubungi dari sel menyentuh atau dari matriks ekstraseluler, molekul diffusible yang mengikat dengan reseptor permukaan atau molekul intraseluler, gap junction antara berdekatan sel, atau ketegangan yang dikenakan dan tekanan dimana pertumbuhan strain yang dihasilkan dan tekanan dari mekanik lingkungan menginduksi sel target ke sintetis tertentu fungsi. Studi pada osteoblas berbudaya memungkinkan untuk penilaian kuantitatif strain diterapkan yang mengubah matriks sintesis (Forriol dan Shapiro, 2005). Prinsip-prinsip mekanik mengendalikan internal arsitektur tulang dinilai secara rinci dalam paruh terakhir dari 19 th abad oleh banyak penulis dan dikodifikasikan oleh Wolff Gambar 6. Tahap 9 sampai 16 dalam pembentukan dan perkembangan tulang panjang dan epifisis diilustrasikan. Panggung adalah nomor di kanan bawah di setiap panel. Lihat Tabel 1 untuk deskripsi rinci. Gambar 7. Proksimal tibia fisis dari satu-bulan-tua kelinci ditampilkan. Tulang epifisis terlihat di atas dan tulang metaphyseal bawah lempeng tulang rawan pertumbuhan. (Toluidine noda biru, plastik bagian tertanam)

Halaman 7

59 F Shapiro Perkembangan tulang dan perbaikan fraktur Gambar 8. Periosteum dan tulang kortikal yang berdekatan dari kelinci femur baru lahir diilustrasikan. Luar yang lapisan berserat (F) dan cambial dalam lapisan osteogenik (C) dari periosteum yang akan ditampilkan. Tulang yang baru terbentuk ditampilkan di bagian bawah. Pada tulang pipih kiri bawah dengan osteoblas permukaan mencakup awalnya disintesis tenunan tulang. (Hematoksilin dan eosin noda, parafin tertanam bagian) Gambar 9. Photomicrograph, dari perbaikan femoralis tulang kortikal 4 minggu setelah penciptaan 2,4 mm cacat pada kelinci, menunjukkan pembuluh darah pusat dan osteocytes sekitarnya di kekosongan. Berat bernoda toluidin bagian biru menggambarkan canaliculi menghubungkan osteosit yang berdekatan dan osteosit dengan kanal Haversian pusat. Gambar 10. Mikrograf elektron menunjukkan Transmisi kelinci proses osteoblas femur dalam osteoid (di atas) (Skala bar: 190nm) dan proses osteosit di tulang (Bawah) (Skala bar: 140nm). Kedua proses mengandung filamen intraselular. Gambar 11. Mikrograf elektron menunjukkan Transmisi proses osteoblas pada kelinci tulang femur dengan gap junction (panah) (Skala bar: 500nm) di atas dan lebih tinggi lihat kekuatan gap junction bawah (Skala bar: 100nm).

Halaman 8

60 F Shapiro Perkembangan tulang dan perbaikan fraktur dalam buku klasiknya "Das Gesetz der Transformasi der Knochen" (Wolff, 1892) [diterjemahkan ke dalam bahasa Inggris sebagai "Hukum Bone Remodelling "(1986)]. Dalam karya-karya ini dengan trabekula dari tulang dianggap diatur untuk sesuai dukungan struktural sepanjang garis tekanan dan ketegangan lintasan. Ada kesadaran dini namun yang prinsip mekanik yang dioperasikan untuk memandu diferensiasi jaringan mesenchymal ke dalam tulang, tulang rawan atau jaringan fibrosa. Roux (1912) merasa bahwa jaringan terdiferensiasi akan merespon secara berbeda dalam hal mengembangkan ikat fenotipe jaringan tergantung pada apakah mereka terkena ketegangan, geser atau kompresi. Krompecher (1937) respon sel terkait dengan mekanik tertentu lingkungan yang tersedia. Dia menekankan bahwa faktor mekanis terlibat dengan pembentukan tulang dalam perkembangan normal (Krompecher, 1934) dan dengan perbaikan fraktur (Krompecher, 1956). Pasukan ketegangan Sedang diterapkan untuk patah tulang yang disebabkan tulang intramembran daripada pembentukan tulang rawan. Dia pembentukan tulang langsung menunjukkan dari jaringan fibrosa (Jaringan desmoid) di hadapan pembuluh darah, Mekanisme ia membedakan dengan tulang endokhondral pembentukan, dan disebut tulang angiogenik primer formasi (PRIMARE angiogene Knochenbildung). Pauwels menganggap bahwa hanya ada dua yang berbeda jenis rangsangan mekanik yang mempengaruhi diferensiasi sel mesenchymal. Rangsangan ini disebabkan baik murni distorsi bentuk dengan peregangan atau perubahan murni volume oleh tekanan hidrostatik. Sifat stres ditentukan jalur diferensiasi sel. Distorsi bentuk adalah karena peregangan, yang menyebabkan produksi fibril kolagen apakah peregangan muncul dari kompresi (eksternal dan tidak sama), ketegangan atau stres geser. Sifat deformasi (perubahan bentuk) tergantung pada pesawat perubahan sebagai kekuatan itu diterapkan. Kolagen fibril produksi dalam ketegangan menyebabkan jaringan fibrosa, yang bisa kemudian membedakan untuk sementara tulang intramembran kompresi, menyebabkan pembentukan tulang rawan, yang kemudian bisa membedakan ke tulang endochondral. Dalam tulang konsepsinya hanya bisa terbentuk dari sel-sel yang dilindungi dari intermiten peregangan baik oleh jaringan fibrosa atau tulang rawan. Perubahan volume adalah karena tekanan hidrostatik, yang menghasilkan seragam (sama di seluruh) dan stres yang ekstrim dalam sel apakah diterapkan secara eksternal maupun internal. Hydrostatic tekanan (kompresi) yang disebabkan sel untuk berdiferensiasi menjadi tulang rawan. Dia mengakui bahwa geser menyebabkan perubahan dalam sel membentuk dan merangsang pembentukan fibroblast sedangkan kompresi hidrostatik yang mengubah volume sel tetapi tidak membentuk formasi kondrosit dirangsang; pada saat dua kekuatan digabungkan dalam area jaringan gabungan stres disukai pembentukan jaringan campuran seperti fibrocartilage. Dalam membangun mekanis, jaringan lunak yang diperlukan dalam perbaikan untuk menstabilkan lingkungan mekanik dan hanya ketika hal ini terjadi bisa terjadi pembentukan tulang (Pauwels, 1976 [terjemahan bahasa Inggris]; Weinans dan Prendergast, 1996). Memahami kekuatan mekanik yang mengarah pada apa yang Jenis jaringan tetap menjadi penyelidikan intensif. Stres adalah istilah umum didefinisikan sebagai gaya yang diberikan antara badan berdekatan dan regangan adalah sedikit lebih spesifik Istilah mengacu tarik atau kekuatan peregangan yang cenderung menangkal stabilitas struktur atau wilayah. Ada tiga kekuatan yang berbeda jenis yang akhirnya diterjemahkan ke dalam diferensiasi jaringan untuk phentotypes spesifik yang berbeda. i) Ketegangan mengacu pada keadaan ditarik atau diregangkan ketat; kekuatan tarik berfungsi untuk meregangkan atau menarik keluar suatu benda atau wilayah. ii) Kompresi mengacu pada keadaan terjepit bersama-sama untuk menempati ruang kurang. Hidrostatik (sering merujuk kompresi) mendefinisikan tekanan yang diberikan oleh cairan di istirahat. iii) Shear mengacu pada keadaan yang dihasilkan oleh tekanan tersebut bahwa setiap lapisan slide selama berikutnya; gaya geser mendistorsi atau istirahat struktur biasanya dengan kekuatan miring atau berputar. Ada kesepakatan umum hari ini bahwa tegangan tarik mengarah untuk osifikasi intramembran; kompresi nikmat pembentukan kondrosit: kompresi hidrostatik konstan menyebabkan pembentukan tulang rawan sementara kompresi intermiten nikmat osifikasi endokhondral sebenarnya; dan geser tinggi tekanan mendukung pembentukan jaringan fibrosa (Carter et al., 1998). Deskripsi ini mengacu pada kekuatan terutama uniaksial tetapi dalam kenyataannya banyak kekuatan pada pengembangan atau memperbaiki tulang adalah multiplanar. Pauwels mengembangkan konsep campuran kekuatan, mengakui bahwa kombinasi geser dan kompresi hidrostatik menyebabkan pembentukan fibrocartilage. Gerak siklik dan geser cenderung kalus eksternal yang besar produksi. Claes dan rekan telah dihitung besaran dari tekanan hidrostatik dan regangan yang pilih salah satu intramembran atau endokhondral urutan. Berdasarkan analisis geometri kalus eksperimental mereka memutuskan bahwa jika tekanan hidrostatik tekan (negatif) melebihi 0.15 MPa pembentukan tulang endochondral terjadi sedangkan jika tekanan hidrostatik di bawah ambang batas ini tulang intramembran terbentuk (Claes dan Heigele, 1999). Perren telah memfokuskan perhatian pada perbaikan interfragmentary jaringan-jaringan sendiri, mengembangkan strain interfragmentary (IFS) teori bahwa kesenjangan fraktur hanya dapat diisi dengan jaringan yang mampu mempertahankan IF regangan tanpa pecah. Jika IFS tinggi, hanya berserat jaringan granulasi dapat terbentuk; jika adalah menengah, tulang rawan hadir dan ketika rendah, tulang formasi berikut. Pembentukan jaringan lunak besar kalus menstabilkan kesenjangan perifer, penurunan gerak, penurunan IFS dan memungkinkan jaringan progresif diferensiasi dari berserat untuk kartilaginosa ke tulang. The Potensi pemanjangan jaringan granulasi dianggap menjadi + 100%, tulang rawan + 10% dan tulang hanya 2%. Kesadaran meningkat bahwa efek mekanis pada diferensiasi jaringan dimediasi di sel individu tingkat dan bahwa sel-sel merespon sel deformasi tingkat dan aliran fluida. Aliran fluida dapat menyebabkan rangsangan mekanik dalam jaringan pada tingkat sel dengan meningkatkan lebih lanjut sel deformasi. Sel-sel tulang (osteosit) berkomunikasi dengan satu sama lain, dengan atasnya osteoblas dan dengan sel yang melapisi kapal intraoseus melalui sistem lakunar-canalicular. Pertimbangan berkembang bahwa jaringan harus dianalisis sebagai campuran solid-fluid. Owan et al. (1997) sudah begitu jauh dengan mempertimbangkan bahwa tanggap terhadap aliran fluida mungkin lebih penting daripada regangan mekanis dalam sel-sel tulang. Prendergast dan van der Meulen (2001) menunjukkan bahwa stres biomekanik pada sel tinggi jika aliran fluida tinggi dan bahwa kedua deformasi matriks dan aliran fluida yang diambil bersama-sama menentukan lingkungan mekanik sel.

Halaman 9

61 F Shapiro Perkembangan tulang dan perbaikan fraktur Singkatnya, untuk sebentar-sebentar dikenakan loading memperbaiki jaringan: i) pembentukan tulang langsung intramembran terjadi pada daerah-daerah tekanan rendah dan ketegangan, ii) hidrostatik tegangan tekan adalah stimulus untuk khondrogenesis, iii) regangan tarik tinggi adalah stimulus untuk produksi bersih jaringan fibrosa, dan iv) regangan tarik dengan melapis tegangan tekan hidrostatik akan merangsang pengembangan fibrocartilage. Tulang diakui sebagai menghasilkan bioelectric intrinsik potensi di tahun 1960-an (Bassett dan Becker, 1962; Friedenberg dan Brighton, 1966). Upaya dilakukan untuk memanfaatkan fenomena ini untuk mempercepat perbaikan tulang dengan menerapkan baik bolak medan elektromagnetik berdenyut atau lebih rendah daya arus searah untuk fraktur situs (Bassett et al, 1964.; Bassett et al, 1982.; Brighton, 1981). Metode ini bersama dengan intensitas rendah USG berdenyut, extracorporeal shock stimulasi gelombang, dan intensitas rendah frekuensi tinggi getaran, lebih jarang digunakan hari ini, tapi fenomena dan cara-cara yang berbeda dari aplikasi tetap menarik untuk penelitian di masa depan (Chao dan Inoue, 2003). Biologi molekuler tulang berkembang dan perbaikan fraktur Sejak penampilan histologis tulang perbaikan adalah sama sebagai yang berhubungan dengan berbagai tahapan tulang normal dan pengembangan jaringan tulang rawan maka bisa dipastikan bahwa Keterlibatan molekul (Barnes et al, 1999;. Einhorn, 1998) setidaknya sama dan dalam banyak hal mungkin sama. Beberapa laporan telah diuraikan kesamaan ini (Ferguson et al, 1999;. Gerstenfeld et al, 2003;. Vortkamp et al., 1998). Tulang Perbaikan menunjukkan array yang sama dari i) protein struktural (seperti kolagen tipe I di tulang dan jenis II dan X kolagen dalam perbaikan tulang rawan kalus dan kondrosit hypertrophic masing-masing) dan ii) banyak regulator dari kemotaksis, mitosis dan diferensiasi seperti sebagai wnt, landak India (IHH), gen hilir menanggapi landak protein seperti Gli 1 dan ditambal (Ptc), protein morphogenetic tulang (BMP 2, BMP 3 [Osteogenin], BMP 4, dan BMP 7 [osteogenetic protein, OP 1]), Smads 1-8 (kelas protein yang berfungsi sebagai efektor sinyal intraselular untuk TGF- superfamili), faktor faktor transkripsi inti yang mengikat 1 (cbfa 1) merangsang diferensiasi osteoblas, fibroblast faktor pertumbuhan (FGF1, 2), platelet diturunkan faktor pertumbuhan (PDGF), transforming growth factor beta (TGF-) superfamili termasuk matriks metalloproteinase (MMP), dan pertumbuhan endotel vaskular molekul angiogenik Faktor (VEGF a d). Pada awal siklus perbaikan, sel-sel inflamasi sitokin termasuk (Interleukin)-IL 1, IL-2, RANKL dan tumor necrosis Faktor (TNF x dan b). Nilai studi tersebut terletak dalam membantu menentukan: i) mengapa tulang adalah salah satu dari beberapa organ yang sepenuhnya dapat memperbaiki itu sendiri (dalam situasi terbaik) ke pra-luka yang normal struktur dan fungsi, ii) bagaimana molekul ini saling berhubungan dengan satu sama lain dan dengan mekanik-biofisik lingkungan untuk membawa tentang sintesis jaringan tulang, dan iii) yang molekul adalah penentu utama untuk perbaikan tersebut bahwa penggunaannya sebagai agen farmakologis dapat meningkatkan perbaikan. Di antara molekul digunakan secara klinis untuk meningkatkan perbaikan adalah rekombinan morphogenetic tulang manusia protein-2 (RhBMP-2), sedangkan penggunaan eksperimental endotel vaskular faktor pertumbuhan (VEGF), rhBMP 7 (OP1), mengubah faktor pertumbuhan beta (TGF-), platelet diturunkan faktor pertumbuhan (PDGF), hormon paratiroid, dan molekul lainnya yang dinilai di banyak laboratorium (Gerstenfeld et al .,2003). Perbaikan tulang Perbaikan tulang dapat terjadi dengan mekanisme khusus yang berbeda terutama tergantung pada lingkungan biofisik. Meskipun berbagai jenis perbaikan penggunaan yang berbeda yang normal sel dan jaringan, sintesis tulang akhirnya selalu dimediasi oleh mesenchymal dan / atau permukaan osteoblas (Mobl dan SOBL) dan melalui anyaman dan / atau pipihkonformasi matriks. Pola histologis tulang perbaikan adalah: i) perbaikan tulang endochondral (perbaikan dengan kalusformasi), dimediasi oleh lapisan periosteal dalam dan sumsum jaringan, sintesis tulang rawan dan kemudian dijalin dan pipih tulang dalam lingkungan ruang interfragmentary dan mobilitas; ii) perbaikan tulang primer (perbaikan kontak langsung),dimediasi secara eksklusif oleh sistem Haversian intraoseus osteoblas (SOBL) dan osteoklas, tanpa tulang rawan yang fase, di mana sel-sel osteoklas (dalam memotong kerucut) menyerap tulang nekrotik pada kedua sisi fraktur atau osteotomy, diikuti oleh osteoblas sintesis tulang pipih awalnya sejajar dengan sumbu memanjang dari tulang tersebut bahwa tidak ada renovasi tulang perbaikan yang dibutuhkan, dalam lingkungan tidak ada ruang interfragmentary dan kaku stabilitas; iii) perbaikan tulang langsung (gap perbaikan, langsungperbaikan tulang transformasional) dimediasi juga tanpa fase rawan oleh sumsum berasal kapal dan mesenchymal, awalnya tegak lurus dengan sumbu panjang tulang (tenun dan pipih) dalam lingkungan ruang interfragmentary> 0,1 mm dengan stabilitas kaku dan kemudian direnovasi sepanjang sumbu panjang; dan iv) gangguan osteogenesis (callotasis) dimediasi oleh lapisan periosteal dalamdan sumsum (termasuk endosteal) jaringan, sintesis anyaman dan tulang pipih kemudian di celah perlahan melebar, sejajar dengan sumbu panjang tulang dalam lingkungan lebih atau kurang stabilitas dan gangguan lambat. Perbaikan tulang juga harus diperhatikan dalam kaitannya dengan daerah tulang di mana perbaikan yang terjadi, misalnya: cortical (diaphyseal) patah tulang padat tulang kompak danmetaphyseal atau patah tulang epifisis terjadi di spongiosa mana trabekula tulang didistribusikan dalamruang sumsum. The sumber sel perbaikan setelah fraktur atauosteotomy tulang dapat dari i) osteogenik batin lapisan periosteum, ii) sel osteoprogenitor terkait dengan pembuluh darah dari sistem Haversian dalam tulang kortikal, iii) sel endosteal (endosteum) lapisan korteks batin, iv) tidak dibedakan mesenchymal dari sumsum tulang, dan v) (menurut beberapa) yang "jaringan lunak" sel-sel terdiferensiasi dari otot sekitarnya dan jaringan ikat berdasarkan mereka kemampuan untuk membedakan yang diperlukan. Lingkungan tersedia untuk perbaikan menentukan sumber sel berfungsi sebagai agen perbaikan primer. Dalam perbaikan tulang endokhondral dengan gerakan antara fragmen periosteum adalah

Page 10

62 F Shapiro Perkembangan tulang dan perbaikan fraktur sumber utama memperbaiki sel-sel. Dengan fiksasi internal kaku dan coaptation anatomi dari fragmen dengan jarak kurang dari 0,1 mm, perbaikan secara eksklusif dari intracortical yang sel osteoprogenitor kapal terkait dan dengan langsung perbaikan tulang dengan fiksasi kaku tetapi kesenjangan yang lebih besar dari 0,1 mm sel sumsum batang adalah sumber perbaikan primer pindah ke celah interfragmentary. Diskusi fitur struktural tertentu dari tulang pengembangan dan perbaikan Tulang tenun dan tulang pipih Pembentukan tulang dimulai dengan deposisi matriks dalam Pola berorientasi secara acak disebut sebagai tenunan atau kasar tulang berserabut diikuti oleh penggantinya dengan tulang dengan struktur pipih definitif (Gambar 12). Ada beberapa pola deposisi tulang pipih pada vertebrata digambarkan sebagai: i) lamellae seragam mengelilingi seluruh yang diameter tulang, ii) pola yang lebih kompleks ditandai dengan lamina terpisah dari yang berdekatan struktur dengan kanal vaskular, atau iii) beberapa Haversian sistem atau osteones seperti terjadi pada mamalia yang lebih tinggi termasuk manusia (Foote, 1916). Sebuah sistem Haversian atauosteon di tulang kortikal mengacu pada kanalis sentralis yang mengandunglongitudinal berorientasi kapal dan terkait sel osteoprogenitor dikelilingi oleh lamellae konsentris matriks tulang. Banyak sistem Haversian hadir dalam penampang tulang kortikal. Berorientasi longitudinal kekosongan yang mengandung osteosit yang tertanam dalam lamellae yang dan menghubungkan kedua sel yang berdekatan dan osteoblas menyertai pembuluh darah. Canaliculi mengandung sel osteosit proses memperpanjang ke dan dari kekosongan tersebut. Pembentukan, struktur dan renovasi terus menerus tulang matriks telah menjadi subyek rinci investigasi dengan berbagai karya mendefinisikan: kasar berserabut tulang primer dan tulang pipih halus berserabut (Jaffe, 1929); anyaman-berserabut tulang, tulang paralel-berserabut dan tulang pipih (Weidenreich, 1930); dan anyaman berserabut tulang, primer osteones, osteones sekunder, tulang permukaan, dan interstitial tulang (Smith, 1960a; Smith, 1960b). Mekanisme yang daerah tulang anyaman kemudian ditemukan terdiri dari tulang pipih padat adalah dari cukup biologis dan klinis penting. Tulang Kain di manusia dipandang khas berkaitan dengan tulang Formasi: i) pada janin dan bayi baru lahir, ii) di awal awal perbaikan berikut patah tulang dan osteotomies, dan iii) di negara patologis beragam seperti osteogenesis imperfecta dan osteopetrosis. Tulang Kain disintesis dengan membedakan mesenchymal, yang kita sebut sebagai mesenchymal osteoblas (mobl), yang baru saja dibedakan bersama Gambar 12 . sintesis matriks tulang, baik dalam perkembangan normal dan fraktur atau osteotomy perbaikan, biasanya dimulaidengan sintesis tulang tenunan diikuti oleh sintesis tulang pipih setelah perancah tenun di tempat. Osteonal tulang, membentuk sekitar pembuluh darah Haversian pusat yang umumnya sejajar sepanjang sumbu panjang tulang, dimulai sebagai osteons dasar atau primer dan berkembang dengan pemadatan pipih untuk sebagian dipadatkan dan kemudian sepenuhnya dipadatkan tulang. Hal ini terjadi sebagai osteoblas permukaan mensintesis tulang pipih pertama pada permukaan tulang tenunan dan kemudian membangun deposisi jaringan melingkar di sekitar dan menuju kapal pusat. Bentuk tulang pipih juga di daerah-daerah metafisis tetapi non-osteonal di alam.

Page 11

63 F Shapiro Perkembangan tulang dan perbaikan fraktur pra-osteoblas baris osteoblas di wilayah lokal di mana tidak ada tulang hadir. Memiliki matriks dengan acak kolagen berorientasi dan relatif hiperseluler dengan putaran sel oval dihubungkan oleh proses sel di canaliculi, yang juga secara acak berorientasi. Hal ini lemah struktural dan disintesis terutama untuk melayani sebagai perancah di atasnya dan tulang pipih mekanis kuat berorientasi lebih baik diendapkan. Setelah jumlah yang cukup tulang tenunan memiliki telah disetorkan untuk melayani sebagai perancah, osteoblas, yang kita sebut sebagai osteoblas permukaan (SOBL), menyelaraskan dalam satu Array sepanjang permukaan tulang tenunan dan deposito matriks baru dalam orientasi linear atau pipih. Tulang pipih kurang seluler dari tulang tenunan, yang osteosit diratakan dan sejajar sepanjang sumbu panjang lamellae masing dalam matriks, dan canaliculi yang lebih teratur berpola paralel dan tegak lurus terhadap yang osteosit dan pembuluh darah yang berdekatan. The lamellae di sekunder (direnovasi) menyelaraskan tulang berlapis-lapis osteons silinder sekitar pembuluh darah utama. Perbedaan antara tulang tenunan dan pipih dapat biasanya dilakukan dengan mikroskop cahaya dimodifikasi terutama ketika dua jenis erat apposed (Gbr. 4). Definitive perbedaan dibuat namun dengan mikroskop cahaya terpolarisasi menggunakan dua lensa polarisasi disisipkan di antara cahaya sumber dan slide histologi di panggung berputar (Modis, 1991). Lensa polarisasi memungkinkan lewatnya cahaya hanya satu pesawat. Tulang Kain tidak memungkinkan cahaya untuk lulus seluruh rotasi 360 derajat lengkap dari spesimen karena selalu ada organisasi acak kolagen fibril terlepas dari rotasi spesimen. The tulang woven dikatakan isotropik karena acakorientasi kolagen yang tidak mempengaruhi polarisasi cahaya. Penyesuaian paralel kolagen fibril pada tulang pipih memungkinkan tulang untuk mengirimkan cahaya terpolarisasi pada derajat tertentu rotasi dari dua polarizer. Ketika polarizer berada di pesawat yang sama dengan lamellae, yang terjadi pada derajat tertentu rotasi, cahaya terang ditransmisikan. Tulang pipih dikatakan anisotropic karena sifat dari kolagen berorientasifibril berbeda dalam arah yang berbeda, yang memungkinkan transmisi cahaya melalui polarizer berorientasi dalam satu pesawat dan tidak ada transmisi di sudut kanan untuk itu. The lamellae tulang kortikal tidak semua di sama Namun pesawat. Karya-karya awal Gebhardt (1905) dan Petersen (1930) menunjukkan baik struktural organisasi serat kolagen pada tulang dewasa. Tipis dan tebal lamellae alternatif dan berdekatan lembar diposisikan pada sudut miring satu sama lain dalam apa yang disebut sebagai "kayu lapis bengkok" orientasi (Giraud-Guille, 1988) untuk dukungan struktural. Sudut antara array yang berdekatan dalam tulang pipih telah dipelajari (Weidenreich, 1930) dan itu menunjukkan bahwa sebagian besar sudut 30 derajat dengan subset pada 70 derajat (Weiner et al .,1997). Mereka mengusulkan sebuah model struktural untuk kolagen organisasi dengan unit pipih individu (tebal dan lamellae tipis) yang terdiri dari 5 array fibril paralel masing-masing diimbangi dengan 30 derajat. The spiral memutar orientasi serat di tulang lamellae telah dinilai oleh orang lain juga (Wagermaier et al ., 2006, Weidenreich, 1930). Lain Fitur kolagen orientasi fibril dalam lamellae adalah bahwa hal itu sebuah proses self-assembly dalam matriks ekstraseluler organikditentukan untuk sebagian besar oleh kondisi tegangan-regangan lokal dan oleh sifat kimia intrinsik kolagen molekul bukannya khusus sel-diarahkan (Bouligand et al , 1985;. Cisneros et al , 2006;. Kadler et al., 1996). Perbaikan tulang endokhondral Perbaikan tulang endokhondral menggambarkan perbaikan tulang yang terjadi di lingkungan awal macromotion dan kemudian micromotion antara fragmen seperti dengan fraktur dirawat di gips atau traksi dengan. Setelah cedera ada luas perdarahan dengan robeknya periosteum danjaringan lunak yang berdekatan. Alarge hematoma yang dikandung olehsekitar bentuk jaringan setelah mana darah fibrinous gumpalan dibentuk untuk melayani sebagai media untuk ingrowth sel perbaikan.Yang pertama beberapa hari pasca fraktur ditandai oleh fase inflamasi . Sekarang dianggap bahwa molekulterkait dengan fase inflamasi dan bekuan darah formasi sangat penting untuk memulai perbaikan yang benar respon. Lapisan fibrosa luar periosteum akhirnya reconstitutes mengandung hematoma dan bekuan sedangkan lapisan cambial batin mengalami intens proliferasi dan diferensiasi untuk memulai dan melaksanakan perbaikan. Beberapa pengamat merasa bahwa berdekatan dibeda-bedakan mesenchymal lunak sel-sel jaringan ikat dari cedera jaringan termasuk otot bahkan, tendon, dan fasia juga berpartisipasi dalam perbaikan dengan induksi sepanjang tulang rawan / tulang baris. Perbaikan tulang dimulai dari pinggiran korteks, beberapa sentimeter dari lokasi fraktur, sebagai bagian lapisan periosteum ditinggikan meletakkan intra membran anyaman tulang terhadap korteks di kandang dan masih baik vascularized bagian dari situs perbaikan. Dekat terhadap fraktur namun gerakan relatif lingkungan perbaikan dan hipoksia jaringan relatif karena kerusakan pada suplai darah menyebabkan pembentukan dengan periosteum bagian dalam dan mesenchymal dibeda-bedakan Sel-sel dari massa tulang rawan besar baik di luar korteks, kalus eksternal , dan dalam korteks, kalus internal yang .Kalus yang awalnya tulang rawan dan fibrocartilaginous berfungsi untuk menstabilkan situs yang patah tulang, sebuah tindakan yang kemudian nikmat pembentukan tulang. Vaskularisasi kemajuan dalam lingkungan yang semakin stabil lebih ke dalam kalus dari pinggiran terjauh korteks jauh dari situs facture dan dari dilarutkan periosteum pada margin luar kalus eksternal. Dalam melakukan tulang sehingga tenun relatif cepat disintesis pada core tulang rawan kalsifikasi kalus sampai perbaikan tulang rawan telah dikonversi sepenuhnya ke tulang oleh Mekanisme endokhondral. Menstabilkan Ini lebih lanjut fraktur. Tahap selanjutnya dari proses perbaikan melibatkan mengubah tulang tenunan tulang pipih, penyerap kalus eksternal yang tidak lagi diperlukan karena fraktur ujung telah dijembatani dan distabilkan dengan penyembuhan jaringan, dan renovasi tulang kortikal Haversian untuk berbohong sepanjang sumbu longitudinal. Proses penyembuhan disebut perbaikan tulang sebagai endokhondral sejak sintesis tulang rawan untuk menjembatani fraktur berakhir akhirnya mengulangi mekanisme yang sama untuk pembentukan tulang yang digunakan pada pertumbuhan piring, hipertrofi yaitu kondrosit, tulang rawan matrix

Halaman 12

64 F Shapiro Perkembangan tulang dan perbaikan fraktur kalsifikasi, invasi hipertrofik kondrosit kekosongan oleh sel osteoprogenitor dan pembuluh darah, dan jaringan tulang formasi pada core tulang rawan kaku. Istilah endokhondral hanya mengacu pada jaringan diganti dalam membentuk jaringan tulang definitif sejak tulang terbentuk akhirnya memiliki struktur yang sama dan molekul komposisi sebagai tulang dibentuk oleh mekanisme lain (Gambar. 13 dan 14). Deskripsi penyembuhan tulang menggunakan mekanisme ini dipahami dalam garis dasar pada 1700-an dan jelas diuraikan oleh Dupuytren (1847), jauh sebelum era dari histologis atau penilaian radiografi. Histologis The kriteria telah banyak dinilai selama masa lalu abad dan banyak paper yang menjelaskan proses terus untuk menjamin perhatian (Cornil dan Coudray, 1904; Koch, 1924; McKibbin, 1978; Wehner, 1921). Deskripsi dan ilustrasi perbaikan tulang endokhondral oleh Urist dan Johnson (1941), Ham dan Harris (1971) dan Ham (1979) sangat rinci. Fitur utama dari mekanisme perbaikan endokhondral diilustrasikan dalam bagian dari penyembuhan poros pertengahan femoralis fraktur pada kelinci (Gambar. 15-27). Bahkan dalam model ini perbaikan yang tampaknya struktural beragam, kita bisa melihat prinsip-prinsip biofisik mengarahkan perbaikan tulang menjadi operasi. Bentuk tulang intramembran awalnya pada korteks luar di paling perifer tetapi juga paling stabil dan terbaik daerah situs perbaikan vascularized. Setelah kalus tulang rawan menstabilkan situs yang patah tulang, vaskularisasi bergerak ke dalam dari pinggiran dan perbaikan tulang endokhondral terjadi. Hal ini awalnya tenunan dan dimediasi oleh osteoblas mesenchymal (mobl) tetapi sekali ada tenunan matriks cukup, osteoblas permukaan (SOBL) mensintesis tulang pipih pada core tulang tenunan. Tulang pipih kemudian berkembang ke arah yang Haversian konformasi mengelilingi dan mendekati kapal. Final tahap dalam proses perbaikan ini melibatkan resorpsi ekstra tulang kortikal dan remodeling tulang kortikal untuk lamellae sejajar dengan sumbu longitudinal. Perbaikan tulang terminologi dalam lingkungan yang stabil kaku (Primer dan langsung) Ketika lingkungan yang stabil untuk perbaikan didirikan oleh fiksasi bedah awal fragmen kebutuhan untuk besar tulang rawan kalus eksternal dilewati. Dengan sangat kaku memfiksasi seluruh urutan endokhondral dapat dilewati dan tulang dapat membentuk kalus tanpa dan memang tanpa penempatan jaringan tulang rawan sama sekali. Fitur perbaikan lingkungan namun masih akan menentukan sifat perbaikan tulang termasuk jenis dan orientasi matriks tulang disintesis. Ketika tulang terbentuk tanpa mediasi fase tulang rawan di anatomis dikurangi dan kaku stabil patah tulang atau radiografi osteotomi tulang menunjukkan perbaikan yang akan disimpan dalam korteks dan mungkin rongga sumsum tanpa kalus eksternal dan tidak ada, atau hampir tidak ada, elevasi periosteal. Terminologi yang digunakan untuk menggambarkan mekanisme ini perbaikan perlu didefinisikan karena kelompok yang berbeda menggunakan istilah yang sama di sedikit cara berbeda. Banyak orang akan menggunakan istilah primer dan langsung perbaikan tulang bergantian untuk menunjukkan perbaikan tulang tanpa penampilan radiologis dari setiap tulang baru periosteal reaksi atau kalus eksternal. Dalam ulasan ini kita mendefinisikan primer bonerepair sebagai perbaikan yang terjadi secara ketat dalam korteksdalam situasi di mana patah tulang atau osteotomi yang kaku dikompresi dalam mode anatomi tanpa interfragmentary gap menyebabkan perbaikan terjadi dengan tulang pipih awal deposisi sudah sejajar dengan sumbu panjang tulang oleh sel osteoprogenitor dalam kanal Haversian atau osteoklas kerucut pemotongan (Gambar. 28). Hal ini juga disebut sebagai kontak perbaikan (Perren et al,. 1969; Perren, 1979; Schenk danWillenegger, 1964). Kami mendefinisikan perbaikan tulang langsung sebagai perbaikanyang terjadi dalam situasi di mana patah tulang atau osteotomies menjalani fiksasi bedah kaku tetapi meninggalkan gap interfragmentary lebih besar dari 0,1 mm sehingga perbaikan dapat terjadi tanpa tulang rawan mediasi tapi tulang terbentuk berasal dari sel-sel sumsum dan sejajar di sudut kanan dengan sumbu panjang tulang sedemikian rupa sehingga harus selanjutnya menjalani renovasi untuk menyelaraskan tulang pipih sepanjang sumbu longitudinal. Hal ini juga disebut sebagai gap perbaikan (Perren, 1979) atau perbaikan tulang langsung transformasional (Shapiro, l988). Istilah tulang transformasional langsung perbaikan menggunakan "langsung", karena tidak ada mediasi dari fase rawan dengan jaringan tulang terbentuk awalnya, dan "Transformasional" karena sintesis tulang tenunan awal adalah segera dimodelkan konformasi pipih di sudut kanan terhadap sumbu membujur, dan kemudian direnovasi lagi ke konformasi paralel pipih dengan sumbu longitudinal. Dimana mekanisme ini perbaikan tulang terjadi tampaknya bahwa tulang pipih (tegak lurus terhadap sumbu panjang, dapat Gambar 13 . radiografi dari pengungsi pertengahan diaphysealfraktur humerus menggambarkan perbaikan tulang endokhondral dengan kalus pada 3 minggu pasca-cedera pada pasien dengan osteogenesis imperfecta. Perhatikan lebih maju penyembuhan radius sebelumnya dan patah tulang ulna distal. Gambar 14 . radiografi humerus yang sama ditunjukkan padaAngka 13 pada satu tahun pasca cedera menunjukkan lengkap perbaikan dengan renovasi yang sangat baik.

Halaman 13

65 F Shapiro Perkembangan tulang dan perbaikan fraktur Gambar 15 . bagian Longitudinal penyembuhan pertengahanfraktur diaphyseal di satu minggu di kelinci femur menunjukkan tahap awal pembentukan tulang endochondral. Ada adalah kalus eksternal dan internal. Pada bagian atas yang perbaikan tulang rawan dan lapisan fibrosa yang periosteum telah dilarutkan. Gambar 16 . lihat daya yang lebih tinggi dari angka 15 menunjukkanbagian atas dari kalus eksternal di tingkat fraktur. Jaringan fibrosa atasnya terlihat di atas dan awal perbaikan kartilago (di bagian bawah). Gambar 17 . lihat daya yang lebih tinggi dari angka 15 di ujungWilayah yang tepat perbaikan (atas korteks) pada satu minggu menunjukkan pembentukan tulang baru periosteal terhadap korteks di formasi yang tepat tapi tulang rawan terhadap korteks di sebelah kiri dekat dengan fraktur lebih mobile dan kurang stabil situs. Gambar 18 . lihat daya yang lebih tinggi dari bagian tengahAngka 17 menunjukkan jaringan tulang rawan terhadap bertahan korteks pada satu minggu, tetapi juga jejak awal tulang tenun sebagai vaskularisasi dan tulang periosteal semakin disintesis dari pinggiran ke wilayah tengah berdekatan dengan lokasi fraktur. Angka 15-27 . Photomicrographs menggambarkan perubahan progresif dengan perbaikan tulang endochondral di kelinci pertengahanfraktur femur diaphyseal. Berbagai tingkat pembesaran menggambarkan fitur struktural. Semua bagian yang paraffin tertanam dan diwarnai dengan hematoksilin dan eosin.

Page 14

66 F Shapiro Perkembangan tulang dan perbaikan fraktur Gambar 19 . Photograph di 5 minggu menggambarkan kedua berlimpahkalus tulang dengan pembentukan tulang membran bersama dengan perbaikan endokhondral di femur kelinci. Baru disintesis tulang telah menggantikan massa tulang rawan menggunakan endokhondral yang mekanisme. Gambar 20 . lihat daya yang lebih tinggi dari angka 19 menunjukkan bertahantulang rawan dari kalus eksternal atas dengan invasi vaskular dari tulang rawan yang terkait dengan tulang endokhondral klasik formasi pada core tulang rawan. Gambar 21 . perbaikan endokhondral di femur kelinci di 6 mingguditampilkan. Ada relatif sedikit tulang rawan yang asli yang terus berlangsung kalus eksternal, meskipun melintang luas perpindahan yang terjadi. Gambar 22 menunjukkan pematangan awalnya disintesisperiosteal anyaman tulang baru dengan osteoblas permukaan dan beberapa segmen pipih kini hadir. Gambar 23 menunjukkan invasi vaskular dari kalus tulang rawandengan pembentukan tulang dan permukaan osteoblas baru. Gambar 24 menunjukkan pembentukan tulang klasik endokhondralpada sisa-sisa tulang rawan mineral seperti yang akan terlihat di pembentukan tulang metaphyseal normal. Permukaan osteoblas segera lini tenunan tulang setelah yang terakhir telah disimpan.

Page 15

67 F Shapiro Perkembangan tulang dan perbaikan fraktur dibentuk langsung di celah ketika kesenjangan yang 0,2 mm lebar atau kurang sedangkan kesenjangan yang lebih besar membentuk anyaman tulang awalnya dan kemudian pipih. Bahkan dengan studi kompresi plating klasik osteotomi melintang diakui bahwa korteks segera di bawah piring itu stabil tanpa gap intergfragmentary memungkinkan untuk trans primer osteotomy tulang Haversian atau hubungi penyembuhan sementara korteks yang berlawanan memiliki pembukaan sedikit mengarah ke kesenjangan mekanisme penyembuhan (Muller, l978; Perren et al , 1969.;Perren, 1979; Schenk dan Willenegger, 1967) (Gambar. 29, 30a, 30b dan). Perbaikan oleh ingrowth jaringan tulang awalnya tegak lurus terhadap sumbu panjang tulang dengan sebagian atau osteotomi melintang lengkap telah dicatat oleh lain pengamat (Olerud dan Danckwardt-Lilliestrom, 1969; Wieder, 1907). Perbaikan tulang primer Perbaikan tulang primer, juga disebut sebagai penyembuhan kontak, mengacu pada perbaikan tulang dalam korteks berikut anatomi pengurangan fraktur dan fiksasi internal kaku di bawah kompresi, yang menghilangkan kesenjangan interfragmentary (Gbr. 28). Perbaikan terjadi secara sintesis tulang pipih sejajar dengan sumbu panjang tulang dari osteoprogenitor sel dalam pembuluh membujur Haversian. Apathway melalui tulang kortikal yang padat dibuat oleh apa yang disebut sebagai kerucut osteoklas-osteoklas pemotongan di mana menyerap tulang dan segera diikuti ke dalam ruang yang diciptakan oleh ingrowth kapal dan osteoblas yang mensintesis pipih matriks di dinding kortikal yang sudah ada sebelumnya (Gambar. 29, 30a, dan 30b). Stabilisasi pelat kaku menghilangkan kebutuhan untuk pembentukan kalus eksternal dan untuk masuknya kapal perbaikan dan sel-sel dari sumsum karena setiap celah fraktur bagi mereka untuk masuk telah ditutup. Karena padat dan biasanya perancah berorientasi untuk perbaikan ada, dalam bentuk aslinya korteks berkurang dan dipegang oleh fiksasi kompresi kaku, osteoblas permukaan cukup untuk perbaikan tanpa perlu bahkan untuk sel mobl. Ini varian dari perbaikan tulang telah dicirikan dengan baik dalam radius anjing (Perren et al , 1969.;Perren, 1979; Schenk dan Willenegger, 1964; Schenk dan Willenegger, 1967; Schenk dan Hunziker, 1994). Angka 22 hingga 25 menunjukkan views daya yang lebih tinggi dari daerah yang dipilih dari angka 21 untuk menunjukkan perbaikan jaringanpola sebagai tulang kalus eksternal diperkuat dan direnovasi terhadap tulang kortikal yang normal. Gambar 25 menunjukkan lapisan fibrosa luar periosteum(P) di bawah ini, pembentukan tulang tenunan baru (W) dengan beberapa permukaan osteoblas di tempat untuk melanjutkan pembentukan tulang dengan pipih jaringan, dan tulang rawan di bagian atas (C) mengalami endokhondral osifikasi. Gambar 26 perbaikan fraktur. pada 7 minggu ditampilkan. Kortikal yangfragmen di kanan kiri dan jauh sekarang sepenuhnya dijembatani oleh perbaikan tulang. Masih ada kalus eksternal menonjol tapi semua jaringan tulang rawan telah digantikan oleh tulang. Gambar 27 . Pandangan daya yang lebih tinggi dari bagian tengahkalus eksternal angka 26 menunjukkan anyaman tulang (W), sebagian besar yang telah ditutupi dengan baru-baru ini disintesis tulang pipih (L). Tulang pipih meningkat dan pengorganisasian untuk kompak jaringan.

Halaman 16

68 F Shapiro Perkembangan tulang dan perbaikan fraktur Perbaikan tulang langsung (cacat oval) Kami menilai perbaikan tulang kortikal di ayam dewasa humerus setelah menciptakan oval 10mm x 3mm unicortical cacat dengan sumbu panjang cacat sejajar sepanjang poros (Glimcher et al ., 1980) [Model cacat unicorticalmemberikan stabilitas (karena sebagian besar korteks tetap utuh melingkar) tetapi juga interfragmentary ruang yang dapat bervariasi dalam ukuran dan bentuk geometris.]. Seluruh urutan perbaikan tulang diamati histologis dari awal pembentukan berserat longgar jaringan dalam gumpalan hematoma untuk penyembuhan akhirnya situs dengan baik memerintahkan tulang pipih delapan minggu setelah operasi. Stabilitas cukup besar dengan model ini, karena sebagian besar korteks silinder tetap utuh, yang perbaikan tulang tanpa mediasi dari fase tulang rawan terjadi tapi ada berbagai diferensiasi jaringan di seluruh yang cacat karena ukurannya yang relatif besar dan tidak teratur geometri. Perbaikan tidak terjadi secara seragam dengan sama pola jaringan di seluruh cacat. Sintesis awal tulang perbaikan pada satu minggu yang dijalin dan lokal yang berdekatan ke korteks bertahan. Keempat spesimen minggu di seluruh cacat sangat informatif dalam hal matriks pola pengendapan karena menangkap seluruh riam perbaikan (Gbr. 31). Tulang di pinggiran, yang semula tenunan sudah diubah menjadi osteonal baru tulang pipih berdekatan dengan korteks bertahan. Satu kaleng mudah mengenali core awalnya disintesis dari anyaman tulang sekitar yang tulang pipih telah disetorkan ke sistem Haversian awal. Lebih dekat ke arah pusat cacat tulang woven mendominasi tetapi beberapa permukaan osteoblas sekarang terlihat berada di tengah cacat mesenchymal berdiferensiasi bertahan yang hanya membedakan menjadi osteoblas mesenchymal dan mulai mensintesis tulang tenunan (Gambar. 31 dan 32). Perbaikan selesai dengan 8 minggu dengan semua jaringan tulang baik direnovasi atau sedang direnovasi untuk konformasi pipih. Perbaikan tulang langsung (cacat melingkar) Wehave juga menilai perbaikan tulang kortikal di kelinci femoralis dan cacat kortikal tibialis dihasilkan oleh 2,4 mm unicortical lubang bor (Shapiro, 1988). Hal ini juga memungkinkan untuk perbaikan dalam lingkungan spesifik stabilitas kaku dengan gap intersegmental dari ukuran tertentu. Mekanisme ini sering disebut sebagai gap penyembuhan tapi kami menyebutnya sebagai langsung perbaikan tulang transformasional. Kami mencatat pembentukan tulang baru dimulai pada sumsum dan maju ke dasar cacat oleh satu minggu. Awalnya, sintesis tulang baru terjadi perifer, apposed ke tepi yang sudah ada dari pipih tulang kortikal. Deposito awal pada korteks memiliki berbeda tenunan konformasi matriks. Proses perbaikan terkait dengan front vaskular kaya yang awalnya bentuk dari sumsum dan bergerak ke cacat di sudut kanan dengan sumbu panjang tulang. Tidak ada pembentukan tulang awalnya dari periosteum atau dari Haversian sistem intracortical. Pembentukan tulang tidak terjadi pada Tingkat seragam di seluruh cacat. Sebagai salah satu mempelajari sebuah Gambar 28 . Photomicrograph menggambarkan tulang primerperbaikan setelah osteotomy non-pengungsi melintang distabilkan dengan plating kompresi kaku di anjing radius. Perbaikan terjadi sepanjang sumbu panjang tulang dalam korteks sebagai kerucut osteoklas pemotongan dari Kapal Haversian melewati garis osteotomy, inti sebuah ruang, dan kemudian mensintesis tulang pipih pada kortikal yang Dinding sepanjang sumbu longitudinal. (Dari Perren S, J Tulang Bersama Surg 2002; 84B : 1093-1110, direproduksi denganizin dan hak cipta dari Masyarakat Editorial Inggris Bone dan Bedah Bersama.) Gambar 29 . Ilustrasi menunjukkan2 jenis perbaikan yang terjadi di sama tulang berikut osteotomy tetap dengan piring kompresi unicortical kaku. Dalam korteks segera di bawah piring tidak ada ruang interfragmentary dan perbaikan oleh intracortical primer atau mekanisme terjadi kontak dengan pipih tulang disintesis awalnya sepanjang sumbu longitudinal menggunakan cone cutting mekanisme. Pada korteks yang berlawanan, sedikit membuka terjadi yang mengarah ke perbaikan dengan tulang tanpa tahap tulang rawan oleh mekanisme gap sejak kecil ruang interfragmentary memungkinkan untuk invasi vaskular dari sumsum rongga bersama dengan sel-sel mesenchymal yang mensintesis tulang pipih di kanan sudut terhadap sumbu membujur sehingga renovasi lebih lanjut akan diperlukan.

Halaman 17

69 F Shapiro Perkembangan tulang dan perbaikan fraktur seluruh bidang perbaikan dari korteks ke korteks, bagian tengah cacat diisi dengan mesenchymal dan menuju pinggiran, perbaikan sedikit lebih maju dengan mesenchymal telah dibedakan menjadi mesenchymal osteoblas yang mengelilingi diri dengan tulang tenunan matriks (Gambar. 33). Oleh 2 minggu, awalnya disintesis matriks tenun di pinggiran cacat mulai menjadi dikelilingi dirinya dengan berorientasi lebih baik, pada dasarnya pipih matriks, berbingkai tertib oleh osteoblas permukaan. Oleh 3 minggu, tulang perbaikan telah mengisi cacat. The akumulasi tulang tenunan sekarang berbingkai benar oleh osteoblas permukaan gemuk dan resorpsi tulang tenunan segmen oleh osteoklas multi-bernukleus sedang berlangsung. A Perbedaan terlihat antara osteoblas mesenchymal, yang mengelilingi diri dengan matriks osteoid dari konformasi anyaman, dan permukaan osteoblas, yang terletak turun osteoid di konformasi pipih pada sebelumnya disintesis teranyam. Osteoblas permukaan berbaring bawah tulang di konformasi pipih cukup awal sekali perancah dari matriks tulang tenun telah disimpan. Proporsi tulang pipih meningkat dengan cepat seperti yang hanya beberapa core tulang tenunan bertahan pada empat minggu. The pipih tulang perbaikan menjadi terorganisir ke dalam Haversian sistem osteonal konformasi. Sebagai awal ingrowth vaskular adalah dari rongga sumsum, dan karena hal ini pola berlanjut, sistem Haversian disimpan adalah sejajar dengan kapal dan di sudut kanan ke Haversian yang sistem korteks rusak. Tanda-tanda awal Keterkaitan pembuluh Haversian intracortical dan pembuluh di lokasi cacat terlihat di dua minggu, tetapi mereka lebih menonjol dengan tiga minggu sebagai beberapa osteoklas kerucut pemotongan, diikuti oleh osteoblas, bentuk. Dengan enam sampai delapan minggu, sistem Haversian dari yang sudah ada korteks mulai melintasi bagian perifer dari perbaikan tulang, tetapi keselarasan matriks dan kapal perbaikan tulang di seluruh situs cacat masih terutama pada sudut kanan terhadap sumbu panjang korteks selama dua belas minggu setelah operasi (Gbr. 34). Polarisasi mikroskop cahaya menunjukkan pipih perbaikan tapi nyata orientasi bidang fibril yang berbeda bahkan beberapa minggu setelah cedera. The osteosit tulang perbaikan pipih panjang, oval, dan elips; sumbu panjang sejajar sejajar dengan Gambar 30 . Angka-angka ini menggambarkan osteoklas memotong kerucut. Diagram di (a) menunjukkan aktivitas yang lewat dari maju kiri ke kanandipimpin oleh osteoklas berinti yang menyerap tulang diikuti oleh kapal pusat dan osteoblas permukaan sintesis pipih tulang. (b) menggambarkan kerucut pemotongan melewati nekrotik kelinci tulang kortikal untuk memulai perbaikan.a b Gambar 31 . Photomicrograph menunjukkan bagian yang benar-benarmelintasi situs perbaikan dari korteks ke korteks ayam humerus oval Model cacat kortikal pada 4 minggu pasca-cedera. Korteks bertahan utuh berada di ujung kanan dan kiri. Terpusat ada beberapa sel mesenchymal dibedakan. Dalam berdekatan daerah jauh dari pusat sel mesenchymal memiliki dibedakan untuk osteoblas mesenchymal mensintesis tenunan tulang. Lebih dekat ke korteks, di mana perbaikan awal dimulai dengan tulang anyaman disintesis pada perancah kortikal, baru lebih lanjut pembentukan tulang oleh osteoblas permukaan telah menyebabkan osteonal baru pembentukan tulang pada jaringan tulang tenunan. Gambar 32 . Pandangan daya yang lebih tinggi dari satu sisi cacatmenunjukkan sel-sel yang belum berdiferensiasi di paling kiri dan perbaikan kaskade lewat ke kanan. Pada ujung kanan ada tulang pipih osteonal pembentukan pada jaringan anyaman. Maskapai 2 photomicrographs menggambarkan kaskade perbaikan menunjukkan bahwa seluruh kesenjangan tidak mengalami perbaikan dengan jaringan yang sama pada waktu yang sama tapi perbaikan yang dimulai perifer, menggunakan korteks bertahan sebagai perancah, dan kemudian melewati menuju pusat cacat, wilayah yang menyembuhkan terbaru.

Halaman 18

70 F Shapiro Perkembangan tulang dan perbaikan fraktur lamellation dan dengan demikian tegak lurus terhadap sumbu panjang kekosongan dalam tulang pipih kortikal yang berdekatan. The canaliculi berkembang dengan baik dan menunjukkan karakteristik dan orientasi yang lebih teratur canaliculi kortikal normal. The canaliculi dalam perbaikan anyaman osteosit tulang pingsan dari badan sel bulat dalam mode kurang selaras, sedangkan yang dari perbaikan pipih memanjang osteocytes diselaraskan dengan baik. Pola ini untuk perbaikan cacat melingkar telah dijelaskan dalam karya peneliti lain dan dengan baik sebuah Fenomena didokumentasikan (Draenert dan Draenert, 1980; Johner, 1972; Schenk dan Willenegger, 1977). Tutup pemeriksaan beberapa studi yang menggunakan drill kortikal lubang Model menunjukkan bahwa tulang tenunan kadang-kadang terbentuk awalnya pada satu minggu cacat yang sekecil 0,2 mm serta cacat 0,5 mm, 2,4 mm cacat yang kita dilaporkan, dan cacat oval yang lebih besar di ayam humerus. Jika cacat sekecil 0,2 mm menunjukkan pembentukan tulang tenunan awalnya, maka banyak penyembuhan dengan fiksasi kaku dalam situasi klinis terjadi dengan mekanisme digambarkan sebagai gap penyembuhan atau tulang transformasional langsung perbaikan. Bahkan ketika sel-sel mesenchymal lolos langsung ke konformasi pipih, misalnya sebagai osteoblas permukaan tulang deposit pada korteks bertahan ketika kesenjangan langkah-langkah hanya 0,01-0,2 mm, sumber dan orientasi sel perbaikan, kapal, dan matriks menunjukkan berbeda Mekanisme dari perbaikan trans-Haversian benar-benar utama, di bahwa osteonal renovasi masih harus terjadi. Kehadiran tulang pipih pada sudut kanan atau tegak lurus terhadap sumbu panjang tulang menyiratkan titik kelemahan struktural tidak sepenuhnya diperkuat sampai renovasi osteons dari perbaikan tulang sepanjang sumbu longitudinal (Olerud dan Danckwardt-Lilliestrom, 1968; Perren et al , 1969.; Schenk dan Willenegger, 1967; Shapiro, 1988). Studi tulang model cacat dalam lingkungan yang stabil membantu untuk mengidentifikasi efek khusus pada perbaikan ukuran dan stabilitas gap (Claes et al , 1997;. Perren, 1979) dan efekstabilitas mekanik pada vaskularisasi tulang perbaikan (Claes et al ., 2002).Gangguan osteogenesis Mekanisme akhir dari perbaikan tulang gangguan osteogenesis, di mana pembentukan tulang terjadi di stabil lingkungan karena fiksasi eksternal tapi satu sasaran intermiten atau kontinu perpanjangan tambahan. Ini Mekanisme diidentifikasi dalam kaitannya dengan tulang panjang memanjang untuk memungkinkan perbaikan tulang terjadi tanpa perlu untuk stabilisasi internal tambahan atau okulasi tulang. Kami dilakukan gangguan osteogenesis tibia di kelinci Model menggunakan fixator eksternal (Gambar. 35 sampai 40). Tak lama setelah gumpalan darah osteotomy hadir dalam sumsum rongga dan sekitar lokasi osteotomy. Histologis bagian mengungkapkan koleksi sel darah merah dalam massa fibrillar. Mayoritas perbaikan awal berasal dari situs periosteal tapi situs sumsum akan segera terlibat. Ada demarkasi yang tajam perbaikan dalam sumsum Gambar 33 . Photomicrograph pada 2 minggu menunjukkan tenunanpembentukan tulang oleh osteoblas mesenchymal (di sebelah kiri) di dekat pusat cacat. Sintesis Asli dari rim tipis tulang pipih pada korteks bertahan telah terjadi (Di kanan) dan ini segera berbingkai dengan lapisan dari permukaan osteoblas. Gambar 34 . Photomicrograph pada 8 minggu menunjukkan kesenjanganharus diisi dengan tulang di konformasi pipih meskipun sumbu panjang perbaikan (di sebelah kiri), yang telah mengikuti sumbu invasi vaskular, adalah tegak lurus dengan aslinya korteks. Osteoklas pemotongan renovasi kerucut mulai di kanan bawah dari korteks asli ke perbaikan jaringan untuk mengubah dan meluruskan kembali tulang pipih bersama sumbu longitudinal .. Angka 33 dan 34 menggambarkan perbaikan tulang langsung transformasional dalam 2,4 mm Model cacat kortikal di kelincitibia.

Halaman 19

71 F Shapiro Perkembangan tulang dan perbaikan fraktur Gambar 35 . radiografi lateral dari tibia pada 3 minggu menunjukkangap gangguan dengan wilayah berkilau pusat (fibrous interzone) dan lebih radiodense pembentukan tulang lewat dari masing-masing korteks terhadap pusat gangguan yang gap. Gambar 36 . Photomicrograph perbaikan jaringan dariWilayah gap pusat di satu minggu menunjukkan tidak dibedakan mesenchymal di sebelah kiri dengan diferensiasi awal terkemuka progresif (kiri ke kanan) ke mesenchymal osteoblas mensintesis tulang tenunan dan, di ujung kanan, a osteoblas permukaan beberapa di perancah anyaman. Gambar 37 . Dekat menuju korteks bertahan tenunantulang terlihat dengan osteoblas permukaan sintesis tulang pipih pada bagian bawah photomicrograph. The Orientasi longitudinal perbaikan jaringan di gangguan osteogenesis ditampilkan melanjutkan ke tulang membran formasi. Gambar 38 . Photomicrograph menggambarkan perbaikan jaringanlebih jauh menuju korteks asli di mana awalnya disintesis tulang woven telah dikelilingi oleh pipih tulang dan permukaan osteoblas. Gambar 39 . Perbaikan tulang pipih dengan osteoblas permukaanmulai mendominasi dekat korteks asli dengan alignment sel sepanjang gangguan longitudinal dan sumbu tulang panjang. Gambar 40 . Oleh 6 minggu kesenjangan diisi dengan tulang baru.Bagian ini melintang (untuk sumbu panjang tulang) menunjukkan beberapa tulang anyaman awal (ungu) dikelilingi oleh pipih tulang (ringan ungu) dan permukaan osteoblas mengisi ruang dengan konversi ke osteonal pipih orientasi. Angka 35 sampai 40 . Angka-angka ini menggambarkan perbaikan olehgangguan osteogenesis dalam menjalani kelinci tibia memanjang dengan mini-pemanjang.

Halaman 20

72 F Shapiro Perkembangan tulang dan perbaikan fraktur rongga antara wilayah kesenjangan respon seluler mana cukup aktif dan sumsum bertahan, yang tetap tenang hampir sampai ke garis osteotomy. Pada 3-4 hari bekuan fibrin terlihat di celah gangguan darah kapal dan mesenchymal invasi sel dari yang terus berlangsung yang rongga sumsum dan membangun kembali dengan cepat periosteum. Pada 7 hari sintesis tulang tenunan dicatat dengan deposisi awal pada tulang kortikal dipotong berakhir. Kontinuitas kapal sumsum adalah dipulihkan dalam beberapa hari setelah sectioning yang pembuluh darah intramedulla. Pada 14-21 hari berkilau pusat zona di celah gangguan pelebaran hadir radiografi (Gbr. 35) dan spektrum regenerasi tulang terlihat histologis (Gambar. 36-40). Perbaikan tidak seragam sepanjang kesenjangan gangguan. Berdekatan untuk kortikal berakhir tulang pipih pada tenunan awalnya disimpan core tulang mendominasi dan sebagai perbaikan dinilai terhadap zona pusat Sejalan kurang matang perbaikan jaringan terlihat mulai dari tulang tenunan ke mesenchymal osteoblas sel-sel mesenchymal dibeda-bedakan di daerah radiolusen pusat. Urutan diulang dari tulang kortikal berlawanan berakhir untuk pusat gap gangguan. Ada kecenderungan yang pasti untuk yang baru disintesis tulang woven untuk disatukan dalam membujur busana sejajar dan sepanjang sumbu longitudinal gangguan (Gambar. 37-39). Osteoklas intens dimediasi resorpsi tulang tenunan awalnya disintesis terjadi bersama dengan perbaikan. Pada kesempatan fokus tulang rawan yang terlihat di pinggiran kesenjangan gangguan berdekatan dengan ditinggikan periosteum. Cartilage tidak membentuk namun dalam kesenjangan jaringan-jaringan di sepanjang sumbu panjang gangguan. Dalam spesimen lebih dari 40 hari setelah reformasi bedah pipih yang korteks dan sumsum lemak terlihat. Sebuah tinjauan historis gangguan kalus dalam pemanjangan ekstremitas telah ditulis oleh Wiedemann (1996). Mekanisme perbaikan telah didefinisikan dalam keseluruhan atau sebagian pada tingkat histologis oleh beberapa peneliti (Aronson et al , 1989;. Delloye et al , 1990.;Ilizarov, 1989; Kojimoto et al , 1988.; Krompecher, 1934,1937, 1956; Peltonen et al , 1992.; Yasui et al ., 1997).Dalam kebanyakan kasus gangguan osteogenesis ada pembentukan tulang intramembran langsung. Penyembuhan awal respon sel mesenchymal mengarah ke formasi dari osteoid, yang biasanya hadir dalam orientasi acak karakteristik tulang tenunan. Gangguan longitudinal, Namun, cenderung untuk menyelaraskan fibril kolagen dari tenunan yang deposisi tulang sepanjang sumbu panjang. Wilayah tengah kesenjangan gangguan diisi dengan sedikit dibedakan mesenchymal yang muncul sebagai fibroblast dan pembuluh darah sel progenitor. Tak lama setelah tulang tenunan telah disintesis osteoblas menyesuaikan diri istimewa di permukaan dan mensintesis tulang dalam pola pipih. Oleh 3 minggu ketika gangguan telah dihentikan Seluruh kesenjangan gangguan telah diisi dengan tulang baru. Ini terkonsentrasi secara eksklusif, namun, dalam korteks dan daerah sub-periosteal dengan beberapa tulang yang terlihat dalam sumsum rongga tetapi pada dasarnya tidak ada tulang baru dalam sumsum tulang proksimal atau distal ke situs osteotomy. Dengan waktu tulang anyaman diserap dan tulang pipih dengan sebuah konformasi disimpan. Model gangguan juga menunjukkan interaksi mobl / SOBL. Kemungkinan mekanisme lain perbaikan tulang melalui fibrosis osseus dan akumulasi jaringan chondro-osseus Selama beberapa dekade, jarang tapi berulang kertas dan studi tentang perkembangan tulang dan perbaikan telah mengangkat Pertanyaan mekanisme lainnya, tulang biasanya meliputi sintesis melalui jaringan fibro-osseus atau chondro-osseusakumulasi. Tidak ada keraguan bahwa penampilan ini dapat dilihat pada bagian histologis pada beberapa model binatang dan dalam deskripsi jaringan manusia. Sebagai aturan, temuan tersebut berhubungan dengan tulang yang sedang mengalami sempurna penyembuhan seperti dengan pseudarthrosis atau ditunda serikat. The konteks di mana perbaikan tersebut dapat dilihat adalah dengan relatif gerak kelebihan dan suplai darah yang relatif miskin di mana kedua unsur berserat dan tulang rawan disukai tetapi stabilitas cukup bahwa perbaikan tulang berusaha untuk mendapatkan pijakan. Hal ini dapat membantu menjelaskan temuan dari "Chondroid" pembentukan tulang oleh sebagian gangguan model osteogenesis spesies murine (Yasui et al ., 1997).Pengamatan pada kondrosit langsung sintesis tulang telah dibuat dari penelitian kultur jaringan dan embrio kondrosit hipertrofik tampaknya membedakan menjadi Sel-sel osteoblas-seperti daripada semua apoptosis menjalani (Galotto, et al, 1994;. Roach, 1992). Perlu diakui bahwa banyak molekul yang disintesis oleh kedua kondrosit dan osteoblas dan tidak dapat digunakan untuk menentukan satu jenis jaringan dari yang lain. Sebagai aturan umum, jaringan ini akumulasi tidak mendasari rute diandalkan untuk solid perbaikan tulang dan kecuali lingkungan mekanik distabilkan mereka mungkin prekursor keadaan pseudarthrosis. Sistem lacunar-canalicular Kerangka canalicular di tulang tenunan dan pipih menunjukkan perubahan orientasi dan extensiveness selama baik pengembangan (Burger dan Klein-Nuland, 1999) dan perbaikan (Kusuzaki et al , 2000;. Shapiro, 1988). Data padaosteocytes kortikal yang normal menunjukkan keseragaman yang sangat baik di hal seluler bentuk, posisi, panjang dan lebar, dan frekuensi cabang canalicular. Tulang pipih osteosit yang memanjang dan berbentuk elips, dan berbaring sejajar dengan sumbu panjang lamella (Gambar 9). The Data dalam penelitian kami (Shapiro, l988) menunjukkan rasio panjang untuk lebar dalam osteosit kontrol menjadi 3,5 banding satu. Jumlah tersebut dari canaliculi berasal dari kekosongan telah dinyatakan sebagai rasio perimeter-to-canalicular, dengan nilai yang diperoleh mewakili jarak rata-rata, di pm, antara masing-masing canaliculus. Nilai ini adalah seragam di dewasa yang normal osteosit kortikal, menjadi 1,9 m (standar deviasi, 0,2) di atas permukaan sel. Data menunjukkan perbaikan tulang tenunan osteosit yang baru saja dibedakan dari mesenchymal Sel memiliki panjang rasio lebar 1,8 sampai satu, konsisten dengan penampilan putaran-ke-oval mereka. Perbaikan pipih osteocytes semakin mengambil bentuk dewasa osteosit, dan pada empat minggu rasio rata-rata panjang dengan lebar mencapai 2,4: 1. Data pada perbaikan juga menunjukkan perkembangan keseragaman dalam jumlah dari canaliculi yang pingsan setiap kekosongan. Nilai dalam memperbaiki osteosit tulang pipih sebanding dengan di dewasa tulang pipih kortikal dalam waktu 2-4 minggu bingkai, nilai 2,4 pM untuk canalicular perimeter-to- rasio yang telah didokumentasikan. Osteosit tulang Kain

Halaman 21

73 F Shapiro Perkembangan tulang dan perbaikan fraktur menunjukkan cabang canalicular lebih sedikit dengan mikroskop cahaya, memiliki rasio perimeter-to-canalicular 5,6 pada dua tiga minggu, tapi ini mungkin karena sebagian untuk ketidakmampuan untuk menunjukkan mereka, karena mereka mengambil rute berliku-liku melalui matriks tenun. Pengembangan proses sel terjadi selama beberapa hari pertama perbaikan, karena mikrograf elektron transmisi pada satu minggu acara mesenchymal di bagian tengah dari cacat yang akan tanpa proses, sedangkan proses terlihat jelas dalam osteoblas tenun dan pipih dan osteosit beberapa hari kemudian. Studi mikroskopis elektron scanning menunjukkan proses sel yang luas dari osteoblas selama pengembangan. Sistem lacunar-canalicular memainkan peran ganda dalam perbaikan dan pemeliharaan tulang. Dengan menghubungkan osteoblas, osteosit, dan pembuluh darah, memungkinkan ekstraseluler yang cairan berhubungan dengan matriks dan sistem vaskular, memberikan nutrisi ke sel-sel tulang dan memungkinkan deposisi dan penghapusan mineral. Cairan ekstraselular lulus melalui sistem intracanalicular tapi apakah jalur yang dipilih adalah melalui sebuah ekstraselular, ekstra-prosesposisi, berada di luar sel-sel yang sebenarnya dan proses-sel, tidak jelas. Perubahan topografi lacunar- yang sistem canalicular dan ultrastruktural kehadiran filamen intermediate (Shapiro et al ., 1995) danpersimpangan kesenjangan antar (Shapiro, 1997) menyiratkan aktif peran komunikasi sel-sel untuk sistem, dimediasi di mode intraseluler intracanalicular. Transmisi mikrograf elektron menunjukkan intraseluler filamen menengah, sekitar 11 nm diameter, dalam sel-sel mesenchymal dan osteoblas dan dalam yang osteoblas dan sel osteosit proses serta 7 nm filamen aktin tebal longitudinal (Gbr. 10). The sejumlah besar canaliculi menyiratkan peran fungsional utama untuk proses sel dan filamen mereka. Transmisi elektron studi mikroskopis dokumen kesenjangan antar persimpangan antara osteoblas permukaan, antara osteoblas dan proses osteosit di tulang, antara berdekatan osteosit ( melalui proses sel), antara korteks endostealsel-sel tulang-lapisan, dan antara osteosit dan intracortical pembuluh darah (Gbr. 11). Panjang persimpangan kesenjangan sering cukup luas terutama di sepanjang sumbu panjang proses sel. Luas permukaan persimpangan kesenjangan sering meningkat lengkung, ditumpuk linear atau bentuk annular (Shapiro, 1997). Metafisis dan tulang trabekuler perbaikan Fraktur di metaphyses atau tulang spons sembuh dalam banyak cara yang lebih cepat dan dengan lebih sedikit masalah daripada kortikal fraktur. Ada pembentukan tulang langsung tanpa perlu untuk kalus dan pembentukan tulang rawan extraperiosteal sejak fraktur: i) cenderung terpengaruh dan stabil; ii) terjadi di sumsum metaphyseal sangat vaskularisasi; dan iii) terjadi di tengah-tengah trabekula tulang dalam sumsum yang segera hadir luas permukaan yang sangat besar yang di atasnya tulang perbaikan baru dapat disimpan. Fraktur melalui metaphyses menunjukkan hanya beberapa mm dari nekrotik sementara jaringan mereka yang tulang kortikal yang padat memiliki bukti yang lebih luas kosong osteosit kekosongan. Ada tinggi klinis kesadaran kecenderungan untuk perbaikan yang cepat dengan metaphyseal fraktur tapi beberapa penelitian memberikan bukti histologis (Charnley dan Baker, l952; Uhthoff dan Rahn, 1981; Urist dan Johnson, 1943). Charnley dilakukan arthrodeses lutut dengan perangkat kompresi setelah melepas tulang rawan permukaan dan apposing femoralis diratakan dan tibialis jaringan metaphyseal. Biopsi histologis diambil oleh inti sepanjang garis serikat 4 minggu pasca operasi menunjukkan tulang perbaikan dengan tulang tenunan awalnya apposed untuk trabecular permukaan diikuti dengan cepat, di daerah-daerah yang berdekatan, berdasarkan pipih deposisi tulang. Perbaikan itu begitu efisien bahwa ada hanya jumlah sedikit peningkatan jaringan tulang ini. Perbaikan trabekula cenderung untuk menghubungkan sudah ada trabekula dari femoral dan tibialis sisi. Ada tidak adanya jaringan tulang rawan, ditafsirkan sebagai bukti kurangnya efisiensi mobility.The interfragmentary perbaikan adalah karena fakta bahwa tindakan osteoblastik terbatas pada tulang permukaan yang luas dalam tulang kanselus dibandingkan ke tulang kortikal. Charnley dan Baker (1952) mengamati bahwa trabekula tulang woven segera meningkatkan ketebalan oleh deposisi permukaan matriks tulang baru, serat-serat yang, bukannya disusun beraturan seperti dalam tulang tenunan, diatur dalam lembaran sejajar dengan permukaan membentuk tulang tidak sempurna pipih yang, dengan waktu akan menjadi lebih matang. Uhthoff dan Rahn (1981) menunjukkan hal yang sama Temuan pada model hewan percobaan (tikus, kelinci, anjing) di antaranya mereka membuat fraktur metaphyseal stabil. Selama sebagai fraktur tidak menggantikan, trabekula seluruh Wilayah yang dilapisi dengan osteoblas, tulang rawan tidak membentuk internal dan tidak ada kalus periosteal diamati. The penutupan kesenjangan terjadi melalui pengendapan pipih atau tulang tenunan pada trabekula yang ada atau melalui penempatan tulang tenunan. Mekanisme perbaikan tulang dalam pengaturan klinis Pengetahuan tentang beberapa mekanisme perbaikan tulang penting untuk manajemen klinis optimal patah tulang, osteotomi dan fusi tulang prosedur dan untuk pengembangan operasi masa depan dan non-operatif intervensi untuk meningkatkan perbaikan tulang. Tulang memiliki kemampuan luar biasa untuk memperbaiki dirinya sendiri untuk penuh struktural dan efektivitas fungsional. Hasil akhir yang ideal perbaikan harus pemulihan lengkap tulang pipih berorientasi sepanjang sumbu longitudinal dari tulang, digabung di situs fraktur dengan penggabungan mulus ke tulang yang berdekatan, dan direnovasi ke titik tidak ada indikasi ke mana fraktur atau osteotomy adalah. The lingkungan biomekanik untuk perbaikan, memilih untuk besar sejauh oleh dokter bedah, menyebabkan mekanisme yang berbeda dari memperbaiki tetapi hasil akhir dari perbaikan penuh adalah sama. Jika stabilisasi adalah dengan cor, bidai atau traksi maka mekanisme perbaikan endokhondral dimediasi melalui sintesis tulang rawan diaktifkan. Fiksasi internal kaku dengan pengurangan anatomi, kompresi, dan tidak adanya gap interfragmentary dapat menyebabkan serikat tulang primer dalam korteks sepanjang kanal Haversian melalui osteoklas memotongkerucut. Banyak fiksasi internal kaku namun, terutama dengan osteotomi mana segmen tulang dihapus dan korteks berbeda reapposed, mengarah untuk memperbaiki tanpa kalus eksternal tetapi dengan mekanisme gap atau langsung perbaikan tulang transformasional. Selama beberapa tahun terakhir telah ada kesadaran bahwa piring kompresi dapat menyebabkan

Halaman 22

74 F Shapiro Perkembangan tulang dan perbaikan fraktur devascularization lokal dan osteopenia meninggalkan korteks yang mendasari melemah dan tunduk todelayed fraktur setelah pengangkatan lempeng. Hal ini telah menyebabkan inovasi lebih lanjut dalam piring stabilisasi, seperti dinamis kontak terbatas kompresi piring (LC-DCP), dan mengunci pelat dengan unicortical (atau bicortical) fiksasi mana sesak adalah antara pelat dan sekrup daripada piring dan yang mendasari permukaan korteks tulang. Perren (2002) memiliki rinci konsep fiksasi internal biologi dirancang untuk meminimalkan kerusakan pada suplai darah baik oleh membatasi elevasi periosteal dan mengurangi tulang langsung kontak dan kekakuan pelat stabilisasi. Ini masih memungkinkan untuk perbaikan efektif tetapi beralih mekanisme untuk mengarahkan perbaikan tulang transformasional (gap penyembuhan) dan dalam beberapa contoh untuk unsur perbaikan tulang endochondral untuk stabilisasi biologis. Terlepas dari teknik yang digunakan, adalah wajib bagi dokter bedah untuk memahami dan kontrol mekanisme perbaikan dipicu. Ucapan Terima Kasih Karya ini didukung sebagian oleh Peabody Yayasan, Boston, MA. Penulis berkat Evelyn Flynn untuk persiapan histologi dan James Koepfler dari Resource Center Ortopedi, Rumah Sakit Anak Boston. Referensi Aronson J, Harrison BH, Stewart CL, Harp JH Jr (1989) Histologi gangguan osteogenesis menggunakan berbeda fixators eksternal. Clin Orthop Rel Res 241 : 106-116.Barnes GL, Kostenuik PJ, Gerstenfeld LC, Einhorn TA (1999) Pertumbuhan regulasi faktor perbaikan fraktur. J Tulang Miner Res 14 : 1805-1815.Bassett CAL, Becker RO (1962) Generasi listrik potensi oleh tulang dalam respon terhadap stres mekanik. Ilmu 137 : 1063-1064. . Basset CAL, Pawluk RJ, Becker RO (1964) Pengaruh arus listrik pada tulang in vivo . Nature 204 : 652-654.Bassett CAL, Mitchell SN, Gaston SR (1982) Pulsa pengobatan medan elektromagnetik dalam fraktur ununited dan arthrodeses gagal. J Am Med Assoc 247 : 623-628.Borgens RB (1984) arus ionik endogen melintasi utuh dan rusak tulang. Ilmu 225 : 478-482.Bouligand Y, Denefle JP, Lechaire JP, Maillard M (1985) arsitektur twisted dalam sel bebas dirakit gel kolagen: studi substrat kolagen yang digunakan untuk budaya. Biol Sel 54 : 143-162.Brighton CT (1981) Perlakuan non-serikat dengan listrik. J Tulang Bersama Surg [Am] 63 : 847-851.Burger EH, Klein-Nuland J (1999) Mechano- transduksi pada tulang - peran jaringan lacuno-canalicular. FASEB J 13 (Suppl): S101-S112.Carter DR, Beaupre GS, Giori NJ, Helms JA (1998) Mechanobiology regenerasi tulang. Clin Orthop Rel Res 355S : S41-S55.Chao E, Inoue N (2003) stimulasi Biofisik dari tulang fraktur perbaikan, regenerasi dan remodeling. Eur Sel Mater 6 : 72-85.Charnley J, Baker SL (1952) Kompresi arthrodesis lutut. Aclinical dan studi histologis. J Tulang Bersama Surg [Br] 34 : 187-199.Cisneros DA, Hung C, Franz CM, Muller DJ (2006) Mengamati langkah pertumbuhan kolagen self-assembly oleh waktu- selang resolusi tinggi kekuatan atom mikroskop. J Struc Biol 154 : 232-245.Claes LE, Heigele CA (1999) besaran tegangan lokal dan ketegangan di sepanjang permukaan tulang memprediksi jalannya dan jenis penyembuhan patah tulang. J Biomech 32 : 255-266.Claes L, Augat P, Suger G, Wilke, HJ (1997) Pengaruh ukuran dan stabilitas kesenjangan osteotomy pada keberhasilan penyembuhan patah tulang. J Orthop Res 15 : 577-584.Claes L, Eckert-Hubner K, Augat P (2002) Efeknya stabilitas mekanik pada vaskularisasi lokal dan jaringan diferensiasi dalam penyembuhan kalus. J Orthop Res 20 : 1099-1105. Cornil V, Coudray P (1904) Du kal. Au point de vue eksperimental et histologique [Kalus. Dari Titik eksperimental dan histologis view]. J Anat Physiol 40 : 113-179.Dale GG, Harris WR (1958) Prognosis epiphysial perpisahan. Sebuah studi eksperimental. J Tulang Bersama Surg [Br] 40 : 116-122.Delloye C, Delefortrie G, Coutelier L, Vincent A (1990) Pembentukan tulang regenerasi dalam tulang kortikal selama gangguan memanjang. Clin Orthop Rel Res 250 : 34-42.Draenert Y, Draenert K (1980) Gap penyembuhan kompak tulang. Pemindaian Elec Microsc 1980 / IV : 103-111.Duncan RL, Turner CH (1995) mechanotransduction dan respon fungsional dari tulang untuk strain mekanik. Calcif Tissue Int 57 : 344-358.Dupuytren G (1847) Pada pembentukan kalus; dan pada cara menanggulangi penyimpanan rusak atau cacat tersebut. In: Pada Cedera dan Penyakit Tulang (Le Gros Clark F, ed dan transl) Sydenham Society, London. pp. 40-72. Einhorn TA (1998) sel dan biologi molekuler dari penyembuhan patah tulang. Clin Orthop Rel Res 355S : S7-S21.Ferguson C, E Alpern, Miclau T, Helms JA (1999) Apakah perbaikan fraktur dewasa rekapitulasi embrio skeletal formasi? Mech Dev 87 : 57