quelle place pour les c3g ? laquelle (ou lesquelles)...

Quelle place pour les céphalosporines de 3ème génération ?

Laquelle (ou lesquelles) choisir ?

Catherine Chirouze

CHRU Besançon – UFR SMP

ATB "irremplaçables" car proposés dans toutes les recommandations ou presque : Pneumonies communautaires Pneumonies nosocomiales Infections urinaires hautes Méningites bactériennes Maladie de Lyme …

Entérobactérie

sensible EB C3G-R EPC

FQ, C3G

Carbapénèmes

D’après Céline Slékovec – RFCLIN-PRIMAIR

ATB dont l'usage "intensif" est à l'origine de l'émergence de résistances aux céphalosporines de 3ème génération

Un succès qui se confirme au cours des années, au niveau national

Source : Réseau de surveillance ATB Raisin, données 2011

Evolution de la consommation des C3G injectables en nombre de DDJ/1000 JH entre 2008 et 2012 (n=614)

Augmentation principalement due à une progression importante de la ceftriaxone, + 48% en 5 ans. Sur la même période, le céfotaxime évolue peu.

2008 2009 2010 2011 2012

Ceftriaxone J01DD04

Ceftazidime J01DD02

Céfotaxime J01DD01

+48,2%

+2,0% +3,4%

22

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

Nb

DD

J /

10

00

JH

Source : données OSCAR 2014 – Céline Slékovec

40

35

30

25

20

15

10

5

0

DD

J/1

00

0 J

H

Et aussi au niveau régional

Gro

up

e d

'ES

CHUs

Etablissements psychiatriques

CH périphériques

Etablissements privés

Hôpitaux locaux

SSR / CRF

Avec quelques différences selon le type d’établissement de santé


Spectre d'activité des céphalosporines

Spectre d'activité : large !

Résistances naturelles

Listeria sp Entérocoques Anaérobies Intracellulaires

C3G orales C3G injectables

Résistances acquises EB C3G-R

Céphalosporines orales

DCI Nom commercial

Voie d'administration

Céfixime Oroken PO

Cefpodoxime proxétil Orelox PO

Céfixime Cefpodoxime

T½ vie (h) 3,3 2,4

Liaisons protéines (%) 70% 40%

Elimination 20% urinaire inchangée 25% biliaire

80% urinaire inchangée

Grossesse oui oui

Adaptation fn rénale < 20 mL/min < 40 mL/min

Adaptation fn hépatique non non

Céphalosporines injectables

Spectres : o Entérobactéries (groupes 1 & 2 / groupe 3) o Pseudomonas aeruginosa o Streptococcus pneumoniae (y compris PSDP)

C3G SANS activité sur P. aeruginosa : céfotaxime, ceftriaxone

C3G AVEC activité anti-P. aeruginosa : ceftazidime

C3G à "très large spectre" / C4G : céfépime

C3GF SANS activité sur P. aeruginosa Céfotaxime, Ceftriaxone

Céfotaxime Ceftriaxone

T½ vie (h) 1 8

Liaisons protéines (%) faible faible

Elimination urinaire inchangée > biliaire biliaire > urinaire inchangée

Grossesse/allaitement OUI OUI

Adaptation fn rénale < 5 mL/min = /2 < 5 mL/min = 1 inj°/48h

Adaptation fn hépatique Non Non

DCI Nom commercial

Voie d'administration

Céfotaxime Claforan IV

Ceftriaxone Rocéphine IV, SC, IM

C3GF AVEC activité anti-P. aeruginosa Ceftazidime

Ceftazidime

T½ vie (h) 1-2

Liaisons protéines (%) faible

Elimination 85% urinaire inchangée

Grossesse/allaitement oui

Adaptation fn rénale < 50 mL/min

Adaptation fn hépatique non

Indications – ATB « réservé » • Infections graves dues à bactéries sensibles, notamment Pseudomonas aeruginosa y

compris méningites • Neutropénie fébrile

C3GF à "très large spectre" Céfépime Céfépime

T½ vie (h) 2

Liaisons protéines (%)

Elimination 85% urinaire inchangée

Grossesse/allaitement oui

Adaptation fn rénale < 50 mL/min

Adaptation fn hépatique non

Indications Infections graves, notamment nosocomiales, à entérobactéries du groupe 3, en particulier : bactériémies pneumonies pyélonéphrites épisodes fébriles chez les patients neutropéniques infections biliaires

Relative stabilité vis-à-vis des céphalosporinases AmpC

Place pour les entérobactéries du groupe 3 ayant déréprimées leur céphalosporinase chromosomique

Céphalosporinase déréprimée et sensibilité au céfépime Service d’hématologie – 2010-2015, CHRU Besançon

0

20

40

60

80

100

2010 2011 2012 2013 2014 2015

C3GF à "très large spectre" Céfépime

Source : Anaïs Potron CHRU Besançon

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

2010 2011 2012 2013 2014 2015

BLSE

CHN

Pourcentage d’entérobactérie CHN et BLSE

Pourcentage de souches de EB sensibles au céfépime

Quelle place ?

ANTIBIOTHERAPIE DOCUMENTEE

REFERENTIELS (limitations)

ANTIBIOTHERAPIE PROBABILISTE

REFERENTIELS ???

Expérience clinique o cadre nosologique o évaluation de la gravité

Pression sociétale …


Antibiothérapie documentée : en alternative !

INFECTIONS URINAIRES

CYSTITE AIGÜE A RISQUE DE COMPLICATION Le traitement recommandé, par ordre de préférence, selon l'antibiogramme, est : Amoxicilline, 7 jours (IV-C) Pivmécillinam, 7 jours (IV-C) Nitrofurantoïne, 7 jours (IV-C) puis par ordre alphabétique : amoxicilline-acide clavulanique ou céfixime ou fluoroquinolone (ciprofloxacine ou

ofloxacine) ou TMP-SMX pendant 7 jours, sauf pour les fluoroquinolones et le TMP-SMX (5 jours) (IV-C) Fosfomycine-trométamol sur avis d'expert (IV-C)

Si entérobactérie non BLSE Fosfomycine-trométamol PO 3 g J1 (éventuellement deuxième dose à J3 si symptômes persistants ou Pivmécillinam PO 400 mg x 2/j Durée : 7 jours ou Cotrimoxazole PO 1cp Forte x 2/j Durée : 5 jours ou Nitrofurantoïne PO 100 mg x 3/j Durée : 7 jours (maximum 4 cures/an espacées de 3 mois)

Recommandations SPILF 2014 Recommandations PRIMAIR 2016


Antibiothérapie documentée : en alternative !

INFECTIONS URINAIRES Recommandations SPILF 2014 Recommandations PRIMAIR 2016

PYELONEPHRITE AIGÜE SIMPLE / A RISQUE DE COMPLICATION* AVEC ou SANS SIGNE DE GRAVITE *hors infections urinaires masculines

Si BGN non BLSE : cotrimoxazole fluoroquinolones

Si entérocoques amoxicilline

Le relais doit être adapté aux résultats de l'antibiogramme. En l'absence de BLSE, les antibiotiques proposés sont (par ordre alphabétique) : amoxicilline (à privilégier sur couche sensible) amoxicilline + acide clavulanique, céfixime. fluoroquinolone (ciprofloxacine, lévofloxacine ou ofloxacine) TMP-SMX


Antibiothérapie probabiliste : en alternative aussi !

INFECTIONS URINAIRES

Traitement de 1ère intention : nitrofurantoïne Traitement de 2ème intention si contre indication à la nitrofurantoïne céfixime ou fluoroquinolone

Adaptation à l'antibiogramme systématique

Traitement ne pouvant être différé CYSTITE AIGÜE A RISQUE DE COMPLICATION


Antibiothérapie probabiliste : en alternative encore !

INFECTIONS RESPIRATOIRES HAUTES Recommandations SPILF-GPIP-SFP 2011

La prescription d'antibiothérapie doit être proscrite dans les situations suivantes :

Rhinopharyngite

Angine à TDR- ou en l'absence d'utilisation de TDR

Otite congestive de l’enfant

Otite séro-muqueuse de l’enfant


Antibiothérapie probabiliste : en alternative encore !

INFECTIONS RESPIRATOIRES HAUTES

L’amoxicilline est la molécule recommandée en première intention dans l’immense majorité des situations où les antibiotiques sont justifiés

Chez les enfants

OMAP SINUSITE MAXILLAIRE ANGINE A SGA

Recommandations SPILF-GPIP-SFP 2011


Antibiothérapie documentée : en alternative encore !


L’amoxicilline est la molécule recommandée en première intention dans l’immense majorité des situations où les antibiotiques sont justifiés

Chez les adultes

OMAP SINUSITE MAXILLAIRE ANGINE A SGA



Antibiothérapie documentée : en alternative encore !


En alternative en cas d’allergie aux pénicillines, sans allergie aux céphalosporines

Enfant Adulte C3G orale D’autres alternative

que les C3G orales ? C3G orale D’autres alternative que

les C3G orales ?

OMAP Cefpodoxime

Pristinamycine Erythromycine-sulfafurazole

Cefpodoxime C2G orales (céfuroxime) Pristinamycine Cotrimoxazole (Lévofloxacine)

Sinusite maxillaire Cefpodoxime Cotrimoxazole Cefpodoxime C2G orales (céfuroxime) Pristinamycine (Lévofloxacine)

Angine à SGA Cefpodoxime Azithromycine Cefpodoxime C2G orales (céfuroxime) Azithromycine



Antibiothérapie documentée

Amox / amox acide clavulanique R Fluoroquinolone R Cotrimoxazole R

SPILF Mise au point 2014

Pas d’ECBU !

Pas de voie per os

….

PYELONEPHRITE AIGÜE : en l’absence d’alternative !


Antibiothérapie documentée

Neuroborréliose Endocardites infectieuses à streptocoques / entérocoques Bactériémie à bactéries sensibles aux C3G sans relais per os possible Infections neuroméningées à SP et NP, CMIamox ≥ 0,1 mg/L ; à E. coli, H. influenzae… Leptospirose IST …

Autres situations


Antibiothérapie probabiliste : beaucoup d’indications en 1ère intention dans les infections communautaires graves et/ou sur terrain débilité Infections neuroméningées Syndrome méningé fébrile Purpura fulminans (120 patients en 2013 en France !)

Infections respiratoires basses PAC non graves hospitalisées du sujet âgé (amox-ac clav ou C3Giv) PAC graves en l’absence de FR P. aeruginosa

Infections urinaires PNA non grave - simple si exposition FQ dans les 6 mois précédents - à risque de complications PNA grave + amikacine

Infections intra-abdominales Chez les patients non à haut risque : abcès/plastron appendiculaire péritonite communautaire (y compris la femme enceinte) sigmoïdite pathologie biliaire

Conf de consensus 2008

PRIMAIR 2014

AFSSAPS 2010



Antibiothérapie probabiliste : beaucoup d’indications en 1ère intention dans les infections communautaires graves et/ou sur terrain débilité Infections neuroméningées Syndrome méningé fébrile Purpura fulminans (120 patients en 2013 !)

Infections respiratoires basses PAC non graves hospitalisées du sujet âgé (amox-ac clav ou C3Giv) PAC graves en l’absence de FR P. aeruginosa

Infections urinaires PNA non grave - simple si exposition FQ dans les 6 mois précédents - à risque de complications PNA grave + amikacine

Infections intra-abdominales Chez les patients non à haut risque : abcès/plastron appendiculaire péritonite communautaire (y compris la femme enceinte) sigmoïdite pathologie biliaire


PRIMAIR 2014

AFSSAPS 2010


Probabiliste ? Ré-évaluation à H72 : - désescalade possible ? - durée prévisible de traitement ?


Adaptation secondaire

Infections neuroméningées Méningite à SP CMI< 0,1mg/L: préférer amoxicilline – 10 jours Méningite à NM : amoxicilline ou C3G – 4 jours


Cohorte COMBAT, X. Duval

n=500 adultes

Pneumocoque

Méningocoque

Haemophilus influenzae

Streptocoques non pneumocoque

Listeria monocytogenes

Escherichia coli

Staphylocoques

Autres microorganismes

ß-lactamins MIC of S. pneumoniae isolates

19.5% with reduced susceptibility to penicillin (MIC Penicillin : 0.064 – 2 mg/L) and 2.4% penicillin-resistant (MIC Penicillin > 2 mg/L)

MIC of cefotaxime and ceftriaxone ≤ 0.5 mg/L for respectively 98.7% and 98.6% of isolates

No strains had a MIC > 1 mg/L for cefotaxime and ceftriaxone


Adaptation secondaire

Infections respiratoires basses Pas de documentation en règle générale Durée : PAC adulte : 7 jours voire 5 jours PAC enfant : 7 jours voire 5 jours exacerbations de BPCO : 5 jours PAVM immunocompétent : 7 jours

JNI 2016

Quelle place ?

Plaies et autres écoulements

Infections peau et tissus mous

Colonisation urinaire SAD

Bactériurie asymptomatique

LES CEPHALOSPORINES –ET TOUS LES ANTIBIOTIQUES- N’ONT PAS DE PLACE DANS LE TRAITEMENT /COLONISATION

Nombreuses indications dans la pathologie communautaire,

probabiliste >> documentée ; C3Giv >> C3G per os

Nombreuses indications dans la pathologie communautaire Il faut préserver l’efficacité des C3G pourquoi ? comment ?

Quelle place ?

Qui pouvait prévoir cette évolution de la résistance ?

Pourquoi faut-il préserver l’efficacité des C3G ?

Source: European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net).

- Disparités importantes entre pays européens - Nette augmentation en France entre 2002 et 2012

2002 2014

<1%

Une augmentation de l’incidence des infections à Escherichia coli résistant aux C3G

No report <1% 1-5% 5-10% 10-25% 25-50% >50% Other countries (nonEU/EEA)

Percentage Resistance

Liechtenstein Luxembourg Malta

Liechtenstein Luxembourg Malta

BSLE Case


Percentage Resistance <1% <1 to 5% 5 t <10% 10 to <25% 25 o<50% ≥ 50%

No data reported or less than 10 isolates No t included

10%

Escherichia coli

Gro

up

e d

'ES

14,2 8,6

17,6 11,1

12,3 7,2

14,4

14,2

9,8

8,6

9,4 17,4

6

5

4

2

1

0 5 10 15 20 % de résistance

Global

ciprofloxacine céfotaxine

9,9

7,6

7,1 7,1

9,6

8,8

14

12

10

8

6

4

2

0 2010 2011 2012 2013 2014

12,6

10,9

6,7

% d

e r

ésis

tan

ce c

efo

taxi

me

9,9 10,9

11,1

6,3 6,7

Groupe 4 Groupe 5 Groupe 6



Gr 4 : établissements privés Gr 5 : CH périphériques GR6 : CHUs

Les antibiotiques, la résistance bactérienne & le microbiote

Nez

Bouche

Estomac Intestins

Peau

Poumon

Vagin

Le microbiote ou l’autre Moi

Microbiote intestinal

= Ensemble des agents infectieux qui colonisent les surfaces épithéliales et muqueuses ouvertes

1011 à 1012 bactéries par gramme de selles

sous l'influence de la diversification

alimentaire, de la génétique, du niveau

d'hygiène, des traitements médicaux reçus

et de l'environnement, la composition du

microbiote intestinal va évoluer

qualitativement et quantitativement

pendant les premières années de vie ;

elle est stable ensuite (qualité et quantité)

un rôle dans les fonctions digestive,

métabolique, immunitaire et neurologique

Nez

Bouche

Estomac Intestins

Peau

Poumon

Vagin


Microbiote intestinal

= Ensemble des agents infectieux qui colonisent les surfaces épithéliales et muqueuses ouvertes

1011 à 1012 bactéries par gramme

de selles

un rôle dans les fonctions digestive,

métabolique, immunitaire et

neurologique

D’après F. Ader

102 à 104 bactéries/g

Streptococcus, Veillonella, Prevotella

104 bactéries/g





Œsophage

Estomac

Duodénum

Jéjunum

Iléon

Colon

H. pylori, E. coli, Streptococcus, Veillonella, Prevotella, Rothia

Streptococcus, Clostridium, Prevotella, Bacteroides

Streptococcus, Clostridium, Prevotella, Bacteroides

Bacteroides, Ruminococcus, Clostridium, Eubacterium, Bifidobactérium,

Lactobacillus, Entérobactéries

Bacteroides, Ruminococcus, Clostridium, Eubacterium, Faecalibacterium, Bifidobactérium,

Lactobacillus, Entérobactéries

Microbiote intestinal : microbiote commensal : en majorité de

bactéries anaérobies strictes (peu

pathogènes) 102 à 103 fois plus

nombreuses que les aérobies

(entérobactéries pathogènes) et

anaérobies facultatives - effet barrière

(résistance à la colonisation)

microbiote en transit : bactéries

exogènes qui ne colonisent pas

durablement l’intestin en raison de l’effet

barrière exercé par les bactéries

anaérobies

Gradient Le microbiote ou l’autre Moi

Résistome intestinal : • Le résistome résident ou endogène

composé par les gènes de résistance

des bactéries du microbiote résident

• Le résistome variable ou exogène

compose par des gènes de résistance

apportés par des bactéries en transit

dans le microbiote

D’après E. Ruppé, A. Andremont 2013

Représentation schématique du résistome intestinal : résistome résident composé des gènes de résistance portés par le microbiote résident, et résistome variable composé des gènes de résistance apportés par des bactéries exogènes



APPROCHE GLOBALE DE TYPE "ONE HEALTH"

Les déterminants de l’acquisition d’entérobactéries résistantes

Représentation schématique de la place centrale qu'occupe le microbiote intestinal dans la diffusion des entérobactéries multirésistantes : pré-colonisation (vert), colonisation (bleu) et post-colonisation (orange)

Les EB-R et notamment les BLSE peuvent être acquises (péril fécal, transmission croisée en hospitalisation, nourriture , … Mais elles ne s’implantent pas : pH acide, effet barrière de la flore résidente.

Représentation schématique de la place centrale qu'occupe le microbiote intestinal dans la diffusion des entérobactéries multirésistantes


Les effets des antibiotiques sur le microbiote intestinal

• Lever l’effet barrière /

implantation et/ou

prolifération de

bactéries résistantes

• Concentrations

fécales des

antibiotiques

(métabolites actifs)

• Spectre d’activité de

l’antibiotique

Effet antibiotique-

dépendant

Représentation schématique de la place centrale qu'occupe le microbiote intestinal dans la diffusion des entérobactéries multirésistantes


Les effets des antibiotiques sur le microbiote intestinal

Le microbiote, au cœur du phénomène de la résistance : - Parce qu’il peut héberger des bactéries résistantes (exogènes ou endogènes) - Parce qu’il est la victime collatérale de la prise des antibiotiques qui sélectionnent ces

bactéries

1/ conséquence : la perte de l’effet la diversité

En utilisant le séquençage haut-débit (une des façons d’étudier le microbiote)

Suivi pendant 1 an de 3 sujets sains qui ont reçu pendant l’année de suivi, 2

traitements par ciprofloxacine (entérobactéries >>> anaérobies) pendant 5 jours

Étude du microbiote avant, pendant et après la prise de ciprofloxacine

Résultats

A chaque prise de CP, le nombre d’espèces diminuaient significativement en 3 à 4

jours puis revenait à la normale en quantité

Mais la diversité initiale n’était pas tout à fait retrouvée

Effet de l'exposition aux antibiotiques à activité anti-anaérobie mais non actifs contre les entérobactéries (clindamycine, métronidazole) et des antibiotiques non actifs contre les anaérobies mais actifs contre les entérobactéries (lévofloxacine, cotrimoxazole) sur les densités intestinales des bactéries anaérobies et les entérobactéries

Den

sité

de

colo

nis

atio

n (

CFU

/g s

elle

)

1010

105

100 ATB à

activité anti-

anaérobie

ATB à

activité anti-

entérobactérie

Sans ATB Sans ATB ATB à

activité anti-

anaérobie

ATB à

activité anti-

entérobactérie

Non porteur d'entérobactéries résistantes

Porteur d'entérobactéries résistantes

2/ conséquence : la perte de l’effet barrière

D’a

prè

s E.

Ru

pp

é, A

. An

dre

mo

nt

20

13

Bactéries anaérobies

Entérobactéries sensibles

Entérobactéries résistantes

Comment préserver l’efficacité des C3G ?

2 axes :

Choisir parmi les C3G, celle(s) avec un moindre impact sur le microbiote

Trouver des alternatives aux C3G

Données PK :

o forte élimination biliaire sous forme active de la ceftriaxone 45% vs. 2% pour céfotaxime

o T1/2 plus longue pour ceftriaxone

Impact sur la flore digestive plus marqué et plus prolongé avec ceftriaxone que céfotaxime

o Guggenbichler 1985, Guggenbichler 1984

Enfants, 2 à 18 mois, l’administration de ceftriaxone entrainait à 24h, une éradication de la flore fécale aérobie à Gram négatif, une forte augmentation de la concentration (109

par gramme de selles) en Candida albicans et entérocoques et, à J7, une flore essentiellement constituée de bactéries résistantes. A l’inverse, dans les cinq jours qui suivent l’administration de cefotaxime, la concentration en bactéries à Gram négatif diminue à 5x107

par gramme de selles, avec une augmentation de seulement 1 log sur C. albicans et entérocoques

o Michéa-Hamzehpour 1988, Bräutigam 1988, Pechère 1988

Essais randomisés conduits en chirurgie – comparaison effet sur la flore digestive post opératoire de l’administration IV

préopératoire d’une dose unique de 2 g de ceftriaxone ou de céfotaxime. Les patientes sous ceftriaxone avaient une

diminution plus importante de la flore aérobie à Gram négatif, et plus de bactéries résistantes aux C3G que les patientes

sous céfotaxime. L’effet de la ceftriaxone persistait sur la flore digestive à J5 ou J7 et était plus intense, portant

particulièrement sur les entérobactéries et les Pseudomonas spp avec une augmentation du compte des levures

1- Lien entre consommation de C3G et E-C3G-R : arguments PK & microbiologiques

Multilevel negative binomial regression models of the relationship between antibiotic use and incidence rates of non-duplicate clinical isolates of third-generation cephalosporin and ciprofloxacin-resistant E. coli and cefotaxime-resistant E.cloacae from inpatients in French healthcare facilities, 2007-09

3GC-R E. coli (20 regions, 656 HCFs and 1339 HCF-years)

CIP-R E. coli (20 regions, 645 HCFs and 1313 HCF-years)

CTX-R E. cloacae (20 regions, 375 HCFs and 730 HCF-years)

Parameter PE aIRR p PE aIRR p PE aIRR p

Fixed part

Intercept (SE) -1.848 (0.224) - <0.001 -1.266 (0.202) - <0.001 -1.532 (0.224) - <0.001

Time (years) 1.269 <0.001 1.043 0.03 1.024 0.32

Antibiotic use (DDD per 1000 patient-days)

aminoglycosides 1.005 0.21 1.004 0.21 1.003 0.57

carbapenems 1.009 0.21 0.999 0.90 1.011 0.11

cefotaxime 1.000 0.98 1.000 0.94 1.012 0.04

ceftriaxone 1.007 0.01 1.007 0.009 1.007 0.04

glycopeptides 1.003 0.52 1.001 0.81 0.998 0.78

MLS 1.004 0.11 1.001 0.66 1.002 0.49

amoxicilin 1.001 0.30 1.001 0.20 1.002 0.03

amoxicilin/clavulanate 1.001 0.10 1.002 0.001 1.001 0.36

piperacilin/tazobactam 0.997 0.71 1.005 0.48 1.009 0.24

ciprofloxacin 1.002 0.33 1.006 0.001 1.004 0.06

levofloxacin 1.003 0.24 1.000 0.95 0.999 0.55

ofloxacin 1.004 0.004 1.005 <0.001 1.004 0.049

imidazoles 1.005 0.046 1.001 0.79 1.003 0.26

2- Lien entre consommation de C3G et E-C3G-R : arguments épidémiologiques

HEGP, Paris Etude monocentrique d’intervention à l’échelle collective, sans groupe comparateur Comparaison avant (2001-2005) / après arrêt utilisation de la ceftriaxone (2006-2012) Portage d’Entérobactéries hyperproductrices de céphalosporinases (E-Case)

0

20

40

60

80

100

0

200

400

600

800

1000

20

00

20

01

20

02

20

03

20

04

20

05

20

06

20

07

20

08

20

09

20

10

20

11

20

12

Co

nsu

mp

tio

n o

f 3

GC

s (D

DD

/10

00

PD

)

Co

nsu

mp

tio

n o

f al

l an

tib

ioti

cs

(DD

D/1

00

0P

D)

All antibiotics 3CGs CRO CTX

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

20

00

20

01

20

02

20

03

20

04

20

05

20

06

20

07

20

08

20

09

20

10

20

11

20

12

HL-

CA

SE in

cid

en

ce (

nu

mb

er

of

pat

ien

ts c

arry

ing

HL-

CA

SE/1

00

0 P

D)

Pre-intervention period

Post-intervention period

(a)

(b)

(a) Antibiotic consumption. CTX, cefotaxime; CRO, ceftriaxone. (b) HL-CASE incidence. Squares, Enterobacteriaceae harbouring inducible chromosomally encoded AmpC; circles, E. cloacae; diamonds, E. coli; triangles, Enterobacteriaceae without chromosomal AmpC (Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis etc.). The vertical broken line corresponds to the date of replacement of ceftriaxone by cefotaxime.

3- Lien entre consommation de C3G et E-C3G-R : étude CEF-IMPACT

OBJECTIF PRINCIPAL

Comparer la fréquence d’occurrence du portage digestif d’entérobactéries résistantes aux céphalosporines de 3ème génération (EB C3G-R), acquis sous traitement antibiotique par C3G IV pendant l’hospitalisation, entre les patients traités par ceftriaxone et les patients traités par céfotaxime.

OBJECTIF SECONDAIRE

Evaluer l’effet d’une utilisation systématique de céfotaxime sur le taux d’incidence des infections à EB C3G-R dans les services participants.

OBJECTIFS

Randomisation de l’ordre dans lequel les services basculent dans la phase intervention, 8 semaines avant le démarrage de l’étude à l’aide d’un générateur de nombres aléatoires.

Essai clinique prospectif monocentrique d’intervention : "Stepped-wedge design" (niveau individuel, niveau collectif)

Pendant essai - Données concernant les patients :

portage - Données concernant les services :

nb de prélèvements à visée diagnostique + C3G-R

Temps en mois

Service 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

S8

S7

S6

S5

S4

S3

S2

S1

Phase "Contrôle"

Phase "Intervention"

Début de l'inclusion

Début de l'intervention : attribué par randomisation

Fin de l'inclusion

METHODOLOGIE

3- Lien entre consommation de C3G et E-C3G-R : etude CEF-IMPACT

…, la liste 2015 des antibiotiques critiques, composée de deux catégories, est la suivante : Antibiotiques particulièrement générateurs de résistances bactériennes :

association amoxicilline-acide clavulanique céphalosporines : plus grande préoccupation pour les spécialités administrées par voie orale que par

voie injectable ; plus grande préoccupation pour les céphalosporines de troisième et quatrième générations, et pour la catégorie "autres céphalosporines" ; préoccupation pour la ceftriaxone

fluoroquinolones témocilline* * Pression de sélection en lien avec la problématique d'une dose optimale non établie

Comment préserver l’efficacité des C3G ?

2 axes :

Choisir parmi les C3G celle(s) avec un moindre impact sur le microbiote

Trouver des alternatives aux C3G

Dans la classe des bêta-lactamines Amoxicilline dans les infections streptococciques Pivmécillinam dans les infections urinaires (cystite) Témocilline dans les infections urinaires (pyélonéphrite)

En dehors de la classe des bêta-lactamines Antibiotique à visée urinaire : fosfomycine-trométamol, nitrofurantoïne –

aminosides Autres situations cliniques : fluoroquinolones cotrimoxazole macrolides

Quelles alternatives aux C3G ?

Conclusion

Famille INDISPENSABLE

Famille SOUS PRESSION (réservoir d'entérobactéries, BRM, EBLSE)

Schématiquement, prescription dans 2 situations :

Majoritaire : situations aigües requérant une approche probabiliste de 1ère ligne en milieu H = importance critique d'y associer la démarche de documentation dispensation (auto-)contrôlée / ré-évaluation

Minoritaire : maladie bactérienne identifiée (Lyme, etc. …) où une prescription est recommandée sur des durées contrôlées.

Conclusion

Famille A PRESERVER Les C3G orales n'ont quasiment plus d'indication (bien identifier une

allergie !) Préférer céfotaxime à ceftriaxone (sauf infections hépato-biliaires)

Préférer le céfépime pour les entérobactéries du groupe III

Préférer des alternatives (

quelle place pour les c3g ? laquelle (ou lesquelles)...

Documents