radiomics: novel paradigm of deep learning for clinical decision support toward plan b using liquid...

RI-Biomics 기술 전문인력양성프로그램 및 정보시스템 구축을 통한 기술동향 분석

Vol.04

2014. 11| RI-Biomics 기반 Bio-Sensing 응용 기술 개발KARA ISSUE PAPER원자력선진기술연구센터

Radiomics

정 의 | 영상정보(intensity, shape, texture)에 기반한 신개념의 바이오마커인 radiome을 유전자 데이터와 결합

하여 분석하는 방법으로 예후인자로서 사망과 같이 많은 시간을 필요로 하는 임상적 결과를 알 수 없을

때, radiomics를 이용하면 기존의 공개된 연구 결과로부터 유사한 gene expression 또는 영상 데이터

를가지는 집단 또는 환자군의 임상적 결과를 차용하여 환자의 질병 예방, 조기 진단및 치료에 이용할 수

있다.

방 법 | 영상정보(imaging informatics; radiome : PET,CT,MR 등의 영상으로 부터 추출), 유전자 정보

(genomics) 및 의료 기록(clinical informatics) 등의 다양한 빅데이터를 융합하여 사용자(의사, 환자, 연구

원, 일반인 등)들에 필요한 가공된 정보를 제공하기 위해 슈퍼 컴퓨터와 인지(cognitive) 컴퓨터 기반의

3차원 또는 4차원 영상 Computer Assisted Diagnosis(CAD)와 Clinical Decision Support(CDS)를 ePAD

와 같은 웹기반 공개 소프트웨어 플랫폼을 통해 제공한다.

전 망 | 소량의 혈액으로 부터 유전자의 돌연변이가 수년에 거쳐 누적되어 질병 특히 암으로 바뀌게 되는 유전

자 표지 혈액 검사(liquid biopsy) 기술이 개발되고 있어 종양, 심장과 뇌 질환의 screening을 통한 조기

진단 및 치료에 적용 가능한 radiomics 구현을 가능하게 하였다.

Radiomics : 신개념 Clinical Decision Support를 위한Deep Learning으로부터 Plan B - Liquid Biopsy 까지02

요약

원자력선진기술연구센터

KARA Issue Paper Vol.04 Radiomics 신개념 Clinical Decision Support를 위한Deep Learning으로부터 Plan B - Liquid Biopsy 까지

03 | 개 요

04 | 작성 배경 및 필요성

06 | 현 황

07 | 연구 성과 및 사례

08 | 전 망

10 | 시사점 및 기대효과

11 | References

CONTENTS

김종호 박사(MD, PhD) 핵의학과 | 핵의학 및 진단방사선부

최욱진 박사(PhD) 방사선종양학부

매릴랜드대학교 의과대학 | 매릴랜드대학교 메디컬 센터22 S Greene St, Baltimore, MD, 21201, USA

영상정보(intensity, shape, texture)에 기반한 신개념의 바이오마커인 radiome을 유전자

데이터와 결합하여 분석하는 방법으로 예후인자로서 사망과 같이 많은 시간을 필요로 하

는 임상적 결과를 알 수 없을 때, radiomics를 활용하면 기존의 공개된 연구 결과로부터

유사한 gene expression 데이터 또는 영상 데이터를 가지는 집단 또는 환자군의 임상적

결과를 차용하여 환자의 질병 예방, 조기 진단 및 치료에 이용할 수 있다.

Positron Emission Tomography(PET), Computed Tomography(CT), Magnetic

Resonance Imaging(MRI) 등 다양한 의료영상을 이용하여 비침습적 방법으로 암세포의

표현형(phenotype)을 구별 할 수 있으며, 표현형의 정량화(quantification)를 위하여 많은

수의 정량적 영상 특징값(300~500개의 intensity, shape, texture 특징값)을 사용한다.

IBM은 슈퍼 컴퓨터가 의료 기록을 분석하여 치료 방법을 제안할 수 있는 시스템을 개

발하였으며, 암환자 치료 보조를 위한 슈퍼컴퓨터 시스템이 Memorial Sloan-Kettering

Cancer Center 등에 설치되었다. 하지만 정보의 종합적인 의미를 파악하는데 있어서 한

계를 가지고 있는 컴퓨터 시스템을 개선하기 위한 인지(cognitive) 컴퓨팅 기술이 주목 받

고 있다. 최근 IBM에서는 새로운 개념의 뇌를 모방한(neuromorphic) 프로세서를 공개하

였으며 기존의 프로세서 보다 적은 에너지를 소비하며, 더 빠르게 큰 데이터를 처리할 수

있다.

Korean Association for Radiation Application

개 요

03원자력선진기술연구센터KARA Issue Paper Vol.04

Radiomics

그림 1. Radiomics



작성 배경 및 필요성

인체 조직의 특성을 비침습적으로 분석할 수 있는 의료영상은 기존에 공개된 유전체와 단백질체 기술을 이용한

분자생물학적 특성 분석과 융합된 radiomics로 특정 환자의 질병의 상세한 특성에 기반한 환자 맞춤형 의료에

서 활용하고자 한다.

해부학적 구조만을 볼 수 있었던 초기 의료 영상이 발전을 거듭하여 특정 기능의 활성

화 여부를 알 수 있는 f-MRI와 같은 기능적 영상 기법을 거치면서 PET, SPECT, PET/CT,

PET/MR 등의 방사성 동위원소 표지를 이용하여 인간의 몸 내부의 세포활동에 대한 정량

화된 정보를 얻을 수 있는 분자 영상이 개발되었다. 영상기술은 다양한 영상으로 표준화

된 정량적 수치인 radiome을 추출하여 유전자 정보를 결합하여 다양한 데이터를 융합하

여 처리 할 수 있는 방향으로 발전하고 있다.

의료 영상기술

컴퓨터 기술의 발전으로 데이터 크기는 기하급수적으로 증가 (Giga 109->Tera, 1012-

>Peta, 1015->Exa, EB, 1018byte) 하였고, 고성능 프로세서의 개발로 기존의 정형화된

데이터를 분석하여 정보를 얻는데 그치지 않고 비정형의 다양한 데이터를 종합하고 분석

하여 사용자가 원하는 정보를 제공할 수 있게 되었다.

유명한 퀴즈 프로그램 Jeopardy에서 역사상 가장 뛰어난 퀴즈 우승자를 이기고 우승을

차지한 IBM의 슈퍼 컴퓨터 Watson의 계산성능은 80Tera FLOPS이며, 초당 500GB(책 백

만 권 분량) 데이터를 처리할 수 있고 IBM은 슈퍼 컴퓨터가 의료 기록을 분석하여 치료

방법을 제안할 수 있는 시스템을 개발하였으며, 암환자 치료 보조를 위한 슈퍼컴퓨터 시

스템이 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 등에 설치되었다.

컴퓨터 기술

표 1. 의료 영상 기술의 패러다임 변화

1세대해부학적 영상Anatomy imaging

영상의 화질 및 획득 속도 향상Digital radiography, Multi-channel CT, MRI

2세대기능적 영상Functional imaging

정확도 향상Functional MRI, CT perfusion imaging

3세대분자 영상Molecular imaging

표준화 및 사용성 향상SPECT, PET

4세대 Radiome영상 정보에 기반한 신개념 바이오 마커영상의 Radiome과 Genome의 융합


하지만 현재의 컴퓨터는 정보의 종합적인 의미를 파악하는데는 한계가 있어서, 이를 극

복하기 위한 인지 컴퓨터 기술이 주목을 받고 있으며, 그림 2를 보면 현재 일반적으로 사

용하고 있는 폰노이만 방식의 한계와 인지 컴퓨터의 필요성을 알 수 있다. 일반적으로 사

용되고 있는 폰노이만 구조의 컴퓨터에서는 복잡한 문제를 해결하기 위하여 칩에 직접되

는 트랜지스터의 숫자를 늘려서 계산 속도를 높여 문제를 해결하였지만 처리하고자 하는

문제가 점점 복잡해지면서 직접되는 트랜지스터의 수는 기하 급수적으로 증가하여 프로

세서의 속도도 물리적 한계에 근접하여 새로운 개념의 컴퓨터가 필요하게 되었으며 인지

컴퓨터는 폰노이만 컴퓨터에 비하여 인공 지능과 같은 아주 복잡한 문제의 경우에도 해

결할 수 있는 장점이 있다.

미국의 Defense Advanced Research Projects Agency(DARPA)에서 진행중인 사람의

뇌처럼 동작하는 컴퓨터 하드웨어 개발 사업(Systems of Neuromorphic Adaptive Plastic

Scalable Electronics, SyNAPSE)의 반도체 부분을 담당하고 있는 IBM의 반도체 연구소는

현재 컴퓨터의 표준 구조인 폰노이만 방식(데이터 처리유닛과 저장공간이 분리)을 벗어나

서, 새로운 개념의 뇌를 모방하여 프로세서 TrueNorth를 개발하였으며, 메모리와 계산 유

닛 그리고 데이터 전송용 I/O를 작은 모듈에 내장하여 칩 내부에서 정보가 빠르고 쉽게

전송될 수 있도록 하였다.

그림 2. 폰노이만 구조 컴퓨터의 한계와 인지 컴퓨터의 필요성


공간 및 시간적으로 이질성(heterogeneity)이 있는 질병, 특히 종양은 조직 일부에 대한

분석과 추출을 위한 생검(biopsy)으로는 전체의 특성을 반영하지 못하는 한계가 있으므로

영상 정보로부터의 radiome이 on-line상에 공개된 많은 유전자정보와 융합하여, 치료 방

향을 결정하는 지속적이고 종합적인 정보라 할 수 있다.

ePAD는 스탠포드 대학교의 Rubin 교수의 팀이 개발한 무료로 사용가능한 정량적 영상

정보 platform이다. ePad는 다양한 영상기반의 프로젝트로부터 영상 정보를 차용하여 의

생명 과학 연구의 발견을 환자 맞춤형 치료에 적용할 수 있는 기능을 제공한다. 그리고 온

라인으로 부터 얻을 수 있는 많은 유전자 정보로부터 영상의학 분야에 도움이 되는 정보

를 얻을 수 있으며, 생리학 또는 분자 데이터와 같은 의료 데이터와 영상의 관계를 밝힐

수 있다.

진행된 병을 치료하는 기존의 Plan A는 실제 비용대비 효과가 낮음으로, 자외선 차단, 금

연, 조기 진단 등의 암예방 방법은 대한 낮은 관심과 작은 투자로 인하여 Plan B(암 사망

률을 줄이는 다른 방법)로 여겨지고 있지만 실제로는 예방이고 어떤 암치료약 또는 방사

선치료 보다 좋은 방법이다.

특히 혈액 검사를 통하여 암을 비롯한, 뇌와 심장 질환에 관련된 유전자 정보를 얻어

예방과 치료에 적용할 수 있는 liquid biopsy는 가장 쉽게 적용할 수 있는 Plan B이며,

radiome과 결합하여 screening을 통한 질병의 조기 진단 및 치료에 크게 기여할 수 있다.

Radiomics 와 Heterogeneity

StanfordePADPlatform for Radiomics

Plan A vs. B : 암치료와 예방


현 황


비소세포폐암(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)의 영상 바이오마커를 찾기 위하여

radiomics를 활용한 방법이 사용되었는데 생존기간의 정보가 없는 영상 데이터에서 기

존의 연구결과로부터 환자의 생존기간 결과를 얻기 위하여 유전자와 영상 데이터를 결

합하여 영상 특징값과 클러스터링된 유전자 (metagene)의 연관관계를 분석하였다. 첫번

째로 서로 관련된 영상 특징값(radiome)과 metagne의 radiomics correlation map을 생

성하였으며, sparse linear regression을 이용한 영상 특징값에 대한 metagene 예측 모

델 및 같은 방식으로 metagene에 대한 영상 특징값 예측 모델도 만들었다. 마지막으로

survival 정보를 포함하고 있는 공개된 유전자 정보 데이터를 이용하여 예측된 영상 특징

값에 대한 예후인자로서의 중요성을 분석하여 비소세포폐암환자에게 적용 되었으며 180

개의 영상 특징값이 PET/CT영상으로부터 추출 되었다. 243개의 의미 있는 영상 특징값

과 NSCLC metagene의 쌍을 찾을 수 있었고 영상 특징값으로부터 예측된 metagene의

정확도는 59%-83%였으며 180개중의 140개의 영상 특징값과 PET/CT standardized

uptake value는 metagene을 65%-86% 예측할 수 있었다. 예측된 영상 특징값을 공개

유전자 데이터에 mapping하여 생존기간 결과, 종양의 크기, 형태 등에 대한 예후인자로

서의 중요성을 보고하였다. 이는 Radiomics를 이용하여 보다 빠르게 새로운 의료영상의

검증을 할 수 있으며, 환자 맞춤형 의료로의 전환을 가속화시킬 수 있음을 의미한다.

종양의 다양한 표현형에 대한 종합적인 정량화를 통한 연구에서 intensity, shape, texture

를 정량화한 440개의 특징값(radiome)을 환자 1,019명의 폐 또는 두경부 CT영상으로부

터 추출하여 관련된 유전정보와의 융합을 통하여 예후인자로서의 중요성을 보고하였다.

NLST는 폐암의 조기진단을 위해 미국에서 10년간 follow up된 폐암 위험군 6만명 이

상에서 폐암진단 CT영상과 환자들의 사망 정보와 진단에 사용된 biopsy 결과 등의 관

련 의학적 정보를 포함하는 meta data로 구성되어, 폐암 진단 0.3 mm - 3cm 폐결절로

부터 폐암 진단을 위한 다양한 분석, 특히 radiomics 연구를 통하여 폐결절의 radiome

(personalized CAD 개발)과 genome의 관계(특히 조기 유전자 표지 발굴), 폐결절의 악성

진단, 예후 예측, 치료 반응 분석을 비롯한 영상 기반의 다양한 연구를 진행할 수 있다. 그

리고 adenocarcinoma, squamous cell cancer 등의 여러 종류의 암세포에 대한 radiome

의 homogeneity 와 heterogeneity 분석을 할 수 있으며, 결절 경과 관찰 중 PET/CT 영상

을 통한 환자 맞춤형 의료에 있어서 큰 기여를 할 수 있다.

Stanford Radiomics using PET/CT

Harvard Radiomics at Dana-FarberCancer Institute

NationalLungScreeningTrial (NLST)


연구 성과 및 사례



전 망

병변을 나타내는데 있어서 사용하는 단어의 의미를 효과적이고 완전하게 이해할 수 있도

록 종합적이고 일관되게 병변을 나타낼 수 있는 용어의 표준화, 병변의 모양의 특성을 수

치화할 수 있는 영상처리 방법, 비슷한 구조의 영상을 찾을 수 있는 영상정보 기반 검색

방법, 암치료 과정에서 치료반응을 정확히 점검할 수 있도록 종양의 크기를 영상을 통해

정확하고 재현성있게 정량화 할 수 있는 방법, 영상의학 보고서와 같은 영상정보를 일정

하게 정리, 검색, 분석할 수 있는 자연어 처리방법 등의 의료영상으로부터 검출된 정보를

활용하여 진단의 정확도를 향상할 수 있는 다양한 방법들을 개발할 수 있다.

2012년 개발된 google cat이 deep learning을 통해 스스로 학습하여, 천만장의 영상에서

고양이를 구분하여 인지 컴퓨터의 가능성을 보여주었으며, IBM은 인지 컴퓨터 프로세서

TrueNorth를 개발하였다(neuron 100만개). 뇌를 모방하여 메모리와 계산 유닛 그리고 데

이터 전송용 I/O를 작은 모듈에 내장하였으며 칩내부에서 정보가 빠르고 쉽게 전송될 수

있도록 만들었다. 그림 3을 보면 2011년의 초기 모델로부터 2014년에 발표된 칩의 발전

속도로 미루어 빠른 시일내에 사람 수준(neuron 1조개)에 근접한 인지 컴퓨터 프로세서

를 개발 할 수 있을 것이다. 그리고 기존의 컴퓨터를 우리 뇌의 좌뇌의 역할을 하게하고,

새로 개발된 인지 컴퓨터를 우뇌 역할을 담당하게 하여 실제 뇌의 작용과 유사한 컴퓨터

를 개발하여 다양한 분야의 복잡한 문제를 해결할 수 있다.

Radiomics기반 clinical decision support시스템 개발

인지 컴퓨터는 실제 문제를해결 할 수있을 것인가?그리고 스스로학습 가능한가?

그림 3. 인지(cognitive) 컴퓨터


Radiomics를 활용하여 다양한 정보를 제공할 수 있는 의료영상정보 platforom을 구축

할 수 있다. 그림 4는 radiomics를 활용한 의료영상정보 platform의 개념도이다. 공개

된 radiome, genome, clinical information 등의 데이터를 우리 뇌의 좌뇌와 우뇌 역할을

담당하는 슈퍼컴퓨터와 인지컴퓨터를 통하여 personalized Computer Assist Diagnosis

(pCAD) 시스템으로 분석한다. 분석된 정보는 ePAD시스템과 같은 웹기반 interface통하

여 clinical decision support, 환자 맞춤형 의료 등에 필요한 정보를 제공할 수 있으며 사

용자에 의하여 pCAD 시스템 또는 공개 데이터로 피드백이 가능하다.

Radiomics platform 구축

그림 4. Radiomics Platform

01 | 영상정보(imaging informatics)에 기반한 신개념의 바이오 마커인 radiome과 공개

된 유전자 정보(genomics)가 융합함으로써 임상정보(clinical informatics)와 함께

screening을 통한 질병의 예방, 조기진단 및 치료에 기여할 수 있다.

02 | Radiation Technology(RT)가 Biotechnology(BT)와 Information Technology(IT)와 융

합하여 국내 반도체 산업은 비메모리와 메모리 부분이 세계적인 수준에 도달해 있

기 때문에 인지컴퓨터의 근간인 뇌 모방 반도체 개발을 통해 반도체의 전 분야를 선

도할 수 있는 미래 국가 기술에 근간을 확보하게 된다.

03 | 뇌과학(neuroscience)과 인지(cognitive) 컴퓨팅의 상호보완적 관계에서 발전을 선

도함

• U.S. Brain init iatives(Brain Research through Advancing Innovative

Neurotechnologies)

•E.U. Human Brain Project

• Japan Brain/MINDS(Brain Mapping by Integrated Neurotechnologies for Disease

Studies)


시사점 및 기대효과


| Decoding tumour phenotype by noninvasive imaging using a quantitative radiomics

approach, Nature Communications 2014

| Non-Small Cell Lung Cancer: Identifying Prognostic Imaging Biomarkers by

Leveraging Public Gene Expression Microarray Data? Methods and Preliminary

Results, Radiology 2012

| Results of the Two Incidence Screenings in the National Lung Screening Trial, New

England Journal of Medicine 2014

| Detection of circulating tumor DNA in early- and late-stage human malignancies,

Science Translational Medicine 2014


References

한국방사선진흥협회 과제책임자 : 박태진 실장 TEL | 02-3490-7120 Email | [email protected]

담 당 자 : 장솔아 연구원TEL | 02-3490-7106 Email | [email protected]

한국원자력연구원 첨단방사선연구소과제책임자 : 박상현 연구실장TEL | 063-570-3370Email | [email protected]

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Tel | 02-3490-7114 Fax | 02-445-1014 www.ri.or.kr

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