PROTIALKOHOLICKÝ OBZOR 27. 1992. 6, s. 345-355

NOVÉ POZNATKY O METABOLISMU A PATOBIOCHE­MII ALKOHOLU - II. ČÁST

T . ZIMA

I. Ústav lé kařské chemie a biochemie , I. lékařské fakulty UK Praha, přednosta: prof. MU Dr. J . Kraml , DrSc.

Souhrn

V první části věnované kardiovaskulárnímu systému je detailně popsán vztah mezi alkoholem a lipidy. Ve čtyřech kapitolách jsou zpracovány současné poznatky o poškození svalové a kostní tkáně. o hematologických , imunologických a endokrinologických poruchách při etylismu. Dále uvedeny možné patobiochemické mechanismy vzniku fetálního alkoholového syndromu a účinky etanolu jako kancerogenu . Závěr práce tvoří stručn ý přehled interakcí alkoholu s léky .

K I í č o v á s I o v a: alkohol - etanol - kardiovaskulární systém - lipidy - hematologie - svalová tkáň - kosti - žlázy s vnitřní sekrecí- GABA receptor- fetální alkoholový syndrom- karcenoge­neze- interakce s léky.

T. Zima: NEW INFORMATION ON THE ALCOHOL METABOLISM AND PATHOBIOCHEMISTRY II

Summary

In the first part , dealing with the cardiovascular system, the interaction of alcohol and lipids is described in detail. Current knowledge on the muscle and bone tissue damage , hematologie, im­munologic and endocrinologic disorders at ethylism are worked out in 4 chapters. Further, poten­tial pathobiochemical mechanisms of the development of fetal alcohol syndrome and the effect of ethanol as cancerogen are presented . The publication 's concluding part presents a brief review of the alcohol and drug interaetion.

Ke y w o r d s: Alcohol - Ethanol- Cardiovascular system- Lipids- Hematology- Muscle tissue - Bones - Endocrine glands - GABA receptor- Fetal alcoholsyndrome- Cancerogenesis -lnte­raction of drugs.

T . Zima: NEUE ERKENNTNISSE ŮBER DEN MECHANISMUS UND DER PATHOBIOCHEMIE DES ALKOHOLMETABOLISMUS ll

Zusa mm e n fa s s u ng

lm ersten, dem Kardiovascularsystem gewldmeten Teil ist die Wechselbeziehung zwischen den

345

T. ZIMA I NOVÉ POZNATKY O METABOLISMU A PATOBIOCHEMII ALKOHOLU­ll. ČÁST

Alkohol und den Lipiden in Detail beschriebcn . Die gegenwiirtigen Erkcnntnisse betreffend der Muskel- und Knochengewiibebeschiidigung. der hematologischen immunologischen und endokri­nologischen Storungen beim Ethylismus sind in vier Kapitel bearbeitet. Weiter sind mogliche pathobiochemische mechanismen des Entstehen des fotalen Alkoholsyndroms und die Wirkung des Áthanol als kanzerogcn angefiihrt. Abschliessend ist eine kurze Obersicht Uber die lnteraktion von Alkohol und Medikamenten angefiihrt .

Sch I iisse I w6 rte r: Alkohol- Áthanol- Kardiovascularsystem - Lipide - Hematologie- Mus­kelgewiibe- Knochen- Endokrine Driisen - GABA Receptor- Fotalcs Alkoholsyndrom - Kan­zerogenese - Arzneimittelinteraktion . •

T. 3HMa: HOBOE B OB~ACTM METABO~M3MA M TIATOBMOXM­MMM A~KOrO~H ll .

Pe3JOMe

B nepBOH 'laCTH CTaTbH, llOCBRI.l.ICHHOH cepp;e'IHO-COCYAHCTOH CHCTeMe, p;aeTCR p;eTaJib­

HOe OllHCaHMe B3aHMHOrO OTHOWCHHR aJIKOrOJIR H JlHllHp;OB. B 'ICTbrpex rJiaBax npH­

BOp;RTCR COBpeMeHHbiC p;aHHbiC O llOBpC:lK,ll;CHHH MbiWC'IHOH H KOCTHOH TKaHH, O reMaTOJlO­

rH'ICCKHX, HMYHOJlOfH'ICCKHX H 3Hp;OKpHHOJIOrH'ICCKHX paCCTpOHCTBaX npH aJIKOrOJIH3MC.

ilpHB01);RTCR, KpOMC TOrO, B03MO:lKHbiC naTOfiMOXHMM'ICCKHC MCXaHH3Mbi B03H.I'IKHOBCHHR

BpO:lK,ll;CHHOfO aJIKOfOJlbHOrO CHHp;pOMa H B031!;CHCTBHC 3TaHOJla KaK KaHQeporeHHOrO Be­

l.l.ICCTBa. B 3aKJIJO'IeHHe CTaTbH p;aeTcn KpaTKHI1 o63op B3aHMop;ei1cTBHI1 aJIKoroJin c JieKap­

CTBaMH.

KJIJO'IeBbie cJiosa: aJIKOrOJih - 3TaHOJI - cepp;eqHo-cocyp;HcTan cHcTeMa - JIHllHAhi - re­

MeTOJiorHn - MbiWC'IHaR TKaHh- KOCTH - :lKCJIC3bi BHyTpeHHCH CeKpCQHH - r ABA peQCllTOp

- spo:lK,ll;eHHbii1 aJIKoroJibHhii1 CHHAPOM- KaHQeporeH03 - B3aHMop;el1cTBHe c JieKapcTBaMH.

Alkohol a kardiovaskulární systém

Názory na změny koronárního průtoku po požití alkoholu jsou kontroverzní (Men­doza a kol. , 1971) , ale periferní vazodilatační účinek se zvýšením srdečního výdeje , tachykardií a zvýšením tlaku je všeobecně uznávaný (Mizoi a kol., 1979). Vysoké dáv­ky etanolu poškozují buněčnou strukturu myokardu a mohou vyvolat i ložiskové nekró­zy . Alkoholovou kardiomyopatii zařazujeme do kongestivních kardiomyopatií a na­cházíme ji u pacientů spolu s karenci vitamínů skupiny B, akumulací lipidů v myokar­du , poklesem hladiny magnézia , dilatací SER a poškozením mitochondrií. U chronické alkoholické kardiomyopatie je snížená oxidace mastných kyselin, hladina c-AMP a ATP (hladina energie) . Alkohol uvolňuje membránově vázané mastné kyseliny , "vypíná" oxidativní fosforylaci a zvyšuje celkové intracelulární kalcium. Tyto metabolické alte­race jsou doprovázeny znížením kontraktility (mechanické činnosti) srdce . Srdeční "deprese" a snížení hladiny energie jsou při chronickém etylismu reverzibilní (Auffer­mann a kol. , 1991) . Mechanismus antisklerotického účinku alkoholu při jeho ,.umírně­ném" požívaní (2- 4 skleničky denně) je nejasný. Všeobecně uznávaná hypotéza uvá­dí, že požití alkoholu je spojeno se zvýšením HOL-cholesterolu . Musíme si uvědomit , že HOL-cholesterol může být pouze známkou protekce . Alkohol zvyšuje především frakci HOL3 , koncentraci APO-A-1 a Apo A-I v séru , protektivní účinek se však při­suzuje frakci HOL2. Při jaterních lézích plazmatická hladina HOL cholesterolu je nor-

346

T. ZIMA I NOVÉ POZNATKY O METABOLISMU A PATOBIOCHEMII ALKOHOLU­ll. ČÁST

mální nebo i snížená s vyšší mortalitou těchto pacientů. Na druhé straně alkohol zvy­šuje hladinu triglyceridů , syntézu mastných kyselin z acetátu, lipoproteinů bohatých na triglyceridy (VLOL) a chylomikronů . Při změněném poměru NAD/NADH je snížená beta-oxidace mastných kyselin v mitochondriích a lipolýza při poklesu aktivity lipopro­teinové lipázy. Volné mastné kyseliny jsou také uvolňovány z tukové tkáně.(Steinberg, 1991) . Chronický etylismus vede ke změnám v membránách, hlavně v jejich lipidové frakci, k vzestupu cholesterolu a její rigidity . Změna fluidity je spojena se zvýšenou hladinou triglyceridů a HOL-cholesterolu vplazmě. Akutní jednorázové požití etanolu nemá významný efekt na triglyceridy, HOL-cholesterol nebo LOL-cholesterol (Booth a kol., 1991 ). U dobrovolníků, kteří tři týdny denně vypili 60 g etanolu se celkový cho­lesterol, trigliceroly, VLOL, I DL, LOL nezměnily. Došlo ke zvýšení HOL-cholestero­lu o 15 % , z toho HDL2 se zvýšil o 17% a HDL3 o 17 % , stoupla též koncentrace lipoproteinů A-1, Apo A-1 a poměr A-1: A-11. Při následné abstinenci došlo k návratu k původním hodnotám (Valimaki a kol., 1991). Intravenózní podání etanolu vyvolá rychlé zvýšení plazmatických triglycerolů bez ovlivnění HOL, LOL nebo Apo-A-1 se snížením a po B. Zvýšení triglyceridů po akutním požití etanolu beze změn HOL- cho­lesterolu můžeme dát do souvislosti se vzestupem závažnosti kardiovaskulárních one­mocnění u tzv . kvartálních pijáků. Umírnění pravidelní pijáci mají zvýšenou HOL frakci a nižší riziko okluze a koronárních příhod než kvartální. Alkoholové excesy jsou spojeny s vysokým rizikem koronárních příhod. Slabí a umírnění pijáci mají nižší rizi­ko výskytu koronárního onemocnění (Jackson a kol., 1991) .

Alkohol - hematologie a imunologie

Etanol vyvoláv::. změny imunitního systému s vyšší náchylností k infekčním a nádo­rovým onemocněním alkoholiků . Dochází ke snížení celkového počtu lymfocytů, ale některé subpopulace jsou alterovány . Chronický etylismus zvyšuje možné změny ne­zralých T-lymfocitů (Zetterman, 1991) . Při abúzu alkoholu nalézáme v kostní dřeni va­kuolizované prekurzory granulocytární řady a erytroblasty spolu s megaloblasty a side­roblasty. Klesá celulita dřeně se snížením erytropoesy, trombopoesy a leuopoesy . Jsou popsány případy pancytopenie s hypoplázií dřeně u mnohaletého abúzu alkoholu (Na­kao a kol. , 1991) . V. krvi se můžeme setkat s akantocytózou a makrocytózou erytrocytů, porušenou funkcí trombocytů a lymfocytů, neutropenií i leukopenií (Rosalki, 1991). Alkohol může vyvolat sideropenickou anémii při porušeném vstřebávání železa souvi­sející se změnami žaludeční sliznice. Megaloblastická anémie je spojena se sníženou absorpcí kyseliny listové v tenkém střevě . S touto anémii se spíše setkáváme u pijáků destilátů . Etanol inhibuje jaterní tetrahydrofalát formylázu a tím zabraňuje uvolnění N-5-metyl tetrahydrofalátu ze zásobního poolu v játrech (Wright a kol. , 1985/e). Není znám přesný mechanismus, kterým etanol inhibuje agregaci destiček a sekreci někte­rých agonistů agragace včt::tně trombinu, destičkového aktivujícího faktoru fplatlets ac­tiviting factor). Může to být dáno změněnou fluiditou membrán, aktivitou.,Jnembráno­vě vázaných enzymů a signálních přenašečů např . adenylát cyklázy , fosfolipázy A2 a fosfolipázy C (Abi-Younes a kol., 1991). Etanol má tendenci snižovat fibrinolytickou aktivitu , která je maximální následující den po požití (Pietraszek a kol. , 1991) . Snižuje také uvolňování tromboxanu A2 (Harrisons, 1991).

Alkohol a s v a lová tkáň

Existují dvě formy alkoholického poškození svalstva . Akutní alkoholická myopatie

347

T. ZIMA I NOVÉ POZNATKY O METABOLISMU A PATOBIOCHEMII ALKOHOLU­II. ČÁST

(rhabdomyolýza) je ojedinělou komplikací abúzu etanolu spojenou se vzestupem CK a myoglobinúrií. Svaly jsou citlivé a bolestivé s úbytkem svalové hmoty . Histologicky je popisována myonekróza s dezorganizací myofibril a zánětlivou celulizací . Postiženy jsou převážně vlákna typu I - pomalá s aerobní glykolýzou. Chronická myopatie je mnohem častější a převážně postihuje proximální svalové skupiny . Dochází k úbytku svalové hmoty a její slabosti téměř u poloviny pacientů . Histologicky jsou postižena vlákna typu II (tzv. rychlá) s různým stupněm atrofie, ale bez dezorganizace fibril , ne­króz a zánětlivé infiltrace. Hodnoty CK jsou v mezích normy. Chronická alkoholická myopatie se rozvíjí během 5-10 let abúzu a je popisována reverzibilita tohoto postižení zhruba za 1 rok abstinence. Experimentálně byla tato poškození vyvolána volnými ra­dikály , protože svalová vlál<na mají nízkou aktivitu antioxidaéních systémů . Etanol a acetaldehyd přímo inhibují syntézu myofibrilárních proteinů, ale mechanismus pří­mého účinku není znám (Rosalki , 1991) .

Alkohol a kosti

Alkohol je v rozvinutých zemích jeden z významných etiologických faktorů osteopo­rózy spolu s menopauzou a stářím . Akutní intoxikace vede k přechodnému hypopara­thyreodismu s hypokalcémií a hyperkalciúrií (později hypokalciúrií) a hypermagnézi­némií beze změn v metabolismu vitamínu D . Rebound fenomén vyvolaný hypokalcé­mií vede k hyperparathyroidismu, který mobilizuje vápník z kostí. Akutní podání eta­nolu indikuje také sekreci kalcitoninu , ale nejsou známy údaje o délce trvání tohoto efektu při dlouhodobém abúzu . Chronický etylismus zvyšuje hladinu PTH s nízkou hla­dinou metabolitů vitamínu D v séru s výslednou malabsorpcí kalcia, hypokalcémií a hypokalciúrií spolu s hypomagnezinémií a hypermagneziúrií. Může zde spolupůsobit i aktivovaný cytochrom P450 metabolizující vitamín D na neúčinné látky (Laitinen a kol., 1991). Mechanismus, kterým etanol snižuje funkci osteoblastů s nízkou sérovou hladinou osteokalcinu (vitamín-K-dependentní proteín syntetizovaný osteoblasty, při snížené syntéze kostí klesá jeho hladina) a jak suprimuje proliferaci kostních buněk není dosud znám (Friday , Howard , 1991). To se projeví poklesem density kostní matrix. Uvádí se také pozitivní účinek alkoholu na kostní metabolismus u žen po me­nopauze , protože indukuje tvorbu estradiolu , který může mít protektivní efekt proti rozvoji osteoporózy (Laitinen, Valimaki, 1991).

Alkohol a žlázy s vnitřní sekrecí I ·

Etanol stimuluje sekreci kortisolu vedoucí k hyperkortikalismu a pseudo-Cushingo­vu syndromu (Laitinen, Valimaku, 1991). Alkohol vyplaví kortisol a katecholaminy, což vede ke zvýšení glykémie a vyčerpání zásob glykogenu v játrech. Malé dávky eta­nolu tlumí výdej kortikoidů a katecholaminů z nadledviny, ale střední a vyšší vedou ke stresové reakci organismu. U alkoholiků je porušená hypotalamicko-pituitární­-adrenální dráha s opožděnou odpovědí na CRH stimulaci . Hladiny volného kortisolu v moči jsou za 24 hodin 2x vyšší než u normální populace a také bazální hladina korti­solu je vyšší. Poškození této dráhy alkoholem je pro organismus nevýhodné pro snížení reakce na nealkoholický stres (Wand , Dobs, 1991) . Etanol může vyčerpat zásoby kate­cholaminů v neuronech ventromediálního jádra hypotalamu, tímto mechanismem sni­žuje sekreci releasing faktoru růstového hormonu , a to může mít význam při patogenezi alkoholem vyvolané hypoglykémie (Priema a kol., 1976). Ve varlatech se etanol neoxi-

348

T. ZIMA I NOVÉ POZNATKY O METABOLISMU A PATOBIOCHEMII ALKOHOLU­ll. ČÁST

duje , i když jsou zde přítomny všechny 3 metabolické systémy oxidace. Snížení kon­centrace testosteronu v plazmě vede k hypogonadismu a testikulární atrofii (Laitinen , Valimaki , 1991). Je popsáno snížení objemu testikulární tekutiny s nižší koncentraci testosteronu a vyšší beta endorfinu. Testikulární beta endorfin potlačuje syntézu testos­teronu v testes . Etanol tlumí hypotalamicko-pituitární - gonadální dráhu s uvolněním

-LH-RH hormonu z hypotalamu a biosyntézou testoteronu v testes. S útlumem LH-RH etanol aktivuje endogenní opiáty včetně beta-endorfinu, který tonicky inhibuje sekreci LH-RH (Adams a kol. , 1991). Testosteron a silnější dihydrotestosteron (DHT) jsou inhibitory ADH. DHT vyvolaná inhibice ADH může mít kladný účinek na pokles ace­taldehydu u alkoholiků s častým nálezem hypoandrogenismu a hyperestrogenémie . S podáním DHT klesne hladina testosteronu, delta-4 androstenedionu a estradiolu ces­tou hypotalamicko-pituitární a gonadální dráhy s poklesem FSH a LH. DHT snižuje tvorbu acetaldehydu, ale musíme si uvědomit nebezpečí vyvolání benigní hypertrofie prostaty po DHT. Estradiol se uplatňuje jako aktivátor ADH (Vaubourdolle a kol., 1991) . MEOS má vliv na metabolismus exo-endogenních steroidů . Tento účinek vede k poklesu hladiny testosteronu v krvi zvýšenou degradací a přeměnou na estrogeny (Lieber, 1990). U žen chronický etylismus vyvolá zmenšení ovarií bez přítomnosti žlu­tého tělíska , spontánní potraty a může vyústit v sekundární amenorrhoe. Nacházíme také reverzibilní snížení hladiny TI a T4 v séru (Harrisons, 1991).

Alkohol - CNS, GABA receptor a fetální alkohol-ový syndrom

Etanol má psychotropní účinek s bifázickým efektem . Nízké dávky vedou k excitaci a vysoké k útlumu , tj . tlumí více inhibiční než excitační funkce . Acetaldehyd tvořený v CNS může být faktorem odpovědným za centrální psychofarmakologické efekty eta­nolu (Aragon a kol., 1991) . Etanol zvyšuje koncentraci intracelulárního volného váp­níku v synaptosomech , ale také v trombocytech a hepatocytech. Chronické požívání etanolu zvyšuje spontánní uvolnění vápníku z mozkových mikrosomů a tento účinek může mít vztah k toleranci a závislosti na alkoholu. V CNS tímto mechanismem může měnit funkci neuronů (Daniel! , Harris, 1991). Gaba je hlavní inhibiční neurotransmiter v CNS a GABAergní synapce jsou významným místem účinku řady centrálně působí­cích látek , včetně benzodiazepinů a barbiturátů. Alkohol zvyšuje odpověď zprostřed­kovanou GABA v kůře , míše a substantia nigra. GABAmimetika zvyšují účinek alko­holu na motorickou koordinaci, zatímco GABA antagonisté mají opačný efekt. Akti­vace GABA receptoru vede k otevření specifického Cl-kanálu , kde se alkohol chová jako agonista . Některé jeho centrální účinky jsou vyvolány cestou facilitace GABAerg­ního receptoru (Tisku, 1990). V USA je fetální alkoholový syndrom spolu s Downo­vým syndromem a spina bifida (Streissguth a kol., 1991) hlavní příčinou mentálné re­tardace. Jeho incidence v západních společnostech se uvádí 1,9 na 1000 živě narozených (Garro a kol. , 1991) . Alkohol je teratogenní s velmi devastujícím účinkem na rozvíje­jící se mozek . Jeho účinek se uplatňuje nejen v prvním trimestru gravidity, ale po celou její dobu . V experimentech dochází ve druhém trimestru ke snížení počtu pyramido­vých buněk v hippocampu . Ke snížení počtu pyrymidových buněk dochází i ve třetím trimestru spulu se snížením počtu Purkyňových buněk a granulocytů s cévním poškoze­ním a hypertrofií astroglie v neokortexu . Také krátkodobé pití ve třetím trimestru je škodlivé (West , Goodlett , 1990) . Při pozitívní anamnéze alkoholismu matky nebo abú­zu při graviditě dochází ke zpomalení pre- i postnatálního růstu a ke kraniofaciálním abnormalitám . Nacházíme mikrocefalii (Streissguth a kol., 1991), arinencefalii, poren-

349

T. ZIMA I NOVÉ POZNATKY O METABOLISMU A PATOBIOCHEMII ALKOHOLU­ll. ČÁST

cefalíí, rozšíření komor, agenezu corpus calosum, redukcí gyrů v ne. dentatus a spodní olivě, gastroschísís. kraníofacíální dysmorfogenezí (krátký nos , epídantus, ptosa, malé rty, mikrognatíe) a vrozené vady srdeční i svalovou hypotoníí. Mozkové malformace nejsou uniformní jako i klinický fenotyp alkoholové embryopatie (Peíffer a kol.. 1979) . Jedním z hlavních symptomů je psychomotorická retardace. U skupiny 61 adolescentů a dospělých postižených fetálním alkoholovým syndromem pohybuje se IQ od 20 do 105 s průměrem 68 (Streíssguth a kol., 1991) . Není přesně znám mechanismus jeho vzni­ku. na kterém se bude podílet řada faktorů. Existuje několik teorií a hypotéz jeho vzni­ku . Pří abúzu dochází ke snížení metylace DNA fetu a zároveň acetaldehyd ínhíbuje DNA-metyltransferázovou aktivitu . Metylace DNA má významnou rolí v regulací ex­prese genu pří embryogenezí . Jedná se převážně o metylací cytosinu (Garro a kol.. 1991). Embryonální rozvoj je také ovlivňován retínoíc acíd, aktivní formou vitam ínu A . Je to molekula se specifickou formací kontrolující genovou expresí. Rctínodehy­drogenázová aktivita potřebná k přeměně retinolu na kyselinu retínovou se přisuzuje ADH (AD H-l) katalyzující přeměnu etanolu a retinolu . Etanol se chová jako kompe­titívní inhibitor přeměny retinolu na kyselinu ret i novou v embryu i ve fetu (Keír. 1991 ). Tato inhibice má kritickou rolí v morfogenezí tkání. Kyselina retínová má významný účinek na morfogenezí páteřního oblouku a nervového systému pří diferenciací epíte­liálních buněk . Učínek kyseliny retínové se přenáší vazbou na jaderný receptor, který je v přítomností lígandu přeměněn na transkripční faktor. Geny reagující s kyselinou retínovou byly identifikovány a charakterizovány jako retínoic-acíd-response elemen­ty, které vykonávají enkoding genu pro růstový hormon . lamin in BI. receptor pro ky­selinu retinovou, beta gen a osteokalcin . Tento mechanismus se jistě uplatňuje pří fe­tálním alkoholovém syndromu (Duester a kol.. 1991 ). Akutní podání etanolu vyvolává útlum dýchacích pohybů , elektrokortikografícké a elektrooculagrafícké aktivity . V ra­ném fetálním období je přímý vztah mezí hladinou alkoholu a plazmatickou koncentra­cí prostaglandínů E2 ve fetální krvi . Útlum fetálních dýchacích pohybů je nejspíše vy­volán-vzestupem prostaglandínů E2 v dolním pontu a medule (Bríen. Smith. 1991) .

Alkohol jako kancerogen

Epidemiologické studie zařazují alkohol mezí rizikové látky s vyšším výskytem nádo­rů pří jeho abúzu. Je popisováno několik možných mechanismů účinku etanolu v kar­cínogenezí.

1. Při oxidací etanolu je vznikající acetaldehyd vysoce reaktivní látka a jeho elek tro­fílní vlastnosti vedou k reakcím s neutrofílnímí skupinami různých makromolekul , jako

. je DNA . Kondenzační reakce s nukleovýmí bázemi má vliv na syntézu DNA (aducts. cross-links) a chromozómové aberace, např . v periferních lymfocytech a dalších buň­kách dochází k výměnám seste rských chromatid (Topinka a kol. , 1991).

2. Etanol a vznikající volné radikály poškozují enzymy opravující DNA (excise) . Etanol interferuje s o-6-metyl-guanin transferázou, která provádí změny v DNA vyvola­né alkylujícími látkami , včetně ace taldehydu (Naccarato, Farinati , 1991) . Acetaldehyd může přímo poškozovat geny kódující opravné enzymy. Metabolismus etanolu zvyšuje spotřebu kyslíku a tím také sníží kapacitu pro opravy DNA (Topinka a kol.. 1991) .

3. Etanol může působit jako kokarcinogen zvyšující rozpustnost karcinogenů, zvy­šuje jejích absorpcí . Některé karcinogeny jsou přímo součástí alkoholických nápojů (Naccarato, Farínati, 1991) .

4. Chronický etylismus indukuje tvorbu cytochromu P450 i jeho ízoenzymu

350

T. ZIMA I NOVÉ POZNATKY O METABOLISMU A PATOBIOCHEMII ALKOHOLU­ll. ČÁST

P45011 E 1, který se podílí na aktivaci a metabolismu kancerogenů (Lieber, 1990; Nacca­rato . Farinati. 1991).

Alkohol a lé ky

Vzájemná interakce metabolismu léků a etanolu je spojena především s MEOS. Akutním požitím alkoholu je rychle inhibován , protože preferuje etanol jako substrát. Naopak chronický etylismus indukuje syntézu MEOS - P450IIE 1, což má za následek zvýšený metabolismus hormonů, vitamínů, léků a produkci karcinogenních látek. Eta­nol dezorganizuje lipidovou dvouvrstvu membrán , inhibuje membránovou ATPázu, poškozuje funkci cholinergních muskarinových receptorů, snižuje cytoplazmatickou koncentraci vápníku a snižuje uvolňování neurotransmiterů (acetylcholinu, 5-Hydro­xytryptaminu . dopaminu , noradrenalinu , glutamátu a GABA). Etanol také mění deto­xikační mechanismy organismu. Klesá tvorba uridindifosfátu kyseliny glukuronové (U DPG) . klesá glukuronidace (např. vylučování morfinu) . Metabolismus etanolu vede k acetátu. který je donorem v N-acetyl-transferázové reakci vedoucí k acetylaci léků. Sulfatace není etanolem změněna.

Skupiny l éků interagující s e tanolem:

I. Hypnotika . opiáty , sedativa , antihistaminika , antikonvulzíva mají většinou adi­tivní efekt. Hypnotika - zvyšuje se jejich toxicita a sedativní účinky . Chloralhydrát je redukován v e rytrocytech na trichlóretanol , který je aktivní hypnotický metabolit a kompetitivní ihibitor ADH (knock-out-drops). Benzodiazepiny - účinkují přes GABA-benzodiazepinový receptor , kde se etanol chová jako agonista. Zvyšuje hladi­nu triglyceridů , které modifikují vazbu proteinů na diazepam , Opiáty- uplatňuje se především koincidence vomitu při abúzu s útlumem dechového centra, snížením ven­tilační funkce a kašlacího reflexu. Antidepresíva a antipsychotika- zpomaluje metabo­lismus amitriptilinu a tricyklických antidepresiv a může v kombinaci vyvolat srdeční dysrytmii . Podání neselektivních inhibitorů MAO spolu s etanolem může mít toxický až letá ln í účinek u pacientů , kteří pili víno s vysokým obsahem tyraminu. Chlórproma­zin má vyšší sedativní účinek, protože inhibuje ADH aktivitu.

2. Antabus reakce (disulfiram)- je vyvolaná inhibicí AlDH s uplatněním toxických účinků acetaldehydu , jako je nauzea , vomitus, tachykardie , palpitace , flush .

3. Vazodilatační látky mohou vést k neočekávanému kolapsu , protože etanol sám o sobě má periferní vazodilatační účinky .

4. Perorální antidiabetika- obtížně můžeme korigovat diabetes mellitus. Tyto látky mohou vyvolávat i tzv. antabus reakci .

5. Kumarinová antikoagulancia mají při abúzu nestálou kinetiku . 6. Nesteroidní an tirevmatika- potencují především ulcerogenní účinek etanolu . 7. Digitalisové preparáty- byla objevena přímá kompetice ADH digoxinem, digito­

ninem a gitoxinem. První oxidační krok v inaktivaci aktivních digitalisových preparátů vede přes ADH . Etanol je lékem volby u intoxikace metanolem a etylenglykolem (Fri­dex) , kdy blokuje jejich metabolismus přes ADH a umožňuje jejich vyloučení z orga­nismu v nezměněné formě (Mattila, 199 1; Lieber, 1990).

LITERATURA

Abi- Younes S. A.- Ayers, M. L. - Myers A. K. : Mechanism of ethanol induced aggregation in wholc blood. Thromb Rcs. 63. 1991. s. 4RI- 489

351

T. ZIMA I NOVÉ POZNATKY O METABOLISMU A PATOBIOCHEMII ALKOHOLU­ll. ČÁST

Adams. J. D. - Khaw, E. - Jaresko , G. - Noguchi. J. K.: Plasma glutathione and glutathione disulfide in alcoholics during detoxification . Res Co mm Subst Abuse , ll , 1990, 4, s. 153-165

Adams. M. L. - Liu/e, P. J. - Bel/, B. - Cicero, T. J. : Alcohol affects rat testicular interstitial fluid volume and testicular secretion of testosterone and beta-endorphin . J Pharmacol Exp Ther. 25R. 1990, s. 11Xl8 - 1014

Akinshola, B. E. -Pauer, J. J. - Mezey, E.: Ethanol increases the formation of NADP + in rat hepatocytes. Hepatology , 13 , 1991. s. 509 - 514

Aragon , C. M. G. - Stotland, L. M. - Amit. Z .: Studies on ethanol brain catalase interaction evidence for centra! ethanol oxidation . Alcohol Clin ExpRes , 15. 1991. 2, s. 165- 169

Auffermann . W. - Wu, S. T. - Wikman -Coffelt , J. - Parmley, W. W.: Cardiac function and me­tabolism after chronic alcohol consumption adaptation reversibility and effects of verapamil. Am Heart J, 122, 1991 , s. 122

Bahr-Lindstrom, H. - Jourva/1, H. - Hoog, J. D.: Cloning and characterization of the human ADH4 gene . Gcnetics, 103, 1991. s. 269- 274

Bode, J. C. - Bode, C. - Thiele, D.: Alcohol metabolismus in man: effect of intravenous fructose infusion on blood ethanol climination rate following stimulation by phenobarbital treatmcnt or chronic alcohol consumption . Klín Wochenschr. 57, 1979. s. 125- 130

Booth, S. - Clifton, P. M. - Neste/, P. J.: Lack of effect of acute alcohol ingestion on plasma lipids. Clin Chem , 37. 1991,9, s. 1649

Brady, J. F.- Xiao, F.- Wang , M. H.- Li, Y.- Ning. S. M.- Gapac, J . M.- Yang, C . S.: Effects of disulfiram on hepatic P45011EI other microsomal enzymes and hepatotoxicity in rats . To­xicol Appl PharmacoL 108. 1991. s. 366- 373

Brien, J. F.- Smith . G. N .. ' Effects of alcohol (ethanol) on the fetus . J Develop Physiol , 15 , 1991 . s. 21 - 32

Cederbaum, A . T. et a/.: Characterization of nonhepatic alcohol dehydrogenase from rat hepa- · tocellular carcinoma and stomach . Arch Biochem Biophysic, 1975. 171 , s. 348 - 360

Daniel/, L. C. - Harris, R. A .: Effect of chronic ethanol treatment and selective breeding for sensitivity to ethanol on calcium releasc induced by inositol triphoshate or ethanol from brain and liver microsomes. Alcohol Clin ExpRes, 15. 1991, 2, s. 224 - 228

Deviere, J. - Vaerman , J. P. - Content, J. - Denys, C. - Schandenem L. - Vandenbussche , P. - Sibille, Y. - Dupont, E. : lgA triggers tumor necrosis factor alfa secretion by monocytes: A study in norma! subjects and patients with alcoholic cirrhosis. Hepatology , 13, 1991 , s. 670-675

Dittmar. E. A . - Hetenyi, G.: The effects of ethanol on glucose homeostasis . Can J Physiol Phar­macol , 56, 1978, I, s. 54-61

Duester, G. - Shean , M. L.- McBride, M. S. - Steward, M. J.: Retioic acid response element in the human alcohol dehydrogenase gene ADH 3 implications for regulation of retinoic acid synthesis. Mol Cell Biol , ll. 1991 , 3, s. 1638 - 1646

Eguchi, M. - McCuskey, P. A . - McCuskey , R. S.: Kupffer cell activity and hepatic microvascular events after acute ethanol ingestion in mice . Hepatology , 13. 1991 , s. 751 - 757

Friday, K. E.- Howard, G. A .: Ethanol inhibits human bone cell proliferation and function in vitro. Metabolism, 40, 1991 , 6, s. 662-665

Garro, A. J. - McMeth , D. L. - Lima, V. - Lieber, C. S.: Ethanol consumption inhibits fetal DNA methylation in mice : implications for the fetal alcohol syndrome. Alcohol Clin Exp Res, 15, 1991 ,3. s. 395-398

Hagman , M. - Eriksson, T.: Development of tolerance to the plasma amino acid decreasing effect of ethanol in the rat. J Pharm Pharmacol , 43 , 1991, s. 625-629

Handler, J. A.- Thurman, R. G.: Catalase dependent ethanol oxidation in perfused rat liver. Eur J Biochcm, 176, 1988, s. 477-484

Harrisons Princi ples of Interna! Medicine, McGraw-Hill , Inc. , 1991 , s. 2148 Higgins, S. J. - Hemingway, A . L.: Effects of androgens on the transcription of secretory protein

genes in rat seminal vesels. Mol Cell Endocrinol, 76, 1991, s. 55-61 Homby, A . P. - Leichter, J. - Dunn, B. P.: The intluence of chronic ethanol ingestion on the

absorption of vitamin A by adult male rats. Nutr Res , ll , 1991, s. 231 -238

352

T. ZIMA I NOVÉ POZNATKY O METABOLISMU A PATOBIOCHEMII ALKOHOLU­ll. ČÁST

Houze, P. - Rouach, H.- Gentil, M.- Orfanelli, M. T. - Nordmann, R.: Effect of allopurinol on the hepatis and ccrebelar iron, selenium, zinc and copper status following acute ethanol administration to rats. Free Rad Res Commun, 1991 , 12- 13, s. 663-668

Christoffersen, P. - Junge , J. : The spectrum of alcohol induced liver disease histological features . APMIS Suppl. 23, 1991. s. 40-45

Jackson, R. - Scrago, R. - Beagleho/e, R.: Alcohol consumption and risk coronary hcart disease . BMJ, 303, 1991, s. 211-216 .

Jensen, S. A.- Almdal, T. P. -Vi/strup, H.: Acute in vivo effects of low ethanol concentration on the capacity of urea synthesis in rats. Alcohol Clin Exp Res. 15, 1991 , I , s. 90- 93

Ji, S. - Lemasters, J. J. - Thurman , R. G.: Ethanol induced changes in the intralobular oxygen. gradient of perfused rat liver. Pharmacol Biochem Behav , 13, Suppl. I , 1980, s. 41 - 45

Kaiser, R. - Holmquist, B. -Va/lee, B. L. - }orval/, H.: Human class III alcohol dehydrogena­se/glutathione dcpendent formaldehyde dehydrogenase. J Protein Chem , 10, 1991 , I , s. 69-73

Keir, W. J.: Inhibition of retionic acid synthesis and its implications in fetal alcohol syndrome. Alcohol Clin ExpRes , 15, 1991. 3, s. 560-564

Keung, W. M. : Human liver alcohol dehydrogenase catalyze the oxidation of the intermediary alcohols of the shunt pathways of mevalonate metabolism. Biochem Biophys Res Commun, 174. 1991,2. s. 701 -707

Kontrinen. A.- Harte/, G. - Louhija, A .: Multiple serum enzyme analyses in chronic alcoholics. Acta Med Scand , 188, 1970, s. 257- 264

Koop, D. R. - Tierney, D. J.: Multiple mechanism in the regulation of ethanol inducible cyto­chrome P450IIEI , BioEssays, 12, 1990, 9, s. 429-435

Koop, D. R. - Chernosky, A . - Brass, E. P.: ldentification and induction of cytochrome P45011El in rat Kupffer cells . J Pharmacol Exp Therap, 258, 1991 , s. 1072 - 1076

Krebs, H. A.- Freed/and, R. A.- Hems, R. - Stubbs, M.: lnhibition of hepatic gluconeogenesis by ethanol. Biochem J , 112, 1969, s. 117- 124

Kvietys, P. R. - Twohig, B. - Danze/1, J. - Specian, R. D.: Ethanol induced injury to the rat gastric mucosa . Gastroenterology, 98, 1990, s. 909-920

Laitinen, K.- Lamberg-AIIardt, C.- Tunninen, R. -Karonen, S. L. - Ylikahri, R.-Valimaki, M.: Effects of 3 weeks moderate alcohol intake on boje and mineral metabolism in norma! men . BoneMineral , 13, 199l ,s.l39-151

Laitinen , K. - Valimaki, M.: Alcohol and bone, Calcif Tissue I nt, 49 Suppl. , 1991 , s. 70- 73 Letko, G.- Nosofsky, T. - Lessel, W.- Siech, M. : Transition of rat pancreatic juice edema into

acute pancreatitis by single ethanol administration. Pat hol Res Pract , 187, 1991 , s. 247-250 Lieber, C. S. - DeCarli, L. M.: Ethanol oxidation by hepatic microsomes: adaptive increase after

ethanol feeding. Science, 162, 1968, s. 117- I 18 Lieber, C. S. - DeCarli, L. M.: Hepatic microsomal ethanol oxidizing system : in vitro characte­

ristics and adaptive properties in vivo . J Biot Chem, 245, 1970, s. 2505-2512 Lieber, C. S.: Interaction of a Ieo hol and other drugs and nutrients Drugs, 40, Suppl. 3, 1990,

s. 23-44 Lieber, C. S. - Rubín , E. - DeCarli, L. M.: Hepatic microsomal ethanol oxidizing system

(MEOD): Differentiation from alcohol dehydrogenase and NADPH oxidase . Biochem Biophys Res Commun, 40, 1970, s. 858-865

Lieber, C. S.- DeCarli, L. M. : Role of hepatic microsomal ethanol metabolism . Chem- Biot Interactions, 3, I 971 , s. 292 - 293

Magner, P. P. - Ethier, J. H. - Kamel, K. S. - Halperin, M. L. : lnterpretation of the urine osmo­lality - The role of ethanol and the rate of excretion of osmoles. Clin lnvest Med , 14, 1991 , 4, s. 355- 358 .

Mattila , M. J.: Alcohol and drug interactions, Ann Med , 22, 1990, s. 363-369 Mendoza, L. C.- He/lberg, K. - Rickart, A .- Tillich, G.- Bing, R. J.: The effect of intravenous

ethylalcohol on the coronary circulation and myocardial contractility of the hu man and canine heart. J Clin Pharmacol, ll , 1971 , 3, s. 165 - 176

Mihas , A . A. - Ta vassoli, M. : The effect of ethanol on the update binding and desialyation of

353

T. ZIMA I NOVÉ POZNATKY O METABOLISMU A PATOBIOCHEMII ALKOHOLU­ll. ČÁST

transferrin by rat liver endothelium implications in the pathogenesis of alcohol associated hepatic siderosis . Am J Med Scien, 30 I , 1991 , 5, s. 299 - 304

Mitche/1, D. Y.- Petersen, D. R.: Inhibition of rat hepatic mitochondrial aldehyde dehydrogenase mediated acetaldehyde oxydation by trans 4-hydroxy-2-nonenal. Hepatol , 13, 1991 , s. 728-734

Mizoi, Y. - ljiri , I. - Tatsuno , Y . - Kijima, T. - Fujiwara, S. - Adachi, J. - Hishida, S.: Rela­tionship between facia l flushing and blood acedaldehyde levels after alcohol intake . Pharma­col Biochem Behav, 19, 1979, 2, s. 303-311

Naccarato, R.- Farinati, F. : Hepatoce llular carcinoma, alcohol and cirrhosis - facts and hypothe­ses. Dig Dis Sci , 36, 1991, 8, s. 1137- 1142

Nakao, S.- Harada , M.- Kondo, K.- Mizushima, N.- Matsuda , T.: Reversible bone marrow hypoplasia induced by alcohol. Am J Hematol, 37. 1991. 2, s. 120 - 123

Niemela, O.- Juvonen , T.- Parkkila, S. : lmmunohistochemical demonstration of acetaldehyde modified epitopes in hu man liver after alcohol consumption . J Cl in ln vest. X7, 1990, s. 1367 - 1374

Orrego, H. - Carmichael, F. J. - /srael, Y .: New insights on the mechanism of the alcohol induced increase in portal blood flow . Can J Physiol Pharmacol. 66 , 1988, s. I - 9

Pares, X. - Moreno , A. -Pera/ba, J. M. - Font, M. - 8ruseghini, L. - Esteras, A.: Action of metadoxine on isolated human and rat alcohol and aldehyde dehydrogenases effect on enzymes in chronic ethanol fed rats. Meth Find Exp Clin Pharmacol , 13 , 1991. I , s. 37-42

Peiffer, J.- Majewski, F.- Fischbach , H.- 8ierich , J. R.- Volk, 8 .: Alcohol embryo- and feto­pathy. J Neurol Sci , 41 , 1979, s. 125 - 137

Peterson , C. M. -Scott , 8 . K. : Studies of whole blood associated acetaldehyde as a marker for alcohol intake in mice . Alcohol Clin ExpRes , 13 , 1989, 6, s. 845-848

Pierraszek , M. H. - Serizawa, K. - Takada, Y. - Takada , A.: Effect of acute alcohol ingestion on the fibrinolytic activity. Fibrinolysis , 5, 1991 , 4. s. 249- 252

Poso, A. R. - Hirsimaki, P.: Inhibition of proteolysis in the liver chronic ethanol feeding . Biochem J. 273, 1991, s. 1-19 - 152

Poynard, T.- Aubert, A.- 8edossa , P.- Abe/la, A.- Naveau, S. - Paraf; F. - Chapur, J. C.: A simple biological index for detection of alcoholic liver diseasc in drinkers . Gastroenterolo­gy , 100, 1991 , s. 1397 - 1402

Priem , H. A.- Shanley, 8. C.- Ma/cm, C.: Effects of ethanol administration on pl asma growth hormone response to insulin induced hypoglycemia. Metabolism, 25, 1976, 4, s. 397-403

Roig, M. G.- 8 ello , F.- 8urguillo, F. J.- Cachaza, J. M. - Kennedy, J . F. : ln vitro interaction between psychotropic drugs and alcohol dehydrogcnase activity. J Ph arm Sci , 80, 1991, 3, s. 267-270

Roine, R. P. -Centry, R. T. -Lim, R. T. - 8araona, E. - Lieber, C. S.: Effect of concentration of ingested ethanol on blood alcohollevels . Alcohol Cl in ExpRes , 15. 1991 , 4, s. 734-738

Rosa/k i, S. 8 .: Pathology of Alcoho1ism, J Royal Soc Med , 84, 1991, s. 506- 508 Rouach, H. - Ribiere, C. - Park, M. K. - Saffar, C. - Nordmann , R.: Lipid peroxidatíon and

brain mitochondrial damage induced by ethanol. Bioelectrochem Bionerg, 18, 1987, s. 21 1 -217

Ryzlak, M. T. - Ambroziak, W. - Schaffner, C. P.: Effect of cholesta-3, 5-dien-7-one on human liver aldehyde dehydrogenase. Biochem Biophys Acta , I 079 , 1991, s. 203 - 208

Seirz, H. K. - Kommere/1, 8 .: Alcohol Related Diseases in Gastroenterology, Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg, 1985 , 199 s.

Sellin, S.- Holmquist, 8.- Mannervik, 8. - Va/lee, 8. L .: Oxydation and reduction of 4-h ydro­xyalkenals catalyzed by isozymes of hum an alcohol dehydrogenase . Biochem , 30, 199 1. s. 25 14 -25 18

Scholz , R. - Nohl, H. : Mechanism of the stimulatory effects of fructose on ethanol oxidat ion in perfused rat liver. Eur J Biochem , 63 , 1976, s. 449- 458

Siech , M.- Heinrich, P.- Letko, G.: Development of acute pancreatitis in rats after single ethanol administ ration and induction of a pancreatic Juice edema. !nt J Pancreat , 1991

Soboli, S. - Haldt , H. W. - Scholz, R.: Changes in subcellul ar distribution of metabolites due

354

T. ZIMA I NOVÉ POZNATKY O METABOLISMU A PATOBIOCHEMII ALKOHOLU­ll. ČÁST

to ethanol oxidation in the perfused rat liver. Hoppe-Seylers Z Physiol Chem, 362, 1981 , s. 247-260

Steinberg, D.: Alcohol and atherosclerosis . Ann Intern Med , 114, 1991 , ll, s. 967-976 Streissguth, A. P.- Aase, 1. M.- Clarren , S. K.- Rande/s, S. P.- LaDue, R . A .- Smith, D. F.:

Fetal alcohol syndrome in adolescent and adults , JAMA, 265, 1991 , 15, s. 1961 - 1967 Takeuchi, K. - Nishiwaki, H. - Osano, H. - Ebara, S. - Okabe, S. : Repair of mucosal damage

induced by ethanol in the rat stomach . Digestion , 40 , 1988, s. 1 - 10 Tanner, A. R . - 8antock, I. - Hinks, L. - Lloyd, 8 . -Turner, N. R . - Wright, R. : Depressed

selen i um and vitamin E levels in an alcoholic population . Dig Dis Sci , 31 , 1986, 12, s. 1307 -1312

Ticku, M. K.: Alkohol and GABA benzodiazepine receptor function . Ann Med , 22, 1990, s. 241-246

Topinka, J.- 8inko vá. 8 .- Šrám, R. J. - Fojtíková, 1.: DNA-repair capacity and lipid peroxida­tion in chronic alcoholics. Mutation Res, 263 , 1991 , s. 133- 136

Tsai, J. H. - Kobari , M.- Takeda, K.- Miyashita, E.- Rahman, M. M.- Matsuno, S. : Changes of duodenal pH and pancreatic exocri ne function after upper G-1 intraluminal ethanol admi­nistration. Tohoku J Exp Med , 164, 1991 , s. 81-91

Tsai, S. C. -Senior, D. J.: Chemical studies od high Km aldehyde dehydrogenase from rat liver mitochondria. Bioche Cell Biol , 69, 1991 , s. 193 - 197

Uh/emann, E. R.- Robberecht, P.- Gardner, 1. D.: Effects of alcohols in the action of VIP and secretin on acinar cells from guinea pig pancreas . Gastroenterology, 76 , 1979, s. 917 - 925

Uppal, R . - Lateef, S. K. - Korsten, M. A. - Paroneuo, F. - Lieber, C. S.: Chronic alcoholic gastritis. Arch lntern Med , 151 , 1991, s. 760 - 764

Valimaki, M. - Ylikahri, R . - Ehnho/m, C. - Jauhiainen, M. -Bard, J. M. - Fruchart, J. C. -Taskinen , M. R.: The effect of moderate a Ieo hol intake on se rum apolipoprotein A-I-con­taining lipoproteins and lipoprotein a, Metabolism , 40, J 991 , 1 I , s. 1168 - 1172

Va /lee, 8 . L. - 8azzone, T. J.: Isozymes of hu man liver a Ieo hol dehydrogenase, in Isozymes. Curr Top Biol Med Res, Vol. 8, New York , 1983, s. 2 19 -244

Vaubou rdolle, M.- Guechot, 1.- Chatouilleres, O.- Poupon, R. E.- Giboudeau, 1.: Effect of dihydrotestosteron on the rate of ethanol elimination in healthy men. Alcohol Clin ExpRes, 15 , 1991 ,2, s. 238-240

Vendemiale, G. - A ltomare, E. - Grallagliano, I. - Albano, O.: Increased plasma levels of gluta­thione and malondialdehyde after acute ethanol ingestion in humans. J Hepatol, 9, 1989, s. 359-365

Wand. G. S. - Dobs, A. S.: Alterations in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in actively drink ing alcoholics. J Cl in Endocrinol Metab , 72, J 991, 6, s. 1290- 1295

West, 1. R. - Good/eu, C. R.: Teratogenic effects of alcohol on brain development. Add Med , 22, 1990, s. 319- 325

Worra/1, S. - Jersey, D. E.- Shanley, 8 . C.- Wilce, P. A .: Antibodies against acetaldehyde modi­fied epitopes: an elevated lgA response in alcoholics. Eur J Cl in ln vest , 21 , 1991 , s. 90-95

Wrenn, K. D.- S/avis, C. M.- Minion, G. E. - Rutkowski, R .: The syndrome of alcoholic keto­acidosis. Am J Med, 91 , 1991, s. 119- 128

Wright , J. W.: Alcohol and the laboratories in the United Kingdom . Ann Clin Biochem , 28, 1991 , s.2 12 -2 17

Wright , R.- Millward-Sadler, G. H. - A /berli, K. G. M. M. - Karran, S.: Liver and Biliary Di­sease: pathophysiology , diagnosis, management. Bailliere Tindall , 1985, a) s. 891; b) s. 1434; c) s. 915; d) s. 905; e) s. 199-202

Yasunami, M.- Chen, C. S.- Yoshida, A .: Multiplication of class I alcohol dehydrogenase locus in mammalian evolution. Biochem Genet , 28, 1990, ll - 12, s. 591 - 599

Zellerman , R . K. : Autoimmune manifestations of alcoholic liver diseases, in Autoimmune Liver Diseases, edit , by Krawitt El, Weisner R. H ., Raven Press, n. y., 1991 , s. 247-260

Do redakcie prišlo dňa : 27. 4. 1992 Adresa autora: MU Dr. T . Zima , Vinohradská 14, 120 00 Praha 2

355