powerpoint-presentatie - nederlands internisten vereniging sepsis.pdf · 19-6-2017 2 wat is sepsis?...
TRANSCRIPT
19-6-2017
1
Surviving sepsis
Snapper 2017
Marieke de Regt
Internist-infectioloog UMCU
Inhoud
• Introductie
• Casus
• Definities
• Pathofysiologie
• Behandeling
• Take-home message
• Toekomst
• Hoe vaak in de praktijk?
• Hoe groot is het probleem?
Sepsis – major healthcare problem
Casus
• Man, 47 jaar
• RvK SEH: koorts na bezoek Thailand (3d terug)
• VG/
– Syndroom van Marfan
– ‘99 aortaklepprothese: kunstklep
• Med/ acenocoumarol; statine, losartan
• Anamnese:
– 3d koorts tot 40.1 C en koude rillingen
– Druk achter ogen
– 1 week geleden eenmalig diarree
• Metingen:
– RR 125/50 mmHg, P 96/min, T 38.8 C, RF 22/min
– EMV max
Casus
Is er sprake van een sepsis?
A. Ja, want ernstige respons op infectie
B. Ja, want verdenking infectie + 3 SIRS criteria
C. Nee, want maar 1 qSOFA criterium
D. Misschien, afhankelijk of bloedkweek positief wordt
19-6-2017
2
Wat is sepsis?
Sepsis oudste en meest ongrijpbare syndromen
• Hippocrates: “proces wat ervoor zorgt dat vlees rot, moerassen
stinken en wonden pussen”
• Galen: noodzakkelijk proces om wonden te laten genezen
• Semmelweis/Pasteur:
Systemische infectie door “bloedvergiftiging”
• Antibiotica tijdperk:
Host respons die sepsis veroorzaakt
• Infectie
– Virulentie
– Load
– Lokalisatie
• Host response
– Genetische achtergrond
– Comorbiditeiten
– Immunosuppressie
– Medicatie
Sepsis
Sepsis-1 criteria
• ACCP/SCCM consensus conference 1991 – Geen directe noodzaak klinische praktijk:
“I can't define obscenity, but I know it when I see it.
– Evaluatie/verbetering kennis/therapie/zorg
“Provide a conceptual and practical framework”
• Ontwikkeling definitie sepsis: SIRS + (verdenking) infectie – Diagnostische criteria
– Prognostische stadiering: ernstige sepsis, septische shock
Bone et al. Chest 1992, 101: 1644-55 Jacobellis v Ohio, 378 US 184, 197 (1964) (J. Stewart concurring)
Sepsis-1 criteria
• ACCP/SCCM consensus conference 1991 – Geen directe noodzaak klinische praktijk:
“I can't define obscenity, but I know it when I see it.
– Evaluatie/verbetering kennis/therapie/zorg
• Ontwikkeling definitie sepsis: SIRS + infectie – Diagnostische criteria
– Prognostische stadiering: ernstige sepsis, septische shock
Bone et al. Chest 1992, 101: 1644-55 Jacobellis v Ohio, 378 US 184, 197 (1964) (J. Stewart concurring)
Consenus panel: “This consensus statement is not the “last word” on these disorders. We must resign ourselves to the fact that these new criteria are not perfect. In a hypothetical example, during the study of a new therapeutic drug, the experimental treatment of a group of patients defined by these consensus criteria might demonstrate that the drug is not beneficial, with the result that it is discarded. Yet, with the use of a different set of criteria, the agent might be found to be beneficial. As we learn more about the cause of SIRS, it may become necessary to readjust our terminology. Such adjustments in language would be a small price to pay if we finally learn how to substantively improve outcome for patients with these disorders.
Sepsis-2 criteria
• 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS
International Sepsis Definitions
Conference
– Veel kritiek klinische praktijk
– Hoge sensitiviteit, makkelijk
toepasbaar, faciliteren clinicus
• Sepsis-2 criteria: SIRS + (verdenking)
infectie
– Zelfde definities ernstige sepsis en
septische shock
– Stadiering host response niet goed
mogelijk
– Grotere variatie in symptomen
Levy et al. Crit Care Med 2003, Vol 31, No 4
19-6-2017
3
Sepsis-3
• The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (2016)
– Limitaties oude definities
– infectie versus sepsis
• Concept definitie sepsis:
“Levensbedreigende orgaan dysfunctie door gedysreguleerde host response op infectie”
– Criteria:
• Infectie + (q)SOFA ≥2
– ~Ziekenhuismortaliteit >10%
• Definitie septische shock
“subset sepsis met > mortaliteit (>40%) door circulatoire/cellulaire/metabole abnormaliteiten”
– Criteria:
• sepsis
• vasopressie MAP >65mmHg &
• lactaat > 2 mmol/L ondanks adequate vochttoediening
Sepsis-3
• The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (2016)
– Limitaties oude definities
– infectie versus sepsis
• Concept definitie sepsis:
“Levensbedreigende orgaan dysfunctie door gedysreguleerde host response op infectie”
– Criteria:
• Infectie + (q)SOFA ≥2
– ~Ziekenhuismortaliteit >10%
• Definitie septische shock
“subset sepsis met > mortaliteit (>40%) door circulatoire/cellulaire/metabole abnormaliteiten”
– Criteria:
• sepsis
• vasopressie MAP >65mmHg &
• lactaat > 2 mmol/L ondanks adequate vochttoediening
Sepsis-3
Interne validatie: AUC scores in-hospital mortality1
1Seymour et al. JAMA. 2016;315(8):762-774. doi:10.1001/jama.2016.0288 2Freund et al. JAMA. 2017;317(3):301-308. doi:10.1001/jama.2016.20329 3Finkelsztein et al. Critical Care. 2017; 21:73
Externe validatie: 1088 SEH patienten2
Casus
Is er sprake van een sepsis?
A. Ja, want ernstige respons op infectie
B. Ja, want verdenking infectie + 3 SIRS criteria
C. Nee, want maar 1 qSOFA criterium
D. Misschien, afhankelijk of bloedkweek positief wordt
Casus
• Klinisch achteruit
• Koorts 40.4 C, P 120/min, RR 96/50 mmHg, RF 24/min,
sat 97% O2-
• Verward; EMV13
->qSOFA : 3 punten
Sepsis – enige getallen
• Wereld:
– toenemende incidentie
geschat
– ~ 27 miljoen cases per jaar
• Hoge mortaliteit
– Top 3 doodsoorzaken IC
– Voor antibiotica: ~80%
– Nu ~20-40%
SSC Crit. Care Med 2017; Rhodes et al. BMJ2016
19-6-2017
4
Sepsis - pathogenese
• Verhoogde adhesie leucocyten • Procoagulante staat (DIS) • Vasodilatatie • Verlies barriere functie • -> oedeem
- Verhoogde permeabiliteit longcapillairen - Dysfunctie epitheliale barriere - Interstitieel oedeem -> alveoli - ARDS
- Verhoogde permeabiliteit darmepitheel - Translocatie -> systemische inflammatie - Darmschade door o.a. pancreasenzymen
- Cholestase - Verminderde leverfunctie - Verminderde klaring enterale pathogene
lipiden - coagulopathie
AKI: - Prerenaal - ATN - Cytokines/immuungemideerde
microvasculaire en tubulaire dysfuntie
- Anti-inflammatoire signalen - Encefalopathie/delier
- Direct effect cytokines - Toxines door lever/nier
dysfunctie - Myocardiale depressie - Verlaagde systemische vaatweerstand - Cardiac output: normaal -verhoogd
- Immuun systeem dysfunctie - CD4/CD8+ depletie - cytopenieen
- Immobiliteit - Myopathie - catabool
Sepsis – pathogenese cellulair/moleculair
Pro-inflammatoire respons
Sepsis – pathogenese cellulair/moleculair
Anti-inflammatoire respons
Casus
• A: vrij
• B: RF 24/min, sat 97% O2-, VAG bdz, geen bijg
• C: sinustachycardie 120/min, RR 96/50 mmHg,
• D: EMV 13, PEARL, nekstijf- , lateralisatie -, gluc 6.8
• E: T. 40.4C, heel mild exantheem rug?
C/ sepsis, focus?
-> wat gaan we doen?
Sepsis – behandeling: zuurstof
• Optimaliseren oxygenatie weefsels
– Verminderen ademarbeid
• Hyperoxie gevaarlijk?
– Onduidelijk
• Invasieve beademing: longprotectief!
Sepsis – behandeling: vocht resuscitatie
Hoe, wat, hoeveel, hoe snel?
A. synthetische colloïden
B. HSA: humaan serum albumine
C. 0,9% NaCl
D. Ringer’s lactaat
E. een mix van (enkele van) bovenstaande
F. maakt niks uit
19-6-2017
5
Vocht: wat?
• Crystalloiden!
– NaCl 0.9%
– Ringer’s lactaat
Minder hyperchloremische acidose
Geen verschil op harde eindpunten
• Albumine wsl niet beter
– Wisselend bewijs
– Surviving Sepsis Campaign ‘16:
Overweeg in septische shock naast
crystalloiden
• Geen colloïden!
– Verhoogde mortaliteit
– Verhoogde kans nierfalen
Vocht: hoeveel en hoe snel?
• Initiele vochtresuscitatie: geen goede evidence
• Advies SSC 2016: – Start minimaal 30 ml/kg crystalloiden i.v. in 1e 3 uur
• Verder vullen
– o.b.v. hemodynamische status, urineproductie en lactaat
– Streef MAP 65 mmHg1
• Hogere MAP: geen effect op mortaliteit; meer AF; minder dialyse in pt met hypertensie
– Cave: te veel vullen – potentiele associatie verhoogde mortaliteit2
-> Rol echo?
1Asfar et al. SEPSISPAM. NEJM 2014; 2Wiedermann et al. NEJM 2006
Vocht: hoeveel en hoe snel?
• Rol lactaat?
– Geen directe maat weefselperfusie • Weefsel hypoxie
• Aerobe glycolyse
• Leverfalen
– Wel geassocieerd met slechtere uitkomst
Gotts et al. BMJ 2016; SSC Crit Care Med 2017
Sepsis- behandeling: bundels
• Uitkomsten sepsis sterk verbeterd
• (o.a.) toegeschreven aan sepsis
bundels
– Eerdere/betere herkenning
– Gestructureerde
opvang/behandeling
• Early goal directed therapy
Levy et al. Crit Care Med 2010
Early Goal Directed Therapy
• EGDT
– 6 uur resuscitatie protocol
• Vocht, vasopressie, bloed transfusies
• Specifieke doelen: oa RR, ScvO2, Hb, CVP
– Rivers Trial 2001: sterke verbetering mortaliteit tov standard care
• Nieuwe evidence: EGDT NIET beter dan standard care
– Meta-analyse individual patient data: ProCESS, ARISE, ProMISE trials
– 3723 pts, 138 zkh, 7 landen, 2008-2014
PRISM investigators. NEJM June 8, 2017
Early Goal Directed Therapy
• EGDT
– 6 uur resuscitatie protocol
• Vocht, vasopressie, bloed transfusies
• Specifieke doelen: oa RR, ScvO2, Hb, CVP
– Rivers Trial 2001: sterke verbetering mortaliteit tov standard care
• Nieuwe evidence: EGDT NIET beter dan standard care
– Meta-analyse individual patient data: ProCESS, ARISE, ProMISE trials
– 3723 pts, 138 zkh, 7 landen, 2008-2014
PRISM investigators. NEJM June 8, 2017
19-6-2017
6
Casus
• Met O2, vulling en paracetamol iv ABCDE stabiel
Volgende stap?
- wat?
- Hoe snel?
Sepsis- behandeling: infectie
• (Werk)diagnose
– Klachten/symptomen
– Beloop
– Exposure/risico’s
• Diagnostiek: focusonderzoek
– Kweken vooraf aan antibiotica!
– Sneltesten
– Beeldvorming
Sepsis- behandeling: empirische antibiotica
• Golden hour?
– Meeste evidence: hoe sneller, hoe beter
• Eerst kweken!!
• Gericht empirisch behandelen
– Werkdiagnose!
– Focusonderzoek
– Lokale resistentie
– Oude kweken
– Risk/benefit: hoe ziek is patient?
• Source control!
Ferrer et al. Crit Care Med 2014
Sepsis- behandeling: empirische antibiotica
• Antibiotic stewardship:
– Breed ≠ beter (bijv CAP-START studie)
– Zsm gerichte therapie
• Immuungecomprommitteerde patient
– Opportunistische verwekkers
– Nosocomiale verwekkers
– Barriere dysfunctie: ander focus
– Antibiotica exposure: selectie/resistentie
Postma et al. NEJM 2015
Figure 2. Noninferiority Plots. The noninferiority plots show crude and adjusted absolute risk differences for 90-day mortality associated with the beta-lactam–macrolide combination and fluoroquinolone monotherapy strategies, as compared with the beta-lactam monotherapy strategy, in analysis of the intention-to-treat population, the strategy-adherent population, and the antibiotic-adherent population, as well as for the sensitivity analysis including only patients with radiologically confirmed community-acquired pneumonia (CAP). To allow for one-sided testing of noninferiority, 90% confidence intervals were calculated (shown in black); 95% confidence intervals are also provided (shown in red). Confidence intervals within the gray-shaded area are noninferior. The crude analyses take into account cluster-period effects and center effects. The adjusted analyses are additionally corrected for Pneumonia Severity Index score (a score that uses 20 clinical measures, including age and sex, to predict the risk of death within 30 days, with results ranging from 0.1% [in patients with a score of 0–50] to 27.0% [in patients with a score >131]); smoking status; presence of chronic pulmonary diseases, chronic cardiovascular diseases, diabetes mellitus, or immunosuppression; previous treatment with antibiotics; and number of hospitalizations during the previous year. The analysis of the antibiotic-adherent population is further adjusted for duration of symptoms; dependency in activities of daily l iving; presence or absence of hematologic cancer, nonhematologic cancer, or immunosuppression; C-reactive protein level; whole-blood leukocyte count; and temperature at hospital admission. The noninferiority margin is −3 percentage points (shown as Δ). The intracluster correlation for cluster-period effects in the primary analysis was 4.5×10−7. Exact numbers are provided in Table S6 in the Supplementary Appendix, and survival curves are shown in Figure S4 in the Supplementary Appendix. BLM denotes beta-lactam–macrolide combination therapy and FQL fluoroquinolone monotherapy.
Casus
• Symptomen:
– 3d hoge koorts, koude rillingen, malaise, druk achter ogen
– Eenmalig diarree 1,5w gelden, nu obstipatie
– LO: ABCDE; souffle kunstklep; mild exantheem rug?; lichtrode
conjunctivae?
• Exposure/bescherming:
– 3 wkn Thailand met echtgenote, noorden en zuiden
– muggenbeten +; geen dierenbeten
– in zoet en zout water gezwommen (stilstaand en stromend) met wonden
aan benen
– alles gegeten en gedronken in lokale restaurants (niet van straat) incl ijs
en ongeschild fruit
– geen onveilige seksuele contacten
– 2,5 week geleden van fiets gevallen in Bangkok in modderig watertje
– geen malariaprofylaxe; adequate vaccinatie HAV en DTP; rijksvaccinaties +
Casus
• US: ery's 60, eiwit0,30, L neg
• Dikke druppel: geen malaria
• 2x bloedkweken
19-6-2017
7
Casus
• Werkdiagnose/dd:
– Salmonella
– Leptospirose
– Cave: endocarditis
– Dengue/(chicungunya)
– Andere GI infectie
– Niet direct verdacht voor banale infectie (virale/bacteriele
LWI; UWI)
– (toch malaria?)
B/ extra diagnostiek: leptocheck, faeces SSYC
- Ceftriaxon 1dd 2 gram i.v.
Casus
• Op SEH wachten voor overplaatsing
• 1 uur na gift ceftriaxon:
– HD instabiel
– Temp 42,1 C
– Ernstig verward
> Vullen met gekoelde vloeistoffen, paracetamol
Sepsis- behandeling: vasopressie
Wanneer?
A. als patiënt niet meer fluid responsive is
B. als de eerste liter erin zit
C. als er 30mL/kg in zit
D. direct bij de opvang
E. anders
F. weet ik / men niet
Sepsis – behandeling: vasopressie
• Waarom?
– Verhoging cardiale pre- en afterload, cardiac
output
– Verbetering weefselperfusie
• Wanneer?
– Geen goede evidence
– Praktijk: meestal pas na 2-3L vulling
– Start < 6 uur mogelijk lagere mortaliteit1
• Welke?
– Noradrenaline
• geassocieerd met lagere mortaliteit tov
dopamine2
– Overweeg toevoegen vasopressine
– Dopamine
• Geen gunstig effect nierfunctie3,4
• Bij aanhoudende hypotensie evt toevoegen
1Waechter et al. Crit Care Med 2014; 2Avni et al. PLoS One 2015; 3de Backer et al. NEJM 2010; Parker et al. Ann Intern Med. 1983; SSC Crit Care Med 2017
Sepsis- behandeling: vasopressie
Wanneer?
A. als patiënt niet meer fluid responsive is
B. als de eerste liter erin zit
C. als er 30mL/kg in zit
D. direct bij de opvang
E. anders
F. weet ik / men niet
Sepsis – behandeling: corticosteroiden?
Wanneer?
A. nooit, geen betere survival
B. als patiënt adequaat gevuld is en geen reactie op
noradrenaline > 0,05ug/kg/min
C. als patiënt adequaat gevuld is en geen reactie op
noradrenaline > 0,1ug/kg/min
D. als patiënt adequaat gevuld is en geen reactie op een tweede
vasopressor naast noradrenaline
E. anders
F. weet ik / men niet
19-6-2017
8
Sepsis – behandeling: corticosteroiden
• Vele studies, reviews, meta-analyses
– Conflicterend bewijs: wel/geen effect mortaliteit
• Advies SSC 2016:
– Geen hydrocortison indien HD stabiel met vocht/vasopressie
– Indien niet HD stabiel: hydrocortison 200 mg iv per dag
– Testen
• ACTH test niet nuttig
• Random cortisol test niet nuttig
NB. Wel steroiden bij verdenking (tertiaire) bijnierschorsinsufficiëntie
Sepsis – behandeling: corticosteroiden?
Wanneer?
A. Waarschijnlijk bijna nooit, geen betere survival
B. als patiënt adequaat gevuld is en geen reactie op
noradrenaline > 0,05ug/kg/min
C. als patiënt adequaat gevuld is en geen reactie op
noradrenaline > 0,1ug/kg/min
D. als patiënt adequaat gevuld is en geen reactie op een tweede
vasopressor naast noradrenaline
E. anders
F. weet ik / men niet
Sepsis – behandeling: bloedtransfusie
Welk Hb streven we na?
A. Hb > 6 mmol/L; conform de 4-5-6 regel: sepsis
B. Hb > 5 mmol/L; conform de 4-5-6- regel: koorts
C. Hb > 4,4 mmol/L; als dat bij hematemesis goed is, dan
vast ook bij sepsis
D. Even de 4-5-6-regel erop naslaan
2014 TRISS trial
RCT met IC populatie septische shock
n= 998
streef Hb 4,4 vs 5,6
Sepsis – behandeling: bloedtransfusie
Holst et al. NEJM 2014; 371
Sepsis – behandeling: bloedtransfusie
Welk Hb streven we na?
A. Hb > 6 mmol/L; conform de 4-5-6 regel: sepsis
B. Hb > 5 mmol/L; conform de 4-5-6- regel: koorts
C. Hb > 4,4 mmol/L; als dat bij hematemesis goed is, dan
vast ook bij sepsis
D. Even de 4-5-6-regel erop naslaan
Sepsis-behandeling: glucose
• Intensieve glucose control versus conventioneel
– 4,5-6,0 mmol/L versus <10 mmol/L
• Conflicterende studies
• Recente evidence:
– Meta-analyse in IC sepsis pt:
• Geen verschil mortaliteit
– NICE-SUGAR: RCT alle IC pt
• Verhoogde mortaliteit intensieve controle
Advies SSC 2016: glucose < 10 mmol/L in IC pt
1Song et al. Biomed Res Int 2014; 2NICE-SUGAR, NEJM 2009
19-6-2017
9
Sepsis – gefaalde therapie
Gotts BMJ 2016;353:i1585
Casus
• Wekdiagnose: leptospirose met Jarisch-Herxheimer
reactie
• Zekerheidshalve eenmalig gentamycine
• Twaalf uur later:
– HD stabiel
– 11 L gevuld; vasopressie niet (goed) mogelijk
Casus
• Wekdiagnose: leptospirose met Jarisch-Herxheimer
reactie
• Zekerheidshalve eenmalig gentamycine
• Twaalf uur later:
– HD stabiel
– 11 L gevuld; vasopressie niet (goed) mogelijk
• Daarna spoedig herstel
Take home messages
• Sepsis frequent en ernstig ziektebeeld: hoge mortaliteit/morbiditeit
• Zeer heterogeen: scala aan verwekkers/foci/gastheren
– Herkenning en diagnose lastig
– qSOFA: identificatie slechte prognose
• Pathofysiologie: zeer complex
– Pro-inflammatoire respons
– Anti-inflammatoire respons
– MOF/DIS/immuunsupressie
Meer en meer kennis, maar nog meer vraagtekens
• Therapie nog verre van tailor-made
– Antimicrobiele middelen
– ondersteunende maatregelen
• Vroege herkenning en geprotocolleerde opvang zeer belangrijk!
Take home messages - behandeling
Gotts BMJ 2016;353:i1585
SPACE cohort SePsis in Acutely ill patients in the Emergency room
Sepsis-2
Sepsis-3
Klinische blik
Zorgpad sepsis
- Verbetering herkenning - Verbetering zorg - Onderzoek
19-6-2017
10
Sepsis- nieuwe therapeutische middelen
Survived sepsis?