que faire en cas de résistance aux aad de première et ......3 100 sof/ldv+rbv 24 sem. 11 11 100...
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Que faire en cas de résistance aux AAD de première et deuxième
génération ?
Marc Bourliere , MD SAHGEES
Hôpital Saint Joseph Alger
28-30 Novembre 2019
Conflits d’intérêts
– Cnsultant pour : MSD, Janssen, Gilead, Boehringer Ingelheim, BMS, Novartis, Roche, AbbVie, GSK, Vertex, Idenix, Intercept, Atea Pharmaceuticals
– Orateur pour : MSD, Janssen, Gilead, BMS, Abbvie, Intercept
La RVS avec les AAD n’est plus un problème et les rechutes sont rares!
96% 99% 95% 97% 98% 96% 96%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
SOF/LDV SOF/VEL GRZ/ELB GLE/PIB SOF/VEL/VOX
8 semaines
12 semaines
166
173
F0-F3
836
866
F0-F4
1015
1035
F0-F4
1087
1131
F0-F4
807
815
F0-F3
297
305
F4
580
608
F0-F4
428
440
F0-F4
G1, G4 G1-G6 G1, G4 G1-G6 G1-G6 DAAs N
Lawitz E et al EASL 2017; Abs THU-273. Afdhal N et al. NEJM 2014:370: 1889-98.Afdhal N et al. NEJM 2014; 370: 1483-93,
Kowdley KU et al. NEJM 2014; 370: 1979-88. Agarwal K et al EASL 2016;: SAT-295. Feld JJ et al NEJM 2015; 373: 2599-607.
Komatsu TE et al. Gastroenterology 2016. Puoti M et al. EASL 2017; SAT-233. Gane EJ et al. AASLD 2017 abs 73. Roberts SK et al
EASL 2017; SAT-280,. Jacobson I et al. Gastroenterology 2017; 153: 113-122.
Modélisation des échecs aux AAD en 2020
Chhatwal J et al. Aliment Pharmacol Ther 2018; 47: 1023-1031
Chhatwal J et al., EASL 2017 abstr. FRI-233
Number of patients who failed DAAs regimen with or without
NS5A.I in France, between 2014 and 2020
124,000 patients seront en échec aux AAD aux USA
47,000 patients seront en échec aux AAD dans 5 pays Européens .
Depuis 2015, presque tous les patients seront en échec à un I. NS5A
Causes des échecs aux AAD • Liées au type de traitement
– Spécifique aux AAD (barrière de résistance intrinsèque pour génotype ou sous types )
– Durée de traitement , adhérence au traitement
– Rôle de la ribavirine pour certaines situations
• Cirrhose – Sanctuaire hépatique avec diminution de l’exposition aux AAD en raison des
modifications de l’architecture hépatique et du shunt portal du sang riche en AAD
• Immunité innée de l’hôte
– IFN-lambda-4/IL-28B
• L’existence de RAS – RASs pré existant et ceux sélectionnés par les traitements ( I. NS5A )
RASs
• La plupart des patients en échec des AAD ont des nouveaux RAAs – Les RASs aux I.NS5A persistent plus longtemps que ceux liés aux IP
• 15% des patients ont des RAS aux I.NS5A avant traitement avec un effet variable sur la réponse des patients ayant un GT-1A
• Les AAD de seconde génération permettent de solutionner ce problème la plupart du temps
Quelles classes
d’AAD sont plus
sensibles à la
résistance ?
IP, I.NS5A, et Les
NS5B non
nucléotidiques
Barriere à la
résistance des IP et
des I. NS5A
Plus forte pour
GT1b vs GT1a
ECHEC A UN TRAITEMENT AVEC LES IP DE PREMIERE GENERATION ( BOC/TLV)
ION-2: Les RASs NS3 après Boceprevir ou Telaprevir n’ont pas d’impact sur la réponse au SOF/LDV
• Virologic failure: 1 breakthrough in 24-wk LDV/SOF + RBV due to nonadherence; 11 relapses (7 in 12-wk LDV/SOF, 4 in 12-wk LDV/SOF + RBV)
• 14% of pts had NS5A RASs at baseline; 89% of these achieved SVR12; 71% of pts had NS3 RASs at baseline; 98% of these achieved SVR12
40/ 43
62/ 66
45/ 47
62/ 64
58/ 58
49/ 50
58/ 59
51/ 51
12 Wks 24 Wks
LDV/SOF + RBV LDV/SOF + RBV LDV/SOF LDV/SOF
SV
R12 (
%)
100
80
60
40
20
0
93 94 96 97 100 98 98 100
Failure of pegIFN/RBV
Failure of PI
Treatment History
Afdhal N, et al. NEJM 2014
SIRIUS : Les RASs NS3 après Boceprevir ou Telaprevir n’ont pas d’impact sur la RVS au
SOF/LDV chez les patients avec cirrhose
96 97
0
20
40
60
80
100
SVR
12
, %
75/77 74/77
LDV/SOF
24 Weeks
LDV/SOF+RBV
12 Weeks
3 relapses 2 relapses
n=129/1
54 (84%)
n=24/154
(16%)
n=22/24
92% SVR
98% SVR
n=127/130
No NS5A RAVs at Baseline With NS5A RAVs at Baseline
• There was no difference in SVR12 rates among patients with or without NS3/4A RAVs at Baseline (96% and 97% respectively)
Bourliere. M et al. Lancet ID 2015: 15: 397-404
C-SALVAGE: EBR/GZV + RBV pour les patients en échec d’un traitement par IP NS3 (TLV ou BOC ou SMV)
In vitro activity of grazoprevir against replicon variants with common NS3 resistance-associated mutation
79 patients with prior failure to PR + PI
33/36 (92%) w/BL RAVs (NS3, NS5A or
both) had SVR12
All 3 failures had additional NS3 and NS5A
RAVs at failure
3 had BL NS3 RASs, 2 had BL NS5A
RASs
Forns X. J Hepatol 2015; Howe Clin Infect Dis. 2014
Recommandations EASL 2016 échec AAD (1)
En échec De :
GT SOF/LDV
SOF/VEL PrOD PrO GZR/ELB SOF+ DCV
SOF+SIM
PR+PI 1 12s+RBV 12s +RBV Non Non Non 12s + RBV Non
SOF/LDV + RBV chez les patients rechuteurs après SOF + SIM
• 34 patients rechuteurs après SOF + SIM
Pungpapong S, Etats Unis, AASLD 2015, Abs. 1038, actualisé FeldJJ et al NEJM 2015; 373: 2599-607.
SOF/LDV est efficace chez les patients rechuteurs après SOF + SIM
Caractéristiques
Age moyen (écart) 59 (49-76) ans
Homme 28/34 = 82 %
Non-blanc 5/34 = 15 %
G1a 24/34 = 71 %
IL28B CT ou TT 21/24 = 88 %
Metavir F3-F4 27/34 = 79 %
CTP classe A 12/23 = 52 %
CTP classe B 10/23 = 44 %
CTP classe C 1/23 = 4 %
MELD moyen (écart) 11 (6-16)
Post TH 10/34 = 29 %
Délai moyen après SMV + SOF (écart)
23 (7-56) sem.
RVS12
%
0
20
40
60
80
100
Tous
96
25 26
100
SOF/LDV + RBV 12 sem.
5 5
67
SOF/LDV 12 sem.
2 3
100
SOF/LDV+RBV 24 sem.
11 11
100
SOF/LDV 24 sem.
7 7
12
QUARTZ-I : sofosbuvir + PrOD chez des patients G1 en échec d’AAD
Schéma thérapeutique
Poordad F, Etats-Unis, EASL 2016, Abs. SAT-156 actualisé
Parmi les 82 % (18/22) des patients
qui avaient initialement au moins 1 RAS dans 1 ou 3 domaines,
le taux de RVS12 était de 100 %
RVS12
0
20
40
60
80
100
Total G1aPas de
cirrhose
G1a Cirrhose G1b
95 93 100 100
21 22
13 14
6 6
2 2
OBV/PTV/r + DSV + SOF
OBV/PTV/r + DSV + SOF + RBV
OBV/PTV/ r + DSV + SOF + RBV
0 12 24 60 72 Semaines
G1a Pas de cirrhose (n = 14)
G1a Cirrhose (n = 6)
G1b (n = 2)
Etude ouverte
Elbasvir/grazoprevir + sofosbuvir + ribavirine 12 semaines chez les patients GT-1 en échec AAD
• 25 G1 patients who failed previous treatement of 4, 6 or 8 weeks with GZR/ELB and SOF
• Characteristics :
– Median interval of 214 days
– 88 % male
– Mean age : 54 yo
– 88 % G1a and 12 % G1b
– 20 % cirrhotics
– RAS before 2e treatment
• NS5A (76 %)
• NS5A-NS3 (44 %)
Lawitz E et al. Hepatology 2017; 65: 439-450
RVA 12 = 100 % SVR24
5
5
SVR24
18
18
SVR24
1
1
1
1
SVR24
12
12
52 % ( 12/23)
48 % (11/23)
NGS, 15 % ST
RAS without RAS
78 % 18/23)
22 % (5/23)
NGS, 1 % ST
RAS without RAS
➜ Pas d’impact des RASs ou de de la cirrhose sur la réponse
REVENGE (ANRS): retraitement des échecs AAD avec SOF + EBR/GZV + RBV 16 ou 24 semaines
• 26 patients GT- 1 ou 4
• Traitement ant avec SOF + DCV ou LDV ou SMV
• 24 patients avaient des RASs NS5A (Y93H, n=17)
De Ledinghen V et al. Clin Infect Dis 2018;66: 1013-1018
Retraitement des échecs aux AAD par Sofosbuvir +simeprevir + daclatasvir+ Ribavirine pendant 24
semaines
Les RASs doivent être étudiés avant retraitement notamment chez les patients en échec d’ IP et d’ I. NS5A
Hezode C et al. CID 2017: 64: 1615-18.
Le taux de RVS est bas du fait des rechutes et des EIG
Il faut être prudent chez les patients ayant une cirrhose
compensée
97%
99%
91%
86%
88%
90%
92%
94%
96%
98%
100%
Overall Non-cirrhotic cirrhotic
Retraitement des échecs d’AAD par Sofosbuvir +simeprevir + daclatasvir+ Ribavirine pendant 12 semaines
Abdel-Moneim A et al J Hepatol 2018; 68: 1313-15
89
92
70
71
19
21
Retraitement par SOF/VEL + RBV pour 24 semaines : efficacité dépend des génotypes et des RASs
Gane E et al. Hepatology 2017
EASL Clinical Practice Guidelines
• The utility of HCV resistance testing prior to retreatment in patients who failed on any of the DAA-containing treatment regimens is unknown. – If reliable resistance testing is performed, retreatment can be guided by
probabilities of response according to the resistance team (B2).
• Patients who failed on a regimen containing SOF + SMV should be retreated with a combination of SOF + NS5A inhibitor (B1).
• Patients infected with HCV genotype 2,3, 5 and 6 who failed on a regimen containing an NS5A inhibitor should be retreated with SOF/VEL + RBV for 24 weeks
• Patients infected with HCV genotype 1 or 4 who failed on a regimen containing an NS5A inhibitor should be retreated with (B1): – a combination of SOF + PrOD +RBV
– a combination of SOF + EBR/GZV + RBV
– a combination of SOF + SMV + DCV + RBV
– 12 weeks for genotype 1b or 4 patients with METAVIR score F0 to F2
– 24 weeks plus ribavirin for all patients with genotype 1a and for genotype 1b and 4 patients with METAVIR score F3 or with compensated cirrhosis)
EASL Recommendations on treatment of hepatitis C 2016. J Hepatol 2017; 66: 153-194
Recommandations AASLD/ IDSA 2018 pour les échecs AAD
GT Echec à : GZR/ELB SOF/LDV SOF/VEL GLE/PIB SOF/VEL/VOX
G1 NS3+PR 12s(F0-F3) 12s 12s
Non NS5A 12s (1b) 12s 12s
NS5A 16s (Iia,B) 12s
G2 SOF+RBV 12s 12s
AADs 12s
G3 AADs 12s (+RBV if F4)
G4 AADs 12s
G5/G6 AADs 12s
www. HCV/guidance.org May 2018
Recommandations EASL 2018 pour les échecs AAD GT Echec à : GZR/ELB SOF/LDV SOF/VEL GLE/PIB SOF/VEL/VOX
G1 AADs 12s +SOF 12s
G2 AADs 12s+SOF 12s
G3 AADs 12s+SOF 12s
G4 AADs 12s+SOF 12s
G5/G6 AADs 12s+SOF 12s
EASL recommendations. J Hepatol 2018 on line Pts who failed twice DAAs with NS5A RASs: SOF/VEL/VOX +RBV or
SOF+GLE/PIB+RBV 16-24s
Pts with decompensated cirrhosis : SOF/VEL+ RBV 24s
Glecaprevir/pibrentasvir (G/P) dans les échecs d’AAD (1)
Semaines
RVS12
0 12 24
G/P
20
n = 44 (43 G1, 1 G4)
12 semaines
RVS12 G/P
16 28
n = 47 (43 G1, 3 G4)
16 semaines
Ran
do
mis
atio
n
1:1
0
20
40
60
80
100
RV
S12
, % p
atie
nts
12 semaines
89
16 semaines
91
39 44
43 47
1 (2 %) 4 (9 %)
4 (9 %) 0
Echappement
Rechute virologique
Poordard F. et al.. EASL 2017, Abs. PS-156 Poordard F; et al. Hepatology 2017; 66: 389-397
Glecaprevir/pibrentasvir (G/P) dans les échecs d’AAD (2)
Impact de la cirrhose
0
20
40
60
80
100
RV
S12
, % p
atie
nts
83
Non
24 29
93
Oui
14 15
97
Non
34 35
75
Oui
9 12
G/P - 12 semaines G/P - 16 semaines
Cirrhose
Régime
Impact des AAD antérieurs
0
20
40
60
80
100
RV
S12
, % p
atie
nts
100
IP seul
14 14
79
NS5A seul
14 16
100
13 13
81
17 18
G/P - 12 semaines G/P - 16 semaines
AAD précédent
88 94
11 14
13 16
IP + NS5A
IP seul
NS5A seul
IP + NS5A
Impact des RAS pré-existantes
0
20
40
60
80
100
RV
S12
, % p
atie
nts
Aucune
13 13
NS3 seul
2 2
4 5
13 13
G/P - 12 semaines G/P - 16 semaines
RAS avant traitement
20 24
22 23
NS5A seul
100 80 100 25 83 96 100 100
4 4
1 4
3 relapse 1relapse
NS3 + NS5A
Aucune NS3 seul
NS5A seul
NS3 + NS5A
Poordard F. et al.. EASL 2017, Abs. PS-156 Poordard F; et al. Hepatology 2017; 66: 389-397
Option non optimale chez les
patients en échec d’I. NS5A
notamment chez ceux ayant
des RASs NS3+ NS5A
Glecaprevir/pibrentasvir chez les patients G1 en échec d’un traitement AAD avec I.NS5A
Sulkowski M, Etats-Unis, AASLD 2018, Abs. 226 actualisé Lok AS et al . Gastroenterology 2019
Réponse virologique soutenue (RVS12) selon le sous type et la durée du traitement
G/P x 12 semaines G/P x 16 semaines
G/P 12 ou 16 semaines peut être une option chez les GT-1b mais pas chez les patients de GT-1a
0
20
40
60
80
100
%
Tous GT-1b GT-1a Tous GT-1b
GT-1a
88 99
20 21
68 78
74 78
13 13
61 65
89 % 95 %
87 % 95 %
100 % 94 %
4 rechutes
5 échapp.
1 réinfection
1 décès
1 décès
4 rechutes
5 échapp.
1 réinfection
3 rechutes
1 échapp.
3 rechutes
1 échapp.
SOF/VEL/VOX vs G/P chez les patients en échec de AAD : Cohorte Trio
• 55 patients traités par G/P (16 sem. : 69 %, 12 sem. : 16 %, 8 sem. : 15 %)
• 176 patients traités par SOF/VEL/VOX (SVV) 12 sem. : 99 %
Flamm SL, USA, AASLD 2019, Abs. 1500 actualisé
Chez les patients en échec AAD, SOF/VEL/VOX reste la meilleure option
G/P S/V/V G/P S/V/V
ITT
PP
46 54
46 55
166 174
166 169
33 39
38 39
33 39
38 38
Avant appariement Après appariement
p = 0,017
p < 0,001
p = 0,04
p = 0,01
84 % 85 % 94 %
98 %
85 % 85 %
97 % 100 %
0
20
40
60
80
100
%
SOF/VEL/VOX 12semaines chez les patients en échec d’AAD
430
445
177
182
253
263
Ensemble Inhibiteurs NS5A
(POLARIS-1)
Autres AAD
(POLARIS-4)
6 rechutes 1 échappement * 2 retrait de consentement 1 PDV
1 rechute 1 décès 3 PDV
Bourliere M, ….,Zeuzem S et al. NEJM 2017; 376: 2134-2146
RV
S 1
2,
%
98 96 100 94 100 89
95 97 85
0 0
20
40
60
80
100
GT 1a GT 1b GT 2 GT 3 GT 4
53
54
19
19
51
54
31
31
23
24
SOF/VEL/VOX 12 semaines
(n=182)
SOF/VEL 12 semaines
(n=151)
39
44
44
52
32
33
21
22
GT 1a GT 2 GT 3 GT 4 GT 1b
POLARIS-4 : sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir versus sofosbuvir/velpatasvir chez les patients GT 1-
6 en échec d’un AAD sans I.NS5A
Zeuzem S, et al. AASLD 2016, Abs. 109 actualisé
Bourliere M,...,Zeuzem S et al. NEJM 2017; 376: 2134-2146
POLARIS-1 : sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir pour 12 semaines chez les patients en échec d’un AAD
avec I. NS5A
6 patients rechutent (1 G1a, 4 G3 et 1 G4) tous F4
45
45
20
22
74
78 6
6
97
101
5
5
1
1
146
150
G1a G2 G3 G4 G5 G6 G1b G1
RV
S 1
2 (
%)
RVS 12
Bourliere M et al. NEJM 2017; 376: 2134-2146
Pas d’impact des RASs sur l’efficacité de SOF/VEL/VOX pour 12 semaines chez les patients en échec d’AAD
Sarrazin C et al. J Hepatol 2018 ; 69:1221-1230
Sarrazin C et al. J Hepatol 2018 ; 69:1221-1230
RVS en fonction des génotypes et des RASs initiaux
Pas d’impact des RASs sur l’efficacité de SOF/VEL/VOX pour 12 semaines chez les patients en échec d’AAD
Sarrazin C et al. J Hepatol 2018 ; 69:1221-1230
RVS en fonction du nombre de
RASs initiaux
RVS en fonction de chaque
RASs NS5A
Pas d’impact des RASs sur l’efficacité de SOF/VEL/VOX pour 12 semaines chez les patients en échec d’AAD
Les RASs après échec de SOF/VEL/VOX ?
Study GT Cirrhosis NS3 RASs NS5A RASs NS5B NI RASs
Baseline Relapse Baseline Relapse Baseline Relapse
Polaris-1 1a Yes Q80K >99% Q80K >99% Q30T Q30T, L31M Y93H
None None
1a Yes Q80K >99% Q80K >99% Y93N 98% Y93N 99% None None
3a Yes None None Y93H 72% Y93H 99% E237G 97% NA
3a Yes None None Y93H 31% Y93H 99% None None
3a Yes None None A30K 99% A30K 99% None None
3a Yes None None None None None None
4d Yes None None L30R L30R Y93H None None
Polaris-4 1a Yes None None None None None None
Deferred Polaris-1
1a No Q80K Q80K M28T Q30H M28T Q30H None None
1a Yes T54S V55I T54S V55I Q30Q/L Y93Y/H
Q30L Y93H None
None
1a No None Y56H D168A/V
Y93N L31L/N Y93N
None
None
1a No Q80K V36V/A Q80K
M28T Q30H H58N
M28T Q30H H58N
None
None
Sarrazin C et al. J Hepatol 2018 ; 69:1221-1230 Bourliere. M et al. Lancet HG 2018: 3 : 559-65
SOF/VEL/VOX chez les patients en échec d’AAD
• Données en dehors des essais
La vraie vie confirme les essais cliniques Covert E, Etats-Unis , AASLD 2018, Abs. 583 actualisé Llaneras J, Espagne, AASLD 2018, Abs. 683 actualisé
Pearlman B, Etats-Unis, AASLD 2018, Abs. 607 actualisé
Hézode C, Créteil, AASLD 2018, Abs. 629 actualisé Vermehren J, Allemagne, AASLD 2018, Abs. 676 actualisé
Bacon B, Etats-Unis, AASLD 2018, Abs. 706 actualisé Belperio PS, Etats-Unis, AASLD 2018, Abs. 227 actualisé
RVS12
0
20
40
60
80
100
États-Unis Espagne États-Unis France Allemagne États-Unis
%
70 71
79 87
13 14
38 40
52 52
163 165
98,5 % 91 % 93 % 95 %
100 % 99 %
480 506
94,8 %
États-Unis VA
SOF/VEL/VOX chez les patients en échec d’AAD : la suite
Degasperi E, Italie, EASL 2019, Abs. THU-131 actualisé Hézode C, Créteil, EASL 2019, Abs. THU-142 actualisé
Vermehren J, Allemagne, EASL 2019, Abs. THU-188 actualisé
• Données en dehors des essais
La vraie vie confirme les essais cliniques
RVS FO-F3 100 % vs 93 % F4 RVS chez RS4 : 99 % vs 88 % chez non RS4
25 G3, 46 G1, 3 G4
Italie France Allemagne
RVS 4
RVS 12
122 125
67 71
43 44
42 44
74 74
74 74
2 Re
1NR 1 Re 1 Re 1 Re
0
20
40
60
80
100 98 94 98
95 100 100 %
Re : rechute NR : non-réponse
SOF/VEL/VOX chez les patients en échec de SOF/VEL, réponse suboptimale ?
84% 82% 86%
85%
100%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
38
45
14
17
12
14
11
13
1
1
Belperio PS, et al. AASLD 2018, Abs. 227
USA – VA cohort
95% 100%
87%
100%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
ALL GT-1 GT-2 GT-3 GT-4 GT-5
38
40
20
20
2
2
13
15
1
1
1
1
95%
0%
20%
40%
60%
80%
100% 100%
19
20
12
12
POLARIS 1-4 USA
TRIO Germany
Bacon B, et al AASLD 2018, Abs. 706 Vermehren J, et al AASLD 2018, Abs. 676
Ruane P et al; GHS 2018 Bourliere M et al NEJM 2017
SOF/VEL/VOX Chez les patients en échec d’AAD: la vraie vie continue.....
• Cohorte TARGET : 128 patients
• 14 S/V/V plus RBV
Degasperi E, Italie, AASLD 2019, Abs. 1642 actualisé
Bonne efficacité de SOF/VEL/VOX chez les patients en échec d’AAD Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2019, Abs. 1558 actualisé
• Cohorte NAVIGATORE : 179 patients • 22 % S/V/V plus RBV
Cirrhose (p = 0,005) et survenue de CHC sont les deux facteurs d’échec au traitement
0
20
40
60
80
100
RVS4 RVS12
131 134
68 78
98 % 94 %
Tau
x d
e r
ép
on
se v
iro
logi
qu
e %
Tous
Echec AAD
Sans cirrhose
Cirrhose
Histoire de Décompensation
Échec SOF/VEL
0 20 40 60 80 100
92,7 93,8 84,6
92,4 93,5 84,6
92,4 91,9 100
93,0 97,1 77,8
85,7 90,9 66,7
92,3 90,0 100
86,0 86,9 54,6
85,5 86,3 54,6
83,2 82,2 39,8
80,9 84,7 40,0
57,2 58,7 9,4
64,0 55,5 29,2
96,8 97,7 98,1
96,7 97,6 98,1
97,5 97,3 100
98,5 99,9 97,2
98,2 99,8 99,2
99,8 99,7 100
100
101/109
90/96
11/13
97/105
86/92
11/13
61/66
57/62
4/4
40/43
33/34
7/9
12/14
10/11
2/3
12/13
9/10
3/3
RVS12 LCL UCL
SOF/VEL/VOX/RBV SOF/VEL/VOX Total
SOF/VEL/VOX chez les patients en échec de G/P
• 31 patients en échec de glécaprévir/pibrentasvir retraités par SOF/VEL/VOX pendant 12 semaines
Pearlman B et al Am J Gastroenterol 2019; 114: 1550-1552.
SOF/VEL/VOX est efficace chez les patients en échec de G/P
Caractéristiques des patients
n = 31
Cirrhose 18 (58 %)
Génotype 1a Cirrhose Rechuteurs
13 (42%) 6/13
13/13
Génotype 3 Cirrhose Rechuteurs Echappeurs
18 (58 %) 12/18 15/18 3/18
RAS initiales NS5A NS3 NS5A +NS3 Aucune
28 (90 %) 15 (50 %) 3 (10 %)
11 (40 %) 3 (10 %)
1 patiente G3 non cirrhotique avec RAS initial A30K a rechuté 4 semaines après traitement 1 patient G1a avec cirrhose avec RAS Y93H initial puis Y93H et L31M à al rechute
0
20
40
60
80
100
RVS12
29/31
94 % %
Echec au SOF/VEL/VOX (1)
• 20 patients échec SOF/VEL/VOX (Allemagne, Italie, Espagne)
Dietz J, Allemagne, EASL 2019, Abs. THU-134 actualisé
Génotype 1 (n = 11) n (%)
Origine Italie Allemagne Espagne
2 (18) 6 (55) 3 (27)
Génotype 1a 1b
6 (55) 5 (45)
Sexe masculin 8 (73)
Age moyen 61
Cirrhose CHC + TH Échec IFN + BOC/TVR
7 (64) 1 (9)
4 (36)
AAD antérieurs I.NS5A PrOD Multiples AAD Avec RBV
7 (63) 2 (18) 2 (18) 1 (9)
Durée AAD antérieurs
12 sem. 24 sem.
7 (88) 1 (12)
Génotype 3 et 4 (n = 9) n (%)
Origine Italie Allemagne Espagne
1 (12) 4 (44) 4 (44)
Génotype 3a 3b 4d
7 (78) 1 (11) 1 (11)
Sexe masculin 7 (78)
Age moyen 57
Cirrhose CHC + TH Échec IFN + BOC/TVR
7 (78) 1 (11) 3 (33)
AAD antérieurs I. NS5A I.NS3 + I. NS5A Multiples AAD Avec RBV
6 (67) 1 (11) 2 (22) 5 (63)
Durée AAD antérieurs
8 sem. 12 sem. 24 sem.
2 (25) 4 (40) 2 (25)
Caractéristiques des patients avant SOF/VEL/VOX
Echec au SOF/VEL/VOX (2)
• Génotype 1 : analyse des RAS avant SOF/VOX/VEL
Dietz J, Allemagne, EASL 2019, Abs. THU-134 actualisé
• Génotype 1 : analyse des RAS après échec SOF/VOX/VEL
Sans RAS
RAS NS3 seul
RAS NS5A seul
RAS NS3 + NS5A
27 %
36 %
27 %
9 %
0
20
40
60
80
100Analyse des RAS NS3 (n = 10)
Analyse des RAS NS5A (n = 10)
Fré
qu
ence
de
s R
AS
(%)
70
10 10 10 20 20 20
10
30
Pas de RAS NS3
Q80K Q80K, D168E
Y56H, D168V
L31I/M Q30R, L31M/V
L31V, Y93H/N
Y93H Pas de RAS NS5A
0
20
40
60
80
100 Analyse des RAS NS3 (n = 11)
Analyse des RAS NS5A (n = 11)
Fré
qu
ence
de
s R
AS
(%)
27
9 18
9
36 27
9
55
L31I /M/V
Q30R, L31M
L31V, Y93H/N
Y93H Pas de RAS NS5A
Q80K Y56H, D168V
Pas de RAS NS3
Pas de sélection de RAS NS5A 1 patient a développé Q80K
NS5B : 1 patient G1b avait L159F, C316N
Sans RAS
RAS NS5A seul
RAS NS3 + NS5A
30 %
40 %
30 %
NS5B : 1 patient G1b avait L159F, C316N
10 patients analysables
Echec au SOF/VEL/VOX (3)
• Génotype 3 : analyse RAS avant SOF/VOX/VEL
Dietz J, Allemagne, EASL 2019, Abs. THU-134 actualisé
• Génotype 3 : analyse RAS après échec SOF/VOX/VEL
0
20
40
60
80
100Analyse des RAS NS3 (n = 4)
Analyse des RAS NS5A (n = 6)
Fré
qu
ence
de
s R
AS
(%)
50
17 17
67
50
Pas de RAS NS3
Pas de RAS NS5A
M31V, Y93H
**
Y93H Q168R/V *
0
20
40
60
80
100Analyse des RAS NS3 (n = 8)
Analyse des RAS NS5A (n = 8)
Fré
qu
ence
de
s R
AS
(%)
75
25
12 12 12
64
Pas de RAS NS3
Q168K/R *
Pas de RAS NS5A
A30K, L31M
**
A30K, Y93H
Y93H
1 patient a développé A30K en plus de Y93H Pas de sélection RAS NS3
Pas de RAS NS5B
Pas de RAS NS5B
50 % 50 %
RAS NS5A seul
RAS NS3 + NS5A
12 %
63 %
25 % Sans RAS
RAS NS5A seul
RAS NS3 + NS5A
4 patients avec séquence NS3 + NS5A disponible et 6 patients avec séquence NS5A disponible
Echec au SOF/VEL/VOX (4)
Dietz J, Allemagne, EASL 2019, Abs. THU-134 actualisé
La majorité des patients, en échec à SOF/VEL/VOX, était des hommes, avec une cirrhose et infectés par les génotypes 1 et 3
La majorité des échecs était dans les combinaisons sofosbuvir + I. NS5A
Les profils de résistance NS3 et NS5A étaient comparables avant et après l’échec à SOF/VEL/VOX
Un patient a développé une mutation Q80K et un autre une mutation A30K en plus d’une mutation Y93H après l’échec à SOF/VEL/VOX
Il n’y a pas d’intérêt en pratique clinique du dépistage des RAS avant un traitement par SOF/VEL/VOX
Sofosbuvir + G/P chez les patients en échec d’un traitement par AAD (1)
• MAGELLAN-3, traitement par sofosbuvir + G/P + ribavirine pendant 12 ou 16 semaines chez les patients en échec de G/P
RAS à l’inclusion
Génotype non 3 12 semaines
(n = 2)
Génotype 3 + genotype non 3 + cirrhose
16 semaines
(n = 21)
Total
(n = 23)
NS3 seul 0 0 0
NS5A seul 2 (100) 16 (76,2) 18 (78,3)
NS3 + NS5A 0 5 (23,8) 5 (21,7)
Aucun 0 0 0
Caractéristiques virologiques des patients
Wyles D, Etats-Unis, EASL 2018, Abs. PS-040 actualisé Wyles D et al. J Hepatol 2019; 70: 1019-1023
86
100 100
0
20
40
60
80
100
G1 G2 G3
RV
S12
(%
)
n N
6
7
2
2
14
14
1 patient en échec • Génotype 1a • Cirrhose compensée • Echec SOF/LDV puis échec G/P
Réponse virologique soutenue selon génotype
Le traitement par SOF + G/P + RBV pendant 16 semaines est une option thérapeutique chez les malades de GT3 en échec d’un traitement par G/P
Sofosbuvir + G/P chez les patients en échec d’un traitement par AAD (2)
Wyles D, Etats-Unis, EASL 2018, Abs. PS-040 actualisé Wyles D et al. J Hepatol 2019; 70: 1019-1023
RVS 96%
Sofosbuvir + G/P chez les patients en échec d’un traitement par AAD (4)
Réponse virologique
Le traitement par SOF + G/P pendant 12 semaines est une option thérapeutique chez les malades en échec d’un traitement par AAD
86,5
95
81,2
93,3 90
84,8 81,5
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Tous SOF + G/P G/P
Fin de traitement RVS4 RVS12
45 52
22 27
6 6
28 33
27 30
15 15
42 45
19 20
26 32
RV
S (%
)
100 100
de Lédinghen V, Bordeaux, EASL 2018, Abs. THU-291
US FDA identified 63 cases of worsening liver function, including 8 deaths, in HCV patients treated with PI-containing DAA regimens
73%
22%
GLE/PIB EBR/GZR SOF/VEL/VOX
Serious liver injury per PI-containing regimen
14/63
46/63
3/63
La fonction hépatique doit être surveillée étroitement chez les patients recevant des AAD avec IP
FDA Drug Safety Communication. Available at: https://www.fda.gov/media/130351/download (accessed August 2019)
*PI-containing regimens are not licensed in decompensated cirrhosis. BL: baseline; CC: compensated cirrhosis; CTP: Child–Turcotte–Pugh; DAA: direct-acting antiviral;
DCC: decompensated cirrhosis; EBR/GZR: elbasvir/grazoprevir; GLE/PIB: glecaprevir/pibrentasvir; PI: protease inhibitor; SOF/VEL/VOX:
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir; US FDA: United States Food and Drug Administration
21%
29%
17%
Baseline liver function
No cirrhosis CC DCC* Unknown
18/63
13/63
21/63
11/63
Nu
mb
er
of
case
s (%
)
On a des options en 2019 pour tous les échecs d’AAD
DAA1 non NS5A : SOF+PEG±RBV, SOF±RBV, SOF+SMV±RBV,
DAA1 NS5A : LDV/SOF±RBV, SOF+DCV±RBV, DCV+PEG±RBV,
OBV/PTVr+DSV±RBV, OBV/PTVr±RBV, EBR/GZR±RBV, SOF/VEL.
DAA2 NS5A : SOF/VEL/VOX, glecaprevir/pibrentasvir, SOF+ glecaprevir/pibrentasvir
Chhatwal J et al. Aliment Pharmacol Ther 2018; 47: 1023-1031
La vraie vie nous montre qu’il existera toujours des profils de résistance particuliers ( consortium SHARED)
Howe A, et al. AASLD 2018, San Francisco, USA. #204
• RAS patterns are unique among genotypes
• New RAS were observed in real-world clinics
• “Rare genotypes” tend to select multiple RAS
• 20% of the G4 patients selected NS5B S282T after failing SOF-regimens (confers 2- to 18-fold reduced drug susceptibility to SOF in HCV replicons)
1,7 0,6
9,6
1,5
14,6
1,0 1,0
2,9
1,9
2,9 22,6
6,5
3,2 3,2 0
10
20
30
159 282 314 316 320 321Vir
olo
gic
failu
res
wit
h R
AS
in
resp
ecti
ve g
eno
typ
es
(%)
NS5B amino acid
G1a G1b G3 G4
10
4
2
0
18
14
0
1e 1g 2c 2i 3b 4b 4c 4d 4g 4o 4r
Nu
mb
er
of vir
olo
gic
fa
ilure
s
16
12
8
6
NS5A RAS
1 2 3 4 5 6
Rare genotypes tend to select multiple
NS5A RAS after DAA failure
High frequency of S282T mutation
in G4 failures
Conduite à tenir devant un échec au AAD
• Penser à la réinfection en cas de réapparition de la virémie ( génotypage)
• Verifier l’adhérence au précédent traitement
• Vérifier le génotype
• Evaluer la fibrose hépatique : pas de cirrhose , cirrhose CTP A ou B/C
• Patients sans cirrhose et échec à 1 traitement par AAD
– Retraiter avec au moins 2 AAD actifs par rapport au précedent Trt ou utiliser directement une trithérapie 12 semaines (SOF/VEL/VOX ou SOF+G/P)
– La recherche de RASs n’est pas utile
• Cirrhose ou antecedent de traitement avec IP et I.NS5A
– La recherche de RAS est recommandé?
– Utiliser une trithérapie SOF/VEL/VOX ou SOF+G/P
– Penser à la Ribavirine et durée plus longue ( 16 ou 24sem)
Conclusions
(pas réellement utile
le plus souvent !!)
Merci de votre attention
Efficacy of Epclusa® is not affected by RAS, and HCV resistance testing is not recommended1
1. WHO. Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis C virus infection. JULY 2018.
2. Wei L,et al.Antiviral Res. 2018 Oct;158178-184.
3. Zeuzem S,et al.N Engl J Med. 2018 Jan 25;378(4):354-369.
4. Borgia SM,et al. ISVHLD 2018. LBP-005
98% 98% 99%
86% 91%
75%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
NS3 RAS NS5A RAS NS5A A30K RAS
Absence
Presence
128
131
19
22
108
110
39
43
12
16
135
137
Glecaprevir/Pibrentasvir 8W, ENDURANCE-33
genotype 3, treatment-naive, non-cirrhotic
SV
R1
2
100% 98% 100%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
No NS5A RAS With NS5A RAS NS5A A30K
SV
R12
Epclusa® 12W
pooled analysis of phase Ⅲ clinical studies4
genotype 3, treatment-naive, non-cirrhotic
196
196
48
49
19
19
The existence of A30K resistance mutation in genotype 3, treatment-naive, non-cirrhotic patients significantly reduces the efficacy of Glecaprevir/Pibrentasvir
Only 1.6% of Chinese patients with GT3 have Y93H resistance mutation, 94% of GT3b
patients have A30K resistance mutation 2