ÅrgÅng 18 • supplement 1 • aug 2007 och ciklesonid. den senare tillhandahålls inte för...

1 Information från Läkemedelsverket NN:2004

ÅrgÅng 18 • supplement 1 • Aug 2007

Informationfrån Läkemedelsverket

Läkemedelsverkets webbplats – www.lakemedelsverket.se

Prenumerera på nyheter från Läkemedelsverket www.lakemedelsverket.se

Foto: Sjöberg Bild

Farmakologisk behandling vid astma – ny rekommendation

Astma är ett inflammatoriskt syndrom med återkom-mande episoder av andnöd, pipande andning och hosta. Prevalensen av astma i Sverige är cirka 10 % enligt ak-tuella studier. Samhällets kostnader för astmasjukdomen är omkring sex miljarder kronor per år. Modern astma-behandling har lett till att mycket få patienter behöver sjukhusvård, och det stora flertalet patienter kan behand-

las i primärvården. Målet med astmabehandlingen är symtomfrihet, ingen begränsning av dagliga aktiviteter, normal lungfunktion och inga störande biverkningar av medicineringen. Den omfångsrika nya behandlingsre-kommendationen ges av utrymmesskäl ut som ett supp-lement utöver ordinarie nummer av Information från Läkemedelsverket 2007.

ISSN 1101-7104AB Danagårds Grafiska 2007

Innehåll

Farmakologisk behandling vid astma – Behandlingsrekommendation ........................ 3 Appendix till Astmarekommendationer ................14 – Bakgrundsdokumentation ........................... 28 Epidemiologi .......................................................28 Inhalationsbehandling ..........................................37 Monitorering av astma hos vuxna .........................44 Långverkande β2-agonister ...................................49 Behandling av barn med inhalationssteroider – fysiologiska och kliniska effekter ........................53 Antileukotriener vid astmabehandling ..................58 Kombinationsbehandling av barn och vuxna ........66 Behandling av astma hos gravida ..........................72 Svårkontrollerad astma .........................................77 Specifik immunterapi med allergenextrakt ...........81

Redaktion:Fredrik Brounéus, Kristina Bergström, Christina Brandt och Christina Hambn

Ytterligare exemplar kan rekvireras från:Kommunikationsenheten, Medicinsk information

Information från LäkemedelsverketBox 26, 751 03 UppsalaTelefon 018-17 46 00Telefax 018-54 85 66 Epost: [email protected]

Ansvarig utgivare:Gunnar Alvan

Biverkningsblanketter Biverkningsblankett .............................................86 Vad skall rapporteras ............................................87 Rapportering av läkemedelsbiverkningar ...............88

2 Information från läkemedelsverket supplement 1:2007

Information från läkemedelsverket supplement 1:2007 3

Farmakologisk behandling vid astma

– BehandlingsrekommendationLäkemedelsverket publicerade behandlingsrekommendationer om astma 2002 efter ett expertmöte 2001. Eftersom ny kunskap, nya läkemedel och kombinationspreparat har tillkommit sedan dess an-ordnade Läkemedelsverket ett expertmöte 15–16 november 2006 med uppgift att uppdatera rekom-mendationerna.

Huvudbudskap• Astmaäringenenhetligsjukdomochkanvarieraöversåvälkortsomlångtid.• Modernastmabehandlingharletttillattmycketfåpatienterbehöversjukhusvård.• Detstoraflertaletpatienterkanbehandlasiprimärvården.• Inhalationsläkemedelutgörbasbehandling.• Förkombinationsläkemedelmedinhalationssteroidochlångverkandebeta-2-stimulererarefinnsmöj-

lighet till olika behandlingsstrategier (fast respektive variabel dosering). • Förpatientermedsvårbehandlingsrefraktärallergiskastmaharomalizumabtillkommit.• Antileukotrienernasrolliterapinharförtydligats.• Engodmonitoreringavastmaärnödvändig för attpatienten skalluppnå symtomkontroll,normal

lungfunktion, god astmaprognos och samtidigt ha en optimerad läkemedelsbehandling utan överme-dicinering.

BakgrundAstma är ett inflammatoriskt syndrom med flera fe-notyper, som påverkar luftvägarna. Karakteristiskt för astma är återkommande episoder med andnöd, pipande andning och hosta. Symtomen är vanligen associerade med en begränsning av luftflödet (ob-struktion) som är reversibel, antingen spontant eller efter behandling.

EpidemiologiPrevalensen av astma är cirka 10 % enligt aktuella svenska studier. Ungefär hälften av patienterna med astma har en lindrig sjukdom. Detta betyder att en allmänläkare med 2 500 personer i sitt område bör ha 250 patienter med astma, varav cirka 125 av så-dan svårighetsgrad att det föranleder regelbunden sjukvårdskontakt. Incidensen är högst i småbarnsåren och är cirka 10/1 000/år i sjuårsåldern. Den sjunker med stigande ålder och är cirka 2/1 000/år från yng-re medelåldern. Incidensen astma bland vuxna har inte nämnvärt förändrats under de senaste två decen-nierna. Prevalensen av astma har dock ökat markant från mitten till slutet av 1900-talet på grund av ökad överlevnad, men förefaller ha planat ut under sena-re år. Med dagens astmabehandling behöver endast några få procent av patienterna med astma utnyttja slutenvård. Såväl bland vuxna som barn över fem års ålder har antalet sjukhusnätter minskat betydligt och vårdtiden kortats.

Antalet dödsfall orsakade av astma är betydligt mindre i dag än för 20 år sedan. Årligen dör ett 60-tal personer yngre än 50 år av astma i Sverige.

Målet med astmabehandling• symtomfrihet• ingenbegränsningavdagligaaktiviteter• normallungfunktion• ingastörandebiverkningaravbehandlingen• ingetbehovavsymtomatiskbehandling

DiagnostikDiagnosen astma ställs efter en samlad bedömning. Grundvalen för diagnosen är en noggrann sjukhisto-ria, där uppgift om förekomst av allergisk rinit eller annan allergi är viktig. I utredningen ingår fysikalisk kroppsundersökning och spirometri samt ibland al-lergitest. Påvisande av variabel luftvägsobstruktion med reversibilitetstest och/eller Peak Expiratory Flow(PEF)-variabilitetärviktigahörnstenar idiag-nostiken. Vid osäkerhet angående diagnostiken kan påvisande av bronkiell hyperreaktivitet med bronkial-provokation vara av värde.

Vanliga differentialdiagnoser hos vuxna är kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) och sensorisk hyper-reaktivitet.

VårdnivåerVårdnivåerna kan beskrivas enligt följande:• egenvård• primärvård• lungklinik/barnklinik/allergimottagningMajoriteten av astmapatienterna, särskilt de vuxna, handläggs i primärvården. Anledningar att remittera


BehandlingsrekommendationFarmakologisk behandling vid astma

vidare till lungklinik/barnklinik/allergimottagning kan vara • oklardiagnos,• dåligtbehandlingssvar,• förekomst av ellermisstankeomNSAID-intole-

rant astma.Vid akuta astmaanfall kan patienter som har lindrig

eller måttlig attack i allmänhet handläggas i primär-vård, medan svårare anfall skall handläggas där det finns intensivvårdsmöjligheter.

LivskvalitetDe flesta astmapatienter kan uppnå god livskvalitet. Ungefär hälften av de astmasjuka har en sjukdom av sådan svårighetsgrad att de behöver underhållsmedi-cinering. Ofullständig behandlingskontroll leder till sänkt livskvalitet med störd nattsömn och begräns-ningar i livsföringen, då de måste undvika utlösande faktorer såsom fysisk aktivitet, allergener, starka dof-ter och tobaksrök.

Hälsoekonomiska aspekterSamhällets kostnader för astmasjukdomen är omkring sex miljarder kronor per år. Den genomsnittliga kost-naden för en astmatiker är cirka 15 000 kronor per år. Sjukvården och mediciner står för en tredjedel av kostnaden, sjukskrivning och förtidspensionering för resterande kostnader.

Kostnaderna för astmaläkemedel har stigit, men samtidigt har behovet av slutenvård minskat med ökade krav på öppenvården, särskilt under 1980- och 90-talen. Detta har sammantaget inneburit klara häl-soekonomiska vinster.

Förebyggande åtgärderKartläggning av eventuella försämrande miljö- och livsstilsfaktorer samt allergenexponering är viktig för att ge underlag till förebyggande insatser. Rökstopp samt minskad exponering för damm och kemikalier i yrkessammanhang är viktiga åtgärder för att förhin-dra försämring av astman. En viktig primärpreventiv åtgärd är att undvika rökning under graviditet och att inte utsätta barn för passiv rökning. Övervikt och frånvaro av fysisk aktivitet kan vara bidragande orsa-ker till uppkomst och utveckling av astmasymtom.

Astmaläkemedel – översiktFörfullständiginformation–seProduktresuméerpåwww.lakemedelsverket.se eller www.fass.se.Glukokortikoider för inhalationBehandlingen med glukokortikoider för inhalation ger minskade astmasymtom, förbättrad lungfunk-tion, minskad bronkiell reaktivitet, färre astmaanfall, förbättrad hälsorelaterad livskvalitet samt minskad risk för död i astma.För närvarande är fem substanser godkända i

Sverige: beklometason, budesonid, flutikason, mo-metason och ciklesonid. Den senare tillhandahålls inte för närvarande. Dosering av de olika substan-serna framgår av Tabell I.

Inhalationssteroiderna har en flack dos-respons-kurva med stor variation mellan individer och mellan olika läkemedel. Skillnader i kinetik och biotillgäng-lighet ger skilda dos-responsförhållanden för de olika preparaten. Skillnader i effekt och biverkningsprofil saknar sannolikt klinisk betydelse vid behandling av vuxna i låga till måttliga doser, medan det finns be-

Vuxna BarnLåg dos Medelhög dos Hög dos Låg dos Medelhög dos Hög dos

Beklometasondi-propionat (Diskhaler, Easy-haler)

200–500 > 500–1 000 > 1 000–2 000 100–200 > 200–400 > 400

Budesonid (Turbuhaler, Easyhaler)

200–400 > 400–800 > 800–1 600 100–200 > 200–400 > 400

Flutikasonpropio-nat (Diskus)

100–250 > 250–500 > 500–1 000 100–200 > 200–500 > 500

Mometason (Twisthaler)

200–400 > 400–800 > 800–1 200 100–200 > 200–400 > 400

Ciklesonid 80–160 > 160–320 > 320–1 280 80–160 > 160–320 > 320

Tabell I. Dygnsdoser (mikrogram) för befintliga inhalationssteroider och inhalationssystem (Efter GINA1 guidelines, november 2006). OBS! Enligt en Cochraneanalys är ekvipotensen mellan budesonid och flutikason 1:2 baserat på lungfunktionsdata hos astmatiker som använt olika inhalatorer. Dock är absolut ekvipotent dos svår att säkert fastställa och är bland annat beroende på inhalatorns egenskaper.

1 GINA (The Global Initiative for Asthma, http://www.ginasthma.org)



lägg för att beklometason har mindre gynnsam bi-verkningsprofil vid behandling av barn.

Behandling med inhalationssteroider kan ge lokala biverkningar som candidainfektion, peri-oral derma-tit och heshet. Det finns inga övertygande belägg för risk för kliniskt relevant binjurebarksvikt eller osteo-poros vid behandling med inhalationssteroider i låg till medelhög dos. Behandling med inhalationssteroi-der kan ge en liten, övergående hämning av längd-tillväxten hos barn, men som regel uppnås normal slutlängd. Hos vuxna föreligger framför allt vid hög-dosbehandling ökad risk för hudskörhet. Långtidsbe-handling tycks ge en något ökad risk för grå starr. En-staka fall med psykiska biverkningar i form av framför allt aggressivitet och irritabilitet, men också ångest, nedstämdhet och tvångsföreställningar är beskrivna.Glukokortikoider för systemiskt brukI ett fåtal fall kan behandling med perorala steroi-der mer än under någon vecka bli aktuell. I dessa fall bör man överväga risken för komplikationer i form av bland annat sekundär osteoporos med ökad fraktur-risk. Se http://www.lakemedelsverket.se/Tpl/Re-commendationsPage_2605.aspx Beta-2-stimulerande medelDe selektiva adrenerga beta-2-receptoragonisterna är bronkdilaterare och ges som inhalationer. Vid under-hållsbehandling skall de kombineras med glukokorti-koider för inhalation. Snabbverkande beta-2-stimule-rare kan användas vid behov som enda läkemedel för symtomlindring vid lindrig astma.

Det finns två korttidsverkande medel (salbutamol, terbutalin) med snabbt insättande effekt och två lång-tidsverkande (salmeterol och formoterol) godkända. Formoterol har dessutom snabbt insättande effekt,varför formoterol kan användas som vid behovsmedi-cinering.

Den gynnsamma effekten vid kombination av in-halationssteroider och långtidsverkande beta-2-ago-nister är väl dokumenterad vid underhållsbehandling hos vuxna. Flera studier har visat signifikant bättrekontroll vid tillägg av långtidsverkande beta-2-ago-nister jämfört med ökning av dosen av inhalations-steroiden. Med kombinationen får man bättre lung-funktion, minskning av dag- och nattsymtom samt minskning av antal exacerbationer. Effekten hos barn är inte lika väl dokumenterad.

När beta-2-stimulerarna används på rätt sätt har de god säkerhetsprofil. Biverkningsmönstret skiljer sig då inte mellan kortverkande och långverkande beta-2-agonister. De vanligaste biverkningarna är tremor, palpitationer och muskelkramper. Däremot kan un-derhållsbehandling med långverkande beta-2-agonis-ter som monoterapi, dvs. utan samtidig behandling med inhalationssteroid, öka risken för astmarelaterad mortalitet.

En viss minskning av terapisvaret, dvs. toleransut-veckling, har noterats vid regelbunden behandling. Fenomenetharpåvisatsbådeviddirektochindirekt

provokation av luftvägarna vid astma (metakolin, his-tamin samt ansträngning). Det är osäkert vilken re-levans denna toleransutveckling har för den kliniska effekten vid långtidsbehandling.Fasta kombinationer och olika behandlingskonceptFasta kombinationer med inhalationssteroid ochlångverkande beta-2-stimulerare kan med fördel an-vändas då kombinationsbehandling anses indicerad, dvs. från och med steg tre i behandlingstrappan. De förenklar behandlingen, vilket troligen förbättrar te-rapiföljsamheten.

På senare tid har två olika behandlingskoncept diskuterats: fast respektive variabel dosering med kombinationspreparat. Med fast dosering menas att optimal dos (avser glukokortikoidkomponenten) för astmakontroll uttitreras och att denna dos sedan bi-behålls. Snabbverkande beta-2-stimulerare ges vid behov. Såväl kombinationen flutikason-salmeterol (Seretide) som budesonid-formoterol (Symbicort) kan användas för denna typ av behandling. Om högre inhalationssteroiddos behövs vid t.ex. astmaattack lägger man till separat inhalationssteroid om Seretide används, medan dosen kan ökas om Symbicort an-vänds.

Med variabel dosering menas att underhållsdosen titreras så att astmakontroll uppnås, men att dosen sedan inom givna ramar regleras av patienten bero-ende på graden av symtom. Vid besvärsfrihet, dvs. vid god astmakontroll, sänker patienten själv dosen av den fasta kombinationen. Vid förkylning, eller ökade besvär av andra skäl, höjs dosen. Snabbverkande beta-2-stimulerare ges vid behov. Symbicort kan användas för denna behandlingsmodell.

Båda modellerna fungerar bra i jämförande stu-dier, och det är svårt att finna entydiga resultat som skulle förorda den ena behandlingsmodellen framför den andra. Det viktigaste är troligen att i samråd med den enskilda patienten välja den behandlingsmodell som passar bäst.

Under hösten 2006 godkändes Symbicort för att kunna användas för såväl underhållsbehandling som ”vid behovsmedicinering”. Detta innebär att den fas-ta kombinationen ges som regelbunden underhålls-behandling men även som tillägg, vid behov, istället för en snabbverkande beta-2-agonist. Behandlings-modellen är dock inte godkänd för barn utan först från 18 år.AntileukotrienerMontelukast är den enda antileukotrienen som är godkänd i Sverige. Den ges peroralt och är ett alter-nativ som underhållsbehandling för de patienter som inte kan inhalera. Gynnsam effekt har visats som un-derhållsbehandling vid lindrig och medelsvår astma inklusive NSAID-intolerant astma. Montelukast har effekt på den astmatiska inflammationen och partiell skyddseffekt mot stimuli som ger upphov till bronk-obstruktion, som t.ex. vid ansträngningsutlöst astma. En additiv effekt har rapporterats vid tillägg av mon-



telukast till behandling med inhalationssteroider. Behandlingseffekten kan bibehållas då steroiddosen sänks. Det finns ingen känd faktor som förutsäger terapisvaret vid behandling med montelukast, var-för behandlingen bör utvärderas förslagsvis efter fyra veckor. Det finns inga data som talar för toleransut-veckling.

Behandling med montelukast medför i allmänhet få biverkningar. De vanligaste är huvudvärk och buk-smärtor. NatriumkromoglikatNatriumkromoglikatets verkningsmekanism är inte helt klarlagd. Den symtomförebyggande effekten är lägre än för inhalationssteroider. Biverkningarna är få. Irritation i halsen kan förekomma.AntikolinergikaIpratropiumbromid har viss bronkdilaterande effekt och har dokumenterad effekt som tilläggsmedicine-ring till inhalerade beta-2-stimulerare vid akut astma hos såväl barn som vuxna. Ipratropiumbromid har få biverkningar. Muntorrhet har rapporterats.TeofyllinTeofyllin har bronkdilaterande effekt. Det terapeu-tiska intervallet är snävt, det vill säga redan en liten ändring av dosen kan ge betydande bieffekter, bland annat hjärtarytmier. Det föreligger även risk för in-teraktioner med andra läkemedel, bland annat med makrolidantibiotika, vilket kan medföra förhöjda plasmakoncentrationer av teofyllin. Plasmakoncen-trationen kan kontrolleras för att undvika överdose-ring. Om teofyllin ges vid akuta astamanfall skall det ges långsamt intravenöst eller rektalt (klysma).

En vanlig biverkan är illamående. Påverkan på kog-nitiva funktioner har visats hos barn med bland annat nedsatt koncentrations- och inlärningsförmåga.Anti-IgE-antikropparOmalizumab är godkänt i Sverige som tilläggsbe-handlingvidsvårallergiskastma.Omalizumabärenhuman anti-IgE-antikropp som binds till fritt cirku-lerande IgE och minskar därför IgE-bindning till receptorer på mediatorcellernas yta. Preparatet ges subkutant varannan till var fjärde vecka. Doseringen bestäms av kroppsvikt och total-IgE i serum.

Preparatet synes ha få biverkningar, men kunska-pen om långtidsbehandling är begränsad. Enstaka fall av urtikaria och andra överkänslighetsreaktioner kan förekomma.

InhalationshjälpmedelAstmaläkemedel har ofta som mål att utverka lokal effekt i luftvägarna. Inhalation av läkemedel i aero-solform är då att föredra. Metoden fungerar oftast mycket bra, även om de inhalationshjälpmedel som finns på marknaden alla har sina specifika för- och nackdelar.

Deponering i mun och svalg, liksom i trakea och bronker, sker på grund av impaktion och i alveolerna

på grund av sedimentation. Graden av deponering är beroende av partikelstorleken, men partikelstorlekar på mindre än 4–5 mikrometer behöver generellt sett inte eftersträvas. Enytterligaresvårighetärdosbegreppet.Förpul-

verinhalatorer är den avgivna dosen lätt att identifie-ra. Även så för sprayer, med undantaget att man säl-lan tar hänsyn till de förluster som uppstår i en spacer (och somkanvaraav storleksordningen50%).Förnebulisatorer brukar den ”dos” som anges vara den som tillförs nebulisatorn, vilket är betydligt mer än vad som når patienten. Den stora variationen mellan deponeringen hos olika individer i mun och svalg gör också dosberäkningen mycket osäker. Om 20 % de-poneras i mun och svalg i ett fall och 60 % i ett annat blir ju dosen till de nedre luftvägarna hälften så stor i det senare fallet.

Det är två faktorer som för den enskilda patien-ten i stort sett helt avgör deponeringsmönstret hos en aerosol, dels storleken hos och mängden av de ingående partiklarna/dropparna, dels hastigheten som dessa rör sig med i luftvägarna (dvs. inhalations-flödet). Om dessa faktorer är välkontrollerade finns ingen anledning att på andra sätt jämföra olika in-halationshjälpmedel med avseende på deponerings-mönster (dvs. dos till olika delar av luftvägarna och därmed den kliniska effekten).

Sammanfattningsvis handlar alltså valet av inhala-tionshjälpmedel om att förskriva ett sådant som både behandlande läkare och patient känner sig förtrogen med. Vidare måste inhalationsteknik och använd-ningen av inhalationshjälpmedlet kontrolleras av kunnig personal (och i fallet med nebulisatorer även funktionen hos apparaturen). Till sist är det, om an-dra mer tekniska parametrar är kontrollerade, alltid den kliniska effekten som måste avgöra, eftersom alla faktorer inte kan kontrolleras helt. Detta gäller även vid byte från ett inhalationshjälpmedel till ett annat, eftersom dosangivelser inte alltid speglar den effek-tiva dosen till bronkerna.

Pulverinhalator (DPI, Dry Powder Inhaler)I Sverige är pulverinhalatorer numera de vanligaste hjälpmedlen för att ge astmaläkemedel. Pulverinhala-torer drivs av inandningen och koordinationsproble-matiken som finns hos traditionella sprayer försvinner därförautomatiskt.Förattåstadkommaenadekvataerosol krävs dock en korrekt inandning. Trots att pulverinhalatorer anses lättare att använda än spray har studier visat att även denna administreringsform ger en stor dosvariation på grund av olika apparater och användarfel. Noggranna instruktioner med ak-tiva övningar och kontroller vid återbesök är därför nödvändiga. Barn från fem till sex års ålder kan an-vända pulverinhalator.



Spray (pMDI, pressurised Metered Dose Inhaler)Spray har varit det vanligaste sättet att ge astmaläke-medel. Metoden är effektiv och billig men svår att användapårättsätt.Freonförbudethardockletttillkraftigt minskad användning till förmån för pulverin-halatorer. Nya freonfria sprayer har emellertid lanse-rats och utgör alternativ till pulverinhalatorer, speciellt de sprayer där man lyckats sänka utgångshastigheten hos aerosolmolnet. Det finns även andningsaktive-rade modeller som inte har de enklare sprayernas nackdelar. Om spraybehandling föredras bör därför denna typ av spray väljas i första hand. Noggranna instruktioner med aktiva övningar och kontroller vid återbesök är nödvändiga. Barn från fem till sex års ålder kan använda andningsaktiverad spray.

Spray med inhalationskammareTill barn under fem år och patienter med koordina-tionssvårigheter kan en inhalationskammare (spacer) monteras till sprayen. Adekvat dos kan då erhållas med lugn vanlig andning. Inahalationskammaren bör vara av material som inte är elektrostatiskt, till exem-pel metall eller antistatbehandlad plast. Små behållare med en volym på 250–350 mL räcker för de flesta sprayer. Det är viktigt att masken eller munstycket sluter tätt. Spray med kammare har även använts med gott resultat vid akut astma och då med högre doser av läkemedlet.

NebulisatorerJetnebulisatorer som drivs med tryckluft från en kompressor eller luft/syrgastub är de mest beprövade och används ofta på mottagningar och sjukhus. Det finns flera modeller med olika egenskaper i fråga om droppstorlekar och output. Ultraljudsnebulisator fö-rekommer också men används mera sällan.

I hemmen används numera oftast spray-spacer-kombinationer istället för nebulisatorer.

I de fall effekten av behandling med nebulisatorer ter sig överlägsen andra inhalationshjälpmedel beror detoftastpåattdeninhaleradedosenärhögre.För-delarna med nebulisatorer ligger i att stora mängder aerosol kan ges under kort tid (hög output) och att i stort sett alla läkemedel i lösning kan användas och därför också blandas. Dessa relativt specifika fördelar motiverar inte alltid att nebulisatorer förskrivs – t.ex. spray-spacerkombinationer kan i många fall ersätta nebulisatorer helt.

Akut astma hos vuxnaAkut astma kan förekomma som debutsymtom eller som en snabb försämring hos en person med känd astma. Nedanstående klassifikation kan vara en väg-ledning för bedömning av astmaanfallets kliniska svå-righetsgrad (se även Appendix 1):

Lindrigt anfall: Lättdyspnéochförlängtexspiriumutan påtaglig begränsning av den fysiska aktiviteten.

Patienten kan ligga ned. Måttligt till rikligt med ronki.Måttligt anfall: Måttligdyspné.Påtagligtbegrän-

sad fysisk aktivitet. Patienten vill sitta. Auxiliär and-ning och rikligt med ronki föreligger vanligen.

Svårt anfall: Svårdyspné.Liggandeställningäroftaomöjlig och talet påverkat. Uttalad auxiliär andning. Rikligt med ronki eller i allvarliga fall avtagande ronki.

Livshotande attack: Svår dyspné. Uttröttad elleromtöcknad patient som har svårt att tala. Ibland av-saknad av ronki. Kräver snabb behandling och trans-port till intensivvårdsavdelning.

Med tilltagande svårighetsgrad ses ökande hjärt- och andningsfrekvens samt sjunkande PEF-värdenoch oxygenmättnad (SaO2). Mätning av dessa variab-ler bör därför ingå i undersökningen av patienten.

BehandlingEgenbehandlingAlla patienter med astmaanfall bör förses med indivi-duell behandlingsplan. De med frekventa akuta för-sämringarbördessutomhaenegenPEF-mätare.

Vid en lindrig attack bör patienten ta sin inhale-rade snabbverkande beta-2-stimulerare (salbutamol, terbutalin, formoterol) i upprepade doser och, om besvären inte viker, dessutom fyrdubbla dosen in-halerad glukokortikoid (2–4 doseringstillfällen per dygn). Patient som enbart använder Symbicort kan, under en begränsad tid vid försämring, ta upp till tolv inhalationer per dygn.

Vid en medelsvår astmaattack påbörjas dessutom peroral glukokortikoidbehandling, till exempel 20–40 mg prednisolon i 5–7 dagar. Om detta inte ger en snabb förbättringav symtomenmed stigandePEF-värden, ska patienten kontakta närmaste vårdinrätt-ning.

Vid svår eller livshotande astmaattack bör patien-ten eller anhörig omedelbart rekvirera ambulanstran-sport. Samtidigt påbörjas inhalationsbehandling med upprepade doser snabbverkande beta-2-stimulerare (salbutamol, terbutalin, formoterol) tills förbättring inträtt. Steroidbehandling påbörjas redan i hemmet, till exempel prednisolon 30–60 mg i en dos.Under transportUnder transport till sjukvårdsinrättningen ges ytter-ligare beta-2-stimulerare kombinerat med ipratropi-umbromid. Vid ambulanstransport av patienter med svår astmaattack ska SaO2 mätas och oxygen ges med övervakning av SaO2. Målsättningen är att SaO2 ska vara > 90 %. Vid transport under mer än 30 minuter kan perorala glukokortikoider ges om inte patienten redan inlett behandlingen i hemmet.På sjukvårdsinrättningenPå varje vårdenhet där man behandlar patienter med akut astma ska det finnas apparatur för inhalationsbe-handling, möjligheter till oxygentillförsel, pulsoxyme-terochPEF-mätare.Flödesschemaavseendebehand-lingenframgåravFigur1(seävenAppendix2).



Figur 1. Flödesschema för behandling och omhändertagande av akut astma hos vuxna, se även Appendix 2.



Uppföljning Föreligger riskfaktorer för astmadöd (se Tabell II)bör inläggning övervägas även om patienten förbätt-ras på behandling. Riskfaktorer och anfallets svårig-hetsgrad har också betydelse för hur snabbt och var uppföljning bör ske. Det är också viktigt att alla ak-utbehandlade patienter får en snar tid för uppföljning med läkarbesök och patientutbildning.

• Tidigareakutsvårastma• tidigareintensivvård,intubation – två sjukhusinläggningar för astma under

senaste året – tre akutbesök för astma senaste året – inläggning senaste månaden för astma – svår födoämnesallergi• Stortmedicinintag – hög förbrukning av beta-2-stimulerare – behandlas med eller har nyligen behandlats

med perorala glukokortikoider• Dåligföljsamhettillordineradbehandling• Annankomplicerandesjukdom – kardiovaskulär sjukdom – psykisk sjukdom• Patientsomharsvårtattläggamärketillsin

obstruktivitetsgrad – (”polor perceivers”)• Svårasocioekonomiskaförhållanden – exempelvis missbruk• Patientermedspråksvårigheter

Tabell II. Riskfaktorer för astmadöd.

Akut astma under graviditetAkuta astmaattacker hos gravida behandlas på samma sätt som hos icke-gravida. Alla rekommenderade lä-kemedel kan ges. Vid graviditet innebär otillräcklig astmabehandling en risk för både patienten och fost-ret. Det är viktigt att dessa patienter följs upp nog-grant för att undvika nya attacker under graviditeten (se underhållsbehandling vid graviditet).

Underhållsbehandling av astma hos vuxnaMålsättningen med behandlingen är att uppnå full kontroll över sjukdomen.

Denna rekommendation avser farmakologisk un-derhållsbehandling av astma och kan fungera såväl som ett upptrappningsschema som ett nedtrapp-ningsschema.(Figur2,seävenAppendix3).Astmaär dock en komplex sjukdom, varför det ibland inte är möjligt att följa schemat, utan behandlingen måste anpassas individuellt.Farmakologiskastmaterapiär idagbaseradpå in-

halationsbehandling. Studier har visat att det är svårt att använda inhalatorer korrekt, varför patienten bör instrueras ingående. Munsköljning efter läkeme-delsinhalation är viktig så att olika former av lokala

komplikationer kan undvikas. Ett litet antal patienter kan eller vill inte använda sig av inhalationsbehand-ling och detta gäller särskilt inhalationssteroider. Hos dessa måste man förlita sig på annan behandlings-form, i första hand montelukast. Andra möjligheter är oralt teofyllin eller beta-2-stimulerande medel.Strategi för behandlingsutvärdering och nedtrappning Aktuell behandling bör omvärderas kontinuerligt i avsikt att undvika överbehandling och minska risken för långtidsbiverkningar.

Hos patienter som har optimal lungfunktion och som har varit symtomfria i 2–4 månader bör man ta ställning till nedtrappning av behandlingen. Som re-gel kan nedtrappningen ske i motsatt ordning mot den som har använts vid upptrappningen.Allmänna överväganden vid terapisviktMånga studier visar att följsamheten (compliance) är låg (mindre än 50 %) hos patienter som får astmalä-kemedel förskrivna första gången. Vid dålig symtom-kontroll bör man därför före eventuell dosjustering alltid bedöma om patienten tar sina läkemedel en-ligt ordination och på rätt sätt. Vid dålig sjukdoms-kontroll är det också viktigt att identifiera eventuella exogena miljöfaktorer av betydelse. Först därefterbör man överväga terapiförändringar. Vid sviktande behandlingsresultat kan det också vara aktuellt att överväga diagnosen.VårdnivåAstmabehandling enligt steg 1–3 bör behandlas i pri-märvården.

Behandling enligt steg 4 kan ske på specialmottag-ning antingen i primärvård eller på specialistmottag-ning vid lungmedicinsk eller allergologisk specialist-klinik. Med specialmottagning avses den astmavård som ges av läkare inom intern- och allmänmedicin med särskilt goda kunskaper i astmavård. I primär-vården har denna form av mottagning i många fall tillgång till sjuksköterskeledd astmamottagning.

Behandling enligt steg 5 sker alltid vid lungmedi-cinsk eller allergologisk specialistklinik.Behandling av allergisk rinit Astma och allergisk rinit är ofta samtidigt förekom-mande sjukdomar med likartad patofysiologi, vilket tyder på att dessa tillstånd är delar av ett inflammato-riskt syndrom. Behandling av samtidig rinit hos ast-matiker har i flera studier bevisats minska risken för astmaförsämring, akutbesök och inläggningar. Vid utredning och behandling av astma är det därför vik-tigt att värdera förekomst av eventuell samtidig rinit, utföra en enkel näsundersökning och i förekomman-de fall sätta in behandling. Vid mild form av kortvarig eller säsongsbunden allergisk rinit rekommenderas antihistaminer. Vid mera långvariga och allvarligare symtom rekommenderas nasala glukokortikoider. Vid otillfredsställande behandlingseffekt kan nasala glukokortikoider och antihistaminer kombineras. Vid



Figur 2. Rekommenderad strategi hos vuxna för underhållsbehandling av astma med olika svårighetsgrad. För vårdnivåer se sidan 3. ICS = inhalerade kortikosteroider, LAB = långverkande beta-2-agonister, LTRA = Leukotrie receptorantagonist, CS = kortikosteroider.

terapisvikt kan systemiska glukokortikoider ges som kortvarig behandling av allergisk rinit.

Specifik immunoterapi (hyposensibilisering) kan övervägas när behandling enligt ovan inte ger önskad effekt. Antileukotrienbehandlling har dokumenterad effekt på astma och samtidig allergisk rinit.

Under graviditet kan intranasalt kortison rekom-menderas med stöd av data från inhalationskortison. Det finns tillfredsställande säkerhetsdata publicerade för antihistaminerna loratadin och cetirizin och dekan därför användas under graviditet. För övrigaantihistaminer saknas säkerhetsdata eller är fåtaliga. Desloratadin bör som metabolit till loratadin kunna användas med stöd av dess säkerhetsdata. Däremot finns det inget stöd i litteraturen för att klemastin skulle ha en bättre säkerhetsprofil än loratadin och cetirizin.Klemastingerocksåupphovtillbetydandesedering, vilket är negativt under graviditet.

Underhållsbehandling under graviditet och amningGrundprincipen är att astma under graviditet och amning inte ska behandlas annorlunda än astma hos icke-gravida. De grundläggande målen är optimal astmakontroll, bibehållande av normal andningsfunk-tion, förhindrande av exacerbationer och förhindran-de av komplikationer hos modern och fostret. Risken för att fostret kommer till skada av svår eller kroniskt underbehandlad astma överstiger eventuella risker av astmaläkemedlen. Således kan kortverkande och långverkande beta-agonister användas som normalt liksom antileukotrienbehandling såväl som kortikos-teroider både som inhalation eller peroralt. Nyinsätt-

ning av antileukotrienbehandling (montelukast) un-der graviditet bör dock om möjligt undvikas.

Akuta astmasymtom hos barn 0–2 årAkuta astmasymtom i denna åldersgrupp utlöses näs-tan alltid av en luftvägsinfektion orsakad av virus. De flesta barn är helt symtomfria mellan infektionerna. En del, särskilt de med atopisk läggning eller sjuk-dom, har dock symtom även i infektionsfria inter-vall.För att bedöma svårighetsgraden av andningsbe-

svären måste barnet undersökas med bar överkropp. Allmäntillstånd och andningsfrekvens bedöms och eventuell förekomst av indragningar noteras. Syrgas-mättnaden (SaO2) mäts enkelt och tillförlitligt med pulsoxymeter.

Lindriga besvär: Aktiviteten relativt opåverkad. Barnet orkar röra sig/leka. Andningsfrekvens 30–40/minut, lätta indragningar, väsande utandning med eller utan ronki. SaO2 över 96 %.

Måttliga besvär: Barnet opåverkat i vila/orkar leka lite. Andningsfrekvens 40–50/minut, måttliga indragningar, väsande utandning med ronki. SaO2 91–96 %.

Svåra besvär: Barnet påverkat i vila, börjar bli trött. Andningsfrekvens över 50/minut. Kraftiga indrag-ningar och kraftigt pressad utandning med ronki. SaO2 86–90 %.

Mycket svåra besvär: Barnet mycket påverkat, oro-ligt, trött, orkar bara andas. Andningsfrekvens över 50/minut. Mycket kraftiga indragningar och kraftigt pressadutandning.Försvagatandningsljudärettall-varligt tecken. SaO2 85 % eller lägre.



Fördetaljerigraderingavastmaanfalletssvårighets-grad hos barn v.g. se även Appendix 4.

Barn över två årÄven i denna åldersgrupp är i de flesta fall astmabe-svär som kräver läkarvård infektionsutlösta. Också al-lergenutlösta akuta astmabesvär kan kräva läkarvård.

Lindriga besvär: Aktiviteten relativt opåverkad, i stort sett opåverkat tal, lätta indragningar, väsande förlångsammad utandning och oftast ronki. SaO2 över 96 %.

Måttliga besvär: Aktiviteten nedsatt men barnet orkar röra sig, påverkat tal, sitter, måttliga indragnin-gar, väsande förlångsammad utandning och ronki. SaO2 91–96 %.

Svåra besvär: Andnöd, barnet orkar bara andas, talar bara enstaka ord, sitter framåtlutad, kraftiga indragningaroch rikligtmed ronki. Försvagat and-ningsljud är ett allvarligt tecken. SaO2 90 % eller lägre.Fördetaljeribedömningenavakutastmahosbarn

över två års ålder se Appendix 5.

Behandling av akut astma hos barn SeFigur3samtAppendix6och7.

Underhållsbehandling av astma hos barnMålsättning med behandlingenBarnet ska klara sina vardagsaktiviteter utan besvär samt sova lugnt utan astma eller hosta på natten el-ler morgonen. Det är endast vid kraftig ansträngning, luftvägsinfektion eller ofrivillig kontakt med ämnen som barnet inte tål som lindriga besvär kan accepte-

ras. Lungfunktionen ska bibehållas normal och be-handlingen ska inte ge besvärande biverkningar.Klassificering av astmans svårighetsgrad hos barn Ett barns behov av underhållsbehandling återspeglar som regel relativt väl astmans underliggande svårig-hetsgrad. Denna kan beskrivas som lindrig, måttlig, medelsvår eller svår. Graden av symtom visar hur välkontrollerad astman är och ger vägledning om hur behandlingen behöver justeras. Nedanstående klassificering (Tabell III) är utarbetad inom Svenska Barnläkarföreningens sektion för barn- och ung-domsallergologi och bygger på patientens behov av underhållsmedicinering och aktuella symtom.

Bedömningarna grundar sig på förhållandena se-naste månaden. Behovet av medicinering anges med siffrorna 1–4. Förekomsten av symtom anges medbokstäverna A–D.

Klassificeringen anges således med en siffra för aktuell medicinering och en bokstav för förekom-sten av symtom. Exempel: 2 B, inhalationssteroid i låg–måttlig dos (2) och symtom 1–2 ggr/vecka för lätta besvär (B). 3 A, inhalationssteroid i medelhög dos + inhalerad beta-2-agonist och/eller leukotrien-antagonist (3) och är besvärsfri med den medicine-ringen (A).Underhållsbehandling av barnUnderhållsbehandlingen framgår av Tabell IV, se även Appendix 8. Svårkontrollerad astma hos barnMed svårkontrollerad astma menas vanligtvis astma hos barn som inte blir bättre trots att man nått steg 3 på behandlingstrappan eller att barnet har dåligt kon-trollerad astma på steg 4. Ofta beror behandlingssvik-

Figur 3. Flödesschema för behandling och omhändertagande av akut astma hos barn.



ten på att barnet inte tar sin medicin, att de tar den på felaktigt sätt, att de regelbundet exponeras för al-lergen eller att det är fel diagnos. Dessa barn behöver remitteras för utredning! Om diagnosen svår allergisk astma kvarstår efter sådan utredning, kan omalizu-mab användas för barn från tolv år. Perorala gluko-kortikoider kan också i vissa fall bli aktuella, men det är en extremt ovanlig behandlingsform till barn.

MonitoreringEn god monitorering av astma är nödvändig för att patienten skall uppnå symtomkontroll, normal lung-funktion, god astmaprognos och samtidigt ha en opti-merad läkemedelsbehandling utan övermedicinering. Detta bygger på ett antal komponenter som är nöd-vändiga för att kvalitetssäkra astmavården. På alla vård-nivåer bör strukturerad anamnes, spirometri och lung-funktionskurvor(PEFellerviaelektroniskspirometer)inkluderas i monitoreringsarsenalen. För detaljeradinformation om monitorering, se Appendix 9.

Svårighetsgrad Behov av medicinering1 (lindrig) Ingen underhållsbehandling. Endast kortverkande beta-2-stimulerare vid behov.

2 (måttlig)Inhalationssteroid i låg till måttlig dos (≤ 400 mikrogram/dygn) + beta-2-stimulerare vid behov.

3 (medelsvår) Inhalationssteroid ≤ 400 mikrogram/dygn + långverkande beta-2-stimulerare och/eller leukotrienantagonist.

4 (svår) Inhalationssteroid > 400 mikrogram/dygn och långverkande beta-2-stimulerare och/eller leukotrienantagonist.

AstmasymtomA Inga symtom.

B Symtom 1–2 dagar/vecka, exempelvis ansträngningsutlöst astma eller förkylnings-framkallade besvär.

C Symtom 3–6 dagar/vecka.D Dagliga symtom.

Tabell III. Klassificering av astmans svårighetsgrad hos barn över två år baserat på medicinering och symtom.



Tabell IV. Behandlingsöversikt för underhållsbehandling av astma i olika åldrar.

Steg Symtom 0–2 år Symtom 3–6 år Från 7 årSteg 1:Medicin v.b.

1a: Kortva-riga, lindriga besvär enbart vid förkylning

Beta-2-stimule-rare i inhalation eller mixtur v.b.

Lindriga o/e sporadiska be-svär

Beta-2-stimule-rare i inhalation v.b.

Beta-2-stimulera-re inhalation v.b.

1b: Åter-kommande in-fektionsutlösta besvär

Periodisk be-handling med inhalations-steroid 200 mikrogram 4–2 i max 10 dagar+ leukotrien-antagonist vid bristande effekt + inhalerad beta-2-sti-mulerare vid symtom.

Steg 2: Kontinuerlig inhalationssteroid i låg till medelhög dos

Besvär mellan infektions-utlösta epi-soder, o/e infektions-utlösta besvär > 1 gång/mån, o/e svåra anfall

Inhalationsste-roid ≤ 400 mik-rogram/dag+ inhalerad beta-2-stimule-rare vid symtom

Återkommande ansträngnings-utlöst astma, o/e behov av beta-2-stimule-rare > 2 ggr/v

Inhalations-steroid ≤ 400 mikrogram/dag+ inhalerad beta-2-stimulerare vid symtom

Inhalationssteroid ≤ 400 mikro-gram/dag+ inhalerad beta-2-stimulerare vid symtom

Steg 3: Kontinuerlig inhalationssteroid i låg till medelhög dos+ tilläggsbehand-ling

Bristande astmakontroll trots steg 2

Inhalationsste-roid ≤ 400 mik-rogram/dag+ leukotrien-antagonist+ inhalerad beta-2-stimule-rare vid symtom

Bristande ast-makontroll trots steg 2

Inhalations-steroid ≤ 400 mikrogram/dag+ leukotrienan-tagonist.Vid otillräcklig kontroll adderas dessutom lång-verkande beta-2-stimulerare till barn ≥ 4 år+ inh. beta-2-stimulerare vid symtom

Inhalationssteroid ≤ 400 mikro-gram/dag+ långverkande beta-2-stimule-rare.Vid otillräcklig kontroll adderas dessutom leu-kotrienantagonist+ inh. beta-2-stimulerare vid symtom

Steg 4: Kontinuerlig inhalationssteroid i hög dos + tilläggsbehandling

Bristande astmakontroll trots steg 3

Individuell behandling, ev steroider via nebuliserings-apparat+ inhalerad beta-2-stimule-rare vid symtom

Bristande ast-makontroll trots steg 3

Inhalations-steroid > 400 mikrogram/dag+ leukotrienan-tagonist+ långverkande beta-2-stimu-lerare till barn ≥ 4 år+ inh. beta-2-stimulerare vid symtom

Inhalationssteroid > 400 mikro-gram/dag+ långverkande beta-2-stimule-rare+ leukotrienan-tagonist + inh. beta-2-stimule-rare vid symtom


Behandlingsrekommendation – AppendixFarmakologisk behandling vid astma

Appendix till AstmarekommendationerAppendix 1Vägledning vid klinisk värdering av astmaanfall hos vuxna

Lindrigt Måttligt Svårt LivshotandeSymtomAndning Ansträngnings-

dyspnéKan ligga ned

TaldyspnéFöredrarattsitta

DyspnéivilaSitter upprätt

Svårdyspné

Tal Meningar Korta fraser Enstaka ord Svårt att talaPsykiskt tillstånd Kan vara agiterad Vanligen agiterad Oftast agiterad Uttröttad eller

konfusoriskFysikaliska teckenAndningsfrekvens Ökad Ofta ≥ 25/minut Ofta ≥ 30/minut Hög men kan avtaAccessoriska musk-ler

Inte involverade Relativt ofta invol-verade

Oftast involverade Kan ha paradoxala bukrörelser

Ronki Måttliga, åtmins-tone i slutet av andningen

Rikliga, hela ut-andningen

Vanligen rikliga Ofta avsaknad av ronki

Hjärtfrekvens 90–100/minut 100–120/minut > 120/minut Bradykardi o/e hypotension kan föreligga

FunktionsmåttPEF(%avförvän-tat eller optimalt värde)

75–85 % 50–75 % 30–50 % ≤ 30 % om mätbart

SaO2 (luftandning) > 95 % 91–95 % < 91 %, mät alltid blodgaser

PO2 (luftandning) Normalt, behöver ej mätas

> 8 kPa, behöver vanligen ej mätas

< 8 kPa, ev. även med O2-behand-ling

< 8 kPa, ev. även med O2-behand-ling

PCO2 < 6 kPa, behöver ej mätas

< 6 kPa, behöver vanligen ej mätas

< 6 kPa ≥ 6 kPa och sjun-kande pH

Kliniskt viktigast är att notera andningsfrekvensen eftersom hjärtfrekvensen varierar med åldern.

Appendix 2Omhändertagande av vuxna patienter med akut astma på vårdenhetVid lindrig till måttlig astmaattack är förstahandsmedlet snabbverkande beta-2-agonist i högdos, gärna i kom-bination med ipratropiumbromid, antingen via nebulisator eller som inhalationsaerosol (MDI) med andnings-behållare (spacer) (Rekommendationsgrad A). Rekommenderade doser vid inhalationsbehandling med nebuli-sator är 5–10 mg salbutamol och för ipratropiumbromid 0,5 mg.

Alternativt ges behandlingen som inhalationsaerosol med andningsbehållare. Då ges 10–15 puffar av sal-butamol i koncentrationen 0,2 mg/dos. En puff ges för varje till vartannat andetag. Även inhalationsaerosol ipratropium kan ges i andningsbehållare, totalt upp till 8–10 puffar. Patienter som har svårt att inhalera ges ter-butalin subkutant eller intravenöst i doseringen 0,25–0,5 mg. Dosen kan vid behov upprepas. Det finns ingen dokumentation för behandling med adrenalin vid astma hos vuxna.

Vid svår attack ges omedelbart oxygen, 4–6 L/minut via näsgrimma eller mask förutom bronkdilaterande behandling enligt ovan (Obs. Glöm inte differentialdiagnostik mot kroniskt obstruktiv lungsjukdom och respi-ratorisk insufficiens; blodgaskontroll kan vara indicerad). Patienter med svår till livshotande attack får inte läm-nas utan övervakning. Patienter som inte förbättras på given behandling förses med fri venväg och transporteras omedelbart till intensivvårdsavdelning.

Behandlingen kompletteras alltid med tidig tillförsel av glukokortikoid, i första hand 30–60 mg prednisolon (Rekommendationsgrad A). Oral steroidbehandling avslutas två till tre dagar efter det att stabil förbättring inträtt. Nedtrappning av orala steroider är normalt inte nödvändigt vid behandlingstid under tre veckor. Vid

Behandlingsrekommendation



svårt livshotande astmaanfall kan tillägg med teofyllin övervägas (Rekommendationsgrad D). Teofyllin ges in-travenöst i dosen 5–6 mg/kg under 20–30 minuter. Om patienten har regelbunden underhållsbehandling med teofyllin bör försiktighet iakttas och endast halva dosen ges intravenöst. Antibiotika ges endast om bakteriell infektion påvisats eller är sannolik.

Appendix 3Underhållsbehandling av vuxnaSteg 1Behandling av tillfälliga astmabesvärSnabbverkande beta-2-agonist i inhalationsform rekommenderas vid behov (Rekommendationsgrad D). Vid besvärande biverkningar, till exempel tremor, kan byte till annan snabbverkande beta-2-agonist eller möjligen ipratropium prövas.

Snabbverkande beta-2-agonister bör vid behov ges i förebyggande syfte, till exempel före ansträngning eller exponering för kyla, rök, irriterande gaser eller allergen som inte kan undvikas (Rekommendationsgrad B).Steg 2Behandling av kontinuerliga eller ofta återkommande besvärVid återkommande astmasymtom mer än två till tre gånger per vecka bör underhållsbehandling med inha-lationssteroid (ICS) ges. Patienten ska alltid ha med sig snabbverkande beta-2-agonist i inhalationsform för behandling av tillfälliga astmasymtom. I stabil fas kan man med fördel ge dygnsdosen ICS uppdelat på ett eller två dostillfällen. Vid tillfällig försämring, vanligen i samband med luftvägsinfektion, bör underhållsdosen av inhalationssteroiden ökas fyra gånger och gärna fördelas på fler dostillfällen per dygn under någon till några veckor (Rekommendationsgrad C).Steg 3Om underhållsbehandlingen med låg dos av inhalationssteroider inte ger tillfredsställande kontroll av astma-sjukdomen, bör i första hand patientens medverkan kontrolleras, speciellt hanteringen av inhalatorn.

I de fall symtom ändå kvarstår ges i första hand tilläggsbehandling med långverkande beta-2-agonist (LABA, salmeterol eller formoterol) (Rekommendationsgrad A).Fortsattbehandlingmedinhalationssteroiderilågtillmedelhögdosskagesochpatientenmåstenoggrant

instrueras att inte avbryta behandlingen med inhalationssteroider.Kombinationsbehandling med inhalationssteroid och långverkande beta-2-agonist kan ske enligt flera olika

regimer. Antingen kan man lägga till långverkande beta-2-agonist till inhalationssteroiden och ge preparaten i se-parata inhalatorer. Alternativt ges en fast kombination av inhalationssteroid och beta-agonist i samma inhalator.

Kombinationsbehandlingen kan ges kontinuerligt i fast dosering. Vid denna behandlingsmodell trappas do-sen av kombinationen upp tills astmakontroll uppnås och dosen bibehålls. Behandlingsmodellen bygger på en fast grunddos av kombinationen inhalationssteroid/långverkande beta-agonist med tillägg av snabbverkande beta-agonist vid tillfälliga symtom. Vid väl kontrollerad astma ska man överväga att sänka den fasta grunddosen av kombinationen.

Alternativt kan kombinationen ges i en regelbunden, kontinuerlig dosering och dessutom vid behov på grund av tillfälliga astmasymtom. I denna modell inhaleras kombinationen inhalationssteroid/långverkande beta-agonist både i form av en fast grunddos och vid tillfälliga besvär istället för snabbverkande beta-agonist. Denna behandlingsmodell kräver att den i kombinationen ingående långverkande beta-agonisten är snabbver-kande (formoterol är den enda nu tillgängliga).

Vid de tillfällen då man inte uppnår full kontroll med kombinationen inhalationssteroid samt långverkande beta-2-agonist rekommenderas att man prövar kombinationen inhalationssteroid och leukotrienantagonist (montelukast). Antileukotriener har gynnsam tilläggseffekt vid basbehandling med inhalationssteroider (Re-kommendationsgrad A). Det är även visat att tillägg av antileukotriener medger en sänkning av dosen inhalerad steroid med bibehållen effekt (Rekommendationsgrad A). Montelukast kan framför allt vara ett alternativ hos patienter med samtidig rinit samt hos dem med ansträngningsrelaterad astma. Effekten av behandling med montelukast utvärderas efter fyra veckor inför ställningstagande till fortsatt behandling.Steg 4Om astmakontroll inte uppnås på steg 3 finns ett flertal alternativ för fortsatt terapi. Antileukotriener har gynn-sam tilläggseffekt vid basbehandling med inhalationssteroider (Rekommendationsgrad A). Det är även visat att tillägg av antileukotriener medger en sänkning av dosen inhalerad steroid med bibehållen effekt (Rekommen-dationsgrad A). Antileukotriener kan läggas till behandling med inhalationssteroider eller till kombinationen inhalationssteroid/långverkande beta-2-agonist. Effekten av behandling med montelukast utvärderas efter fyra veckor inför ställningstagande till fortsatt behandling.



Om behandling enligt ovan inte ger tillfredsställande kontroll av astmasjukdomen bör patientens medverkan till förståelse av behandlingen åter kontrolleras. När detta gjorts och patienten ändå inte är besvärsfri, kan be-handlingen trappas upp genom att både en långverkande beta-2-agonist och montelukast ges som tillägg till inhalationssteroiden.

Man kan i detta skede även pröva att ge inhalationssteroid i hög dos. Hög exacerbationsfrekvens talar för höjning av steroiddosen (Rekommendationsgrad A).

Då behandling enligt ovan inte ger tillfredsställande kontroll av astmasjukdomen bör diagnosen ifrågasättas och patientens medverkan i och förståelse av behandlingen ånyo kontrolleras.

Kliniskt relevant effekt av underhållsbehandling med teofyllin är inte visad (Rekommendationsgrad A) och medlet har en ogynnsam biverkningsprofil. Medlet kan prövas i enstaka fall då inhalationsterapi är svår att ge-nomföra (Rekommendationsgrad D) eller som tilläggsterapi. Vid hög dosering eller när interaktionsrisk förelig-ger rekommenderas kontroll av plasmakoncentrationen.Steg 5Hos patienter som inte har nått astmakontroll på steg 4 ska man behandla med perorala steroider och/eller göra ettbehandlingsförsökmedomalizumab.Behandlingavdessapatienterskagenomförasvidspecialistklinik.

Underhållsbehandling med perorala steroider ska göras med lägsta möjliga dos, som titreras ut under specia-listöverinseende. Eftersom det oftast rör sig om en lång behandlingsperiod bör man överväga att mäta patien-tens bentäthet vid inledningen av behandlingen och sedan monitorera utvecklingen av bentätheten. Hos dessa patienter ska man överväga förebyggande behandling mot osteoporos. Beroende på den utrustning som finns vid specialistkliniken bör man monitorera patienten med avseende på underliggande inflammation och under monitorering försöka att minska dosen och/eller sätta ut den perorala behandlingen.Omalizumab är indicerat som tilläggsbehandling för bättre kontroll av astma hos vuxna och ungdomar

(från tolv års ålder) med svår, allergisk astma, som har visat positivt hudtest eller in vitro-reaktion på perenna luftvägsallergenochsomharnedsattlungfunktion(FEV1<80%)samtfrekventasymtomdagtidellernattligauppvakningar och som har upplevt flera svåra dokumenterade astmaexacerbationer trots en daglig hög dos av inhalationssteroiderplusenlångverkande,inhalations-beta-2-agonist.Behandlingmedomalizumabärendastavsedd för patienter med övertygande IgE-medierad astma. Effekten värderas efter fyra månaders behandling. Ettbeslutattfortsättamedomalizumabskabaseraspåomenmarkantförbättringavdentotalaastmakontrol-lenkansesenligtkliniskbedömning.Förnärvarandesaknasobjektivamätmetoderförattvärderaenspecifikbehandlingseffekt. Förattunderlättautvärderingavläkemedletfinnsfrånochmedår2006ettsvensktregistertillvilketdepa-

tientersombehandlasmedomalizumabböranmälas.I enstaka svåra fall som kräver hög peroral underhållsdos med glukokortikoider kan man överväga försök

medtillexempelmetotrexatellerauranofin(guldsalt)isyfteattåstadkommaensteroidsparandeeffekt.Förnär-varanderekommenderasintebehandlingmedanti-TNF-preparatannatänisambandmedkliniskaprövningar.Övrig terapi Natriumkromoglikat kan användas för underhållsterapi av lindrig astma som alternativ till inhalationssteroider i lågdos(RekommendationsgradC).Förfullgodeffektbörmedletinitialtgesfyragångerdagligen.Vidbesvärs-frihet kan dosering morgon och kväll prövas. Medlet kan även ges som situationsprofylax inför känd exponering (allergen, ansträngning med mera).

Perorala beta-2-agonister ges till patienter som inte klarar inhalationsterapi med dessa medel (Rekommenda-tionsgrad D). Vanligen ger de perorala preparaten mer biverkningar och har sämre effekt än då de inhaleras.

Expektorantia, mukolytika och hosthämmande medel har ingen dokumenterad effekt vid astma. Hosta hos astmatiker är vanligen ett tecken på bristande astmakontroll och bör i första hand föranleda intensifiering av den antiastmatiska behandlingen.



Stad

ium

Akt

ivite

t,A

llmän

tills

tånd

And

-ni

ngs-

fr

ekve

ns

per

min

ut

Indr

agni

ng *

Ble

k-he

t/cy

anos

Pip-

/vä

slju

dSa

O2 (

puls

ox-

imet

ri)

And

ning

styp

, åtg

ärd

med

mer

a

0B

esvä

rsfr

iN

orm

alt

20–3

00

00

Öve

r 96

%

Nor

mal

t

1L

indr

iga

besv

är

Nor

mal

t25

–30

00

(+)

**Förlängdutandningvidansträng-

ning

2G

ör v

ilopa

user

30–4

0+

0(+

) **

Förlängdutandning

3M

åttli

ga

besv

ärO

påve

rkad

i vi

la, o

rkar

le

ka li

te40

–50

+(+)

0++

91–9

6 %

Pres

sar,

lätt

upp

blås

t

4Sv

åra

besv

ärPå

verk

ad i

vila

> 50

++0

+++

86–9

0 %

Pres

sar!

Upp

blås

t, in

drag

ning

äve

n in

terk

osta

lt, e

v. b

lodg

asan

alys

!

5

Myc

ket

svår

abe

svär

Påve

rkad

! oro

lig,

tröt

t, o

rkar

bar

a an

das

> 50

+++

+++

+

85 %

elle

r lä

gre

Kra

ftig

t an

strä

ngd

andn

ing,

väx

land

e an

dnin

gslju

d, b

lodg

asan

alys

6

Star

kt p

åver

kad,

ka

llsve

ttig

, oro

lig s

om-

nole

nt o

rkar

kna

ppas

t an

das

Var

iera

r++

Svag

t an

dnin

gslju

d, k

raft

igt

upp-

blås

t, r

espi

rato

rber

edsk

ap!

Ap

pen

dix

4G

rade

ring

av

astm

aanf

alle

ts s

våri

ghet

sgra

d ho

s ba

rn 0

-2 å

r.

* H

alsg

rope

n, s

ubko

stal

t, in

terk

osta

lt**

I v

ila h

örba

rt e

ndas

t m

ed s

teto

skop

och

kom

pres

sion

av

tora

x, v

id fo

rcer

ad a

ndni

ng e

fter

akt

ivite

t hö

rbar

t äv

en p

å av

stån

d.Sv

ensk

a B

arnl

äkar

före

ning

ens

sekt

ion

för

barn

alle

rgol

ogi 2

006.

Mod

ifier

ad fr

ån W

enne

rgre

n G

, et

al. A

cta

Paed

iatr

Sca

nd 1

986;

75:4

65–9

.



Stad

ium

Akt

ivite

tPo

sitio

nA

ndni

ngsb

esvä

r *

Ron

kiSa

O2

(pul

soxi

met

ri)

OB

S!

1L

indr

iga

besv

ärN

orm

al, t

al u

.a.

Kan

ligg

a(+

) –

+(+

) **

Öve

r 96

%PEF

2N

ågot

ned

satt

tal

v.

u.a.

Vill

sitt

a++

++ (

även

dis

tans

)PEF

3M

åttli

ga b

esvä

rO

rkar

rör

a si

g, t

alet

på

verk

atSi

tter

+++

+++

(äve

n di

stan

s)91

–96

%PEF/ev.blod-

gasa

naly

s

4

Svår

abe

svär

Ork

ar b

ara

anda

s, t

alar

en

stak

a or

dSi

tter

fram

åt-

luta

d++

+++

+ (ä

ven

dist

ans)

90 %

el

ler

lägr

e

Blo

dgas

anal

ys!

5Å

nges

tfyl

ld, s

vårk

on-

takt

ad, m

edve

tand

et

grum

lat

Snab

b yt

lig a

ndni

ng+

Blo

dgas

-an

alys

! res

pira

tor-

bere

dska

p

Ap

pen

dix

5G

rade

ring

av

astm

aanf

alle

ts s

våri

ghet

sgra

d ho

s ba

rn >

2 å

rPEF-mätningbörgörasompatientensålderochtillståndtillåterdet(stadium1–3).

Ta

även

hän

syn

till b

esvä

rens

var

aktig

het!

*Dyspné,takypné,indragningochanvändandeavauxiliärandning.

** I

vila

hör

bart

end

ast

med

ste

tosk

op, v

id fo

rcer

ad a

ndni

ng h

örba

rt ä

ven

på a

vstå

nd.

Sven

ska

Bar

nläk

arfö

reni

ngen

s se

ktio

n fö

r ba

rnal

lerg

olog

i 200

6.



Appendix 6Akutbehandling av barn 0–2 år I hemmetSom förstahandsmedel ges i hemmet snabbverkande beta-2-agonist via inhalationskammare (spacer; fyra puffar salbutamol 0,1 mg/puff). Vid behov kan dosen upprepas efter 30 minuter. Om barnet inte förbättras eller om förbättringen varar mindre än två timmar bör vårdinrättning kontaktas eller uppsökas.På sjukvårdsinrättningSom förstahandsmedel ges salbutamol eller terbutalin i dosen 2,5 mg som inhalation, helst via oxygendriven nebulisator. Om jetnebulisator (Aiolos, Pari etc.) används späds dosen med fysiologisk koksaltlösning till minst 2 mL. Om inhalationen ges med Maxin-nebulisator inhaleras salbutamol av styrka 5 mg/mL under en till två minuter beroende på barnets vikt. Om läkemedlet flödas via slang rekommenderas dubblerad dos eller för Maxin dubbel tid (Rekommendationsgrad D). Alternativt ges spray salbutamol 0,1 mg/puff via andningskam-mare (spacer), fyra separata puffar med fem till tio andetag efter varje puff.

Vid otillräcklig effekt av denna behandling upprepas den en till två gånger var 15–20 minut, eventuellt med tillägg av 0,25 mg ipratropium eller, om andningskammare används, spray ipratropium två puffar à 20 mikro-gram/dos.

Ett alternativ till upprepad behandling med beta-2-agonist, särskilt till barn under ett år, är inhalation av adrenalin 1–2 mg eller racemiskt adrenalin (licenspreparat) 0,4 mg/kg, spätt med 0,9 % NaCl till 2 mL.

Vid bristande effekt av inhalationsbehandling eller mycket svåra besvär kan adrenalin ges subkutant i dosen 0,2–0,3 mg. Inhalationen respektive injektionen av adrenalin kan vid behov upprepas efter 30 minuter.

Perorala glukokortikoider bör ges till alla barn med måttliga till svåra besvär liksom till barn med symtom mellan infektionerna. Lämpligen ges betametason i dosen 3–4 mg oralt. Vid svåra eller långdragna anfall ges de systemiska glukokortikoiderna i tre till fem dagar, antingen som betametason i ovanstående dos eller som pred-nisolon i dosen 1–2 mg/kg (maximalt 40–60 mg/dag). Nedtrappning är inte nödvändig, men används ofta.

Dokumenterad effekt saknas för teofyllin som akutbehandling, men klinisk erfarenhet talar för att teofyllin intravenöst eller som klysma kan ha viss gynnsam effekt vid ”äkta” astma hos barn över ett års ålder (Rekom-mendationsgrad D). Rekommenderad dos är 5–6 mg/kg högst var åttonde timme.

Hypoxemi föreligger vid akut astma hos barn, varför oxygen bör ges vid svårare besvär, till exempel via tratt med ett flöde av cirka 5 L/minut. Behovet av oxygen bedöms lättast med pulsoxymeter (SaO2 skall hållas över 90 %).

Små barn blir lätt dehydrerade i samband med akut astma. Vätsketillförsel bör därför vara riklig.Någon säkert visad effekt av mukolytika och expektorantia vid behandling av astma hos barn finns inte.

Observation och uppföljningTvåtilltretimmarsobservationstidpåvårdinrättningkanvaraavvärde.Förbättrasbarnetendastilitengrad,till exempel från stadium 4 till 3, eller om besvären återkommer inom två till tre timmar bör barnet, om det primärt sökt i öppen vård, skickas till sjukhus för vidare behandling. Barn med svåra besvär skickas alltid till sjukhus efter initial behandling.

Barn med upprepade besvär, med astma i familjen och med eksem eller födoämnesallergi bör följas upp hos barnläkare.

Appendix 7Akutbehandling av barn > 2 årI hemmetSom förstahandsmedel ges i hemmet snabbverkande beta-2-agonist via andningsbehållare (spacer) eller pulver-inhalator. Vid användning av andningsbehållare ges fyra puffar salbutamol 0,1 mg/puff. Via pulverinhalator ges salbutamol 0,4–0,8 mg alternativt terbutalin 0,5–1,0 mg. Vid behov kan dosen upprepas efter 30–60 minuter. Barn från sex års ålder kan använda formoterol 9 mg och upprepa dosen efter 30–60 minuter. Om barnet inte förbättras eller om förbättringen kvarstår mindre än två timmar bör vårdinrättning uppsökas. Vid akuta svåra besvär (stadium 4–5) eller akuta måttliga besvär (stadium 3) hos barn som varit något försämrade i sin astma-sjukdom en tid bör vårdinrättning som kan ge akut astmabehandling uppsökas omgående utan att man inväntar eventuell effekt av given förstados.På sjukvårdsinrättningSom förstahandsmedel ges snabbverkande beta-2-agonist som inhalation via nebulisator, salbutamol eller ter-butalin i dosen 2,5–5 mg (den lägre dosen vid vikt under 30 kg). Om jetnebulisator (Aiolos, Pari etc.) används späds dosen med fysiologisk koksaltlösning till minst 2 mL. Om inhalationen ges med Maxin-nebulisator in-haleras salbutamol av styrka 5 mg/ml under 1–2 minuter beroende på barnets vikt. Alternativt ges spray sal-



butamol 0,1 mg/puff via andningskammare (spacer) 8–12 separata puffar med två till fem andetag efter varje puff.

Vid otillräcklig effekt av denna behandling upprepas den en till två gånger var 15–20 minut, eventuellt med tillägg av ipratropium 0,25 mg (0,5 mg över tolv år) i nebulisator eller två puffar ipratropium (20 mikrogram/puff) med spray.

Inhalation av adrenalin (1–2 mg) eller racemiskt adrenalin (0,4 mg/kg) kan prövas också i denna ålders-grupp vid otillräcklig effekt av beta-2-agonist.

Effekten av behandlingen bör om möjligt utvärderas med till exempel normalisering av SaO2 och förbättring avPEF.

Perorala glukokortikoider ges till alla barn med måttliga till svåra besvär, samt till barn som får underhållsbe-handlingmedinhalationssteroid.Förslagsvisgesbetametason4mgoraltsomengångsdos.Vidsvåraellerlång-dragna anfall ges de systemiska glukokortikoiderna i tre till fem dagar, antingen som betametason i ovanstående dos eller som prednisolon i dosen 1–2 mg/kg (maximalt 40–60 mg/dag). Nedtrappning är inte nödvändig, men används ofta.

Om barnet är på vårdcentral och inte förbättras av behandlingen eller om besvären återkommer inom två till tre timmar bör barnet skickas till sjukhus för vidare behandling.

På sjukhus skall vid svårt till livshotande astmaanfall fri venväg etableras och tillägg med teofyllin kan i dessa fall övervägas (Rekommendationsgrad B). Teofyllin ges då intravenöst i dosen 5–6 mg/kg under 20–30 mi-nuter.

Som alternativ till teofyllin kan terbutalin ges som kontinuerlig intravenös infusion.Beredning: 1 mL terbutalin infusionslösning (0,5 mg/mL) spädes med 24 mL glukos 50 mg/mL, vilket ger

en koncentration på 20 mikrogram/mL.Dos: 4–6 mikrogram/kg/timma som kontinuerlig infusion.Hypoxemi föreligger vid akut astma hos barn, varför oxygen bör ges vid svårare besvär, till exempel via

näsgrimma, med ett flöde av cirka 2 L/minut på grimma och minst 5 L/minut på mask. Behovet av oxygen bedöms lättast med pulsoxymeter (SaO2 skall hållas över 90 %).UppföljningEnbehandlingsplanskaupprättas.BarnöversexårskallutrustasmedPEF-mätareochsnaruppföljningskaskehosastmakunnigläkare.Förbarnundersjuårböruppföljninghelstskehosbarnläkare.

Appendix 8Underhållsbehandling av barnBarn 0–2 år Småbarn får inte sällan ”pip i bröstet” och astmatiska besvär i samband med förkylningar. Om barnet också har eksem eller annan allergi utgör dessa förkylningsutlösta besvär troligen infektionsutlösta astmaexacerbationer. Likaså bör man misstänka ”äkta” astma hos småbarn med besvär mellan förkylningarna. Men många barn har renodlad så kallad infektionsastma. De har inga andra tecken på allergi och får endast ”pip i bröstet” vid för-kylningar. De bakomliggande mekanismerna vid denna typ av astma är inte fullt kartlagda, men troligen beror de på andra orsaker än kronisk eosinofil inflammation. Prognosen anses också vara god. I de flesta fall växer infektionsastma bort i två- till treårsåldern, men vissa barn har kvar denna tendens också under förskoleåren. Dessa olika typer av astma hos småbarn är bakgrunden till rekommendationen att som i steg 1b behandla svå-rare infektionsutlösta besvär med periodisk inhalationssteroid och eventuellt leukotrienantagonist.

Andningsbehållare (spacer) fungerar oftast mycket bra och är förstahandsval såväl vid periodisk som konti-nuerlig behandling. Behandling med nebulisator kan dock bli aktuell vid svårare astma, liksom till barn som av olika anledningar inte klarar att använda andningsbehållare.Främmandekroppsamtmissbildningaravlungor,luftvägarochhjärta-kärlärinteovanligaorsakertilland-

ningsbesvär i denna åldersgrupp. Vid kontinuerliga besvär eller vid andra tecken till avvikande förlopp och behandlingssvar skall man därför vara frikostig med att ompröva astmadiagnosen.Steg 1Flertaletbarnidenyngstaåldersgruppenharbesvärenbartianslutningtillluftvägsinfektionerochärbesvärs-fria däremellan. Dessa barn bör under besvärsperioder få kortverkande beta-2-agonist, helst som inhalation via andningsbehållare.Steg 1bTill barn med återkommande infektionsutlöst astma kan periodisk behandling med inhalationssteroid i anslut-ning till luftvägsinfektionerna provas. Behandlingseffekten av inhalationssteroid i denna grupp brukar dock vara sämre än vid allergisk astma. Behandlingen startas vid förkylningssymtom och ges förslagsvis i dosen 200 mik-rogram × 4 via andningsbehållare i två till tre dygn. Behandlingen bör sedan fortsätta med 200 mikrogram × 2



i ytterligare cirka sju dagar. Om barnet fortfarande är obstruktivt efter sju till tio dagars behandling bör barnlä-kare konsulteras. Vid infektionsastma hos småbarn har viss effekt rapporterats även för leukotrienantagonisten montelukast. Vid otillfredsställande effekt av behandling med inhalationssteroid prövas tillägg av leukotrienan-tagonist 4 mg till natten. Preparatet finns som granulat för användning från sex månaders ålder.Steg 2Underhållsbehandling är aktuell för barn som inte är besvärsfria mellan de infektionsutlösta episoderna och för dem som har infektionsutlösta besvär oftare än en gång per månad under flera månader eller som har mycket svåra astmaanfall. Indikationen för daglig behandling ökar om barnet visar tecken på atopi, eftersom dessa barn har särskilt stor risk att utveckla kronisk astma. Vid behov av långtidsbehandling med inhalationssteroid (> 1–2 månad) bör barnet skötas av barnläkare. En lämplig startdos av inhalationssteroider är 100–200 mikrogram två gånger dagligen. Denna dos bör behållas minst en månad sedan symtomfrihet har uppnåtts. Därefter kan dosen successivt reduceras till minsta effektiva dos.Steg 3Om barnets astma inte är välkontrollerad på denna dos inhalationssteroid prövas tillägg av leukotrienantagonist.Steg 4Vid svårare astma kan behandlingen behöva individualiseras, eventuellt genom att inhalationssteroiden ges via nebuliseringsapparat. Lämplig startdos är 250–500 mikrogram × 2 av budesonid inhalationsvätska. Vid astma-symtom bör behandlingen med inhalationssteroid kompletteras med beta-2-agonist i inhalation. Behandling av exacerbationerVid begynnande luftvägsinfektion eller tillfällig försämring hos barn som får underhållsbehandling med inha-lationssteroid bör dosen av denna tre- eller fyrdubblas under sju till tio dagar. Den ökade dosen fördelas helst på tre till fyra dosintag per dygn. Vid akut astmaförsämring kan en till två doser av kortverkande beta-2-agonist ges var tredje till fjärde timme. Vid otillräcklig effekt ska man söka akut sjukvård.Barn > 2–6 år Barn i denna åldersgrupp intar en särställning då de ännu inte är gamla nog att med säkerhet klara att använda pulverinhalatorer utan de får likt de yngre barnen använda andningsbehållare. Däremot behöver de oftast inte använda mask till andningsbehållaren utan klarar som regel att stoppa munstycket direkt i munnen. De utgör också en blandgrupp vad beträffar den bakomliggande orsaken till astma, då allergisk astma blir allt vanligare men många har fortfarande kvar infektionsastma. Behandlingsalternativen, och då särskilt tilläggsbehandling till inhalationssteroid, är inte heller väl studerade. Enstaka studier visar att leukotrienantagonister har viss förebyg-gande effekt på astmaexacerbationer i denna åldersgrupp, men det finns inga studier av leukotrienantagonist i tillägg till inhalationssteroid. Ej heller finns övertygande resultat som visar att långverkande beta-2-agonist i tillägg till inhalationssteroid skulle ge bättre astmakontroll eller minska antalet exacerbationer. Behandlingsre-kommendationerna skiljer sig därför något från dem som avser äldre barn och tonåringar.Steg 1Lindrig astma och sporadiska besvär behandlas med kortverkande/snabbverkande beta-2-agonist vid behov. Icke-allergiska barn över två års ålder som fortsätter att ha astma enbart vid förkylning (infektionsastma) be-handlas efter schemat ”Barn 0–2 år”.

Oavsett ytterligare astmamedicinering ska barnet fortsätta att använda sin kortverkande/snabbverkande beta-2-stimulerare vid behov och alltid ha den med sig.Steg 2Barn med behov av beta-2-agonist mer än två gånger per vecka, eller med återkommande besvär av ansträng-ningsutlöst astma, ges inhalationssteroid.

Tidigt insatt underhållsbehandling bör också övervägas om barnet är sensibiliserat mot pälsdjur eller andra perenna allergen, då dessa barn kan ha inflammerade luftvägar trots att symtomen bara uppkommer i samband med förkylning.

Lämplig startdos av inhalationssteroid är 100–200 mikrogram × 2. Vid uppnådd förbättring titreras lägsta nödvändiga steroiddos ut.

Alla barn som har underhållsbehandling med inhalationssteroid bör längdmätas en till två gånger per år. Inhalationssteroider i låg till medelhög dos påverkar vanligtvis inte slutlängden, men avplanad tillväxtkurva bör alltid föranleda barnläkarkonsultation.

I vissa fall kan man överväga att använda leukotrienantagonist i monoterapi som underhållsbehandling av lindrig astma. Det gäller de barn där barnet/föräldrarna av någon anledning inte kan eller vill använda inhala-tionssteroid.Steg 3Vid otillräcklig astmakontroll på de steroiddoser som anges ovan provas tillägg av leukotrienantagonist. Om symtomfrihet ändå inte uppnås adderas långverkande beta-2-agonist till barn ≥ 4 år.



Steg 4Omgodastmakontrolländå inteuppnåshöjssteroiddosentill500–800mikrogram/dag.Fortsatttilläggavleukotrienantagonist och långverkande beta-2-agonist enlig steg 3. I vissa fall av svårkontrollerad astma kan det även i denna åldersgrupp bli aktuellt att pröva att ge inhalationssteroiderna via nebuliseringsapparat.Behandling av exacerbationerVid begynnande luftvägsinfektion eller tillfällig försämring hos barn som får underhållsbehandling med inha-lationssteroid bör dosen av denna tre- eller fyrdubblas under sju till tio dagar. Den ökade dosen fördelas helst på tre till fyra dosintag per dygn. Vid akut astmaförsämring kan en till två doser av kortverkande beta-2-agonist ges var tredje till var fjärde timme. Vid otillräcklig effekt ska man söka akut sjukvård.Barn från 7 år Fråncirkasjuårsålderkanbarnochtonåringarmedastmabehandlasistortsettsomvuxna.Deklararsomregelatt använda pulverinhalatorer och astmasjukdomen domineras av allergisk astma. Det betyder att de behand-lingskoncept som gäller för vuxna astmapatienter också gäller i denna åldersgrupp, även om läkemedelsdoserna kan skilja beroende på barnets ålder.Steg 1Barn med lindrig astma och sporadiska besvär behandlas med kortverkande/snabbverkande beta-2-agonist vid behov. Oavsett ytterligare astmamedicinering ska barnet fortsätta att använda sin kortverkande/snabbverkande beta-2-stimulerare vid behov och alltid ha den med sig.Steg 2Barn med behov av beta-2-agonist mer än två gånger per vecka eller med återkommande besvär av ansträng-ningsutlöst astma ges inhalationssteroid.

Tidigt insatt underhållsbehandling bör också övervägas om barnet är sensibiliserat mot pälsdjur eller andra perenna allergen, då dessa barn kan ha inflammerade luftvägar trots att symtomen bara uppkommer i samband med förkylning.

Lämplig startdos av inhalationssteroid är 100–200 mikrogram × 2. Vid uppnådd förbättring titreras lägsta nödvändiga steroiddos ut.

Alla barn som har underhållsbehandling med inhalationssteroid bör längdmätas en till två gånger per år. Inhalationssteroider i låg till medelhög dos påverkar vanligtvis inte tillväxten, men avplanad tillväxtkurva bör alltid föranleda barnläkarkonsult.Steg 3Vid otillräcklig astmakontroll på de steroiddoser som anges ovan (≤ 400 mikrogram/dag) provas tillägg av långverkande beta-2-agonist. Om symtomfrihet ändå inte uppnås adderas leukotrienantagonist. I vissa fall, särskilt vid samtidig allergisk rinit, kan man överväga att först addera leukotrienantagonist och därefter långver-kande beta-2-agonist.Steg 4Omgodastmakontrolländå inteuppnåshöjssteroiddosentill500–800mikrogram/dag.Fortsatttilläggavlångverkande beta-2-agonist och leukotrienantagonist enlig steg 3.Behandling av exacerbationerVid begynnande luftvägsinfektion eller tillfällig försämring hos barn som får underhållsbehandling med inhala-tionssteroid bör dosen av denna tre- eller fyrdubblas under en sju till tio dagar. Den ökade dosen fördelas helst på tre till fyra dosintag per dygn. Vid akut astmaförsämring kan en till två doser av kortverkande beta-2-agonist ges var tredje till fjärde timme. Vid otillräcklig effekt ska man söka akut sjukvård.

Vid idrottsutövning och annan kraftig fysisk ansträngning är det inte säkert att en annars god underhållsbe-handling är tillräcklig. I sådana fall kan 1–2 doser beta-2-agonist strax före aktiviteten ha god effekt.

Vid underhållsbehandling med kombination av inhalationssteroid och långverkande beta-2-agonist kan med fördel kombinationsinhalator användas eftersom medicineringen förenklas för patienten, vilket sannolikt gynnar terapiföljsamhet.

Appendix 9Monitorering av astmaEngagera patienten till samförstånd kring bedömning av astmalägetEn grund för en framgångsrik behandling av astma är att utbilda och engagera patienten att själv kunna göra bedömning av sina besvär och vidta nödvändiga åtgärder för att bringa symtom och lungfunktion till en optimal nivå.Förattuppnådettaärinvesteringipatientutbildningenkostnadseffektivåtgärd,gärnainomramenförenastmamottagning där inte minst astmasjuksköterskans roll är central. Förutomattkunnatolkasymtomrelateradetillastmaärdetfördelaktigtförastmapatientenattkunnaan-



vändabärbarspirometer(PEF-mätareellerhellreenelektroniskminispirometersomgermerdetaljeradlung-funktionsmätning) för bedömning av ökad bronkobstruktion som kan uppkomma vid ansträngning eller vara situationsbetingad. Identifiering av speciella astmaförsämrande situationer är värdefullt eftersom vissa kan vara nödvändiga att undvika, medan andra bör kunna klaras med optimerad behandling. Den feedback som patien-ten kan få av sina lungfunktionskurvor kan motivera till medicinering för att bibehålla normal lungfunktion i alla situationer.Symtom/AnamnesVikten av en strukturerad anamnes för att diagnostisera och bedöma svårighetsgraden av astma kan inte nog betonas. Det är vanligt att patienter underskattar symtom och svårighetsgrad. Aktiva specifika frågor från vård-givaren är ett nödvändigt tillägg till patientens spontant rapporterade symtom och upplevelse. Enkla men strukturerade frågor i validerade frågeformulär angående astmans svårighetsgrad kan vara ett användbart kom-plement för att säkert täcka in nyckelfrågor. Dessa frågor kan patienten besvara, i lugn och ro i hemmet eller väntrummet före läkar- eller astmasköterskebesök. Exempel på enkla formulär är BTS (British Thoracic Society) med tre frågor och ACT (eng. Asthma Control Test) med fem frågor. Det finns även något mer omfattande livskvalitetsformulär som mini-AQLQ med 15 frågor. Valideringsarbeten och översättningar till svenska pågår för flera formulär.Frågornakaninkluderauppgifteromtillexempel:• Symtomunderdagen• Nattligasymtom• Förbrukningavsymtomlindrandemedicinering• Ansträngningstolerans• Stördlivsföring• Försämringsperioder(exacerbationer)

1. Under de senaste 4 veckorna, hur stor del av tiden har du hindrats av din astma från att utföra dina normala aktiviteter på arbetet, i skolan eller hemma?

Hela tiden

En större del av

tiden

En del av tiden

En mindre del av

tiden

Ingen del av tiden

2. Under de senaste 4 veckorna, hur ofta har du varit andfådd/upplevt andnöd?

Mer än en gång om

dagen

En gång om dagen

Tre till sex

gånger i veckan

En eller två gånger i

veckan

Inte alls

3. Under de senaste 4 veckorna, hur ofta har du vaknat av dina astmasymtom (väsande andning, hosta, andfåddhet/andnöd, täthetskänsla eller värk i bröstet) under natten eller tidigare än vanligt på morgonen?

Fyraellerfler

nätter i veckan

Två till tre nätter i

veckan

En gång i veckan

En eller ett par

gånger

Inte alls

4. Under de senaste 4 veckorna, hur ofta har du använt din snabbverkande luftrörsvidgare (som t.ex. Bricanyl, Ventoline, Airomir, Oxis)?

Tre eller fler

gånger per dag

Tre eller fler gånger

per dag

Två eller tre

gånger per vecka

En gång i veckan eller

mer sällan

Inte alls

5. Hur skulle du bedöma din astmakontroll under de senaste 4 veckorna?

Inte alls kon-trollerad

Dåligt kontrollerad

Till viss del kon-

trollerad

Väl kontrollerad

Helt kontrollerad

ACT-schema

Exempel på Astma Kontroll Test, översatt till och validerad på svenska.

Möjlighet till god astmakontroll är också kopplat till funktion i de övre luftvägarna, varför frågor om nässymtom alltid skall ingå i en utförlig symtomanamnes.



Fysikalisk undersökningAuskulation av hjärta och lungor bör alltid ingå vid undersökning av patienterna. Övre luftvägar bör värderas med avseende på förekomst av samtidig rinit samt eventuella inslag av adenoider eller polyper. LungfunktionsmätningMålsättningen bör vara att astmapatienter åtminstone en gång per år genomför spirometriundersökning som ger FEV1 för att säkerställa att patienten inte förlorar lungfunktion på grund av ökande luftvägsobstruktion över tid. Mätning med handhållen elektronisk spirometer i hemmet och analys av lungfunktionskurvor är ett alternativ. Den elektroniska spirometern kan med fördel användas i arbetsmiljön, vid ansträngning och i olika situationer som kan ge ökade astmabesvär. Variabilitet över dygnet korrelerar väl till sjukdomsaktivitet. Spirometriundersökningar är speciellt betydelsefulla vid medelsvår och svårkontrollerad astma. Det finns idag relativt billiga handspirometrar sombådegerinformationomPEFochFEV1(Pico-1)alternativtFEV1ochFVC(Pico-6).

Vid misstanke om obstruktivitet bör reversibilitetstest med beta-2-agonist utföras (1). Vid misstanke om begynnande irreversibel obstruktivitet bör alternativa diagnoser utredas samt en oral steroidtest övervägas (2).1. Ex.FEV1föresamtefterinhalationav400mikrogramsalbutamol.EnökningiFEV1på>12%ochminst

200 mL räknas som signifikant.2. Ex. Prednisolon 20 mg dagligen i 10–14 dagar.

Astmans svårighetsgrad skall bedömas utifrån grad av sjukdomskontroll relaterad till behov av behandlings-insats. Grad av sjukdomskontroll graderas utifrån: ingen kontroll, partiell kontroll samt full kontroll i enlighet med GINA-guidelines som i ny version har utkommit november 2006.

Karakteristikum Fullkontroll Partiell kontroll Ingen kontrollSymtom dagtid ≤ 2/vecka < 2/vecka > 2 karakteristika för partiell

kontroll under någon veckaBegränsning av fysiska aktiviteter Ingen NågonSymtom/uppvaknanden nattetid Ingen NågraBehov av symtomatisk behandling ≤ 2/vecka > 2/veckaLungfunktion(PEFellerFEV1) Normal < 80 % av beräk-

nadExacerbationer 1 Inga ≥ 1/år En under någon vecka 2

Grad av astmakontroll (efter GINA 2006, www.ginasthma.com)

1 Lungfunktion är inget pålitligt mått för barn under sex års ålder.2 En exacerbation någon vecka innebär en okontrollerad vecka.

Exponering för utlösande faktorer som allergen, tobaksrök och andra irritanter bör fortlöpande efterfrågas. Yrkesexponering är även viktig att penetrera. Provokationstester Målsättningen med bronkialprovokationstest kan vara flerfaldig. Dels kan man få information om underlig-gande sjukdomsaktivitet samt grad av sjukdomskontroll. Med hjälp av provokation finns också möjligheten att objektivisera rapporterade symtom, något som är viktigt när man i samarbete med patienten fastställer gemen-samma behandlingsmål.Fördelenmedmetakolintestärdessrelativthögasensitivitetochmöjlighetenattkorrelerasymtommedin-

ducerad bronkialobstruktion. Nackdelen är att grad av reaktivitet inte bara återspeglar aktiv inflammation. Det kan därför ta lång tid innan man ser signifikant förbättring trots adekvat behandling.

Ansträngningstest har fördelen att den direkt relaterar till en för patienten känd vardagssituation. Det före-faller också, jämfört med metakolin, vara en något bättre överensstämmelse mellan grad av ansträngningsin-ducerad bronkobstruktion och underliggande aktiv inflammation. Det finns en relativt god korrelation mellan ansträngningstest och torrluftsprovokation. Båda testerna kräver viss investering i utrustning samt personal, men torrluftsprovokation är som regel något lättare att utföra i en vardaglig mottagningssituation. ”Real life ansträngningstest” förutsätter, om man vill följa sjukdomen över tid, att man standardiserar provokationen optimalt.

Mannitolprovokation har fördelen av att inte kräva dyr investering i utrustning. Det finns vissa oklarheter vad avser sensitivitet och dess användbarhet i en bredare astmapopulation. Ytterligare studier behövs innan metoden kan rekommenderas generellt i primärvården, och då enbart vid center med specifik inriktning och kompetens (se nedan).



SäkerhetsaspekterVarje form av provokationstest förutsätter utbildning och kompetens. Beredskap att ta hand om allvarlig bron-kialobstruktion skall finnas. Vidare måste det finnas klara riktlinjer för vilka patienter som inte bör testas respek-tivenärmanböriakttaökadförsiktighet.DessagränserärblandannatFEV1 < 70 %, instabil hjärt-kärlsjukdom, graviditet och misstänkt labil astma.InflammationsmarkörerDet finns ett stort kliniskt behov av att karakterisera intensitet samt typ av luftvägsinflammation hos patienter med astma samt att bedöma hur denna påverkas av behandling eller naturalförlopp. Det är också en förhopp-ning att mätning av biomarkörer skulle kunna användas för att tidigt identifiera och behandla försämringar, exacerbationer.Fördettaändamålharbiokemiskaochimmunologiskamediatorerochmarkörerundersöktsimånga kroppsvätskor (blod, urin, sputum, bronkial- och nässköljvätska, saliv, utandningsluft och utandnings-kondensat). Blod-eosinofiler kan undersökas speciellt med tanke på bland annat hypereosinofil astma, hypereo-sinofila syndrom och Churg-Strass syndrom. Kväveoxid i utandningsluftenEn stor fördel med NO-mätning är att den är lätt att utföra och att resultatet finns omedelbart tillgängligt. Detta gör metoden attraktiv och väl värd att fortsätta att utvärdera i kontrollerade vetenskapliga studier. Det är dock inte säkert att all luftvägsinflammation reflekteras som förhöjt NO. Många komplicerande faktorer (rök-ning, infektioner, underhållsbehandling med glukokortikoider) kan också påverka resultatet. Metoden är ännu inte utvärderad i mindre selekterade patientgrupper inom primärvård. Hälsoekonomiska jämförelser mellan NOochandrametoderföruppföljning(symtom,spirometri,PEF-dagbokm.m.)saknasförnärvarande.Inflammationsmarkörer i sputumAnalys av inducerat sputum används framför allt vid luftvägsforskning för att värdera grad av inflammation i de nedre luftvägarna. Metoden är i allmänhet inte möjlig att tillämpa i rutinsjukvård. Till exempel klarar inte alla patienter av att producera sputum; även i erfarna händer får man utbyte från som högst omkring 85 % av de undersökta. Metoden är också relativt tids- och personalkrävande. Det finns några specialistcentra som etablerat metodikensomklinisktinstrument.Fördiagnosochuppföljningavsvårbedömdapatienterharsputumanalystill exempel stort värde, och detta gäller speciellt patienter med svårkontrollerad astma.

Figur 1. Sammanfattning.

Vid monitorering av patienter med astma läggs stor vikt vid en noggrann fysikalisk undersökning samt en struk-tureradanamnes.FörfastställandeavvariabellungfunktionärenPEF-mätareellerelektroniskhandspirometerav stort värde. Likaså bör patienter med misstänkt obstruktiv lungfunktion genomgå en spirometriundersök-ning minst en gång per år i avsikt att följa lungfunktionsutvecklingen på sikt. Dessa årliga mätningar kan i många fall, framför allt vid lindrig astma, göras med en elektronisk handspirometer (minispirometer). Mätande av NO i utandningsluften kan ge värdefull information vid uppföljning och behandling. Metoden bör finnas som standard på specialistnivå men kan även finnas på primärvårdsnivå hos speciellt intresserade. Bronkiell hyperreaktivitet bör kunna mätas med metakolinprovokation på specialistnivå, och det rekommenderas att de flesta specialistkliniker även kan utföra ansträngnings- eller torrluftsprovokation. Hos speciellt intresserade pri-märvårdscentra föreslås att man upparbetar rutin för standardiserad ”real life” ansträngningstest. Mannitolpro-vokation kan vara ett gott framtida alternativ även om en del ytterligare dokumentation behövs innan metoden kan rekommenderas generellt. Analys av inducerat sputum är förbehållet vissa mycket specialiserade enheter och kan ha ett visst värde, framför allt vid svår astma.



Kvalitetsgradering av evidens(efter NHS Research and Developement, 1999; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels).1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie1 c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med be-

handlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida

konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)2 c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”)3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet3 b Individuella fall-kontrollstudier4 Fallseriermedfall-kontrollstudierochkohortstudiermedlågkvalitet5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.Gradering av rekommendationerA Baseras på evidensgrad 1a, b eller cB Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och bC Baseras på evidensgrad 4D Baseras på evidensgrad 5

Deltagarlista Deltagarnas jävsförhållanden kan erhållas från Läkemedelsverket.

Överläkare Monica ArvidssonAllergisektionenSahlgrenska Universitetssjukhuset413 45 Göteborg

Professor Björn BeermannLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Assistent Kristina BergströmLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Professor Leif BjermerLung och allergisektionenUniversitetssjukhuset221 85 Lund

Projektsamordnare Christina BrandtLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Apotekare Pia BylundLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

ÖverläkareBarbroDahlénAllergiklinikenKarolinska Universitetssjukhuset141 86 Stockholm

SpecialistläkareIngerDahlénLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

ProfessorSven-ErikDahlénExperimentell astma och allergiforskning IMM Karolinska Institutet171 77 Stockholm

SeniorexpertBarbroGerdénLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare Lars GottbergAllergimottagningenSödersjukhuset118 83 Stockholm

Docent Gunilla HedlinBarnallergiAstrid Lindgrens BarnsjukhusKarolinska Universitetssjukhuset171 76 Stockholm

Överläkare Bill HesselmarDrottning Silvias barn- och ungdomssjukhusSahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra416 85 Göteborg

FarmmagKajsaHugossonLäkemedelsförmånsnämnden Box 55171 11 Solna



Docent Christer JansonLung- och allergiklinikenAkademiska sjukhuset751 85 Uppsala

Professor Kjell LarssonExperimentell astma och allergiforskning IMM Karolinska Institutet171 77 Stockholm

Överläkare Anne LindbergLung- och allergisektionenSunderby sjukhus971 80 Luleå

ProfessorAndersLindénVO Lungmedicin och AllergiologiSahlgrenska Universitetssjukhuset413 45 Göteborg

Docent Björn Ruben LindgrenLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent Bo LundbäckExperimentell astma och allergiforskning IMM Karolinska UniversitetssjukhusetBox 210171 77 Stockholm

Professor Claes-Göran LöfdahlLung- och allergisektionenUniversitetssjukhuset221 85 Lund

Överläkare Eva MillingerAllergicentrumUniversitetssjukhuset581 85 Linköping

Överläkare Lennart NilholmLungklinikenUniversitetssjukhuset Örebro701 85 Örebro

Överläkare, Docent Lennart NordvallBarnklinikenAkademiska Barnsjukhuset758 85 Uppsala

Distriktsläkare Peter OdebäckHaga VårdcentralSkäpplandsg 31-33703 46 Örebro

Professor Thomas SandströmLung- och allergiklinikenNorrlands Universitetssjukhus901 85 Umeå

Distriktsläkare Björn StällbergVårdcentralen Trosa619 33 Trosa

Professor Göran WennergrenDrottnings Silvias barn- o ungdomssjukhusSahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra416 85 Göteborg


BakgrundsdokumentationFarmakologisk behandling vid astma

Farmakologisk behandling vid astma

– Bakgrundsdokumentation

Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.

EpidemiologiBo Lundbäck

InledningFörekomsten av astma i Sverigeharökat under etthalvt sekel från 1–2 % under 1950- och 1960-talen till dagens cirka 10 %. Till viss del kan ökningen för-klaras av en ökad observans både bland allmänhet och patienter samt inom sjukvården, men konsensus råder om att en stor reell ökning av astmaprevalensen ägt rum. När det gäller den kliniska epidemiologin om astma är den viktigaste frågan om prevalensen av astma fortsätter att öka eller om ökningen har upphörtiSverige.Frågeställningenskalldiskuterasidet följande, särskilt som något motstridiga uppfatt-ningar råder. Också incidens och remission av astma skall diskuteras. När det gäller riskfaktorer fokuse-ras framställningen på nya resultat och kontroverser som är aktuella i den vetenskapliga diskussionen av idag, medan viktiga sedan länge välkända riskfaktorer återges mer summariskt. Naturalförlopp, morbiditet, mortalitet, astmans farmakoepidemiologi och ast-mans samhällsekonomiska kostnader berörs mycket kortfattat.

Astma i epidemiologinEn historisk återblick om astmaepidemiologins ut-veckling samt utvecklingen av astmadefinitionen åter-finns bland annat i läroboken ”Astma bland vuxna” i kapitlet ”Epidemiologi – astma bland vuxna” (1). Definitionen av astma har utvecklats genom åren bland annat genom att betydelsen av inflammation numera betonas, men grundläggande karakteristi-ka som omfattar både hyperreaktivitet och variabel bronkobstruktion kvarstår i definitionen. Den klas-siska definitionen från sent 1950-tal är fortfarande väl lämpad för klinisk praxis. Den sammanfattades 1986 av Sven Larsson och Nalle Lindholm (2): ”Astma är ett symtomgivande tillstånd kännetecknat av luft-vägsobstruktion som varierar i betydande grad under relativt kort tid. Variationen kan gå tillbaka spontant eller till följd av behandling”.

Någon specifik diagnos för astma för epidemio-logiska studier finns inte. En epidemiologisk astma-diagnos strävar alltid efter att avspegla den kliniskt fysiologiska astmadiagnosen och bör i studier valide-

ras mot densamma. Det vanligaste instrumentet för att mäta förekomsten av astma är en postal enkät med frågor om läkardiagnostiserad astma (Har du av läkare blivit diagnostiserad med astma?), astma någonsin, an-vändande av astmamediciner och om symtom som är vanliga vid astma. Användbarheten av frågan om läkar-diagnostiserad astma i epidemiologin har utförligt dis-kuterats av bland andra Jonathan Samet (3) och Kjell Torén(4).Kliniskavalideringsstudierunder1980-ta-let och 1990-talet har bekräftat frågans användbarhet i Sverige och visat på en hög specificitet, en rimligt hög sensitivitet och ett positivt prediktionsvärde på samma nivå som sensitiviteten (5,6). Detta innebär att man kommer rätt när det gäller prevalensen, men att osäkerhet råder på individnivå. De valideringsmetoder som använts är i regel en strukturerad klinisk intervju, reversibilitetstest,PEF-kurvor,ochprovokationstester(4–6), bland vilka metacholintest har högre sensitivitet än flera andra tester (7).

Vid värdering och jämförelser av resultat från epi-demiologiska studier är det flera faktorer som bör be-aktas. Bland dem finns avgränsningsproblem mellan astma och andra tillstånd. Inte bara vid enkätstudier finns avgränsningsproblem mellan astma och KOL, särskilt bland övre medelsålders och äldre. Avgräns-ningsproblem finns också mellan astma och så kallad sensorisk hyperreaktivitet (8), där man oftast inte har pip i bröstet vid besvär. Jämförelse av prevalensdata från olika tidsperioder försvåras av att en glidning i diagnostik ägt rum åtminstone efter mitten av 1980-talet (9), och astmadiagnosen ställs frikostigare än tidigare för personer med pip i bröstet eller återkom-mande andnöd, vilket framgår av studier av incidens (10). Medan prevalensen läkardiagnostiserad astma i Norrbotten ökade från 5 till 9 % mellan 1986 och 1996 utgjorde den reella ökningen enligt validerings-studier cirka två procentenheter på grund av viss un-derdiagnostik 1986 sett med dagsaktuellt synsätt på diagnostik (9). Förinternationelljämförelsefinnstvåstorastudier

om astma med mängder av publikationer om främst prevalens, riskfaktorer och om tillstånd associerade



med astma som typ-1-allergi och hyperreaktivitet. Studierna är European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) (11,12), i Sverige benämnd ”Europa-studien Luftvägar och Hälsa”, och Interna-tional Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) (13). Europastudiens uppföljningsstudie i Norden och Estland benämns Respiratory Health in Northern Europe (RHINE). Resultat från ECRHS från 1990 och åren därefter visade att prevalensen astma varierade betydligt mellan olika länder i Eu-ropa men också inom länderna. Lägst var prevalensen i det forna Östtyskland, 1,2 %, och i delar av Spanien, 1,5–3 %. Högst prevalens, 10–15 %, rapporterades från Australien och Nya Zeeland (14). I Europa hade Storbritannien högst prevalens, medan den i Sverige var genomsnittlig för ECRHS eller 6 % (12). Också prevalensen bland barn i Sverige ligger nära genom-snittet enligt ISAAC. Nedan fokuseras på prevalen-senastmaiSverige.Framföralltåtergesstudierblandvuxna, eftersom publicerade resultat tillåter jämförel-ser av prevalens och incidens på ett bättre sätt än vad studier bland barn gör, och använda definitioner och metoder har varit mer enhetliga. Studier bland barn har varit fokuserade framför allt på riskfaktorer och på allergisk sjukdom överhuvudtaget. Födelsekohort-studien BAMSE i Stockholm är den studie som ren-derat mest data härvidlag (14). Även andra födelse- ochbarnkohortstudierärocksåpågående.FörutomBAMSE har bland andra OLIN-studiernas barnko-horter (15,16) och ISAAC-studien (17) gett aktuella data om prevalensen astma bland barn i Sverige.

Data från värnpliktsregistret bearbetade av Bråbäck och medarbetare visar att ökningen i astmaprevalens började ta fart, sannolikt under 1960-talet (18). Pre-valensen astma bland skolbarn i Stockholm rappor-terades vara 1,4 % 1954 (19). År 1965 uppmättes astmaprevalensen till 2,0 % bland vuxna i Göteborg (20). Året därpå, 1966, rapporterades från Uppsala den dittills högsta astmaprevalensen, 2,6 % (21). I brukssamhället Hörnefors i södra Västerbotten var astmaprevalensen 3,1 % år 1975 och 3,6 % år 1982 (22). Värnpliktsdata av Åberg visade på en statistiskt signifikant ökning av astma från 1,4 % 1971 till 2,4 % 1981 bland dem som mönstrade (23). Ökningen var störst i Norrbotten och det inre av Norrland, där 5 % rapporterades ha astma 1981.

Under de senaste dryga 20 åren har flera stora tvärsnittsstudier om astmaprevalens genomförts i Sverige. I några fall har också uppföljningsstudier gjorts för beräkning av incidens, se nedan. Obstruktiv Lungsjukdom i Norrbotten (OLIN-studierna) pågår sedan 1985 (24). I OLIN-studierna medverkar eller har medverkat totalt 50 000 personer, allt från barn till gamla. Den första kohorten från 1985 har följts upp både med enkäter och kliniska undersökningar flera gånger, senast 2003, och de senaste kohorter-na bland både barn och vuxna har rekryterats under 2006. I Jämtland och Gästrikland genomfördes 1989

en prevalensstudie bland 12 000 medverkande med nära nog identisk metod som använts inom OLIN-studierna (25). En liknande studie genomfördes 1990 i Södra Älvsborgs län (26). En studie av pre-valens genomfördes 1992 i Skåne, Stockholm och Norrbotten (27,28) och med samma metoder något år senare i Värmland (29).

ECRHS startade 1989 och åren därefter i 48 cent-ra världen över, varav Uppsala, Göteborg och Umeå i Sverige med totalt 9 000 unga vuxna 20–44 år gamla (11,12). En inledande enkätstudie följdes upp av kliniska undersökningar i mindre urval. ECRHS, OLIN-studierna, och övriga som genomfördes mel-lan 1985 och 1992 gav en tämligen enhetlig bild av astmaprevalensen i Sverige trots vissa olikheter i metoder mellan å ena sidan de ursprungligen svens-ka studierna och ECRHS å den andra. Prevalensen bland vuxna uppmättes till 5–8 % och var något hö-gre i Norrbotten och Jämtland jämfört med övriga delar av Sverige (24–28,30).

Ett epidemiologiskt forskningssamarbete om ob-struktiva lungsjukdomar och allergi inleddes 1996 mellanFinland,EstlandochSverigebenämntFinEsS-studierna. I Sverige utgjorde Stockholm, Örebro och Norrbotten tre av studiernas åtta centra. Varje center omfattade 8 000 20–69 år gamla slumpmässigt ut-valda personer. I Sverige var astmaprevalensen högst i Norrbotten, 9–10 %, medan den var 7–8 % i Stock-holm och Örebro (27,31) och skillnaderna i preva-lens motsvarade skillnaderna i andelen användare av astmamediciner. Prevalensen läkardiagnostiserad ast-mavariFinland6%ochiEstland2%(32–34).Dä-remot visade andelen som rapporterade symtom som är vanliga vid astma tendens till en invers bild med den högsta prevalensen i Estland (33). Om symtom i kombination med metacholinreaktivitet används för identifiering av astma i Estland, blir prevalensen nära nogdensammasomiSverigeochFinland(35).Inomramen för ECRHS jämfördes senare förekomsten av hyperreaktivitet mellan Tartu och Uppsala, och hy-perreaktiviteten var mer prevalent i Tartu (36). Re-sultaten visar att man i praktiken tillämpar olika kri-terier för astma i Estland jämfört med i de nordiska länderna.

Samma år, 1996, genomfördes flera uppföljnings-studier inom ramen för OLIN-studierna om incidens ochremissionavastma.Fyraårsenare,år2000,på-börjades ECRHSs uppföljningsstudie om incidens och riskfaktorer för incident astma, i Norden och Estland benämnd Respiratory Health in Northern Europe (RHINE). År 2006 genomfördes en enkät-studie bland 8 000 slumpmässigt utvalda 20–69 år gamla personer i Norrbotten inom ramen för OLIN-studierna, dvs. lika många i samma åldersintervall som i studien 1996. Dessutom gjordes 2006 en upp-följningavdegamlaFinEsS-kohorternafrån1996iStockholm och Norrbotten med över 80 % deltagan-de i båda områdena.



RHINE-studien, OLIN-studierna samt studien bland vuxna i Stockholm, vilka fortfarande är i bearbet-nings- och publiceringsfas, tyder på att astmapreva-lensen i Sverige av idag är cirka 10 %. Endast några år gamla studier i Jämtland och Gästrikland (Uddenfelt, personlig kommunikation) samt en riksomfattande folkhälsoenkät tyder också på att prevalensen astma i Sverige är omkring 10 %. Dessutom synes fortfarande gälla att nordligaste Sverige har en något högre ast-maprevalens än övriga Sverige.

Prevalensen astma är högst bland unga vuxna till följd av en hög astmaincidens bland barn och ung-domar (16,37–39). Studier bland barn ger något di-vergerande resultat beroende på hur den undersökta variabeln, dvs. astma, definierats (9). Generellt kan man säga att prevalensen under 1980- och 90-talen vid åldern för skolstart och åren därefter beräknats till 4–8 % (15,40), medan resultat om prevalens i tidiga tonår divergerar men synes var omkring 10 ± 2 % (16,17).

IncidensIncidensen av astma är ett mått på insjuknandet i astma under en given tidsperiod. Incidensen kan avse den andel i befolkningen som vid en tidsperi-ods början inte har sjukdomen, men som insjuknar under tidsperioden. Detta mått benämns kumulativ incidens och uttrycks i procent. Incidensen kan också avse antalet nya sjukdomsfall, incidenstalet, under en given tidsperiod dividerat med den sammanlagda tid individerna i befolkningen löper risk att insjukna. Den sammanlagda tiden mäts i regel i år och kallas risktid. Risktiden baseras på personer som inte har astma vid tidsperiodens början och de kallas riskpo-pulation. Incidenstalet för astma kan approximeras och uttrycks i regel som antalet nya astmafall/1 000 individer utan astma/år.

Astmaincidensen kan beräknas med olika metoder som kan ge mycket olika resultat. Den bästa meto-den är en prospektiv kohortstudie där antalet nya fall registreras under en given tidsperiod. Man kan också försöka skatta incidensen retrospektivt i tvärsnittsstu-dier genom att individer med astma anger när de-ras astma debuterat. Ett tredje sätt är använda sjuk-vårdsregister. Till skillnad från prevalensstudier måste man vid incidensstudier inte bara klart definiera den studerade sjukdomen utan också tydligt definiera den population som är under risk att utveckla astma, eftersom också valet av riskpopulation på ett högst avgörande sätt påverkar incidensens storlek. Därför uppvisar resultat från incidensstudier en synnerligen stor variation, bland vuxna från 0,4 till 11/1 000/år, och avspeglar inte i första hand skillnader i incidens utan beror framför allt på vilka metoder som använts (9). Prospektiva kohortstudier ger regelmässigt högre incidenstal jämfört med retrospektiva mätningar (41) och registerstudier. Urvalens ålderssammansättning spelar också avgörande roll för incidensens storlek.

Incidensen astma är högst bland barn och tonåringar (9). Vidare är incidensen bland barn högre bland poj-kar än flickor, flickorna går om pojkarna i tonåren, och bland vuxna upp till övre medelåldern är inciden-sen klart högre bland kvinnor (10,16,26,37,42).

I Sverige har incidensen astma bland barn stude-rats i OLIN-studiernas första skolbarnskohort sedan 1996 samt i två prospektiva studier av tonåringar un-der 1990-talet i Jämtland respektive Umeå. Man för-väntade sig i OLIN-studierna en minskning av inci-densen med stigande ålder, men både under låg- och mellanstadieåren kvarstod en hög incidens läkardi-agnostiserad astma om 1/100/år också efter valide-ringsstudier (16,37). Även i tonåren synes den höga incidensen kvarstå. Studierna både i Jämtland och i Västerbotten åren före och efter 1990 gav samma in-cidens av läkardiagnostiserad astma om 11/1 000/år (38,39).

En tvärsnittsstudie 1990 i åldrarna 20–50 år i då-varande södra Älvsborgs län resulterade i en incidens på 1,3/1 000/år (kvinnor) respektive 1,0/1 000/år (män). Incidensen var lägre bland äldre personer och bland dem med astmadebut 2–3 decennier innan stu-diens genomförande. Resultatet kan förklaras dels av att incidensen ökat med tiden och dels av glömska (26). En prospektiv studier i Skåne med datainsam-ling 1992 och 2000 gav incidensen läkardiagnostise-rad astma på 2,9/1 000/år (43).

I Norrbotten har incidenstal bland vuxna beräk-nats i tre av OLIN-studiernas kohorter och resulterat ientämligenuniformbild.Framföralltharkohortenfrån1985studeratsingående.Förtiden1986–1996var den okorrigerade incidensen läkardiagnostiserad astma 8/1 000/år. Efter korrigering för underdiag-nostik 1986 minskade incidensen till 3,8/1 000/år och efter korrigering för symtom vanliga vid astma redan 1986 blev incidensen 2,3/1 000/år; bland kvinnor 2,9/1 000/år och män 1,7/1 000/år (10).

RHINE-studien i Göteborg, Uppsala, Umeå, Ber-gen, Aarhus, Reykjavik och Tartu (Estland) gav nästan samma incidenstal, 2,2/1 000/år mellan 1989/90 och 2000. Incidensen i de svenska centra var väsentli-gen lika och samma som genomsnittet och var bland kvinnor 2,9/1 000/år och bland män 1,5/1 000/år. Högst var incidensen i Reykjavik följt av Bergen, medan den var lägst i Tartu. Om personer med luft-vägssymtom redan 1989/90 uteslöts från riskpopula-tionen blev incidensen astma något lägre (42).

Internationella jämförelser av incidensen astma bland vuxna har i regel gett incidenstal på 1–5/1 000/år, men metoderna har varierat betydligt (9).

RemissionRemission av astma bland barn och tonåringar är van-lig. Beroende på ålder och uppföljningstidens längd har man funnit stort tillfrisknande från barnastma och remission på mellan 50 och 75 % (37,39,41,44). Ofta är tillfrisknandet temporärt och astman åter-



kommer ofta (43,44). Astmatiker kan vara symtom-fria under lång tid. I låg- och mellanstadiet blev varje år cirka 10 % av astmabarnen i Norrbotten både med-icin- och symtomfria, medan hälften av dessa återfick astma inom några år (45). I en stor brittisk födelse-kohortstudie fann man att endast 35 % av dem som hade haft astma eller pip i bröstet var helt i remission vid 33 års ålder (41).

Bland vuxna kan astma betraktas som en kronisk sjukdom med en mycket liten remission. Astmatikerna 1985/86 i OLIN-studiens första kohort följdes upp 1996. Remission av astma definierades som symtom-frihet samt att personerna inte använt astmamedicin under de senaste tolv månaderna (46). Remissionen under de tio åren var 6 % (0,6 % per år). Bland per-soner med en för astma typisk symtombild men där diagnosen inte kunde verifieras fysiologiskt var remis-sionen 22 % (2,2 % per år). Uppföljning av incident astma bland vuxna fem år efter debuten visade på en remission av 0,8 % per år. I 25-årsuppföljningen av en holländsk astmakohort var den genomsnittliga år-liga remissionsfrekvensen 0,4–1,5 % beroende på hur remission definierades (47). Mild sjukdom och rök-stopp ökar sannolikheten för remission (46,47).

RiskfaktorerAstma är en heterogen och multifaktoriell sjukdom och bör betraktas mera som ett syndrom än en enhet-lig sjukdom. Därför kan också analyser av riskfaktorer ge olika riskfaktormönster i olika populationer. I en population kan en låg exponering uppträda som en riskfaktor, medan en hög exponering i en annan stu-die kan ha skyddande effekt. Dock har ett stort antal enskilda faktorer som påverkar uppkomsten av astma identifierats, men ingen av dem kan förklara att fö-rekomstenavastmaökatsedan1950-talet.Flertaletav de identifierade riskfaktorerna gäller astma bland barn. Riskfaktorerna kan indelas i miljöfaktorer och värdfaktorer. Två värdfaktorer, som kan agera obe-roende av varandra men som också interagerar, är av största betydelse för astmans uppkomst. De är here-ditär disposition för astma samt atopisk konstitution eller med andra ord en benägenhet att utveckla al-lergisk sensibilisering. Konsensus härvidlag förelig-ger dock inte. Vissa betraktar hyperreaktivitet som en värdfaktor, andra betraktar andra livsstilsfaktorer som rökning, kost och övervikt som värdfaktorer. Här nedan sammanfattas i korthet de viktigaste kända riskfaktorerna. Därefter diskuteras aktuella kontro-verser i fråga om riskfaktorer för astma. Astma i familjenDen hereditära betydelsen för uppkomsten av astma är väl känd. Astma i familjen är en viktig riskfaktor som uppträder oavsett ålder. Om mor, far eller syskon har astma innebär det en ökad risk för uppkomst av astma med två till fem gånger (15,18,26–28). Om båda föräldrarna har astma är risken än större (48). Samverkan mellan genetik och miljöfaktorer har påvi-

sats i flera epidemiologiska studier med populationer med mer eller mindre homogen genetisk bakgrund (49,50). Så kallad västerländsk livsstil har visats vara förenad med ökad astmaprevalens. Grönländare på Grönland har en låg astmaprevalens, medan grönlän-dare som flyttat till Danmark har samma högre pre-valens som danskarna (50).Allergisk sensibiliseringDet nära sambandet mellan allergisk sensibilisering och astma är också känt sedan länge. Beroende på åldern är risken för astma två till sex gånger större för personer som är sensibiliserade (9,15,39), och risken ökar från småbarnsåren till tonåren och ung vuxen ålder för att sedan minska. Allergisk astma i Sverige och övriga Norden är framför allt associerad med inomhusallergen, och särskilt allergi mot päls-djur, främst katt, utgör en riskfaktor för uppkomst av astma (9,51). I sydliga delar av Skandinavien och Norge är allergi mot kvalster viktig. Går man till Baltikum är däremot allergen från kackerlacka, för-rådskvalster och gråbo de viktigaste sensibiliserarna, och sensibilisering mot dessa är starkt associerad med symtom och allergisk sjukdom (52). Bland vuxna är allergi utan rinit ingen stark riskfaktor, utan samtidig rinit är nära nog en förutsättning för sambandet mel-lan allergisk sensibilisering och astma. Rinit, både al-lergisk och icke-allergisk, har i flera studier visats vara en mycket viktig riskfaktor för astma (27,28,53).HygienhypotesenDe senaste cirka 15 åren har forskare sökt förklaring till ökningen i både astma och allergier i den så kal-lade hygienhypotesen, som numera finns i flera va-rianter. Den ursprungliga hypotesen väcktes av Da-vid Strachan, som fann att allergier uppträdde oftare bland de förstfödda i familjers barnaskaror än i de sist födda, särskilt i familjer med många barn. Senare har olika varianter av hypotesen presenterats, som bland annat lägre astma- och allergiförekomst i lantbruks-miljö, som också kunnat visas i Sverige (54). Vissa studier har visat invers samvariation med nivån av en-dotoxiner, som kommer från bakterier framför allt i avföring från boskap och andra djur. En ytterligare variant är effekter på immunisering tidigt i livet till följd av förändrad bakterieflora med låg halt av lakto-baciller i tarmen bland späda barn. Detta skulle kunna förklara den lägre atopifrekvensen hos barn i familjer med antroposofisk livsföring (55). Istället för att trä-nas i försvar mot bakterier vänder sig immunförsvaret idag bland barn i tidiga barnaår mot annat med följd att risken för uppkomst av allergier ökar. Hygienhy-potesen har beskrivits ingående i ett stort antal verk och översiktsartiklar och diskuteras inte mer i denna sammanfattning.

Hygienhypotesen som förklaring till ökning av ast-maförekomsten föregicks av teorin om inomhuskli-matet respektive inomhusallergenens betydelse, och då särskilt betydelsen av kvalster. Dessa hypoteser fö-regicks i sin tur av att man försökte förklara ökning-



en, som kom att uppmärksammas under 1980-talet, som en direkt följd av förändringen av luftförore-ningars sammansättning med ökningen av marknära ozon, ultrafina partiklar och kväveoxider och deraskontaminering av allergen. Trots tydliga samband mellan luftföroreningar i form av ökad partikelhalt och uppkomst av symtom, sjukhusinläggningar och dödsfall hos personer som redan är sjuka, har det visat sig svårt att verifiera klara samband mellan luftförore-ningar och uppkomsten av astma (56–58). Vi saknar fortfarande förklaring till att astma har ökat så påtag-ligt i samhället. Orsaken är sannolikt multifaktoriell.Miljö och andra faktorerInomhusmiljön är av betydelse för uppkomsten av astma. Passiv rök och fuktskador utgör riskfaktorer för astma bland barn, men riskkvoterna i regel är under två (15,39,59). Dessa samband har inte kunnat visas tydligt hos vuxna. Exponering för tobaksrök som barn samvarierar dock med astma senare i livet (31).

Inom barnallergologin har betydelsen av olika ex-poneringar och andra faktorer under graviditet och tidiga småbarnsår för uppkomsten av allergi och astmastuderatsochuppmärksammats.Faktorersomsamvarierar med astma är bland annat låg födelsevikt (37), för tidig födsel och mammans ålder vid födelsen (60). Tobaksrökning under graviditet utgör en risk-faktor för luftvägssymtom senare bland barn (61).

Kostens betydelse uppmärksammas alltmer. Stu-dier har visat på skyddande effekt mot både astma och nedsättning av lungfunktionen av omega-3-fett-syror som finns i fet fisk. Effekt kan ses redan i barna-åren i form av lägre prevalens av bland annat allergi-sjukdomar (62). Positiv effekt av frukt och möjligen grönsaker med C-vitamin och olika antioxidanter har också påvisats.

Cirka 5–15 % av astma som debuterar i vuxen ålder är orsakad av exponering i yrket (63). Arbete som bland annat frisör, bagare och arbete med exponering för isocyanater medför risk för uppkomst av astma. En svensk fall-kontrollstudie har visat att exponering för svetsrök, lösningsmedel och mjöl-, pappers- eller tex-tildamm är förenat med en ökad risk för astma (64). I Norge har man visat att yrkesexponering för damm, partiklar och gaser ger uppemot dubblerad risk för astma (65). Arbete i industri i Norrbotten ger högre incidens av astma som kvarstår också efter korrigering för effekten av andra riskfaktorer som kön, rökvanor och socioekonomisk status (10). Jordbruksarbete samvarierar med symtom från luftvägar, framför allt hosta, sputumproduktion och kronisk bronkit, men det är inte alls klarlagt om lantbruksarbete ökar risken för astma (66). Både barn och vuxna som vuxit upp på lantbruk har enligt flera studier visats ha låg preva-lens av både astma och allergier (18,54,67,68).

Trots att Sverige och övriga nordiska länder karak-täriseras av förhållandevis små skillnader i inkomst, utbildningsnivå och sjukvård korrelerar låg socioeko-nomisk status med astma både bland barn och vuxna

(69–71). Visserligen samvarierar socioekonomisk status med andra riskfaktorer för astma som över-vikt, rökning och yrke, men även efter korrigering för dessa faktorer kvarstår sambandet. Astma är ingen överklassjukdom. KontroverserNär det gäller astmaepidemiologin finns i dag utöver hygienhypotesen, som kan sägas vara en övergripande hypotes, flera diskussionsämnen kring vilka allt annat än konsensus råder och som till och med kan utlösa häftiga gräl. Här nedan redogörs i korthet för några av dessa diskussionsämnen. Det gäller säregenheter om sambanden mellan pälsdjursexponering, allergisk sensibilisering och uppkomsten av astma. En annan gäller frågan om övervikt. En tredje diskuterar om egen rökning ger upphov till astma. Vidare diskuteras om infektioner i småbarnsåren skyddar mot astma el-ler om det är tvärtom. Sist berörs frågan om amning och astma respektive allergi. Förstfråganomexponeringsomgällerhundoch

katt. Man har tidigare tagit för givet att personer som är utsatta för hög exponering, dvs. har djur hemma, löper större risk att utveckla allergi och astma än de somintehardjur.Fleraaktuellastudier,främstblandbarn, har visat på ett inverst samband mellan katt el-ler hund i hemmet och astma (15,16,72,73), medan tolkning av andra resultat visat på motsatsen eller inte funnit några signifikanta samband (74–76). I sam-manhanget är genetiska faktorer av stor betydelse, och aktivering av Toll-receptorer spelar en central roll. Selektionsfaktorer förklarar en del av det nega-tiva sambandet, då familjer med astma eller allergi väljer att inte ha djur i hemmet (16,74). Dock kvarstår det faktum att en stor majoritet av dem med astma och allergi mot katt och hund aldrig haft djur hemma (16,72–74). Just katt- och hundallergen förekommer i mycket höga koncentrationer i luften i hem med djur, medan allergen från t.ex. kvalster är tyngre, faller ner snabbt och finns i mycket längre koncentrationer. En mycket hög exponering kan leda till toleransutveckling istället för allergisk sensibilisering. Analyser av damm från offentliga miljöer som skolor visar att katt- och hundallergen förekommer överallt i låga till måttliga nivåer, som är tillräckligt höga för att orsaka sensibili-sering men sannolikt för låga för att kunna leda till to-leransutveckling (77). I t.ex. Kuwait, där man inte har djur inomhus i samma utsträckning, är allergennivåer-na lägre och samband på individnivå finns mellan djur-innehavochallergi.Förekomstenavkatterisamhälletär positivt korrelerat till astma, medan motsatsen synes gälla för katt i hemmet enligt aktuella studier (78).

Övervikt definierad som body mass index (BMI) har under senare tid rapporterats vara relaterat till astma både hos barn och vuxna. Vissa studier har en-dast funnit ett samband mellan ökat BMI och icke-al-lergisk astma (79), med kvinnligt kön (80), medan en fall–referentstudie baserad på incident astma funnit ett generellt samband (53). Vissa menar att kausalt sam-



band saknas och att korrelationen är ett parallellfeno-men.Förändrad livsstil i formav förändraddietochminskad fysisk aktivitet kan vara en indirekt orsak till fyndet. Betydelsen av insulinresistens bland överviktiga diskuteras som kausal mekanism i sammanhanget.

Egen rökning är den största enskilda riskfaktorn för luftvägssymtom i samhället. Ett tydligt dos–respons-förhållande finns dessutom mellan passiv rökning och luftvägssymtom (81,82). Resultaten beträffande sam-bandet mellan tobaksrökning och astma går däremot isär. Äldre tvärsnittsstudier har inte visat något sam-band (83), andra har funnit samband mellan tidigare rökning eller rökning någonsin (”ever smoking”) och astma(84).Fleralongitudinellastudier(10,25)elleranalyser av retrospektiva data (26) har visat att egen rökning är en riskfaktor för astma med riskkvoter om-kring eller strax under två, och samma resultat har vi-sats i en aktuell incident fall–referentstudie (85). Mot detta har hävdats att det rör sig om felklassificering av KOL, och numera till och med att KOL och astma egentligen är mer eller mindre samma sjukdom men med engagemang av olika delar av luftvägarna.

Sambanden mellan astma och betydelsen av infek-tioner i småbarnsåren samt tbc- och annan vaccine-ring diskuteras. De flesta studier talar mot att sam-band mellan ökad vaccinering och astma föreligger. När det gäller infektioner har flera studier visat på tydliga samband mellan ökad frekvens av infektioner i småbarnsåren och uppkomsten av astma. Tidigare diskuterades sambandet efter resultat från tvärsnitts-studier, och man frågade sig om det gällde orsak eller verkan. Aktuella longitudinella studier visar att kau-salsamband kan finnas. När det gäller RS-virus finns samband framför allt med icke-allergisk barnastma, som enligt vissa oftast läker ut i tonåren (86), medan andra inte funnit samma goda prognos (87).

Att amning skyddar mot astma är de flesta över-ens om. Däremot går åsikterna isär om amning också skyddar mot allergi, och tolkning av forskningsre-sultat går riktigt isär. De flesta är idag överens om att amning, som har en infektionsprofylaktisk effekt, skyddar mot icke-allergisk astma (15,88). Däremot betvivlar flertalet forskare att amning skyddar mot al-lergi eller allergisk astma.

Naturalförlopp, morbiditet och mortalitetNaturalförlopp och morbiditetMed dagens behandlingsmöjligheter är prognosen av astma i de allra flesta fall mycket god. Inhalations-steroiderna har påverkat astmans morbiditet (89), lungfunktionen hos astmatiker (90) och sannolikt också prognos och mortalitet. Både vårdtillfällen på sjukhus och vårddagar har drastiskt minskat. Uppgifter om lungfunktionsutveckling bland astmati-ker är inte entydiga. I Copenhagen City Heart Study hadeastmatikernaenstörresänkningiFEV1 än icke-

astmatiker, och sänkningen bland rökande astmatiker var större än bland icke-rökande astmatiker (91). Rökande astmatiker har en svårare sjukdomsbild än icke-rökande astmatiker (92). Långtidsförloppet av lungfunktionen bland astmatiker skiljer sig avsevärt från personer med KOL. I Tucson-studierna (USA) var sänkningen iFEV1 bland icke-rökande pricktes-tpositiva vuxna astmatiker 5 mL/år mot 70 mL/år bland rökare utan astma (93). Också enligt OLIN-studierna behåller icke-rökande astmatiker sin lung-funktion i förhållande till förväntade normalvärden, och endast 8 % av 252 astmatiker hade efter 16 år en tydligsänkningiFEV1. Att icke-rökande astmatiker avidagsjunkeriFEV1 endast obetydligt snabbare än icke-rökande icke astmatiker är sannolikt ett resultat av modern astmabehandling.

Astmamorbiditet innefattar också aspekter som svårighetsgrad, symtompresentation och sjukdo-mens påverkan av det dagliga livet. Baserat på den tidigare GINA-klassifikationen (94) av astmans svå-righetsgrad beräknas cirka hälften av astmatikerna ha en mild intermittent astma och de resterande 50 % en persistent astma. Fördelningen bland demmedpersistent astma kan uppskattas till 1/3 per grupp: mild persistent, moderat samt svår persistent astma. I Sverige använde 85 % av astmatikerna som rapporte-rade symtom under de senaste tolv månaderna också astmamedicinering (12). Trots tillgång till modern medicinering visade en nyligen genomförd studie att 16 % av astmatikerna hade dagliga astmasymtom och att hälften hade symtom minst en gång per vecka. Begränsning avseende fysisk aktivitet och utförande av vardagliga sysslor var vanligt och patienterna hade mer symtom än vad deras läkare antog (95).

De hälsoekonomiska kostnaderna till följd av astma är höga och beräknas i Sverige till mellan tre och sju miljarder kronor per år. Astmans svårighetsgrad och stigande ålder är kostnadsdrivande faktorer. De indi-rekta kostnaderna, dvs. andra kostnader än för sjukvård och mediciner, är högre än de direkta kostnaderna. MortalitetUnder 1960-talet drabbades Storbritannien, Austra-lien och Nya Zeeland av en stor ökning av fatala at-tacker, som upprepades i Nya Zeeland 1977–1982. Epidemier av astmadöd inträffade, dock inte i Sverige. WHO beräknade kring sekelskiftet att 180 000 per-soner dör varje år i astma, och man kunde notera en ökning i astmamortalitet parallellt med ökning i astmaprevalens (96). Någon ökning har inte drabbat Sverige, snarare är det tvärtom, och knappt 300 ast-matiker per år dör till följd av astma, vilket innebär en astmamortalitet på cirka 3/100 000/år. Astmamor-taliteten studeras särskilt ingående bland personer mellan fem och 35 år följts, och i den åldersgruppen i Sverige har under senare år i genomsnitt 10–20 per-soner per år avlidit till följd av astma.



FarmakoepidemiologiEtt mått på försäljning av läkemedel är definierade dygnsdoser (DDD)/1 000 personer och dag var-vid 1 DDD är den förmodade dygnsmedeldosen för medicinens ifråga huvudindikation. Ett annat mått på medicinanvändning är antal behandlingsmåna-der/1000personerochår.Förastmamediciner lågAustralien i topp följt av Nya Zeeland, Storbritannien och Sverige under 1992 (97). Efter förändrade regler för rabattering har Sveriges position förändrats något, men förskrivning och försäljning av astmamediciner i Sverige ligger högt i relation till astmaprevalensen i Sverige (12).Förskrivningsmönstretavastmamedicinervarierar

mycket i olika länder. Behandlingsmönstret i nord-västra Europa beskriver en likartad utveckling. Under 1970- och 1980-talen introducerades inhalationsste-roiderna. Under senare delen av 1980-talet kommer de långverkande betareceptoragonisterna, senare i kombination med inhalationssteroiderna, och under 1990-talet introducerades leukotrienantagonisterna. Allt detta revolutionerade astmabehandlingen under kort tid till patienternas stora nytta. Vårddagar, vård-tillfällen och akutbesök till följd av astma har drastiskt minskat parallellt med en ökning i användandet av inhalationssteroider (98).

Enligt Svensk Läkemedelsstatistik förelåg fram till slutet av 1990-talet mycket stora regionala skillnader i förskrivningen av astmamediciner med Jämtland i topp följt av Norrbotten och Malmöhus län. De re-gionala skillnaderna har numera minskat. I Sverige använder idag uppskattningsvis 3–400 000 personer i inhalationssteroider utan eller i kombination med långverkande betareceptoragonister.

Ökar astmaprevalensen fortfarande?Prevalensen av astma i Sverige har ökat från 1–2 % till dagens 10 % under en 50-årsperiod. En viktig fråga är om ökningen fortsätter. Trots viss olikhet i metoder resulterade studier under 1960-, 1970- och mitten av 1980-talen i en astmaprevalens på mellan 2 och 5 % och en stigande trend. Dessutom fördubblades inläggningsfrekvensen till följd av sjukdomar i ne-dre luftvägar bland barn under två års ålder i Stock-holms län från 1973 till 1992 (99) parallellt med en ökning av astma och astmaliknande tillstånd bland barn. Under senare år finns dock rapporter om in-läggningsfrekvens tydande på att ökningen upphört (100). Resultaten framför allt från OLIN-studierna, ECRHS/RHINEochFinEsS-studiernavisarattast-ma, särskilt den läkardiagnostiserade astman, unge-färligen fördubblats under 20-årsperioden från mit-ten av 1980-talet fram till idag från cirka 5 % till cirka 10 %. Ökningen i användandet av astmamediciner, som till viss del också används vid KOL, är inte paral-lell utan något större än ökningen i läkardiagnostise-rad astma. Under samma tid har också en förändring av diagnostiken ägt rum så till vida att allt mildare fall

idag diagnostiseras som astma jämfört med för 20 år sedan. Ser man till symtom som är vanliga vid astma noteras i OLIN-studierna en viss ökning på ett par procentenheter från mitten av 1980-talet till mitten av 1990-talet. Data från ECRHS/RHINE antyder att inga nämnvärda förändringar skett från 1990 till 2000.NärmansedanjämförOLIN-ochFinEsS-datafrån 1996 med 2006 framträder en viss minskning av snart sagt samtliga respiratoriska symtom, särskilt bronkitiska symtom, sannolikt till följd av en uttalad minskning av prevalensen rökare både bland män och kvinnor, medan minskningen av symtom som framför allt förknippas med astma inte är lika tydlig. Motsva-rande mönster tydande på upphörande av ökningen i prevalens av symtom framträder också i studier i Norge.FrånFinlandfinns rapporteromminskningavseende olika morbiditetsdata som gäller astma.

En annan fråga är om minskningen av symtom-prevalens är en följd av behandling. Analys av data visar att så inte är fallet, eftersom så gott som alla som rapporterar att de har astma också rapporterar sym-tom. Om man däremot ser till frekventa symtom, så har andelen astmatiker med frekventa symtom mins-kat parallellt med minskning i prevalens av frekventa symtom i befolkningen. Minskning av frekventa sym-tom kan därför åtminstone delvis förklaras av en be-handlingseffekt.

Idag finns flera rapporter om incidensen vuxen-debuterande astma, varav man särskilt i två av studi-erna, OLIN-studierna samt ECRHS/RHINE, också genomfört fördjupade analyser av resultaten genom försök till korrigering av effekter av förändrad diag-nostik. Både OLIN för tidsperioden 1986 till 1996 och ECRHS/RHINE för perioden 1989–90 till 2000 får fram en enhetlig bild med en oförändrad astmainci-dens av 2/1 000/år med högre incidens bland kvinnor änmän.PreliminäradatafrånFinEsS-studieniStock-holm visar också på en astmaincidens bland vuxna på mellan 1996 och 2006 om 2/1 000/år.

Sammantaget tyder resultaten på att ökningen i förekomsten av astma i Sverige planat av eller åtmins-tone håller på att plana av. Bland vuxna är denna bild tydlig, medan det bland barn än så länge inte finns tillräckliga data från studier i Sverige för att man ska kunna dra konklusiva slutsatser härvidlag. Ser man till olika astmafenotyper så är bilden inte enhetlig. OLIN-ochFinEsS-studiernaindikerarattprevalen-sen av den icke-allergiska astman bland vuxna mins-kar. Men eftersom astmaincidensen fortfarande är hög bland barn och ungdomar och inte uppvägs av motsvarande remission tyder detta på en nettoeffekt så att prevalensen ökar under barna- och tonåren. Dessutom ökar andelen allergiker bland de incidenta astmafallen med stigande ålder under uppväxtåren, medan remission av astma förekommer framför allt bland de icke-allergiska astmabarnen och ungdomar-na. Sammantaget ger detta en bild av en viss fortsatt ökning av prevalensen allergisk astma bland unga



vuxna. Totalbilden av astma är därför mycket kom-plex och fördjupade analyser är nödvändiga.Referenser1. Rönmark E, Lundbäck B. Epidemiologi - Astma bland vuxna.

I: “Astma hos vuxna. Förekomst, sjukdomsbild, diagnostikochbehandling.”Red.LarssonK.SLMF;Hjärt-lungfonden;AstraZeneca. ISBN 91–86056–48–4. 2005.

2. Larsson S. Definition och diagnostik. I:”Astma hos vuxna” Red. Larsson S, Lindholm N. Draco AB; Almqvist & Wiksell. ISBN 91–86058–12–6. 1986.

3. Samet JM. Epidemiologic approaches for the identification of asthma. Chest 1987;91:74–8.

4. Torén K, Brisman J, Järvholm B. Asthma and asthma-likesymptoms in adults assessed by questionnaires. A literature review. Chest 1993;104:600–8.

5. Lundbäck B. Asthma, chronic bronchitis and respiratory symptoms: Prevalence and important determinants. The Ob-structive Lung Disease in Northern Sweden Study I. Umeå Univ Med Diss, ISBN 91–7174–825–3, 1993.

6. Larsson L. Incidence and prevalence of asthma – relation to differences in utilisation of asthma drugs between two neigh-bouring Swedish provinces. Umeå Univ Med Diss, ISBN 91–7174–996–9, 1995.

7. Ehrs PO, Sundbland BM, Larsson K. Quality of life and inflam-matory markers in mild asthma. Chest 2006;129(3):624–31.

8. Ternesten-Hasseus E, Farbrot A, LövhanenO, et al. Sensi-tivity to methacholine and capsaicin in patients with unclear respiratory symptoms. Allergy 2002;57(6):501–7.

9. Rönmark E. Asthma – incidence, remission and risk factors. The Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Study II. Umeå Univ Med Diss ISSN 0346–6612, 1999.

10. Lundbäck B, Rönmark E, Jönsson E, et al. Incidence of physi-cian-diagnosed asthma in adults – a real incidence or a result of increased awareness? Report from the Obstructive Lung Disea-se in Northern Sweden Studies. Respir Med 2001;95:685–92.

11. European Community Respiratory Health Survey. Varia-tions in the prevalence of respiratory symptoms, self-reported asthma attacks, and use of asthma medication in the Euro-pean Community Respiratory Health Survey. Eur Respir J 1996;9:687–95.

12. Janson C, Chinn S, Jarvis D, et al. Physician-diagnosed asthma and drug utilisation in the European Community Respiratory Health Survey. Eur Respir J 1997;10:1795–802.

13. Asher MI, Keil U, Anderson HR, et al. International study of asthma and allergies on childhood (ISAAC): rationale and methods. Eur Respir J 1995;8:483–91.

14. Wickman M, Kull I, Pershagen G, et al. The BAMSE project: presentation of a prospective longitudinal birth cohort study. Pediatr Allergy Immunol 2002;13(15):11–3.

15. Rönmark E, Jönsson E, Platts-Mills TAE, et al. Different risk factor pattern in atopic and non-atopic children with asthma – report from the Obstructive Lung Disease in Northern Swe-den Study. Allergy 1999;9:926–35.

16.PerzanowskiMS, Rönmark E, Platts-Mills TA, et al. Effectofcatanddogownershiponsensitizationanddevelopmentof asthma among preteenage children. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:696–702.

17.AnnusT,BjörkstenB,MaiXM,etal.Wheezing in relationto atopy and environmental factors in Estonian and Swedish schoolchildren. Clin Exp Allergy 2001;31:1846–53.

18.BråbäckL,HjernA,RasmussenF.Trendsinasthma,allergicrhinitisandeczemaamongSwedishconscriptsfromfarmingand non-farming environments. A nationwide study over th-ree decades. Clin Exp Allergy 2004;1:38–43.

19. Kraepelin S. The frequency of bronchial asthma in Swedish school children. Acta Paediatr Scand 1954;43:(100):149–53.

20. Julin A, Wilhelmson L. Bronchial asthma and chronic bron-chitis in a random population sample. Prevalence, clini-cal findings and socioeconomic factors. Scand J Respir Dis 1967;48:330–42.

21. Kiviloog J, Irnell L, Eklund G. The prevalence of bronchial asthma and chronic bronchitis in smokers and non-smokers in a representative Swedish population. Scand J Respir Dis 1974;55:262–76.

22. Stjernberg N, Eklund A, Nyström L, et al. Prevalence of bron-chial asthma and chronic bronchitis in a community in northern Sweden. Relation to environmental and occupational exposure to sulfur dioxide. Eur J Respir Dis 1985;67:42–9.

23. Åberg N. Asthma and allergic rhinitis in Swedish conscripts. Clin Exp Allergy 1989;19:59–63.

24. Lundbäck B, Nyström L, Rosenhall L, et al. Obstructive lung disease in northern Sweden: respiratory symptoms assessed in a postal survey. Eur Respir J 1991;4:257–66.

25.LarssonL,BoetiusG,UddenfeltM.Differencesinutilizationof asthma drugs between two Swedish provinces – relation to symptoms reporting. Eur Respir J 1993;6:198–203.

26. Toren K, Hermansson BA. Incidence rate of adult-onset asth-ma in relation to age, sex, atopy and smoking. A Swedish po-pulation-based study of 15 813 adults. Int J Tuberc Lung Dis 1999;3:192–7.

27. Lundbäck B. Epidemiology of rhinitis and asthma. Clin Exp Allergy 1998;28(2):3–10.

28. Montnemery P, Ädelroth E, Heuman K, et al. Prevalence of obstructive lung diseases and respiratory symptoms in south-ern Sweden. Respir Med 1998;92:1337–45.

29. Hasselgren M, Arne M, Lindahl A, et al. Estimated prevalen-ces of respiratory symptoms, asthma and chronic obstructive pulmonary disease related to detection rate in primary health care. Scand J Prim Health Care 2001;19(1):54–7.

30. Björnsson E, Plaschke P, Norrman E, et al. Symptoms related to asthma and chronic bronchitis in three areas of Sweden. Eur Respir J 1994;7(12):2146–53.

31.LarssonML,FriskM,HallströmJ,etal.Environmentaltobaccosmoke exposure during childhood is associated with increased prevalence of asthma in adults. Chest 2001;120:711–7.

32. Meren M, Jannus-Pruljan L, Loit HM, et al. Asthma, chronic bronchitis and respiratory symptoms among adults in Estonia. Respir Med 2002:954–64.

33. Pallasaho P, Lundbäck B , Meren M, et al. Prevalence and risk factors for asthma and chronic bronchitis in the capitals Hel-sinki, Stockholm, and Tallinn. Respir Med 2002;10:759–69.

34. Kotaniemi J, Lundbäck B, Nieminen M, et al. Increase of asth-mainadultsinNorthernFinland–areportfromTheFinEsSstudy. Allergy 2001;56:169–74.

35. Meren M, Raukas-Kivioja A, Jannus-Pruljan L, et al. Low pre-valenceofasthmainwesternizingcountries–mythorreality?PrevalenceofasthmainEstonia–reportfromthe“FinEsS”study. J Asthma 2005;42:359–65.

36. Jogi R, Jansson C, Boman G, et al. Bronchial hyperresponsi-veness in two populations with different prevalences of atopy. Int J Tuberc Lung Dis 2004;8(10):1180–5.

37. Rönmark E, Jönsson E, Platts-Mills T, et al. Incidence and remission of asthma in schoolchildren: report from the obstructive lung disease in northern Sweden studies. Pediatrics. 2001;107(3):E37.

38. Larsson L. Incidence of asthma in Swedish teenagers: relation to sex and smoking habits. Thorax 1995;50:260–4.

39. Norrman E, Nyström L, Jönsson E, et al. Prevalence and inci-dence of asthma and rhinoconjunctivitis in Swedish teenagers. Allergy 1998;53:28–35.

40. Åberg N. Epidemiologi vid astma/allergi. I “Allergi och astma hosbarn”Red.FoucardT,KjellmanM.ISBN91–86058–32–0. Draco Läkemedel AB, 1991.

41. Strachan DP, Butland BK, Anderson HR. Incidence and progno-sisofasthmaandwheezingillnessfromearlychildhoodtoage33in a national British cohort. Br Med J 1996;312:1195–9.

42. Toren K, Gislason T, Omenaas E, et al. A prospective study of asthma incidence and its predictors: the RHINE study. Eur Respir J 2004;24:942–6.

43. Nihlen U. Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) – epi-demiologicalandpan-airwayaspects,paperV.MedDiss,Facultyofmedicine, Lund University, ISBN 91–628–5846–7, 2003.



44. Sears MR, Greene JM, Willan AR, et al. A longitudinal, po-pulation-based, cohort study of childhood asthma followed to adulthood. N Engl J Med 2003;15:1414–22.

45.Bjerg-BäcklundA,PerzanowskiMS,Platts-MillsTAE,et al.Asthma during the primary school ages – Prevalence, remis-sion and the impact of allergic sensitisation. Allergy 2006; 61(5);549–55.

46. Rönmark E, Jönsson E, Lundbäck B. Remission of asthma in the middle aged and elderly: report from the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden study. Thorax 1999;54:611–3.

47. Panhuysen CIM, Vonk JM, Koeter GH, et al. Adult patients may outgrow their asthma. A 25-year follow-up study. Am J Respir Crit Care Med 1997;1551:1267–72.

48.ÅbergN.Familialoccurrenceofatopicdisease:geneticversusenvironmental factors. Clin Exp Allergy 1993;23:829–34.

49. Yemaneberhan H, Bekele Z, Venn A,et al. Prevalence of whee-zeandasthmaandrelationtoatopyinurbanandruralEthio-pia. Lancet 1997;350:85–90.

50. Backer V, Nepper-Christensen S, Porsbjerg C, et al. Respira-tory symptoms in greenlanders living in Greenland and Den-mark: a population-based study. Ann Allergy Asthma Immu-nol 2004;93:76–82.

51. Plaschke P, Janson C, Norrman E, et al. Association between atopicsensitizationandasthmaandbronchialhyperresponsi-veness in swedish adults: pets, and not mites, are the most im-portant allergens. J Allergy Clin Immunol 1999;104:58–65.

52. Raukas-Kivioja A, Raukas E, Loit HM, et al. Allergic sensi-tization among adults in Tallinn, Estonia.Clin ExpAllergy2003;10:1342–8.

53. Rönmark E, Andersson C, Nyström L, et al. Obesity increases the risk for incident asthma among both men and women. Eur Respir J 2005;25(2):282–8.

54.KlintbergB,BerglundN,LiljaG,etal.Fewerallergicrespi-ratory disorders among farmers´ children in a closed birth co-hort from Sweden. Eur Respir J 2001;17(6):151–7.

55.AlmJS,SwartzJ,LiljaG,etal.Atopyinchildrenoffamilieswithan anthroposophic lifestyle. Lancet 1999;353(9163):1457–8.

56.ForsbergB,StjernbergN,FalkM,etal.Airpollutionlevels,meteorological conditions and asthma symptoms. Eur Respir J 1993;6:1109–15.

57. Anderson HR, Ponce de Leon A, Bland JM, et al. Air pol-lution, pollens, and daily admissions for asthma in London 1987–92. Thorax 1998;53:842–8.

58. Barnes PJ. Air pollution and asthma. Postgrad Med J 1994;70:319–25.

59. Emenius G, Svartengren M, Korsgaard J, et al. Indoor exposu-resandrecurrentwheezingininfants:astudyintheBAMSEcohort. Acta Paediatr 2004;93:899–905.

60.LaerumB, SvanesC,Wentzel-LarsenT, et al. The associa-tionbetweenbirthsizeandatopyinyoungNorth-Europeanadults. Clin Exp Allergy 2005;35(8):1022–7.

61. Lannero E, Wickman M, Pershagen G, et al. Maternal smo-kingduringpregnancyincreasestheriskofrecurrentwheezingduring the first years of life (BAMSE). Respir Res 2006;7:3.

62.KullI,BergströmA,LiljaG,etal.Fishconsumptionduringthe first year of life and development of allergic diseases during childhood. Allergy 2006;61(8):1009–15.

63. Blanc PD, Toren K. How much adult asthma can be attributed to occupational factors? Am J Med 1999;107(6):580–7.

64. Toren K, Balder B, Brisman J, et al. The risk of asthma in rela-tion to occupational exposures: a case-control study from a Swedish city. Eur Respir J 1999;13:496–501.

65. Eagan TM, Gulsvik A, Eide GE, et al. Occupational airborne exposure and the incidence of respiratory symptoms and asth-ma. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:933–8.

66. Eduard W, Douwes J, Omenaas E, et al. Do farming exposures cause or prevent asthma? Results from a study of adult Norwe-gian farmers. Thorax 2004;59:381–6.

67.RönmarkE,PerzanowskiM,Platts-MillsTAE,etal.Fouryearincidence of allergy among schoolchildren in a community whereallergytocatanddogdominatessensitization–Reportfrom the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Stu-dies (OLIN). J All Clin Immunol 2003(112):747–54.

68.RiedlerJ,Braun-FahrlanderC,EderW,etal.andtheALEXStudy Team. Early life exposure to farming provides protec-tion against the development of asthma and allergy. Lancet 2001;358:1129–33.

69. Eagan TM, Gulsvik A, Eide GE, et al. The effect of educatio-nal level on the incidence of asthma and respiratory symptoms. Respir Med 2004;98:730–6.

70. Almqvist C, Pershagen G, Wickman M. Low socioeconomic statusasariskfactorforasthma,rhinitisandsensitizationat4years in a birth cohort. Clin Exp Allergy 2005;35(5):612–8.

71. Hedlund U, Eriksson K, Rönmark E. Socio-economic status is related to incidence of asthma and respiratory symptoms in adults. Eur Respir J 2006;28(2):303–10.

72. Hesselmar B, Åberg N, Åberg B, et al. Does early exposure to cat or dog protect against later allergy development? Clin Exp Allergy 1999;29(5):611–7.

73. Sandin A, Björksten B, Bråback L. Development of atopy and wheezing symptoms in relation to here-dity and early pet keeping in a Swedish birth cohort. Pediatr Allergy Immunol 2004;15(4):316–22.

74. Bornehag CG, Sundell J, Hagerhed L, et al. DBH Study Gro-up. Pet-keeping in early childhood and airway, nose and skin symptoms later in life. Allergy 2003;58:939–44.

75. Melen E, Wickman M, Nordvall SL, et al. Influence of early and current environmental exposure factors on sensitiza-tion and outcome of asthma in pre-school children. Allergy 2001;56(7):646–52.

76. Almqvist C, Egmar AC, Hedlin G, et al. Direct and indirect exposuretopets–riskofsensitizationandasthmaat4yearsina birth cohort. Clin Exp Allergy 2003;33(9):1190–7.

77.PerzanowskiM,RönmarkE,NoldB,etal.Relevanceofaller-gens from cats and dogs to asthma in the northernmost pro-vince of Sweden: Schools as a major site of exposure. J Allergy Clin Immunol 1999;103:1018–24.

78. Svanes C, Heinrich J, Jarvis D, et al. Pet-keeping in childhood and adult asthma and hay fever: European community respiratory health survey. J Allergy Clin Immunol 2003;112:289–300.

79.GillilandFD,BerhaneK,IslamT,etal.Obesityandtheriskof newly diagnosed asthma in schoolage children. Am J Epide-miol 2003;158:406–15.

80. Chen Y, Dales R, Tang M, et al. Obesity may increase the incidence of asthma in women but not in men: longitudinal observations from the Canadian National Population Health Surveys. Am J Epidemiol 2002;155:191–7.

81. Janson C, Chinn S, Jarvis D, et al. European Community Respi-ratory Health Survey. Effect of passive smoking on respiratory symptoms, bronchial responsiveness, lung function, and total serum IgE in the European Community Respiratory Health Survey: a cross-sectional study. Lancet 2001;358:2103–9.

82. Larsson M, Loit H-M, Meren M, et al. Passive smoking and respiratory symptoms in Estonia (The FinEsS Studies). EurRespir J 2003:21:672–6.

83. Broder I, Higgins MW, Mathews KP, et al. Epidemiology of asthma and allergic rhinitis in a total community, Tecumseh, Michigan. J Allergy Clin Immunol 1974;54:100–10.

84.LebowitzMD.Smokinghabitsandchangesinsmokinghabitsas they relate to chronic conditions and respiratory symptoms. Am J Epidemiol 1977;105:534–43.

85. Piipari R, Jaakkola JK, Jaakkola N, et al. Smoking and asthma in adults. Eur Respir J 2004;24:734–9.

86.Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, et al. Asthmaand wheezing in the first six years of life. N Eng J Med1995;332:133–8.

87. Sigurs N, Gustafsson PM, Bjarnason R, et al. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(2):137–41.

88. Kull I, Almqvist C, Lilja G, et al. Breast-feeding reduces the risk of asthma during the first 4 years of life. J Allergy Clin Im-munol 2004;114(4):755–60.

89. Suissa S, Ernst P. Inhaled corticosteroids; impact on asth-ma morbidity and mortality. J Allergy Clin Immunol 2001;107:937–44.



90. Haahtela T, Järvinen M, Kava T, et al. Comparison of a beta-2 agonister, terbutaline, with an inhaled corticosteroid, budesoni-de, in newly detected asthma. N Engl J Med 191;325:388–92.

91. Lange P, Parner J, Vestbo J, et al. A 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma. N Engl J Med 1998; 339:1194–200.

92.KauffmannF,DizierMH,PinI,etal.Epidemiologicalstudyof the genetics and environment of asthma, bronchial hyper-responsiveness, and atopy:phenotype issues. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:123–9.

93. Bronniman S, Burrows B. A prospective study of the natu-ral history of asthma. Remission and relapse rates. Chest 1986;90:480–4.

94. GINA Workshop Report: Global Strategy for Asthma Mana-gement and Prevention. NIH publication No 02–3659.

95. Ställberg B, Nyström-Kronander U, Olsson P, et al. Living with asthma in Sweden – the ALMA study. Respir Med 2003;97:835–43.

96. Viegi G, Annesi I, Matteelli G. Epidemiology of asthma. In: Asthma.ChungF,FabbriLeds,EurRespirMonograph,vol8, monograph 23. Eur Respir Society 2003;1–25.

97. Vermiere P. Differences in asthma management around the world. Eur Respir Rev 1994;4(21):279–81.

98.GerdthamUG,HertzmanP,BomanGetal.ImpactofinhaledcorticosteroidsonasthmahospitalizationinSweden:apooledregression analysis. Medical Care 1996;34:1188–98.

99.WickmanM,FarahmandBY,PerssonPG,etal.Hospitaliza-tion for lower respiratory disease during 20 yrs among under 5 yr old children in Stockholm County: a population based survey. Eur Respir J 1998;11(2):366–70.

100.WennergrenG,StrannegårdIL.Asthmahospitalizationscon-tinue to decrease in schoolchildrenbut hospitalization ratesfor wheezing illnesses remain high in young children. ActaPaediatr 2002;91(11):1239–45.

Inhalationsbehandling

Magnus Svartengren, Martin Anderson

Utvecklingen inom inhalationsterapin har de senaste decennierna gått mycket fort. Den moderna tideräk-ningen vad gäller aerosoler för inhalationsbruk kan sägas starta vid produktionen av den första dosaero-solen 1956. Detta var en liten trycksatt behållare som levererar en liten spraypuff när den aktiveras. Detta är fortfarande den vanligaste typen av inhalationsae-rosol och är det vi i dagligt tal kallar för ”spray” och på ett mer fackmannamässigt språk för MDI (Pres-surised Metered Dose Inhaler, pMDI). När man utvecklade pulverinhalatorer (Dry Powder Inhaler, DPI) gick utvecklingen i många avseenden framåt. Dessa små handhållna apparater (både pMDI och DPI) som levererar en dos åt gången kan dock inte leverera speciellt stora mängder läkemedel. Det har därför hela tiden funnits en parallell utveckling i de fristående aerosolgeneratorer som kan användas med valfritt läkemedel i vätskeform. Denna grupp av appa-rater, nebulisatorer, använder en extern energikälla, antingen i form av tryck från till exempel en kompres-sor (jet-nebulisatorer) eller elektricitet för ultraljuds-nebulisatorerna som använder en vibrerande kristall under vätskan för att det skall bildas små droppar på vätskans yta.

De ovan beskrivna nebulisatorerna har varit hu-vudgrupperna av apparater under mycket lång tid. Det senaste decenniet har det dock presenterats en hel del innovativa lösningar på problemet att få en vätska att fördelas som små luftburna droppar. Många av dessa tekniker går ut på att pressa vätskan genom mycket små hål, vilket får effekterna att vätskans egen ytspänning mer eller mindre självmant delar upp en tunn tunn stråle till ett antal små droppar. Dessa tek-niker har visat sig vara mindre energikrävande än för jet-nebulisatorerna och har därför kunnat göras mer portabla.

De många alternativ som finns på marknaden ger all-deles automatiskt upphov till frågan ”vilken apparat ärbäst?”.Förattkunnabesvara fråganbörmanhaklart för sig att den perfekta aerosolgeneratorn inte existerar. Vad vi än väljer kommer det att vara en kompromiss på ett eller annat sätt. Vad aerosolforska-re och andra initierade kan bistå med är att förmedla olika systems för- eller nackdelar, men det måste alltid vara upp till frågeställaren att definiera vad det är man vill åstadkomma. Nedan följer därför en mer princi-piell beskrivning av vad som händer när man andas in en aerosol, och vad som styr det deponeringsmönster som uppstår.

DeponeringsmönsterMed deponering avses den händelse som innebär att en partikel eller droppe i luftströmmen får kontakt med en yta och fastnar. Det finns flera faktorer som styr sannolikheten för att detta kommer att inträffa, till exempel partikelns aerodynamiska diameter, and-ningsmönstret och luftvägarnas dimensioner. Gasut-bytet mellan blod och luft sker i den alveolära regio-nen.För att nå ut till alveolernamåste luften (ocheventuellt aerosol) passera genom övre och nedre luftvägarna. Till de övre luftvägarna räknas området ovanför stämbanden, det vill säga svalg, munhåla och näshåla. De nedre luftvägarna utgörs av trakea, bron-ker och bronkioler. I de övre luftvägarna passeras det första hindret som antingen i näsan eller munhålan och det andra trånga partiet som sitter precis vid struphuvudet och stämbanden. Då en av näsan och näshålans viktigaste funktioner är att fungera som ett filter är inhalation genom näsan förstås mycket inef-fektivt om man vill deponera ett läkemedel i aerosol-form i lungorna. De nedre luftvägarna förgrenar sig i ungefär 20 generationer från trakea ut till alveolerna.



En effekt av denna förgrening är att den sammanlagda tvärsnittsytan ökar kraftigt i de små luftvägarna och att de flödesbegränsande luftvägarna ligger relativt centralt. Man hör ofta siffror på den alveolära delens totala yta i luftvägarna. Det rör sig om flera hundra m2. Vad vi dock inte så ofta tänker på är att luftvägar-nas sammanlagda yta, det vill säga arean av slemhin-nan som bekläder luftvägarna, är mycket liten. Om vi talar om stora luftvägar (fram till nionde delningen) rör det sig för en vuxen om cirka 0,04 m2 och om vi räknar ned till terminala bronkioler cirka 0,4 m2 (1). Det är denna, relativt lilla yta som är målet för de flesta av de läkemedel vi andas in vid behandling av luftvägssjukdomar som t.ex. astma och KOL.

• Medaerosolavsesettsystembeståendeavtvåfaser: dels en gas (luft), dels droppar eller par-tiklar som är så små att de kan sväva i gasen. När droppar eller partiklar i en aerosol depo-neras är dessa alltså inte ingående i en aerosol längre.

• De viktigaste deponeringsmekanismerna förnormala läkemedelsaerosoler är impaktion och sedimentation. Impaktion innebär att en partikel av sin egen tröghet fortsätter rakt fram (när luftvägen svänger), når en yta och fastnar. Sedimentation innebär att en partikel tyngre än luft faller nedåt på grund av gravita-tionen.

• Deponeringavinhaleradaerosolskerihuvud-sak på tre olika ställen. Dessa är: A ) mun och svalg, B) nedre luftvägar (trakea och bronker) eller C) den alveolära delen.

Deponering i både mun och svalg och den trakeo-bronkiella delen av lungan sker i huvudsak på grund av impaktion. I den alveolära delen av lungan sker de-ponering genom sedimentation. Både mun och svalg (och framför allt näsan) och den trakeobronkiella de-len av lungan fungerar som ett impaktionsfilter för att skydda den ömtåliga alveolära delen av lungan genom att partiklar filtreras ur luftströmmen, fastnar på slem-hinnorna och transporteras till svalget med hjälp av den mukociliära transporten. Det är en ganska vanlig uppfattning att lungornas funktion som filter liknar de filter vi brukar stoppa i våra kaffebryggare, det vill säga att själva partiklarna är relativt stora i förhållan-de till de hål som skall passeras. En mer rättvisande modell för hur detta filtersystem fungerar är det som beskrivsiFigur1.Förstakrökenutgörsavmunochsvalg och den andra utav den trakeobronkiella delen av lungan. Efter dessa två seriekopplade impaktions-filter ses den alveolära delen av lungan där uppehålls-tiden för partiklar är mycket lång, luftflödena mycket låga och avståndet till slemhinnan neråt är mycket liten, vilket tillsammans ger mycket goda förutsätt-ningar för stor andel deponering genom sedimenta-tion.Fördenfarmaceutiskaaerosolensominhaleras

för behandling av luftvägarna är det det andra av de två seriekopplade impaktionsfiltren som är intressant, det vill säga den andra ”kröken”. De faktorer vi kan påverka i form av partikelstorlek och inhalationshas-tighet avgör hur stor andel av den inhalerade aerosol som deponeras i denna krök. Det är däremot inte så att man kan välja att deponera i små luftvägar genom att använda små partiklar. Deponeringen i den tra-keobronkiella delen av lungan är nästan uteslutande koncentrerad till generation fyra till sju i luftvägsträ-det, vilket är den flödesbegränsande regionen. Detta innebär i sin tur att hastigheten på luftströmmen här är störst, vilket då ger upphov till mest turbulens och störst förutsättningar för impaktion. Experimentella studier har visat på andra möjligheter att markant öka deponeringar i de små luftvägarna men det handlar då om extremt låga inhalationsflöden alternativt att man andas in läkemedel i bolusform (det vill säga endast en portion av inandningen utgörs av aerosol) till ett visst andningsdjup och därefter håller andan för att underlätta sedimentation. I den alveolära de-len påverkas även sedimentationshastigheten av par-tikelstorleken, men inte av inhalationsflödet. Uppe-hållstiden är relativt sett mycket lång och kan enkelt förlängas ytterligare genom att man håller andan. En stor andel av deponeringen som sedimentation i al-veolerna är dock av mindre intresse när det gäller att behandla luftvägarna, däremot mycket intressant om det handlar om att administrera ett läkemedel syste-miskt, till exempel insulin eller analgetika.Förultrafinapartiklarsomförekommertillexempel

i förbränningsavgaser och tobaksrök dominerar andra mekanismer som diffusion och elektrostatiska krafter. Vattenlösliga partiklar eller vätskedroppar kan också ta upp vatten och växa i luftvägarnas mycket höga luft-fuktighet. Denna effekt kallas hygroskopisk växt och är av praktisk betydelse för mycket små partiklar.

Som en förenklande sammanfattning sker alltså de-ponering på grund av impaktion i dels mun och svalg, dels i de flödesbegränsande luftvägarna, samt på grund av sedimentation i alveolerna.

Alltid en kompromissInandningar av aerosol genom munnen är nästan all-tid rätt utgångspunkt, men inte alltid helt problem-fritt. Det är normalt en stor skillnad i deponerings-mönster mellan individer, men för samma individ är mönstret rimligt reproducerbart. Hög deponering i svalget kan ge upphov till lokala biverkningar, till exempel i form av heshet vid inhalation av steroider. Deponering i de övre luftvägarna, det vill säga i och ovanför struphuvudet, bidrar inte heller nämnvärt till den kliniska effekten vid lungsjukdom och för att hålla deponeringen (som sker på grund av impak-tion) på en låg nivå bör inhalationsflödet hållas lågt. Nästa fråga man måste ställa sig är hur man vill för-dela aerosolen på de två återstående lokalisationerna, den trakeobronkiella delen och den alveolära delen



av lungan. Som tidigare nämnts kan vi påverka för-delningen mellan dessa två lokalisationer, eftersom deponeringsmekanismerna är olika, men vi kan inte påverka deponeringsmönstret inom den trakeobron-kiella delen (de nedre luftvägarna) speciellt mycket. I reklam och sammanställningar över läkemedel talas ofta om deponering i små luftvägar och lika ofta är stödet för detta färgglada scintigrafiska bilder från ra-dioaktivt märkta inhalerade aerosoler. Upplösningen med den här typen av metoder är i förhållande till de minsta luftvägarnas storlek mycket dålig. Det går alltså inte att skilja på om en partikel ligger alveolärt eller i de minsta luftvägarna (bronkiolerna). Det går inte heller att i humanförsök undersöka varje genera-tion för sig för att till exempel undersöka hur mycket av en aerosol som har deponerats i sjätte generatio-nen i luftvägsträdet. Det stöd vi har för att uppskatta deponeringsmönstret inom den trakeobronkiella re-gionen bygger på teoretiska modeller i kombination med empirisk validering. Det finns alltså ett antal matematiska dataprogram där ingångsparametrarna är generell storlek av lungan, partikelstorlek och in-halationsflöde, vilka sedan beräknar deponeringen för varje givet segment/generation. När man summerar deponeringen för varje enskild generation i den tra-keobronkiella delen av lungan stämmer resultaten från dessa teoretiska modeller mycket bra med em-piriska data för deponering såväl i den trakeobronki-ella delen som i den alveolära delen av lungan; detta oavsett vilka partikelstorlekar och inhalationsflöden som valts.FörattåterknytatillFigur1kanvialltsåivissmån

påverka var i de tre lokalisationerna vi deponerar par-tiklar, två ”krökar” och den alveolära delen. En tum-regel är att man skall försöka undvika impaktion om man vill undvika deponering i övre och nedre luftvä-gar. Om vi förutsätter att luftvägarnas dimensioner är givna så återstår i princip att minska partikelstorleken och/eller minska luftflödeshastigheten, det vill säga inhalationsflödet. Vanligast är att man minskar par-tikelstorleken. Detta är mycket effektivt, men man kan få problem med att inte kunna tillföra tillräcklig mängd läkemedel. Som en illustration av detta kan nämnas att massan av en 1 µm partikel endast är en åttondedel av en 2 µm partikels massa. Ett annat problem är att den andra betydelsefulla deponerings-mekanismen, sedimentationen, också är proportio-nell mot partikelstorleken och minskar även den. En kombination av små partiklar och ytlig andning kan alltså resultera i att man andas ut läkemedlet igen. Svårigheten med att deponera partiklar i den andra kröken är att om förutsättningarna för impaktion är goda (stora partiklar och högt flöde) så har förutsätt-ningarna varit goda även i den första kröken – och vice versa. En sammanställning av en stor mängd ex-perimentella data visar att man hos friska generellt inte kan deponera mer än 30 % av en inhalerad aero-sol i den trakeobronkiella regionen. Detta maximum

vid ett normalt inhalationsflöde (0,5 L/sek) uppträ-der vid en partikelstorlek på cirka 6 µm (2).

Som tidigare nämnts finns det tekniker som än så länge endast dokumenterats i laboratoriesamman-hang som radikalt förändrar förutsättningarna för deponering. En av dessa går ut på att använda re-lativt stora partiklar (6–8 µm) och extremt långsam inhalation (mindre än 0,05 L/sek). Man får då sedi-mentation med en förskjutning från alveolerna till de minsta luftvägarna (3). Denna princip har ännu inte fått någon större tillämpning och den förutsätter ett stillastående moln av relativt stora partiklar. Principen med ett stillastående moln tillämpas vid användning av spacer och till exempel vid inhalation av insulin Exubera (4).

Figur 1. Deponering genom impaktion.

Figur 2. Deponering genom sedimentation.

Inhalatorer Dosaerosol, inhalationsspray, (pMDI = pressurised metered dose inhaler)Den första bärbara inhalatorn kom 1956 och var en liten trycksatt, ventilförsedd metallbehållare (så kallad kanister) som levererade en fastställd dos vid varje av-fyrningstillfälle. På svenska kallas den ofta för dosae-rosol (eller ”spray”). Dessa astmasprayer är billiga, ro-busta, relativt enkla att hantera och ser principiellt lika ut för flera olika sorters läkemedel. Läkemedlet finns i vätskan inuti den trycksatta behållaren och det krävs någon typ av drivgas för att trycksätta behållaren.

Läkemedlet i en dosaerosol är antingen helt löst eller förekommer som suspension, det vill säga olös-



liga läkemedelspartiklar i vätska (som för de flesta steroider). Ventilstorlek, koncentration av läkemedlet och i förekommande fall fördelningen av suspension i dosaerosolen är några av de faktorer som bestämmer avgiven dos från en dosaerosol och varje kombination av läkemedel, drivgaser och smörjmedel har unika egenskaper. Inhalationsflödet påverkar normalt inte partiklarnas hastighet ut från sprayen, eller avgiven dos, men om utgångshastigheten är låg kan inhala-tionsflödet få en viss betydelse för deponeringen.

Äldre tiders dosaerosoler använde drivgaser av fre-ontyp och genererade ofta relativt stora partiklar med en mycket hög utgångshastighet, vilket innebar att en stor del av dosen deponerades på slemhinnan i mun och svalg. Lungdeponeringen var för dessa pMDI re-gelmässigt mindre än 20 % och inte sällan mindre än 10%.Närnyadrivgaser av typenHFA (hydrofluo-roalkan) introducerades, vilka påverkar miljön i vä-sentligt mindre omfattning, utvecklades också dosa-erosolerna så att utgångshastigheten för partiklarna som tidigare kunde vara så hög som 30 m/sek har minskades väsentligt och lungdeponeringen med den nya generationens pMDI i vissa fall har rapporterats uppgå till 60 % av inhalerad dos (5).

Ett delvis oväntat bifynd när man gick över till HFAvarattvissaläkemedelssubstanser,blandannatsteroiderna beklometason och flunisolid, kan lösa sig i drivgasblandningen.

Det finns en del nackdelar med pMDI. Utgångs-hastigheten av spraymolnet kan ställa till en del pro-blem med oönskad deponering och det är därför, generellt sett, viktigt att koordinera avfyrandet av en pMDI med andningen så att man fyrar av aerosol-molnet i början av inhalationen för att effekten skall bli optimal. Detta har visat sig svårt för många och koordinationsproblem har framhållits som kanske den största nackdelen med dosaerosoler. Med and-ningsaktiverade dosaerosoler som utlöser en puff när inhalationsflödet uppfyller vissa kriterier (Autohaler) minskar behovet av koordination och dessa kan där-för utgöra ett värdefullt tillskott till terapiarsenalen. För läkemedel i suspensionsform gäller fortsatt

att dropparna/partiklarna är större och läkemedels-partiklarna sedimenterar i kanistern. Dosaerosolen måste därför skakas ordentligt omedelbart före an-vändning. En annan nackdel med sprayer är att inha-lation av smörjmedel och drivgaser kan orsaka hosta och bronk konstriktion hos enstaka patienter (6). En begränsning med många dosaerosoler är avsaknad av räkneverk och det kan upplevas som en begränsning att inte veta hur många doser som finns kvar.Spacer eller inhalationsbehållareFörpMDIhardeponeringen imunoch svalg varithög och andelen aerosol som passerar stämbanden varit låg. Genom att kombinera dosaerosoler med olika former av inhalationsbehållare (spacer) mellan munhålan och inhalatorn kan systemet optimeras. En spacer har två principiella effekter. Den ena är att den

kan minska munhåledeponeringen, särskilt för inha-latorer med stora droppar och hög utgångshastighet. Partiklar som annars skulle fastna i mun och svalg im-pakterar då istället i spacern. Den andra fördelen med spacer är att den minskar kraven på koordination, vilket kan vara en stor fördel då koordination eller medverkan inte är optimal, vilket kan leda till ökad deponering i nedre luftvägar och alveoler. Till detta kommer spacerns funktion som behållare för aero-solen så att drivgasen hinner dunsta bort, vilket kan minska droppstorleken. Därtill kommer möjligheten att använda lågt inhalationsflöde från spacern.

Tre faktorer är speciellt viktiga för spacerns funk-tion: dess volym, materialet och utformningen av ventilsystemet.

Spacerns volym (vilken i tillverkningen bör anpas-sas till den MDI som den är avsedd för) är av stor betydelse. Vi har redan konstaterat att utgångshas-tigheten på äldre MDI var hög (och att molnet blev långsträckt), det vill säga risken att det når bakre svalgväggen är stor. Vi kan också konstatera att äldre sortens spacer ofta var stora, vilket kan upplevas som opraktiskt.

Tidigare var materialet ofta polykarbonat – en billig och glasklar plast som är relativt skör och, dessvärre, inte antistatisk. Statisk elektricitet påverkar aerosolen och ökar deponeringen i spacern, vilket ger mindre andel av avgiven dos till patienten.

Äldre behållare hade inget ventilsystem, vilket näs-tan alla av dagens har. Utformningen av detta ventil-system är viktigt för att undvika förluster.

Inhalationsbehållare och spacer har funnit sin främsta plats i behandling av barn. Inhalationsbehål-lare/spacer rekommenderas också till exempel vid högdos steroidbehandling för att minska mun- och svalgdeponering. I Sverige har AstraZenecas metall-spacer (Nebunette) varit särskilt populär och var ett steg framåt jämfört med inhalationsbehållare i plast (polykarbonat), som visat sig kunna öka förlusterna på grund av elektrostatiska laddningar på behålla-rens yta och därmed minska den effektiva dosen (7). Detta är ett problem för nya och nyligen rengjorda plastbehållare och efter ett tjugutal doser försvinner effekten. Nya typer med antistatiska plaster finns nu på marknaden. En annan variationsorsak vid använd-ning av spacer är tiden mellan puff och faktisk inha-lation; 10–20 sekunders paus mellan avfyrning och inhalation minskar dosen tillgänglig för inhalation till mindre än hälften.PulverinhalatorerEn annan inhalatortyp är pulverinhalatorn (dry pow-der inhaler, DPI). Internationellt och även i Sverige finns ett stort antal olika inhalatorer från endos till multidos, många med räkneverk. I Europa har in-halationsbehandling i länder som Sverige, Norge, Danmark och Nederländerna dominerats av pulver-inhalatorer. Dessa innehåller inte drivgaser eller kon-ventionellt smörjmedel utan endast läkemedel eller



läkemedel blandat med en bärarsubstans (t.ex. laktos) för att förbättra aerosolens egenskaper. När läkemedels-substansen hanteras i den farmacevtiska produktionen fylls inhalatorn med substanspartiklar som är betydligt större än de partiklar som senare skall andas in.

I pulverinhalatorerna används den energi som ska-pas av inhalationsflödet (dvs. tryckfallet) för att dela upp (deaggregera) substansen till mindre partiklar. Olika pulverinhalatorer kräver olika flöden för att fungera optimalt. Den slutgiltiga partikelstorleken och kvaliteten på den tillgängliga dosen blir därför beroende av inhalationen. Vid låg inhalationsan-strängning (lågt tryckfall och därmed liten tillförd energi) blir partiklarna större, medan en kraftigare in-halationsansträngning (stort tryckfall) deaggregerar partiklarna mer fullständigt. Sambandet är generellt och innebär också att inhalatorer med högt motstånd (vilket ger stort tryckfall och stor tillförd energi) vid optimal användning leder till ett aerosolmoln med mindre partiklar och därmed högre perifer depone-ring. Exempel på lågenergiinhalatorer är Dischaler och Diskus/Accuhaler. Inhalatorer med högre in-byggt motstånd är Turbuhaler och Easyhaler. Under optimala förutsättningar ger de två senare upp till 30 % lungdeponering, vilket kanske är dubbelt el-ler mer jämfört med inhalatorer med lågt motstånd. Enstaka studier har också visat att ett externt luft-vägsmotstånd kan minska andelen partiklar som de-poneras i mun och svalg (8). Vid behandling av barn och patienter med svår lungsjukdom bör man alltså kontrollera att de orkar utföra det andningsarbete som krävs. Det förtjänas dock att påpekas att jämfö-relse för att förutsäga deponering bör göras baserad på kombinationen partikelstorlek i kvadrat x inhala-tionsflöde och inte enbart partikelstorlek som är van-ligt förekommande. Teoretiskt så bör en halvering av inhalationsflödet kombinerat med en fyrtioprocentig ökning i partikelstorlek ge samma lungdeponering.

Pulverinhalatorerna är olika känsliga för hur man håller dem i samband med att en ny dos laddas och att det angivna inhalationsflödet uppnås. Inhalations-flödets påverkan på den slutliga partikelstorleken är inte enbart en effekt av inhalatorns motstånd utan också av flödesegenskaperna för pulvret.

Sammanfattningsvis har alltså pulverinhalatorerna en rad fördelar som den automatiska synkronisering-en mellan inhalationen och genereringen av aeroso-len, liksom att läkemedlet i många fall kan användas utan andra ämnen som konserveringsmedel, oljor och drivmedel. Samtliga flerdosinhalatorer av pulver-typ har dessutom inbyggt räkneverk. Till nackdelarna hör att aerosolens kvalitet och dosstorlek är beroende av en korrekt inhalation och att dosen vid felaktig användning kanske inte ens lämnar inhalatorn. Själva apparaten innehåller fler rörliga delar och är dyrare att tillverka än en pMDI. Pulverinhalatorer är ock-så, jämfört med dosaerosoler av pMDI-typ, känsli-gare för fukt i omgivningen. Detta gäller särskilt vid

öppnad förpackning oavsett om dosen är förpackad i blisterfilm. I svensk vardag är dock luftfuktighet inte något stort problem för de vanligt förekommande inhalatorerna.

NebulisatorerNebulisatorer omvandlar en vätska till en aerosol, precis som en pMDI, men skillnaderna är i övrigt stora.Förinhalationsterapiförekommerframförallttvå typer av nebulisatorer – tryckluftsdrivna så kallade jetnebulisatorer och ultraljudsnebulisatorer. En jetne-bulisator finfördelar vätska till små droppar med hjälp av tryckluft. Principen för jetnebulisatorer har varit känd mycket länge (t.ex. äldre tiders pumpflaskor för parfym) och har utvecklats till dagens moderna inhala-tionsstyrda nebulisatorer med inbyggda mikroproces-sorer.Förattfungerakräverjetnebulisatorertillgångtill kompressor eller annan tryckkälla (t.ex. gasflaska). Faktorersompåverkarnebuliseringärtryckochflödegenom nebulisatorn. Höga tryck ger principiellt hö-gre energi och mindre droppar. Nebulisatorerna ge-nererar primärt en hel del stora droppar, men genom olika system av flödeshinder (så kallade bafflar) ser man till att större partiklar deponeras direkt i nebu-lisatorn och återvinns till nebuliseringslösningen så att endast de mindre dropparna fortsätter till patien-ten. Baffelsystem ökar andelen mindre partiklar men minskar också nebulisatorns output per tidsenhet. Olika sätt att leda luft genom nebulisatorn vid inhala-tion (breath enhanced) ökar output per tidsenhet. Vid nebulisering sker en avdunstning av lösningsmedlet, vilket medför att läkemedel efter hand koncentreras i nebulisatorn. Läkemedelskoncentrationen blir såle-des högre mot slutet av nebuliseringsperioden. Vid kontinuerlig nebulisering med jetnebulisator sjunker dessutom temperaturen i nebuliseringslösningen på grund av avkylningseffekten.

Ultraljudsnebulisatorer genererar aerosolen ge-nomvibration (2–3MHz)avenkristall som liggerunder vätskan med läkemedlet. Små droppar bildas på väskans yta och följer med luftströmmen som pas-serar ovanför, antingen av inhalationen i sig eller med hjälpavenlitenfläkt.Förultraljudsnebulisatorer,tillskillnad från jetnebulisatorer, stiger temperaturen med genereringstiden, vilket kan vara ett problem med nebulisering av temperaturkänsliga substanser som till exempel peptider. Ett annat problem med ultraljudsnebulisatorer gäller nebulisering av suspen-sioner (partiklar som svävar i vätska). Dropparna som bildas på ytan kan ha svårt att ”få med sig” läkeme-delspartiklarna – och det blir förstås helt omöjligt om pariklarna är större än de droppar nebulisatorn genererar. Förbronkialprovokationeranvändsoftasåkallade

dosimetrar som levererar en bestämd mängd aerosol under inspirationsfasen (t.ex. Spira Elektro 2, Spira, Finland).Dennatypavsystemärdockprimärtejförbehandlingsbruk.



Med en nebulisator kan man ge stora mängder läke-medel till luftvägarna och kraven på aktiv medverkan från patienten är låga. Dessutom är flexibiliteten stor – flera läkemedel kan blandas och nebuliseras samti-digt i samma nebulisator. Det finns en lång rad olika märken och modeller som alla har olika prestanda. Som tidigare nämnts är droppstorlek, output och pris viktiga parametrar. Patienter med täta behandlings-intervall sätter värde på hög output så att tiden för att andas in en given dos blir kort. Andra faktorer av betydelse är hur portabel utrustningen är (kompres-sorer är tunga), ljudnivåer och hur lätt utrustningen är att rengöra och kontrollera.

Nackdelar med nebulisatorbehandling är relativ lång inhalationstid, begränsad doskontroll och krav på skötsel och service av utrustningen. Den är van-ligtvis också dyr. Den höga behandlingskostnaden orsakas delvis av förluster i systemet. Vid kontinuerlig generering kan upp till tre fjärdedelar av det nebulise-rade läkemedlet förloras till omgivningen. Intermit-tent generering, eller andra system, med reservoarer eller återandning, kan dock öka effektiviteten avse-värt. Även stor restvolym i nebulisatorn (särskilt för dyra läkemedel) kan vara en nackdel. Förluster till omgivningsluften kan också utgöra

ett arbetsmiljöproblem eftersom sjukvårdspersonal och andra kan exponeras för potenta läkemedelsa-erosoler. Det finns system med filter som samlar upp överflödiga aerosoler under utandningsfasen, men dessa filtersystem kan öka driftskostnaden väsentligt. En viktig men ofta förbisedd faktor är att se till att undvika ytlig andning (små tidalvolymer). Vid ytlig andning är risken stor att en väsentlig del av dosen andas ut igen, särskilt om nebulisatorn ger små drop-par. Oavsett system bör det finnas system för funk-tionskontroll av nebuliseringsutrustningar då de är tänkta att användas under lång tid.

Mot bakgrund av att inhalation ses som ett attrak-tivt alternativ för olika relativt avancerade behandling-ar, till exempel med peptider, sker alltjämt utveckling av nya inhalationsutrustningar för vätskelösningar. Teknikerna, som skiljer sig från jet- och ultraljuds-nebulisatorer, har det gemensamt att man utvecklar utrustningen för handhållet bruk och man närmar sig pulverinhalatorer. Aerosolen genereras med energi till exempel från en fjäder som i Boeringer Ingelheims Respimat.Enannanteknikbyggerpåpiezo–elek-triskt vibrererande element (AeroNeb). De nya tek-nikerna har det gemensamt att man genom att skilja produktion av dropparna/aerosolen från energin i in-halationen gör det möjligt att hålla partiklarna/drop-parna stilla eller i låg hastighet, vilket kan vara gynn-samt. Denna typ av utrustning är än så länge relativt dyr, vilket sannolikt bidrar till att den inte funnit sin plats i behandlingsarsenalen. Därutöver finns nebu-liseringsutrustning (HaloLite, Medic Aid Ltd) som registrerar patientens flödesprofil under föregående

andetag för att sedan optimera nebuliseringsperioden till andningsmönstret. Dessa mer sofistikerade tekni-ker är förenade med relativt höga kostnader, vilket gör att man ännu utvärderar vilken plats de kan komma att få i framtida inhalationsbehandling.

Det besvärliga begreppet ”dos”Vid all behandling med läkemedel behöver begreppet ”dos” defineras. Detta gäller kanske i högre grad för inhalationsläkemedel än för någon annan typ av far-maka, eftersom det finns flera olika dosbegrepp.

Med den nominella dosen (av nomen – namn) avses den siffra som finns angiven på förpackningen eller tillexempeliFASS-texten.Dennadosärettriktvärdeav något som uppmätts tidigt i kedjan, till exempel dosen som avgränsas inför varje sprayning i ventilen på tryckbehållaren i en pMDI, den dos som finns i blistern för Diskhaler eller för den dos som lämnar dosskivan för t.ex. Turbuhaler. Avgiven dos är vad som är tillgängligt för inhalation. Den avgivna dosen kan alltså vara den nominella dosen minus eventu-ella förluster i inhalatorn. När man kopplar ihop en pMDI med en spacer så har man i praktiken två av-givna doser – en från själva pMDI:n och en från syste-met i dess helhet. Inhalerad dos är vad patienten/för-sökspersonen verkligen får i sig (vad som passerar in över läpparna). Denna dos blir mer eller mindre be-roende av hur personen klarar av själva inhalationen, men kan sägas vara densamma som avgiven dos från ett system – förutsatt att det inte läcker ut aerosol mellan systemet (munstycket) och personens läppar. Dos till lungan beskriver vi som inhalerad dos minus förluster (deponering) i mun och svalg. Denna dos är alltså en sammanslagning dels av dosen till vad som oftast är ”målorganet”, de nedre luftvägarna (eller bronker/bronkioler), dels av dosen till den alveolära delenavlungan.Förhållandetäralltså:nominelldos> avgiven dos ≥ inhalerad dos > dos till nedre luftvä-gar + alveoler.

Inhalerad dos eller dos tillgänglig för inhalation är ett stabilt mått som lämpar sig för jämförande stu-dier då inhalationsflöden m.m. kan standardiseras och dessutom är relativt enkelt att mäta. Att dela upp denna på dos till mun och svalg, nedre luftvägar och alveoler, kräver relativt komplicerade metoder, antingen av farmakologisk natur (med provtagning i blod och/eller urin) eller märkning av aerosolen med radioaktivitet. Det skall också tilläggas att det alltid i fråga om dos är viktigt att ange om det är en uppmätt enskild dos eller ett medelvärde framtaget under standardiserade former som kan jämföras, t.ex. mellan olika sprayer.

En sköterska som gett 5 mL Ventoline kan mycket väl mena att det är denna mängd hon hällt i nebuli-satorn, men han/hon skulle nog inte ange vad hon dragit upp i sprutan som dos om hälften spilldes ut när hon skulle ge det till patienten.



BiotillgänglighetBiotillgängligheten i lungorna är av speciellt intresse när det gäller läkemedel som tillförs via inhalation och verkar lokalt i lungorna. Den del som undgår im-paktion i apparatur, munhåla eller svalg når slutligen lungorna och utgör den effektiva dosen, om ingenting exhalereras. Läkemedel som deponeras i lungorna ut-övar i de flesta fall sin effekt lokalt innan det absorbe-ras till blodet. Under passagen över lungmembranet kan läkemedlet metaboliseras och på så sätt minska mängden intakt läkemedel. Deponerat läkemedel kan också transporteras bort genom t.ex. mukociliär transport. Läkemedel som absorberas från lungorna plus nedsvald del som ej metaboliseras vid passage över tarmvägg och lever (första passage-metabolism) blir då systemiskt tillgängligt. Den systemiska biotill-gängligheten efter inhalation är således beroende av både absorption via lungorna och via mag-tarmka-nalen.Förutomönskadeffektilungornakanettin-halerat läkemedel också ge oönskade effekter såsom lokala och systemiska bieffekter. Lokala bieffekter i t.ex. orofarynx är relaterade till mängden deponerat läkemedel där. Systemiska bieffekter är relaterade till den totala systemiska biotillgängligheten. En del lä-kemedel, t.ex. terbutalin, har oral biotillgänglighet av ungefär 10 %, dvs. 10 % av den dos som tas upp av mag-tarmkanalen undgår första passage-metabolism. Fleraavdemodernasteroidernaharmyckethögför-sta passage-metabolism, vilket kan vara en fördel då deras effekt huvudsakligen blir lokal.

Val av inhalator/inhalationssystemMan kan först konstatera att de nya läkemedlen för astma har medfört stora fördelar och kostnader för sjukhusvården av patienter med astma har minskat dramatiskt. Metoder för att utveckla följsamhet till en viss behandling behöver dock utvecklas vidare (9). Det finns klara skillnader mellan olika inhalations-system, men den bästa lösningen varierar till följd av situationen. Det finns ett stort antal studier publice-rade där resultat från patienters val av inhalator redo-visas. Det är svårt att genomföra denna typ av under-sökningar eftersom de inte går att genomföra blint eller på lika villkor. En genomgående svaghet med undersökningarna är att de har någon av producen-terna som organisatör och sponsor. Resultaten skiljer sig också betänkligt åt mellan olika studier. Etiska as-pekter vid industrisponsrade utvärderingar bör därför övervägas noga (10).

Den ideala inhalatorn har föreslagits ha följande egenskaper: Den är patientvänlig, ger 100 % lung-deponering, har dosindikator, är liten, tilltalande, fullständigt säker, flödesoberoende, lätt att använda, miljövänlig, diskret, billig, fuktokänslig och har ett flerdossystem (11). Tyvärr existerar den inte i verklig-heten. Tills dess att den ideala inhalationsutrustning-en är uppfunnen får man som behandlare överväga vilka faktorer som är viktigast. Många av systemen

som finns tillgängliga är mycket väl fungerande, och det gäller att välja ett som är tillräckligt bra. Vår ståndpunkt ur ett naturvetenskapligt perspektiv är att själva aerosolen (luft innehållande små droppar eller partiklar) och inhalationsmönstret bestämmer depo-neringsmönstret – och inte vilken typ av apparat som genererade aerosolen. Om två aerosoler är lika i fråga om partikel/droppstorlekar och koncentration av dessa partiklar i luften så torde alltså resultatet vid in-halation bli detsamma oavsett genereringsmekanism. Det är också svårt att på kliniska grunder konstatera att pulverinhalatorer generellt skulle vara bättre än pMDI. Dels finns det dåliga lösningar för pulver-inhalation som bör undvikas, dels har mycket hög lungdeponering rapporterats för vissa kombinationer pMDI och specifika droger. En begränsning vid van-lig astmabehandling kan vara att en stor del av dosen ges till den alveolära regionen, med ökad systemtill-gänglighet som följd. Nebulisering av läkemedel kan även det vara ett alternativ, särskilt om stora mängder behöver ges, eller om DPI- eller pMDI-formuleringar intefinnstillgängliga.Förbehandlingavvanligastmahar nebulisering inte visat sig överlägsen t.ex. pMDI (12), och i de fall nebulisering upplevs som mer ef-fektiv är det vår uppfattning att det oftast har att göra med jämförelser av olika stora inhalerade doser.

En svaghet med inhalationsbehandling jämfört med t.ex. peroral behandling kan vara att den upplevs som tekniskt komplicerad och att det finns många oli-ka utrustningar att hålla rätt på. Vår personliga upp-fattning är att det finns bra system tillgängliga och attdetoftafinnsflera alternativ.För lyckat resultatär det angeläget att såväl behandlare som patient kan hantera den aktuella utrustningen. Därutöver finns det skäl att systematiskt utvärdera effekterna av sin insatta behandling. Det är sannolikt vanligare att man använder läkemedel på fel indikation vid utebliven ef-fekt än att inhalationssystemet inte passar. Referenser1. Weibel ER. Morphometry of the human lung. New York:

Springer-Verlag, Berlig Academic Press 1963;136–43.2. Anderson M, Svartengren M, Dahlbäck M, et al. Human

tracheobronchial deposition and effect of two cholinergic ae-rosols. Exp Lung Res 1993;19:653-69.

3. Anderson M, Philipson K, Svartengren M, et al. Human de-position and clearance of 6 µm particles inhaled with an extre-mely low flow rate. Exp Lung Res 1995;21:187–95.

4. Rosenstock J, Cappelleri JC, Bolinder B, et al. Patient satis-faction and glycemic control after 1 year with inhaled insulin (exubera) in patients with type 1 or type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:1318–23.

5. Agertoft L, Laulund LW, Harrison LI, et al. Influence of particlesizeonlungdepositionandpharmacokineticsofbe-clomethasone dipropionate in children. Pediatr Pulmonol 2003;35:192–9.

6. EngelT.Patient-relatedsideeffectsofCFCpropellants.JAe-rosol M 1991;4:163–7.

7. Barry PW, O’Callaghan C. The effect of delay, multiple actua-tions and spacer static charge on the in vitro delivery of budeso-nide from the Nebuhaler. Br J Clin Pharmacol 1995;40:76–8.



8. Svartengren K, Lindestad PÅ, Svartengren M, et al. Added external resistance reduces oropharyngeal deposition and in-creases lung deposition of aerosol particles in asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:32–7.

9. SBU 2000:151. Behandling av astma och industry-sponsored clinical trials: a case analysis. Chest 2002;121:1337–42.

10. BorgströmL.MedicinsktForum1997;4:4–10.11. RamFS,BrocklebankDM,WhiteJ,etal.Pressurisedmete-

red dose inhalers versus all other hand-held inhaler devices to deliver beta-2 agonist bronchodilators for non-acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2002;(1).

ÖversiktsreferenserSvartengren M, Svartengren K. Medicinal aerosols. In: Particles Lung Interaction Eds: Peter Gehr and Joachim Heyder. Lung Biology in Health and Disease, Marcel Dekker. New York 2000;171–225.

Heyder J, Svartengren M. Behavior of aerosol particles in the human respiratory tract. In: Drug delivery to the lung: Clinical aspects. Eds Bisgaard, O’Callaghan, Smaldone. Lung. Biology in Health and Di-sease, Marcel Dekker. New York 2001;21–45.

Monitorering av astma hos vuxnaLeif Bjermer, Peter Odebäck, Björn Ställberg

InledningMålsättningen med astmabehandlingen är att patien-ten skall uppnå så god kontroll som möjligt av sin sjukdom. Uppföljning och monitorering av astma le-der till förbättrad astmakontroll, färre försämringspe-rioder och minskad sjukfrånvaro (1,2). Vid uppfölj-ning och monitorering av patienter med astma är ett av huvudmålen att utvärdera om behandlingsmålen är uppnådda (3). Studier har visat att många patienter med astma inte uppnår dessa (4).

Astma karakteriseras av en luftvägsinflammation be-stående av aktiverade eosinofila granulocyter, mastcel-ler samt mononukleära celler. Denna inflammation är associerad med en ökad bronkiell hyperreaktivitet samt en variabel och i huvudsak reversibel luftvägsobstruk-tion. Kliniskt yttrar sig denna underliggande patologi i symtom i form av ökad känslighet i luftvägarna för ir-ritativastimuli,attackeravdyspné,hostasamtslemse-kretion. På sikt kan denna inflammatoriska process vid otillräcklig behandling leda fram till delvis irreversibla strukturella förändringar, så kallad luftvägsremodel-lering. Kliniska konsekvenser av denna remodellering är persisterande bronkiell hyperreaktivitet, irreversi-belt sänkt lungfunktion samt en ökad risk för försäm-ringsattacker, så kallade exacerbationer.

Ett annat mål med monitorering av astma är att identifiera patofysiologiska nyckelfaktorer. Genom att påverka dessa i gynnsam riktning är förhoppningen att man skall kunna interferera med sjukdomsorsaken och därigenom mildra och bromsa sjukdomsförloppet.

Astma bör betraktas som en heterogen sjukdom, där patienter med underliggande atopi ofta uppvi-sar en inflammatorisk bild med dominerande inslag av eosinofila granulocyter. Hos andra patienter med icke-atopisk astma samt hos dem med svårare steroid-okänslig astma kan andra faktorer vara mer framträ-dande, t.ex. lymfocytär samt neutrofil inflammation. Detta har betydelse för val av och tolkning av inflam-mationsmarkörer.

Lungfunktion – PEF och spirometriFörsämringavmorgon-PEFkorrelerar välmedBHR(5). Målet är att patienten bibehåller 90 % av sitt bästa uppnåddaPEF-värdevidacceptabelastmakontroll(6).

Vidmätning avPEF-variabilitet börmätninggörasbåde morgon och kväll och då både före och efter in-halation av bronkdilaterare. I GINA-guidelines är ett av förslagen att variabiliteten beräknas över ett dygn. Beräkning avdygnsvariabilitet: [(HögstaPEF, efterbeta2–LägstaPEF,förebeta2)/MedelPEF(medel-värdetavhögstaPEFochlägstaPEF)]×100.

Variabiliteten korrelerar väl med grad av hyperre-aktivitet samt grad av astmakontroll (7). Dygnsvaria-biliteten skall vid acceptabel astmakontroll understiga 15 % (6).

I GINA-guidelines rekommenderas en upptrappad astmabehandlingompatientensPEF-värdeunderenperiod understiger 80 % av bäst uppnådda värde eller variabiliteten överstiger 20 % (3).

Vid spirometri är målet acceptabel astmakontroll att patienten vid uppföljning av behandling bibehål-ler90%avsittbästuppnåddaFEV1 (6). Studier har visat att det är en dålig korrelation mellan lungfunk-tionmättmedFEV1 och upplevd livskvalitet (8).

Symtom score och livskvalitetsformulärDålig korrelation mellan symtom score samt lung-funktion (9) visar att dessa två parametrar återspeglar olika delar av astmapatofysiologin. I brittiska guide-lines (BTS) rekommenderas att man använder ett kort frågeformulär med tre frågor om nattsymtom, dagsymtom och påverkan på dagliga aktiviteter vid utvärdering av patientens symtom (10).

Ett nytt frågeformulär (ACT, Asthma control test) med fem frågor är nyligen validerat. Formuläret ärett kort, enkelt, patientfokuserat formulär med syfte attidentifierapatientermeddåligastmakontroll.Frå-gorna speglar de senaste fyra veckorna, där varje fråga har fem svarsalternativ i en skala på 1–5 där 1 är lägst (Figur1).Poängensummerasochensummaunder19 eller lägre kan anses som ett tecken på okontrol-lerad astma. I valideringsstudien korrelerade frågorna bättre till ACQ jämfört med spirometri och var käns-liga för förändringar över tiden och bedömdes som användbara i vardagssjukvården (11,12).



Exempel på Astma Kontroll Test, översatt till och validerad på svenska. Om patienten använder for-moterol som anfallsmedicin antingen i separat inha-lator eller i fast kombination med inhalationssteroid bör ”kortverkande luftrörsvidgande” jämställas med ”snabbverkande luftrörsvidgande”.

Mini-AQLQ är ett validerat och i läkemedelsstu-dier ofta använt sjukdomsspecifikt livskvalitetsformu-lärförstudierpågruppnivå.Formulärethar15frågor.I en valideringsstudie i svensk primärvård fann man att mini-AQLQ var användbart på gruppnivå, men man kunde inte utifrån denna studie dra slutsatsen att mini-AQLQ skulle vara ändvändbart för att mäta förändringar hos den enskilda patienten (13).

Inflammationsmarkörer i serum/urinPatienter med aktiv, i huvudsak atopisk, astma uppvisar ofta ökad nivå eosinofila granulocyter i perifert blod. Mätning av ECP (Eosinophilic Cationic Protein) har förts fram som en något känsligare markör, eftersom ECP återspeglar inte bara antalet utan också till viss grad aktiverade eosinofila granulocyter. Som alterna-tiv till serum-ECP har man fört fram mätande av EPX (Eosinophilic Peroxidase) i urin. Båda markörerna återspeglar i huvudsak en systemisk aktivering av eo-sinofila granulocyter. Ett problem är att proverna inte avgränsar sig till vad som finns i lungorna utan mer är en markör för systemisk inflammatorisk aktivitet.

Inflammationsmarkörer i sputumInducerat sputum är relativt enkelt att utföra och an-vänds på sina håll i världen som kliniskt instrument

för att värdera grad av inflammation i de nedre luftvä-garna. Vanligtvis inandas isoton (0,9 %) till hyperton (4,5 %) koksalt, varefter sputum mobiliseras. Slem-klumparna avskiljs från saliv, löses och analyseras där-efter med avseende på cellinnehåll samt koncentra-tion av inflammatoriska markörer. I en studie styrdes astmabehandlingen utifrån grad av inflammation mätt som antal eosinofila granulocyter i inducerat sputum. I den andra gruppen styrdes behandlingen utifrån symtom och lungfunktion. Inducerat-sputumgrup-pen hade under tolv månaders behandlingstid betyd-ligt bättre astmakontroll med färre exacerbationer och färre inläggningar trots bevarad inhalationssteroiddos (14). Ett problem med inducerad sputum är att inte alla patienter klarar av att producera sputum – i de flesta material kring 85 %. Metoden är också relativt tids- och personalresurskrävande och är därför ej an-vändbar i praktisk rutinsjukvård.

Kväveoxid i utandningsluftenKväveoxid (NO) produceras bland annat av epitelcel-ler samt av alveolära makrofager i de nedre luftvägarna. Ökade nivåer har noterats framför allt hos patienter med allergisk astma och man har funnit att förhöjda nivåer korrelerar väl med antal eosinofila granulocy-ter i sputum (15). NO kan hos dessa patienter använ-das för att värdera effekt av elimination av allergen såväl som effekt av antiinflammatorisk behandling. I en studie användes NO som enda parameter för att styra astmabehandlingen. I jämförelse med den grupp som fick sin behandling reglerad utifrån sym-tom och lungfunktion halverades antalet exacerbatio-

1. Under de senaste 4 veckorna, hur stor del av tiden har du hindrats av din astma från att utföra dina nor-mala aktiviteter på arbetet, i skolan eller hemma?

Hela tiden

En större del av

tiden

En del av tiden

En mindre del av

tiden

Ingen del av tiden

2. Under de senaste 4 veckorna, hur ofta har du varit andfådd/upplevt andnöd?

Mer än en gång om dagen

En gång om dagen

3 till 6 gånger i

veckan

En eller två gånger

i veckan

Inte alls

3. Under de senaste 4 veckorna, hur ofta har du vaknat av dina astmasymtom (väsande andning, hosta, and-fåddhet/andnöd, täthetskänsla eller värk i bröstet) under natten eller tidigare än vanligt på morgonen?

4 eller fler nätter i

veckan

2 till 3 nätter i

veckan

En gång i veckan

En eller ett par

gånger

Inte alls

4. Under de senaste 4 veckorna, hur ofta har du använt din kortverkande luftrörsvidgare(som t ex Bricanyl, Ventoline, Airomir, Buventol)?

3 eller fler gånger

per dag

3 eller fler gånger

per dag

2 eller 3 gånger

per vecka

En gång i veckan eller mer sällan

Inte alls

5. Hur skulle du bedöma din astmakontroll under de senaste 4 veckorna?

Inte alls kontrol-lerad

Dåligt kontrollerad

Till viss del kon-

trollerad

Väl kontrollerad

Helt kontrollerad

Figur 1. ACT-schema.



ner i NO-gruppen samtidigt som den totala dosen av inhalationssteroiderreducerades.FördelenmedNO-mätningen är att den är lätt att utföra och resultatet finns omedelbart tillgängligt. Nackdelen är att inte all luftvägsinflammation reflekteras som förhöjt NO, t.ex. inflammation vid icke-allergisk astma (16). Det förefaller som att NO i första hand återspeglar en ste-roidkänslig inflammation. Steroidbehandlade patien-ter med aktiv okontrollerad astma har oftast normala NO-nivåer (17). NO är också sänkt hos rökare, vilket gör att NO mätt enligt vanlig rutin har ett begränsat värde i den gruppen (18). Resultatet påverkas också av pågående luftvägsinfektioner. Metoden är ännu ej utvärderad i primärvård och hälsoekonomiska jämfö-relser mellan NO och andra metoder (symtom, spiro-metri,PEF-dagbokmedmera)saknasänsålänge.

Bronkiell hyperreaktivitetsmätningBronkiell hyperreaktivitet (BHR) är ett av kardi-nalsymtomen vid astma. Med BHR menas en ökad känslighet att reagera med bronkial konstriktion vid olika irritativa stimuli. Tester för BHR indelas i två huvudgrupper. Direkt stimulering (t.ex. metakolin, histamin) samt indirekt stimulering (t.ex. ansträng-ning, torrluft, adenosinmonofosfat, mannitol). Vid de direkta testerna anses mediatorn direkt interagera med bronkialmuskulaturer, medan de indirekta tes-terna verkar genom att inducera en inflammatorisk respons som i sin tur ger en bronkkonstriktion. De indirekta testerna förutsätter därför att det finns en inflammation eller inflammatorisk beredskap i luftvä-garna för att dessa skall kunna verka.MetakolintestMetakolinreaktivitetangesvanligensomFEVPC20alternativt PD20, där PC20 anger den koncentration somgerettfalliFEV20%jämförtbaseline.Vanligenanvänds PD20 som anger den kumulativa dos som ger ett fall på 20 %. Den sistnämnda metoden är att föredra då den är mer reproducerbar, går fortare samt ger mindre läckage av metakolin till omgivande miljö (19). Vilka gränser som sätts för positiv samt nega-tiv test beror av vilket behov man har av sensitivitet samt specificitet. Vanliga gränser för positiv test är PC20 8 mg/mL alternativt PD20 8 µmol alternativt 1 600 µg.

Hos steroidnaiva astmapatienter har man funnit en mycket stark korrelation mellan grad av reaktivitet samt tecken till inflammation i de nedre luftvägarna mätt som inducerat sputumeosinofili (20). Grad av variabilitet varierar också efter sjukdomens svårig-hetsgrad (21,22) samt är relaterad till inflammation vid allergenprovokation (23,24). Hos patienter med kronisk astma är korrelationen mellan grad av hyper-reaktivitet samt grad av inflammation mer osäker, och uttalad BHR kan förekomma hos patienter utan morfologiska tecken till pågående inflammation i de nedre luftvägarna (25). Här kan grad av BHR i viss grad istället återspegla grad av strukturella föränd-

ringar (luftvägsremodellering) (26).Metakolinprovokation är värdefull som diagnos-

tiskt instrument för fastställande av BHR. Metakolin-test kan också till viss del användas både för att följa effekt av behandling och effekt av saneringsåtgärder avseende allergen eller andra irritativa stimuli (23). Ansträngningsprovokation/torrluftsprovokationBåde vid ansträngning och vid torrluftsprovokation är den provocerande principen ett hyperosmotiskt stimulus av respiratoriskt epitel i de nedre luftvä-garna. Vid ansträngning leder hyperventilation till ett ökat behov av befuktning av inandad luft. Detta provocerande stimulus kan ytterligare förstärkas ge-nom att man under ansträngning inandas kall torr luft (27). Vid ansträngningsprovokation är det vik-tigt att man strävar efter en maximal ansträngning under loppet av sex till åtta minuter, utan föregående uppvärmning. Graden av ansträngning bör helst vara > 85 % av maximal kapacitet och grad av hyperventi-lation(minutvolym)börhelstvara35×FEV1s (28). Ett fall i FEVpå>10%under1–10minuter efteransträngning är en positiv test (EIB = Exercise In-ducerad Bronkialobstruktion). De inflammatoriska mekanismerna vid EIB är inte helt kartlagda. Hos pa-tienter med atopisk astma finner man en klar korrela-tion mellan förhöjda nivåer av NO i utandningsluften (29), liksom till grad av eosinofili i inducerat sputum (30). EIB föreligger emellertid också hos patienter med icke-atopisk astma och vid båda tillstånden fö-refaller mastcellsaktivering och leukotrieninducerad inflammation ha en väsentlig roll (31).

Ansträngningstest kan utföras som en så kallad free running test, där patienten instrueras att springa till gränsen av sin förmåga under 6–8 minuter. Spirometri medFEVtasinnan,efter1;2;4;8samt15minuter.Vid värdering av behandlingseffekt och uppföljning bör testen standardiseras, helst i laboratoriemiljö, så att man är säker på att samma provokation ges vid alla tillfällena.

I jämförelse med metakolin är EIB mindre sensitiv, men sannolikt mer relaterad till pågående inflamma-torisk aktivitet (30,32).MannitolMannitol i likhet med ansträngningstest utövar sin provokation i form av ett hyperosmolärt stimulus. Mannitol inhaleras som pulver i förfyllda kapslar och gradavresponsangessomFEVPD15,dvs.denku-mulativadossomgerettfalliFEV15%jämförtba-seline. Ett färdigt testkit (Aridol) finns på marknaden med högsta kumulativa dos 635 mg mannitol.

Överensstämmelsen mellan mannitolpositivitet samt EIB förefaller god (33) och testen har en god reproducerbarhet vid upprepade provokationer (34). En ökad reaktivitet mot mannitol förefaller, i likhet med en ökad mängd eosinofila i sputum, att predikte-ra en astmaförsämring vid kontrollerad dossänkning av inhalationssteroider (35). Mannitolreaktiviteten minskar också vid ökad antiinflammatorisk behand-



ling(36).Fördelenmedmannitolprovokationärattdenlätt kan genomföras inom såväl sluten som öppen vård. En nackdel kan vara att specificiteten är något lägre än t.ex. histamin eller metakolin och att en negativ test inte nödvändigtvis utesluter aktiv astma (37), dvs. inte alla patienter med aktiv astma har positiv test.

SammanfattningModern astmabehandling förutsätter att man för-utom att se till uppnådda behandlingsmål och lung-funktion också i möjligaste mån samlar och värderar information kopplad till underliggande sjukdomsak-tivitet. Att styra behandlingen enbart utifrån PEF-nivå har visat sig vara otillräckligt. Däremot förefal-ler PEF-variabilitet över dygnet kombinerat meden konsekvent symtomanamnes att vara ett bra och enkelt instrument som också på ett enkelt sätt kan användas i primärvården.

Mätning av kväveoxid i utandningsluften (ENO) är enkel att utföra och har en potential att kunna användas i såväl primär- som sekundärvården. För-höjda nivåer ses framför allt vid allergisk astma och förefaller vara associerade med i första hand eosinofil inflammation. Metoden kan vara av värde både vid monitorering av miljöåtgärder samt värdera effekt av insatt antiinflammatorisk behandling, framför allt ef-fekt av inhalerat kortison. Nackdelen är att inte all inflammation återspeglar sig i förhöjt NO och meto-den har sin begränsning vid icke-allergisk astma samt hos astmapatienter som samtidigt röker eller har en pågående luftvägsinfektion. Nuvarande kostnad för utrustning kan också vara ett hinder för en mer om-fattande användning i primärvården.

Bronkiell hyperreaktivitet är ett kardinalsymtom vid astma och återspeglar bakomliggande patofy-siologi. Metakolinreaktivitet har en hög sensitivitet men nackdelen att hyperreaktivitet kan kvarstå även vid frånvaro av aktuell cellulär inflammation. Direkta metoder för mätning av bronkiell hyperreaktivitet är inte användbara vid monitorering av astma i primär-vården.

Indirekta metoder som torrluftsprovokation, ade-nosinmonofosfat samt mannitol förefaller bättre kunna återspegla underliggande inflammation. Mannitolpro-vokation är enkel att utföra och kräver minimalt med utrustning. Mannitol kan möjligen komplettera mät-ning av NO där mannitol återspeglar även icke eosi-nofilinflammation.Förallaicke-invasivatestergälleremellertid att en negativ test inte nödvändigtvis ute-sluter signifikant sjukdomsaktivitet. Man måste därför ofta kombinera flera tester inkluderande en noggrann anamnes för att få en mer fullständig bild över situa-tionen. I rätt situation på rätt patient förefaller både indirekt provokationstest samt mätning av ENO vara parametrar som möjliggör en bättre sjukdomskon-troll med minskad risk för exacerbationer samtidigt som den antiinflammatoriska medicineringen kan hållas på oförändrad eller till och med lägre nivå.

Fortfarandesaknasstudiersombelysernyttanavnyametoder för monitorering av astma i primärvård. Därför kommer val av metoder för monitorering av astma i vardagssjukvård även i framtiden att variera utifrån den vårdnivå där patienten behandlas och kontrolleras. Referenser1. Van Ganse E, et al. Persistent asthma: disease control, resour-

ce utilisation and direct costs, Eur Respir J 2002;20:260–7.2. Gibson PG. Monitoring the patient with asthma: an evidence-

based approach. J Allergy Clin Immunol 2000;106:17–26.3. Global Initiative For Asthma (GINA). Global Strategy for

Asthma Management and Prevention. NHLBI/WHO Work-shop Report, updated 2005. NIH Publication No 02–3659. (www.ginasthma.com)

4. RabeKF,Vermeire PA, Soriano JB, et al.Clinicalmanage-mentof asthma in1999: the asthma insigh europé (AIRE)study. Eur Respir J 2000;16:802–7.

5. Reddel HK, Marks GB, Jenkins CR. When can personal best peak flow be determined for asthma action plans? Thorax 2004;59(11):922–4.

6. Canadian asthma consensus report, 1999. CMAJ 1999;161(11 Suppl).

7. Brand PL, Duiverman EJ, Waalkens HJ, et al. Peak flow va-riation in childhood asthma: correlation with symptoms, air-ways obstruction, and hyperresponsiveness during long-term treatment with inhaled corticosteroids. Dutch CNSLD Study Group. Thorax 1999;54(2):103–7.

8. Behandling av astma och KOL. En systematisk kunskapssam-manställning. Stockholm: SBU Statens beredning för medi-cinsk utvärdering. 2000, Rapport nr 151.

9. Teeter JG, Bleecker ER. Relationship between airway ob-struction and respiratory symptoms in adult asthmatics. Chest 1998;113(2):272–7.

10. The BTS/SIGN British Guideline on the Management of Asthma (Thorax 2003;Vol 58;Supplement I), April 2004 Up-date, http://www.brit-thoracic.org.uk

11. Nathan RA, Sorkness CA, Kosinski M, et al. Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma control. J Allergy Clin Immunol 2004;113(1):59–65.

12. SchatzM,SorknessCA,Li JT, et al.AsthmaControlTest:reliability, validity, and responsiveness in patients not previ-ously followed by asthma specialists. J Allergy Clin Immunol 2006;117(3):549–56.

13. Ehrs PO, Nokela M, Stallberg B, et al. Brief questionnaires for patient-reported outcomes in asthma: validation and useful-ness in a primary care setting. Chest 2006;129(4):925–32.

14. Green RH, Brightling CE, McKenna S, et al. Asthma exacer-bations and sputum eosinophil counts: a randomised control-led trial. Lancet 2002;360(9347):1715–21.

15. Berry MA, Shaw DE, Green RH, et al. The use of exhaled nitric oxide concentration to identify eosinophilic airway in-flammation: an observational study in adults with asthma. Clin Exp Allergy 2005;35(9):1175–9.

16. Zietkowski Z, Bodzenta-Lukaszyk A, TomasiakMM, et al.Comparison of exhaled nitric oxide measurement with con-ventional tests in steroid-naive asthma patients. J Investig Al-lergol Clin Immunol 2006;16(4):239–46.

17. Tsujino I, Nishimura M, Kamachi A, et al. Exhaled nitric oxide--is it really a good marker of airway inflammation in bronchial asthma? Respiration 2000;67(6):645–51.

18. McSharry CP, McKay IC, Chaudhuri R, et al. Short and long-term effects of cigarette smoking independently influence exhaled nitric oxide concentration in asthma. J Allergy Clin Immunol 2005;116(1):88–93.

19. Lundgren R, Söderberg M, Rosenhall L, et al. Develop-ment of increased airway responsiveness in two nurses per-forming methacholine and histamine challenge tests. Allergy 1992;47(2):188–9.



20. Louis R, Sele J, Henket M, et al. Sputum eosinophil count in a large population of patients with mild to moderate steroid-naive asthma: distribution and relationship with methacholine bronchial hyperresponsiveness. Allergy 2002;57(10):907–12.

21. JuniperEF,Kline PA,VanzieleghemMA, et al. Long-termeffects of budesonide on airway responsiveness and clinical asthma severity in inhaled steroid-dependent asthmatics. Eur Respir J 1990;3(10):1122–7.

22. Avital A, Godfrey S, Springer C. Exercise, methacholine, and adenosine 5’-monophosphate challenges in children with asthma: relation to severity of the disease. Pediatr Pulmonol 2000;30(3):207–14.

23. Peroni DG, Boner AL, Vallone G, et al. Effective aller-gen avoidance at high altitude reduces allergen-induced bronchial hyperresponsiveness. Am J Respir Crit Care Med 1994;149(6):1442–6.

24. RiccioniG,DiStefanoF,DeBenedictisM,etal.Seasonalva-riability of non-specific bronchial responsiveness in asthmatic patients with allergy to house dust mites. Allergy Asthma Proc 2001;22(1):5–9.

25. Lundgren R, Söderberg M, Hörstedt P, et al. Morphological studies of bronchial mucosal biopsies from asthmatics before and after ten years of treatment with inhaled steroids. Eur Re-spir J 1988;1(10):883–9.

26. Ward C, Reid DW, Orsida BE, et al. Inter-relationships bet-ween airway inflammation, reticular basement membrane thickening and bronchial hyper-reactivity to methacholine in asthma; a systematic bronchoalveolar lavage and airway biopsy analysis. Clin Exp Allergy 2005;35(12):1565–71.

27. Carlsen KH, Engh G, Mørk M, et al. Cold air inhalation and exercise-induced bronchoconstriction in relationship to me-tacholine bronchial responsiveness: different patterns in asth-matic children and children with other chronic lung diseases. Respir Med 1998;92(2):308–15.

28. Spiering BA, Judelson DA, Rundell KW. An evaluation of standardizingtargetventilationforeucapnicvoluntaryhyper-ventilationusingFEV1.JAsthma2004;41(7):745–9.

29. Rouhos A, Ekroos H, Karjalainen J, et al. Exhaled nitric oxide and exercise-induced bronchoconstriction in young male cons-cripts: association only in atopics. Allergy 2005;60(12):1493–8.

30. Hallstrand TS, Moody MW, Aitken ML, et al. Airway immu-nopathology of asthma with exercise-induced bronchocon-striction. J Allergy Clin Immunol 2005;116(3):586–93.

31. Hallstrand TS, Moody MW, Wurfel MM, et al. Inflammatory basis of exercise-induced bronchoconstriction. Am J Respir Crit Care Med 2005;172(6):679–86.

32. OtaniK,KanazawaH,FujiwaraH,etal.Determinantsoftheseverity of exercise-induced bronchoconstriction in patients with asthma. J Asthma 2004;41(3):271–8.

33. HolzerK,AndersonSD,ChanHK,etal.Mannitolasachal-lenge test to identify exercise-induced bronchoconstriction in elite athletes. Am J Respir Crit Care Med 2003;167(4):534–7.

34. Barben J, Roberts M, Chew N, et al. Repeatability of bron-chial responsiveness to mannitol dry powder in children with asthma. Pediatr Pulmonol 2003;36(6):490–4.

35. Leuppi JD, Salome CM, Jenkins CR, et al. Predictive mar-kers of asthma exacerbation during stepwise dose reduc-tion of inhaled corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med 2001;163(2):406–12.

36. Brannan JD, Koskela H, Anderson SD, et al. Budesonide re-duces sensitivity and reactivity to inhaled mannitol in asthma-tic subjects. Respirology 2002;7(1):37–44.

37. Koskela HO, Hyvärinen L, Brannan JD,et al. Sensitivity and validity of three bronchial provocation tests to demon-strate the effect of inhaled corticosteroids in asthma. Chest 2003;124(4):1341–9.



Långverkande β2-agonisterKjell Larsson, Anders Lindén

Inställningen till behandling av astma med farmaka som stimulerar β2-adrenerga receptorer har föränd-rats något under det senaste decenniet. Fram tillför några år sedan rekommenderades kortverkande β2-agonister för lindring av tillfälliga astmasymtom. Idag finns data som stöder att även en långverkande β2-agonist (formoterol) kan användas vid tillfälliga symtom och ett flertal studier ger starkt stöd för att kombinationen inhalationssteroid och långverkande β2-agonist kan ges såväl som underhållsbehandling som vid behov. Evidensen är idag ännu starkare för att underhållsbehandling med långverkande β2-ago-nister skall ske i kombination med glukokortikoider i inhalationsform. Under senare år har vi kunnat följa en förnyad debatt om negativa effekter och risk för ökad mortalitet vid kontinuerlig behandling med β2-agonister.

Underhållsbehandling med långverkande β2-agonisterI en Cochranerapport konkluderas att långverkande β2-agonister är av mycket stort värde som tillägg vid underhållsbehandling av astmatiker som står på in-halationssteroider (1). I denna rapport bedöms 85 studier, 60 för salmeterol och 25 för formoterol. I 32 av studierna var behandlingstiden två till fyra veckor och i de övriga 53 studierna var behandlingstiden 12–52 veckor. I 64 av studierna gavs samtidigt en inhalationssteroid eller kromoglikat. Man fann över-tygande stöd för att tillägg av långverkande β2-ago-nister har en positiv effekt på lungfunktion, symtom, behov av tillfällig extramedicinering och livskvalitet vid underhållsbehandling av astma.

SäkerhetsaspekterBehandling av astma med läkemedel som stimulerar β-receptorer har pågått sedan mer än 100 år. Under tidigt 1960-tal introducerades den första selektiva β-agonisten för inhalationsbruk, isoprenalin, som stimulerar både β1- och β2-receptorer. Man notera-de under 1960-talet en ökande mortalitet hos unga astmatiker i flera länder och i England fann man en ökning av mortaliteten mellan 1960 och 1965 som framförallt drabbade yngre astmatiker (2). Eftersom man under denna tidsperiod noterade an kraftigt ökad förskrivning av isoprenalin framlades teorin om ett samband mellan mortalitet och användning av β2-agonister, men något säkert kausalsamband påvisades inte (3). Mot slutet av 1960-talet minskade förskriv-ningen av isoprenalin vilket sammanföll tidsmässigt med minskande astmamortalitet. Detta togs som yt-terligare ett tecken på ett samband vilket emellertid ifrågasattes av vissa eftersom mortaliteten sjönk snab-

bare än den minskade förskrivningen. En teori var att astmatiker, i och med introduktionen av isoprenalin, fick en övertro på sitt läkemedel och underlät att söka i tid för sina akuta astmasymtom. Denna teori kunde dock inte verifieras (4).

På Nya Zeeland noterades en ökning av astmamor-taliteten under 1970-talet och en topp i mortalite-ten iakttogs under de första åren på 1980-talet. Man misstänkte även här medicinering som orsak (5) men, återigen, något säkert kausalsamband påvisades inte. I studier från Nya Zeeland visades ett samband mel-lan astmamortalitet och behandling med β-agonister men att detta samband framförallt gällde vid behand-ling med fenoterol (6–8). En senare kanadensisk stu-die bekräftade de nya zeeländska undersökningarnamen här kunde inte en specifik substans utpekas (9). Tolkningen att β-agonisterna var orsak till den ökade mortaliteten ifrågasattes och framförallt hävdades att användning av β-agonister kunde ses som en markör för astmans svårighetsgrad och att det snarare var sjuk-domens svårighetsgrad som förklarade mortaliteten.

I en randomiserad, dubbelblind, 16 veckor lång studie jämfördes säkerheten vid behandling med sal-butamol 0,2 mg × 4 och salmeterol 50 µg × 2 hos 25 180 astmapatienter (10). Övrig terapi bibehölls oförändrad under studien vilket innebar att 69 % av patienterna erhöll regelbunden behandling med en inhalationssteroid. Man fann ingen skillnad i morta-litet, sjukhusbesök eller andra allvarliga astmakompli-kationer mellan grupperna. Antalet astmatiker som avbröt studien på grund av astmakomplikationer var högre i salbutamolgruppen än i salmeterolgruppen.

Redan i en av de första öppna kliniska prövning-arna av salmeterol noterades en försämring av astman och ett minskat bronkdilaterande svar på salbutamol, hos en av elva astmapatienter efter en längre tids be-handling med salmeterol (11). Till detta kommer nu liknande evidens från nya, stora och kontrollerade studier.

I en 28 veckor lång dubbelblindstudie (den s.k. SMART-studien) undersöktes mortalitet hos astma-patienter som randomiserades till behandling med salmeterol 42 µg × 2 eller placebo (12). Enligt beräk-ningarna bedömdes en studiepopulation på 60 000 patienter som nödvändig men studien avbröts vid en interimsanalys av 26 355 patienter på grund av ökad mortalitet och livshotande tillstånd relaterade till astma och luftvägssjukdom i salmeterolgruppen. I salmeterolgruppen iakttogs en ökad risk för livsho-tande astmaexacerbationer som krävde ventilations-hjälp med eller utan intubation eller astmarelaterad död (RR 1,7; 95 % konfidensintervall 1,0–2,9), mor-talitet relaterad till luftvägssjukdom (RR 2,2; 95 %



konfidensintervall 1,0–4,4) och astmarelaterad död (RR 4,4; 95 % konfidensintervall 1,2–15,3). Vid subgruppsanalyser framkom det att ökad risk för livs-hotande astmaexacerbationer/astmarelaterad död (RR 4,9; 95 % konfidensintervall 1,7–14,4) och livs-hotande tillstånd/död relaterad till luftvägssjukdom (RR 4,1; 95 % konfidensintervall 1,5–10,9) förelåg hos afro-amerikaner. Vidare analyser visade att den ökade risken för livshotande astmaexacerbationer/astmarelaterad död gällde dem som inte samtidigt med salmeterol behandlades med inhalationssteroi-der (livshotande astmaexacerbationer/astmarelaterad död: RR 4,6; 95 % konfidensintervall 1,6–13,7, livs-hotande tillstånd/död relaterad till luftvägssjukdom: RR 2,8; 95% konfidensintervall 1,2–6,6). Förfat-tarna spekulerar i att skillnader i rent fysiologiska be-handlingseffekter, genetiska faktorer och/eller olika beteendemönster kan förklara utfallet.

I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrol-lerad studie av astmatiker som under sex veckor (run in) behandlades med inhalationssteroider (triamcino-lon 0,4 mg × 2) ändrades astmabehandlingen till mo-noterapi med salmeterol i en grupp, till placebo i en grupp medan den tredje gruppen fortsatte behand-lingen med triamcinolon (13). Efter behandlingspe-rioden, som varade 16 veckor, behandlades samtliga patienter med placebo under sex veckor (run out). Man fann en signifikant högre risk för astmaförsäm-ring och/eller exacerbationer i salmeterolgruppen (n = 54) än i den grupp som fortsatte behandlingen med triamcinolon (n = 54). Däremot fann man ingen skillnad mellan salmeterol och steroidgruppen vad gäller effekt på enkla lungfunktionsmått, symtom-bedömning, livskvalitet och vid behovsmedicinering. Under de avslutande sex veckornas behandling med placebo (run out) observerades ingen skillnad mellan salmeterol- och triamcinolongruppen med avseende på lungfunktion, bronkiell reaktivitet, behov av kort-verkande β2-agonists eller astmasymtom.

I en meta-analys av 19 studier som tillsammans in-kluderat 33 826 astmapatienter fann man ökad risk för astmadöd (OR 3,5; 95 % konfidensintervall 1,3–9,3), livshotande astmaexacerbationer (OR 1,8; 95 % konfi-densintervall 1,1–2,9), astmaexacerbationer som kräv-de sjukhusvård (OR 2,6; 95 % konfidensintervall 1,6–4,3) och sjukhusvård på grund av astma hos vuxna och barn som behandlades med salmeterol eller formoterol jämfört med placebo som tillägg till övrig behandling (14).Författarnaframhållerdockattdetlågaantaletdödsfall i studien gör konklusionerna osäkra. Dessut-om skall framhållas den ovan citerade SMART-studien i kraft av sin storlek i hög grad påverkade utfallet av denna meta-analys (12).

Wolfe och medarbetare fann ingen skillnad på ast-marelaterad försämring som krävde sjukhusvård hos astmatiker som behandlades med formoterol 24 µg × 2 + salbutamol vid behov, 12 µg × 2 + upp till 24 µg formoterol vid behov, 12 µg × 2 + salbutamol vid be-

hov och placebo + salbutamol vid behov i en rando-miserad, dubbelblind, parallellgruppstudie av 2 085 astmatiker (15). Astmaexacerbationer iakttogs i lägre frekvens hos de som tog formoterol regelbundet samt vid behov än i de andra tre grupperna. Övrig behandling gavs enligt gällande rekommendationer vilket innebar att 62 % av patienterna regelbundet behandlades med ”antiinflammatoriska” läkemedel, vilket i de flesta fall innebar behandling med inhala-tionssteroider.

Behandling av akuta astmaexacerbationer och tillfälliga symtomSedan Läkemedelverkets rekommendationerna från 2002 har behandling av akuta exacerbationer vid ast-ma inte ändratsmycket. Fortfarande ges inhalationav kortverkande β2-agonister i den akuta situationen. Som påpekades i föregående rekommendationer byg-ger denna terapitradition på en omfattande klinisk er-farenhet men kontrollerade kliniska studier saknas.

Vad gäller behandling av tillfälliga symtom har synsättet på β2-agonisterna förändrats under senare år. Det finns nu ett flertal studier som visat att for-moterol ger god klinisk effekt även när det ges vid behov (16–18). Säkerhetsdata från dessa studier ty-der inte på att det innebär någon nackdel att använda formoterol istället för kortverkande β2-agonister som terbutalin och salbutamol.

Det finns nu även övertygande dokumentation som talar för att en kombination av långverkande β2-agonist och inhalationssteroid kan ges vid behandling av tillfälliga symtom hos patienter som står på under-hållsbehandling med denna kombination.

Effekter av långverkande β2-agonisterFarmakasomstimulerarβ2-receptorer ger upphov ett flertal effekter som är gemensamma för hela grup-pen av läkemedel. Det rör sig om klasseffekter och de långverkande β2-agonisterna synes framförallt utöva effekter som är mycket snarlika effekterna hos kortverkande β2-agonister. Skillnaden mellan å ena sidan de kortverkande β2-agonisterna salbutamol och terbutalin och å andra sidan de långverkande β2-agonisterna salmeterol och formoterol är således i första hand effektdurationen. Orsaken till den långa durationen förefaller till del men inte enbart orsakas av den högre fettlösligheten hos de långverkande β2-agonisterna (19,20). Både salmeterol och formoterol är dessutom höggradigt β2-receptorselektiva. Salme-terol är en partiell agonist medan formoterol är i det närmaste en full agonist. Fysiologiskaochfarmakologiskastudieravβ2-ago-

nisters effekter är i huvudsak utförda för mer än ett decennium sedan och majoriteten av dagens kunskap grundas på studier av kortverkande β2-agonister. Ett flertal effekter av β2-agonister är beskrivna och det är



svårt att klargöra i vilken utsträckning varje enskild effekt bidrar till det kliniska svaret på behandling hos patienter med astma.

I första hand har den positiva effekten av β2-ago-nister vid behandling av astma tillskrivits den relax-erande effekten på glatt bronkialmuskulatur. Andra tänkbart positiva effekter är hämning av nervimpul-ser i parasympatiska ganglier (21), minskat vaskulärt plasmaläckage (22), ökad kontraktilitet i diafragma (23), stimulering av mukociliär transport (24) samt minskning av trycket i lungkretsloppet (25). Till det-ta kommer påverkan på inflammatoriska mekanismer, där både potentierande och inhiberande mekanismer finns beskrivna. Vad gäller β2-agonisters potentiering av inflammatoriska mekanismer föreligger i första hand experimentella evidens och det saknas över-tygande dokumentation i kliniska studier (26–28). Dock är det viktigt att notera att dessa potentiellt negativa effekter förefaller kunna utsläckas av gluko-kortikoider. Därtill är betydelsen av tolerans i detta sammanhang inte klarlagd. Vad gäller inhibering av inflammatoriska mekanismer har det under senare år flera kliniska studier publicerats men dessa har inte lett fram till en klar bild av hur β2-agonister påver-kar inflammationen vid astma och det finns inga data som klargör vad eventuella effekter på inflammato-riska mekanismer har för betydelse för den kliniska effekten vid astma. Under senare år har den glatta luftvägsmuskulaturen fått ny aktualitet efter att man visat att denna vävnad är aktivt involverad i luftvägar-nas inflammatoriska svar. Det finns nu också kliniska data som talar för att långverkande β2-agonister kan hämma frisättningen av inflammatoriskt aktiva sub-stanser från glatt bronkialmuskulatur (29) och andra inflammatoriskt aktiva celler i luftvägarna.

Ogynnsamma effekter vid behandling med β2-ago-nister är tremor (30), hjärtklappning, sänkning av ex-tracellulär kaliumkoncentration (31) och hypoxi hos patienter med pågående luftvägsobstruktion (32). Tremor, hjärtklappning och sänkning av extracellulär kaliumkoncentration har i flera studier iakttagits även vid behandling med långverkande β2-agonister.

ToleransutvecklingLiksom för andra 7-TM-receptorer (i cellmembranet belägna receptorer vars proteinkedja passerar cell-membranet sju gånger) utvecklas tolerans mot effek-ter av receptorstimulering när receptorn stimuleras. Detta gäller även β-adrenerga receptorer. Den kliniska betydelsen av denna toleransutveckling har varit före-mål för omfattande diskutioner. Toleransutveckling gentemot den skyddande effekten av salmeterol har visats mot bronkkonstriktoriska stimuli som metako-lin (33,34), adenosin (34) och ansträngning (35,36). Tolerans mot skyddseffekt mot ansträngningsutlöst bronkkonstriktion har även visats vid behandling med formoterol (37). I en studie av Cockcroft och medarbetare visades tolerans mot den skyddande ef-

fekten av salbutamol gentemot allergen-inducerad bronkkonstriktion efter kontinuerlig behandling med salbutamol (38). Den skyddande effekten av β2-ago-nister försvinner inte helt under pågående behandling och den kvarvarande effekten är signifikant bättre än placebo efter åtta veckors behandling (33).

De flesta undersökningar visar att det inte utvecklas tolerans mot den bronkvidgande effekten av β2-ago-nister men det finns även data som talar emot detta (39). Den kliniska betydelsen av toleransutveckling sy-nes vara av liten betydelse men är inte helt klarlagd.

Den eventuella betydelsen av toleransutveckling hos β-adrenerga receptorer på andra celltyper (in-flammatoriska celler, kärl etc.) är inte studerad.

β2-ReceptorpolymorfismUnder senare tid har studier i syfte att belysa betydel-sen av β2-receptorpolymorfier för kliniskt svar på β2-receptorstimulering och desensitisering publicerats. Framföralltharvarianteravaminosyroripostion16och 27 tilldragit sig intresse (40,41). Möjligen inne-bär kontinuerlig behandling med β2-agonister till patientermedhomozygotiförargininiposition16en negativ inverkan på lungfunktion (42) och större risk för astmaexacerbationer (43). Det finns även data som indikerar att variationer i position 27 påverkar benägenheten för autolog desensitisering (41).

SammanfattningLångverkande β2-agonister har en väl dokumenterad god effekt vid underhållsbehandling av astma men skall endast ges i kombination med inhalationssteroider.

Kortverkande β2-agonister har ingen plats vid un-derhållsbehandling av astma.

Vid tillfälliga astmabesvär kan kortverkande β2-agonister eller formoterol ges.

Den kliniska betydelsen av toleransutveckling är oklar. Tolerans vad gäller den skyddande effekten mot bronkkonstriktoriska stimuli är inte total och skyddet är bättre än för placebo vid regelbunden terapi.

Den kliniska betydelsen av β2-receptorpolymor-fism är inte klarlagd.Referenser1. Walters EH, Walter JAE, Gibson MDP. Long-acting beta2-

agonists for stable chronic asthma (Review). The Cochrande Library 2006;(4):1–224. http://www.thecochranelibrary.com

2. SpeizerFE,DollR,HeafP.Observationsonrecentincreaseinmortality from asthma. Br Med J 1968;1(5588):335–9.

3. SpeizerFE,DollR,HeafP,etal.Investigationintouseofdrugspreceding death from asthma. Br Med J 1968;1(5588):339–43.

4. FraserPM,SpeizerFE,WatersSD,etal.Thecircumstancespreceding death from asthma in young people in 1968 to 1969. Br J Dis Chest 1971;65(2):71–84.

5. Wilson JD, Sutherland DC, Thomas AC. Has the change to beta-agonists combined with oral theophylline increased cases of fatal asthma? Lancet 1981;1(8232):1235–7.

6. Crane J, PearceN, Flatt A, et al. Prescribed fenoterol anddeath from asthma in New Zealand, 1981-83: case-control study. Lancet 1989;1(8644):917–22.

7. Grainger J, Woodman K, Pearce N, et al. Prescribed fenoterol and death from asthma in New Zealand, 1981–7: a further case-control study. Thorax 1991;46(2):105–11.



8. Pearce N, Grainger J, Atkinson M, et al. Case-control study of prescribed fenoterol and death from asthma in New Zealand, 1977-81. Thorax 1990;45(3):170–5.

9. SpitzerWO,SuissaS,ErnstP,etal.Theuseofbeta-agonistsand the risk of death and near death from asthma. N Engl J Med 1992;326(8):501–6.

10. CastleW,FullerR,HallJ,etal.Sereventnationwidesurveil-lance study: comparison of salmeterol with salbutamol in asth-matic patients who require regular bronchodilator treatment. Bmj 1993;306(6884):1034–7.

11. Lötvall J, Lunde H, Ullman A, et al. Twelve months treat-ment with inhaled salmeterol in asthmatic patients. Effects on beta 2-adrenoceptor function and inflammatory cells. Allergy 1992;47(5):477–83.

12. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, et al. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006;129(1):15–26.

13. LazarusSC,BousheyHA,FahyJV,etal.Long-actingbeta2-agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled cor-ticosteroidsinpatientswithpersistentasthma:arandomizedcontrolled trial. Jama 2001;285(20):2583–93.

14. Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, et al. Meta-ana-lysis: effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med 2006;144(12):904–12.

15. WolfeJ,LaforceC,FriedmanB,etal.Formoterol,24microgbid, and serious asthma exacerbations: similar rates compared with formoterol, 12 microg bid, with and without extra doses taken on demand, and placebo. Chest 2006;129(1):27–38.

16. Tattersfield AE, Lofdahl CG, Postma DS, et al. Comparison of formoterol and terbutaline for as-needed treatment of asthma: a randomised trial. Lancet 2001;357(9252):257–61.

17.MalolepszyJ,BoszormenyiNagyG,etal.SafetyofformoterolTurbuhaler at cumulative dose of 90 microg in patients with acute bronchial obstruction. Eur Respir J 2001;18(6):928–34.

18. PauwelsRA,SearsMR,CampbellM,etal.Formoterolasre-lief medication in asthma: a worldwide safety and effectiveness trial. Eur Respir J 2003;22(5):787–94.

19. Anderson GP, Linden A, Rabe KF. Why are long-ac-ting beta-adrenoceptor agonists long-acting? Eur Respir J 1994;7(3):569–78.

20.AnderssonP,LötvallJ,LindénA.Relaxationkineticsoffor-moterol and salmeterol in the guinea pig trachea in vitro. Lung 1996;174(3):159–70.

21. Rhoden KJ, Meldrum LA, Barnes PJ. Inhibition of choliner-gic neurotransmission in human airways by beta 2-adrenocep-tors. J Appl Physiol 1988;65(2):700–5.

22. Persson CG. The action of beta-receptors on microvascular endothelium or: is airways plasma exudation inhibited by beta-agonists? Life Sci 1993;52(26):2111–21.

23. Howell S, Roussos C. Isoproterenol and aminophylline im-prove contractility of fatigued canine diaphragm. Am Rev Re-spir Dis 1984;129(1):118–24.

24. Mossberg B, Strandberg K, Philipson K, et al. Tracheobron-chial clearance in bronchial asthma: response to beta-adreno-ceptor stimulation. Scand J Respir Dis 1976;57(3):119–28.

25. WagnerPD,DantzkerDR, IacovoniVE, et al.Ventilation-perfusion inequality in asymptomatic asthma. Am Rev Respir Dis 1978;118(3):511–24.

26.LindénA.Increasedinterleukin-8releasebybeta-adrenocep-tor ctivation in human tranfiormed bronchial epithelial cells. Br J Pharmacol 1996;119(2):402–6.

27. Korn SH, Jerre A, Brattsand R. Effects of formoterol and bu-desonideonGM-CSFandIL-8secretionbytriggeredhumanbronchial epithelial cells. Eyr Respir J 2001;17:1070–7.

28. SpoelstraFM,PostmaDS,HovengaH,etal.Additiveanti-inflammatory effect of formoterol and budesonide on human lung fibroblasts. Thorax 2002;57:237–41.

29. Remington TL, Digiovine B. Long-acting beta-agonists: anti-inflammatory properties and synergy with corticosteroids in asthma. Curr Opin Pulm Med 2005;11(1):74–8.

30.MarsdenCD,FoleyTH,OwenDA, et al. Peripheral beta-adrenergic receptors concerned with tremor. Clin Sci 1967;33(1):53–65.

31. Haalboom JR, Deenstra M, Struyvenberg A. Hypokalaemia indu-ced by inhalation of fenoterol. Lancet 1985;1(8438):1125–7.

32. Knudson RJ, Constantine HP. An effect of isoproterenol on ventilation-perfusion in asthmatic versus normal subjects. J Appl Physiol 1967;22(3):402–6.

33. Cheung D, Timmers MC, Zwinderman AH, et al. Long-term effects of a long-acting beta 2-adrenoceptor agonist, salme-terol, on airway hyperresponsiveness in patients with mild asthma. N Engl J Med 1992;327(17):1198–203.

34. O’Connor BJ, Aikman SL, Barnes PJ. Tolerance to the non-bronchodilator effects of inhaled beta 2-agonists in asthma. N Engl J Med 1992;327(17):1204–8.

35. Ramage L, Lipworth BJ, Ingram CG, et al. Reduced protec-tion against exercise induced bronchoconstriction after chro-nic dosing with salmeterol. Respir Med 1994;88(5):363–8.

36. Edelman JM, Turpin JA, Bronsky EA, et al. Oral montelukast compared with inhaled salmeterol to prevent exercise-induced bronchoconstriction.Arandomized,double-blindtrial.Exer-cise Study Group. Ann Intern Med 2000;132(2):97–104.

37. GarciaR,GuerraP,FeoF,etal.Tachyphylaxisfollowingre-gular use of formoterol in exercise-induced bronchospasm. J Investig Allergol Clin Immunol 2001;11(3):176–82.

38. Cockcroft DW, McParland CP, Britto SA, et al. Regular inha-led salbutamol and airway responsiveness to allergen. Lancet 1993;342(8875):833–7.

39. StormsW,ChervinskyP,GhannamAF,etal.Acomparisonofthe effects of oral montelukast and inhaled salmeterol on re-sponse to rescue bronchodilation after challenge. Respir Med 2004;98(11):1051–62.

40. Reihsaus E, Innis M, MacIntyre N, et al. Mutations in the gene encoding for the beta 2-adrenergic receptor in nor-mal and asthmatic subjects. Am J Respir Cell Mol Biol 1993;8(3):334–9.

41. Green SA, Turki J, Innis M, et al. Amino-terminal polymor-phisms of the human beta 2-adrenergic receptor impart dis-tinct agonist-promoted regulatory properties. Biochemistry 1994;33(32):9414–9.

42. IsraelE,DrazenJM,LiggettSB,etal.Theeffectofpolymor-phisms of the beta(2)-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000;162(1):75–80.

43. TaylorDR,DrazenJM,HerbisonGP,etal.Asthmaexacerba-tions during long term beta agonist use: influence of beta(2) adrenoceptor polymorphism. Thorax 2000;55(9):762–7.



Behandling av barn med inhalationssteroider – fysiologiska och kliniska effekter

Gunilla Hedlin, Göran Wennergren

Inledning Redan på 50-talet upptäcktes den goda effekten av glukokortikosteroider vid astma när perorala och pa-renterala steroider introducerades. De svåra biverk-ningarna med kortvuxenhet, cushingoida symtom och osteoporos sågs också, men accepterades efter-som alternativa behandlingar inte fanns. I början av 70-talet kom de lokala steroiderna för inhalation vil-ket revolutionerade behandlingen av astma. Kunskap om att inflammation utgör en viktig del i patogenesen till astma är det bärande underlaget för anti-inflam-matorisk behandling. I dagens konsensusrekommen-dationer intar inhalerade steroider en förstarangsplats vid underhållsbehandling av astma både hos barn och vuxna (1–3).

MekanismerGlukokortikosteroiderna påverkar Th2-cellernas cy-tokinproduktion så att IL-4 och IL-5- syntesen mins-kar och därmed infiltrationen med eosinofila granu-locyter. Sekundärt till detta minskar frisättningen av toxiska granulaeproteiner. Steroiderna påverkar också adhesionsproteinerna och minskar också därigenom cellinfiltrationen. Steroideffekterna är märkbara efter en till flera timmar. Den bronkiella hyperreaktiviteten avtar successivt under långtidsbehandling och lägger sig oftast på en stabil nivå efter ett halvt till ett års behandling. Efter en tids behandling minskar även antalet mastceller i epitelet. Därmed blir också den snabb-allergiska reaktionen svagare. Glukokortiko-steroidernas effekt på inflammatoriska celler sam-manfattas i Tabell I.

Minskad sjuklighet i astmaFörbarnöver småbarnsåldernhar stark korrelationvisats mellan ökad användning av inhalationssteroi-der och kraftig nedgång i antalet vårddagar för astma (5,6). Den viktigaste orsaken till den minskning av vårddagar på grund av astma som vi har sett under den senaste 20-årsperioden är utan tvekan under-hållsbehandling med inhalationssteroider.

Förändrat naturalförlopp?En dansk studie i början av 1990-talet tydde på att tidigt insatt behandling med inhalationssteroider för-bättrar förutsättningarna för normal lungfunktionsut-veckling hos barn med astma (7). Senare studier har dock visat mindre effekter än denna studie (8–10). Den ursprungliga danska studien innehöll dock san-nolikt barn med svårare astma än de senare studierna, vilket kan ha haft betydelse för skillnader i utfall.

I den amerikanska s.k. CAMP-studien fick man mindre luftrörsreaktivitet och bättre astmakontroll hos barn som behandlades med inhalationssteroid men inte bättre utveckling av lungfunktionen jäm-fört med de barn som fick nedocromil eller placebo (8). Inte heller i den s.k. PEAK-studien förändrade två år med tidigt insatt underhållsbehandling med inhalationssteroider naturalförloppet vad gäller astma eller lungfunktion hos förskolebarn med hög risk för astma (9). Liknande resultat har också rapporterats i dens.k.IFWIN-studiendärtidigtinsattbehandlingmed inhalationssteroider till spädbarn och småbarn med luftrörsobstruktiva besvär inte påverkade natu-ralförloppet avseende astma (10). Inte heller ändra-des lungfunktionsutvecklingen eller minskades luft-rörsreaktiviteten.

Tabell I. Glukokortikosteroidernas effekt på inflammatoriska celler (från 4).

Celltyp Effekter av glukokortikoiderMakrofag Markant hämning av bildningen av inflammatoriska

mediatorer och cytokinerT-cell Markant hämning av proliferation och cytokinbildning

(IL-4, IL-5)Mastcell Ingen effekt på IgE-medierad degranulering. Lokal

behandling minskar antalet epiteliala mastcellerEosinofil granulocyt Mycket liten effekt på degranulering och sekretion.

Hämning av cytokineffekter på eosinofila granulocyter. Minskad utmognad i benmärgen och förkortad överlev-nadstid. Markant minskat antal i luftvägar och blod

Neutrofil granulocyt Generellt sett mycket små effekter. Behandling med perorala steroider leder till lindrig neutrofili.

Endotelcell Minskat mikrovaskulärt läckage.



I den stora s.k. START-studien som syftade till att pröva om tidig intervention med en låg dos av inha-lationssteroid förhindrar allvarliga akuta astmaexacer-bationer och försämring av lungfunktionen, nästan halverades risken för att få en allvarlig astmaförsäm-ring för patienterna som randomiserats till budesonid (11). Patienterna i budesonidgruppen hade också fler besvärsfria dagar, färre steroidkurer och mindre behov av tilläggsbehandling. Dessa påtagliga effek-ter kontrasterade mot effekterna på lungfunktions-utvecklingen. Patienterna i budesonidgruppen hade visserligen signifikant bättre FEV1 efter ett och tre år jämfört med dem som randomiserats till placebo, men skillnaden var ytterst liten. Efter ett år var för-ändringen i FEV1 (efter luftrörsvidgare) i medeltal – 0,6 % av förväntat i budesonidgruppen jämfört med – 2,1 % i placebogruppen, dvs. skillnad 1,5 %. Efter tre år var motsvarande siffror – 1,8 % i budesonid-gruppen och – 2,7 % i placebogruppen, dvs. skillnad 0,9 % (11).

Indikationer, preparat och dos – effektförhållandenDaglig behandling med inhalationssteroider är moti-verad när barnet har symtom mer än två gånger per vecka och behöver β2-agonist för symtomlindring lika ofta eller oftare. Särskilt viktig är behandlingen hos barn med astma och pälsdjurs- eller kvalsterallergi. Hos dessa barn stimuleras den allergiska inflamma-tionen av daglig låg–högdosexponering av allergen i bådedaghems-ochskolmiljö(12).Fyraolikainhala-tionssteroider finns på den svenska marknaden (be-klometason, budesonid, flutikason och mometason). Flutikason, budesonid och mometason verkar hamindre systemeffekt än beklometason. Vissa studier talar för att flutikason per µg har 50–100 % större ef-fekt än motsvarande mängd budesonid. Dosjämför-ande studier för de olika inhalationssteroiderna är dock svåra att bedöma eftersom såväl substanser som inhalatorer har olika egenskaper. Det tycks även fin-nas individuella skillnader när det gäller vilken steroid ett barn svarar bäst på. Dosen av en inhalationsste-roid måste därför anpassas individuellt.

I SBU:s kunskapssammanställning från år 2000 påpekades att det har varit svårt att påvisa ett dos–ef-fektförhållande för inhalationssteroider (13). En slut-sats har blivit att det i regel krävs en fyrdubbling av dosen för att kunna påvisa en signifikant effektskillnad (14). Den flacka dos–effektkurvan, tillsammans med den risk som finns för biverkningar vid höga doser av inhalationssteroider, talar starkt för att begränsa användningen av höga doser i långvarig underhålls-behandling.

Kontroll av astmasymtom och exacerbationerSBU-sammanställningen redovisade för barn tre placebokontrollerade studier av inhalationssteroider

vid behandling av astma med studietietid på ett år eller mer (15–17). En holländsk 22-månaders-stu-die visade att budesonid 600 µg/dag hade bättre ef-fekt på symtom och exacerbationer än placebo (15). Den maximala effekten på symtom och lungfunktion uppnåddes inom två månader medan den bronkiella hyperreaktiviteten minskade under hela studietiden. En andra studie visade att beklometason i dosen 400 µg/dag till barn med stabil astma gav bättre effekt på symtom och bronkiell hyperreaktivitet än både salmeterol och placebo (16). I en tredje studie värderades symtom och livskvalitet (17). Inhalations-steroider gav signifikant bättre effekt än placebobe-handling både avseende barnets symtom och föräld-rarnas upplevelse av sitt sjuka barns påverkan på deras livskvalitet.

Inhalationssteroider skyddar även mot ansträng-ningsutlöst astma testat med arbetsprov utfört utan skydd av β2-stimulerare (18–20).

BeredningsformerBudesonid finns både som dosaerosol, inhalations-vätskaochpulverförinhalation.Flutikasonfinnssompulver för inhalation (flutikason finns också i dosa-erosol som kombinationspreparat tillsammans med salmeterol). Mometason finns som pulver för inhala-tion. Spray givet via metallspacer tar bort problemet med elektrostatisk laddning och förlust av läkemedel i inhalationskammaren, vilket kan vara fallet vid an-vändningavplastspacer.Flutikasonfinnsipulverformmed fyra dosstyrkor, 50; 100; 250 och 500 µg. Bu-desonid finns i två styrkor för pulverinhalation, 200 och 400 µg och 100 och 200 µg i inhalationsaerosol. Mometason finns i två styrkor för pulverinhalation, 200 och 400 µg.

Inhalationsaerosol och nebuliseringslösning an-vänds mest till småbarn för periodisk eller regel-bunden behandling. Vid periodisk behandling bör startdosen ges fyra gånger per dygn de första två till tre dygnen, medan underhållsbehandling kan startas med två-dosering och eventuellt övergå till engångs-dosering när barnet är symtomfritt.

BiverkningarBiverkningar ses mycket sällan vid underhållsbehand-ling med doser < 400 µg/dygn budesonid eller flu-tikason och består av heshet, växt av candida i mun och svalg. Bortsett från den övergående påverkan på längdtillväxten som diskuteras nedan, ses endast i en-staka fall av påverkan på längdtillväxten. Vid behov av doser > 500 µg/dygn ökar risken något för tillväxt-påverkan. Alla barn som behöver inhalationssteroider dagligen mer än tre månader per år skall följas avse-ende tillväxt minst en till två gånger per år. Dosen skall dock alltid titreras ner till lägsta dos som ger symtomfrihet. Vid misstanke om påverkan på längd-tillväxten ska dosen om möjligt sänkas för att se om återhämtning fås, vilket är den säkraste indikationen



på att det rört sig om en steroideffekt. Hos enstaka barn är astmasjukdomen så svår att en dossänkning inte kan göras. En endokrinologisk utredning för kortvuxenhet görs då liksom om en dossänkning inte ger någon återhämtning i tillväxt.

Systemeffekt av inhalationssteroider går att mäta med känsliga metoder såsom dygnskurva med kortisol i se-rum, även vid doser omkring 400 µg/dygn. Detta är dock inte en biverkan utan en anpassning av kroppen till utifrån tillfört kortison. Det innebär inte nedsatt tolerans mot stress och dosökning behöver därför inte göras på grund av feber eller någon annan form av fy-sisk stress. Med knemometri (mätning av underbenets längd) kan systemeffekt också registreras. LängdtillväxtVid studier av eventuella effekter på längdtillväxten är det avgörande effektmåttet slutlig kroppslängd ef-ter pubertet. I praktiken är sådana studier svåra att genomföra. Därför har man i regel fått nöja sig med att följa längdtillväxten under något eller några år. Däremot saknar korttidsstudier med så kallad kne-mometri klinisk relevans för bedömning av effekt på längdtillväxt.

Astma kan i sig ge en hämning av längdtillväxten som tycks vara relaterad till astmans svårighetsgrad. Dessa barn, i synnerhet pojkar, får även en försenad pubertet vilket ger en längre tillväxtperiod som kom-penserar för den tillfälliga tillväxtretardationen (21). Den slutliga kroppslängden blir därmed normal (22). Peroral långtidsbehandling ger däremot en tillväxt-hämning som kan bli bestående. Bedömningen av studier på inhalationssteroiders inverkan på längdtill-växten försvåras därför både av sjukdomens inverkan och av tidigare peroral steroidbehandling.Inhalationssteroiders inverkan på längdtillväxt under något eller några år finns numera beskrivet i relativt många studier (8,23–26). Det finns dock endast få kontrollerade studier av effekt på längdtillväxt under mer än ett år. Små effekter på längdtillväxten finns visade för beklometason i doser ≥ 400 µg.

Effekten av inhalationssteroider på längdtillväxten ses framför allt vid behandlingsstarten och är sanno-likt övergående. I CAMP-studien som följde barn med lindrig till måttlig astma fann man i den grupp som behandlades med inhalationssteroid (budesonid 400 µg/dag) en liten, men övergående, minskning av tillväxthastigheten (8). Barnen var mellan fem och tolv år när de gick in i studien och de följdes i fyra till sex år.

I START-studien växte barnen i budesonidgrup-pen något mindre än de i placebogruppen. Medel-skillnaden var 0,4 cm per år (95 % CI 0,3–0,5). Hos barnen under elva år var skillnaden tydligare under första och andra året än under det tredje. Effekten minskade således under treårsperioden (11).

Slutlig kroppslängd har analyserats i två okontrolle-rade studier (22,27). I båda fann man att den slutliga kroppslängden inte avvek från det normala. Agertoft

och Pedersen fann normal vuxenlängd för 142 pa-tienter som långtidsbehandlats med budesonid (28). Patienterna jämfördes med 18 patienter med astma som inte behandlats med inhalationssteroider och 51 friska syskon. Även i denna studie sågs en något minskad tillväxt vid behandlingsstarten men barnen uppnådde således trots det normal vuxenlängd.

Mindre uppmärksammade är de enstaka fall med psykiska biverkningar i form av framför allt aggressi-vitet och irritabilitet, men också ångest, nedstämdhet och tvångsföreställningar, som har observerats vid användning av inhalerade kortikosteroider (29).

Perorala steroider Vid akuta astmabesvär som fordrar besök på akut-mottagning rekommenderas tillskott med perorala steroider för att få snabbare förbättring, framför allt till dem som redan står på regelbunden behandling med inhalationssteroider. Behandlingen behöver ofta endast ges som en engångsdos med exempelvis 4 mg betametason. Har de akuta besvären pågått mer än ett dygn skall peroralt kortison ges. Vid mer långdragna besvär ges en kortisonkur med t.ex. betametason i exempelvistredagar.Förbarnsomhartättåterkom-mande försämringar är det viktigt att väga behovet av upprepade kortkurer med perorala kortikosteroider mot möjligheten till underhållsbehandling med inha-lationssteroid via nebuliseringsapparat, exempelvis i dosen 250–500 µg × 2, eftersom sådan behandling ger betydligt mindre risk för biverkningar än åter-kommande flerdagarskurer med perorala steroider. Behov av långvarig behandling med perorala steroi-der är idag mycket ovanligt för barn och ungdomar med astma. Vid behandling med perorala steroider mer än två veckor bör man försöka övergå till varan-nandagsdosering. Extra kortison behöver då ges vid stressituationer som vid operation.

UnderhållsbehandlingBarn 0–2 år Barn under två/tre års ålder intar en särställning både av undersökningstekniska skäl och på grund av problem med differentialdiagnostik mellan astma och övergående obstruktiv bronkit/infektionsastma. Barn med enbart infektionsutlöst astma har som re-gel periodiska besvär. Effekten av behandling med inhalationssteroider blir därför svårare att värdera än hosäldrebarn.Förbarnmedåterkommandeinfek-tionsutlöst astma kan periodisk behandling med inha-lationssteroider i anslutning till luftvägsinfektionerna ge lindring av symtomen (30,31). Effektiviteten av inhalationssteroider vid denna typ av astmabesvär är dock omdiskuterad. Bisgaard och medarbetare rap-porterade nyligen att intermittent behandling med inhalationssteroider hos spädbarn och småbarn (un-der tre års ålder) vare sig hade effekt på besvärsepiso-derna(episodicwheezing)ellerresulteradeimindreutvecklingavastma(persistentwheezing)(32).Det



bör dock framhållas att den intermittenta behand-lingen i den danska studien sattes in senare i det akuta förloppet än i de refererade svenska studierna och att lägre doser användes.Periodisk behandlingBehandlingen startas vid förkylningssymtom och ges lämpligen i dosen 200 µg × 4 via inhalationskammare i två till tre dygn. Behandlingen bör sedan fortsätta i minskad dos om 200 µg × 2 tills barnet blir besvärs-fritt. Om barnet fortfarande är obstruktivt efter sju till tio dagars behandling bör barnläkare konsulteras. Vid otillfredställande effekt av behandling med in-halationssteroid kan tillägg av leukotrienantagonist 4 mg till natten prövas.

Underhållsbehandling är aktuell för barn som inte är besvärsfria mellan de infektionsutlösta episoderna och för dem som har infektionsutlösta besvär oftare än en gång per månad under flera månader eller som har mycket svåra astmaanfall. Indikationen för dag-lig behandling ökar om barnet visar tecken på aller-gisk läggning. I denna åldersgrupp rör det sig oftast om atopiskt eksem samt i en del fall födoämnesal-lergi mot mjölk eller ägg (33,34). Barnen med allergi har särskilt stor risk att utveckla kronisk astma (35). Vid behov av långtidsbehandling med inhalations-steroid (> 1–2 mån) bör barnet skötas av barnläkare. En lämplig startdos av inhalationssteroider är 100–200 µg två gånger dagligen. Den dosen bör behållas minst en månad sedan symtomfrihet har uppnåtts. Därefter kan dosen successivt reduceras till minsta ef-fektiva dos. När behandling via inhalationskammare inte ger förväntad effekt eller när den inte används på adekvat sätt kan behandling via nebuliseringsap-parat provas. Vid astmasymtom bör behandlingen med inhalationssteroid kompletteras med β2-agonist i inhalation. Barn över 2 år Barn med behov av β2-agonist minst tre gånger per vecka eller med återkommande besvär av ansträng-ningsutlöst astma bör ges anti-inflammatorisk under-hållsbehandling. Behandlingsstrategin är likartad hos barn över två/tre års ålder och vuxna. Lämplig start-dos av inhalationssteroid är 100–200 µg × 2 via pul-verinhalator eller spacer med spray. Barn i åldersgrup-pen tre till fem år skiljer sig från äldre barn genom att de som regel inte klarar att använda pulverinhala-torer. Barnen brukar inte klara att använda pulverin-halator före fem till sex års ålder, utan behöver spray med spacer. I åldern tre till fem år är virusutlöst infek-tionsastma (”förkylningsastma”, ”småbarnsastma”) utan allergisk komponent fortfarande vanlig. Man bör sträva efter att hålla doserna av inhalationssteroid lägre hos småbarn jämfört med de äldre barnen.

Även om de vanligaste direkt utlösande orsakerna till astmabesvär är ansträngning respektive luftvägsin-fektioner av virustyp dominerar allergisk astma kraftigt i barn- och ungdomsåren. En allergologisk basutred-ning ingår därför för att klarlägga om allergisk sensi-

bilisering föreligger, och i så fall mot vilket eller vilka allergen. Vad gäller lungfysiologiska undersökningar kan bestämning av flöde-volymkurvans utseende ge värdefulltilläggsinformationtillPEFochFEV1. I de åldrar man inte kan använda pulverinhalatorer är det också svårt att genomföra lungfysiologiska undersök-ningar. I speciallaboratorium kan undersökning av flöde-volymkurvor utföras även hos barn som är för småförattklaraattblåsaPEF.Viduppnåddförbätt-ring titreras lägsta nödvändiga steroiddos ut.

Alla barn som har underhållsbehandling med inha-lationssteroid > 3 månader per år bör längdmätas och vägas en till två gånger per år. Inhalationssteroider påverkar sällan tillväxten, men avplanad tillväxtkurva bör föranleda konsultation av barnläkare.

En del barn blir inte symtomfria på de steroiddo-ser som anges ovan. I första hand provas då tillägg av långverkande β2-agonist och/eller leukotrienanta-gonist. I andra hand kombineras långverkande ß2-agonist, leukotrienantagonist och inhalationssteroid, och dosen inhalationssteroid ökas till 600–800 µg. Kombinationspreparat kan med fördel användas när underhållsbehandling ges med inhalationssteroid till-sammans med långverkande β2-agonist. Referenser1. Farmakologiskbehandlingvidastma.InformationfrånLäke-

medelsverket 2002;13(2): 4–70. www.lakemedelsverket.se2. British guideline on the management of asthma. Revised edi-

tion November 2005. British Thoracic Society and Scottish Intercollegiate Guidelines Network. www.sign.ac.uk/guideli-nes/published/support/guideline63/download.html

3. Global initiative for asthma – GINA. GINA Report, Global strategy for asthma management and prevention, Updated November 2006. www.ginasthma.com

4. WennergrenG,SvedmyrJ,HesselmarB.Astma.I:FoucardT, Hedlin G, Wennergren G, red. Allergi och astma hos barn. Svenska Barnläkarföreningens sektion för barn- och ungdoms-allergologi och AstraZeneca 2005:262–318.

5. Wennergren G, Kristjánsson S, Strannegård IL. Decrease in hospitalizationfortreatmentofchildhoodwithincreaseduseof anti-inflammatory treatment, despite an increase in the pre-valence of asthma. J Allergy Clin Immunol l996;97:742–8.

6. Wennergren G, Strannegård I-L. Asthma hospitalizationscontinuetodecreaseinschoolchildrenbuthospitalizationra-tesforwheezingillnessesremainhighinyoungchildren.ActaPaediatr 2002;91:1239–45.

7. Agertoft L, Pedersen S. Effects of long-term treatment with an inhaled corticosteroid on growth and pulmonary function in asthmatic children. Respir Med 1994;88:373–8.

8. The Childhood Asthma Management Program Research Gro-up. Long-term effects of budesonide or nedocromil in child-ren with asthma. N Engl J Med 2000;343:1054–63.

9. Guilbert TW, Morgan WJ, Zeiger RS, et al. Long-term in-haled corticosteroids in preschool children at high risk for asthma. N Engl J Med 2006;354:1985–97.

10.MurrayCS,WoodcockA,LangleySJ,etal.IFWINstudyteam.Secondarypreventionofasthmaby theuseof InhaledFluti-casonepropionateinWheezyINfants(IFWIN):double-blind,randomised, controlled study. Lancet 2006;368:754–62.

11. Pauwels RA, Pedersen S, Busse WW, et al. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomised, double-blind trial. Lancet 2003;361:1071–6.

12. Lönnkvist K, Hallden G, Dahlen SE, et al. Markers of inflam-mation and bronchial reactivity in children with asthma, expo-sed to animal dander in school dust. Pediatr Allergy Immunol 1999;10:45–52.



13. Behandling av astma och KOL. En systematisk kunskapssam-manställning. SBU – Statens beredning för medicinsk utvär-dering. Stockholm 2000.

14. Pedersen S, O’Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma. Allergy 1997;52:1–34.

15. van Essen-Zandvliet EE, Hughes MD, Waalkens HJ, et al. Ef-fects of 22 months of treatment with inhaled corticosteroids and/or beta-2-agonists on lung function, airway responsive-ness and symptoms in children with asthma. Am Rev Respir Dis 1992;146:547–54.

16. SimonsFE.Acomparisonofbeclomethasone,salmeterol,andplacebo in children with astma. Canadian Beclomethasone Diprionate-Salmeterol Xinafoate Study Group. N Engl J Med 1997;337:1659–65.

17. Mahajan P, Pearlman D, Okamoto L. The effekt of fluticasone proprionate on functional status and sleep in children with astma and on the quality of life of their parents. J Allergy Clin Immunol 1998;102:19–23.

18. Henriksen JM. Effect of inhalation of corticosteroids on exer-cise-induced asthma: randomised double blind crossover study of budesonide in asthmatic children. BMJ 1985;291:248–9.

19. Pedersen S, Hansen OR. Budesonide treatment of moderate and severe asthma in children: a dose-response study. J Allergy Clin Immunol 1995;95:29–33.

20. Jónasson G, Carlsen K-H, Blomqvist P. Clinical efficacy of low-dose inhaled budesonide once or twice daily in children with mild astma not previously treated with steroids. Eur Resp J 1998;12:1099–104.

21. Merkus P, van Essen-Zandvliet E, Duiverman E, et al. Long-term effekt of inhaled corticosteroids on growth rate in adol-escents with asthma. Pediatrics 1993;91:1121–6.

22. Balfour-Lynn L. Growth and childhood asthma. Arch Dis Child 1986;61:1049–55.

23. Doull IJ, Campbell MJ, Holgate ST. Duration of growth suppressive effects of regular inhaled corticosteroids. Arch Dis Child 1998;78:172–3.

24. FergusonAC,SpierS,MantraA,etal.Efficacyandsafetyofhigh-dose inhaled steroids in children with asthma: a com-parison of fluticasone proprionate with budesonide. J Pediatr 1999;134:422–7.

25. SkonerDP,SzeflerSJ,WelchM,etal.Longitudinalgrowthin infants and young children treated with budesonide inhala-tion suspension for persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2000;105:259–68.

26. Jónasson G, Carlsen KH, Jonasson C, et al. Low-dose inhaled budesonide once or twice daily for 27 months in children with mild asthma. Allergy 2000;55:740–8.

27. Silverstein MD, Yunginger JW, Reed CE, et al. Attained adult height after childhood asthma: effect of glucocorticoid the-rapy. J Allergy Clin Immunol 1997;99:466–74.

28. Agertoft L, Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000;343:1064–9.

29. Hederos CA. Neuropsychologic changes and inhaled corti-costeroids. J Allergy Clin Immunol 2004;114:451–2.

30. Svedmyr J, Nyberg E, Åsbrink-Nilsson E, et al. Intermittent treatment with inhaled steroids for deterioration of asth-ma due to upper respiratory tract infections. Acta Paediatr 1995;84:884–8.

31. Svedmyr J, Nyberg E, Thunqvist P, et al. Prophylactic inter-mittent treatment with inhaled corticosteroids of asthma exa-cerbations due to airway infections in toddlers. Acta Paediatr 1999;88:42–7.

32. Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L, et al. Intermittent inhaledcorticosteroids in infantswithepisodicwheezing.NEngl J Med 2006;354:1998–2005.

33. Wennergren G, Hansson S, Engström I, et al. Characteristics and prognosis of hospital-treated obstructive bronchitis in children aged less than two years. Acta Paediatr 1992;81:40–5.

34. Wahn U, Bergmann R, Kulig M, et al. The natural course of sensitisation and atopic disease in infancy and childhood. Pediatr Allergy Immunol 1997;8(suppl 10):16–20.

35. Goksör E, Åmark M, Alm B, et al. Asthma symptoms in early childhood – what happens then? Acta Paediatr 2006;95:471–8.



Antileukotriener vid astmabehandlingClaes-Göran Löfdahl

Antileukotriener har under de senaste åren funnits för behandling av astma. Vid föregående workshop-genomförd av Läkemedelsverket gjordes en grundlig genomgång av dessa medel baserad på den SBU-rap-port, som då nyligen hade publicerats (1). På den svenska marknaden finns för närvarande montelukast registrerat. Sedan föregående workshop har ett antal studier publicerats, och dessa har grundligt granskats i flera Cochrane-värderingar, som regelbundet upp-graderats (2–4). Den följande texten kommer därför i huvudsak att följa dessa Cochranerapporter, och re-dovisa de meta-analyser som där gjorts. Referenser till originalstudier finns i de citerade rapporterna. Särskilt kommer de analyser som gjorts av samma utfallsvariabler som tidigare använts i den svenska SBU-rapportenattfokuseras.Föruppdateringavba-sala kunskaper kring antileukotriener hänvisas till en nyligen publicerad översiktsartikel publicerad av SE Dahlén(5).

Montelukast har tidigare rekommenderats för an-vändning vid måttligt svår astma, som ett möjligt al-ternativ till långverkande beta-2-stimulerare, då en-bart inhalationssteroid ej ger fullgod astmakontroll. Under de år som montelukast varit i kliniskt bruk har erfarenheten varit att det terapeutiska svaret är myck-et varierande, och att det är svårt att förutsäga vilka

patienter som har den bästa effekt av montelukast. I de stora studier man gjort har man emellertid ej kunnat verifiera detta, utan visat att t.ex. effekten på bronkdilatation visar lika stor inidividvariation som t.ex. beklometason (6). Andra studier har hittills ej visat några nya metoder att särskilja ”responders”.

Jämförelse av antileukotriener och inhalerade glukokortikoider vid mild och måttligt svår astmaCochrane har nyligen uppdaterat en rapport inom detta område (4). Man fann 27 studier, varav tret-ton hade en hög metodologisk kvalitet, och 20 har publicerats som fullängdsartiklar. Alla patienter hade lindrig eller måttligt svår astma. Endast tre studier fokuserade på barn eller ungdomar. I de flesta studier görs jämförelsen mellan montelukast 10 mg och be-klometason 400 μg i dos-aerosol.

Patienter som behandlades med antileukotriener hade 65 % ökad risk att få exacerbationer som krävde oral steroidbehandling (relativ risk 1,65, 95 % CI 1,36–2,0). Detta innebär att 26 patienter (95 % CI, 17–47) behövde behandlas med antileukotrien i stäl-let för inhalationssteroid för att orsaka en exacerba-tion. Signifikanta skillnader med fördel för inhalerade

Figur 1. Antileukotriener jämförda med inhlationssteroider med avseende på symtom under dagen efter 24 (+/- 4) veckors behandling.

Figur 2. Antileukotriener jämförda med inhalationssteroider med avseende på nattliga uppvaknanden under dagen efter 24 (+/- 4) veckors behandling.



Figur 3. Antileukotriener jämförda med inhalationssteroider med avseende på hälsorelaterad livskvalitet under dagen efter 24 (+/- 4 ) veckors behandling.

steroider sågs också för bronkdilatation, symtom, nattliga uppvaknanden, vid behovsbehadnling, sym-tomfria dagar och hälsorelaterad livskvalitet. Sammanfattningsvis finns ej hållpunkter för att anti-leukotriener skall användas ensamt i stället för inha-lationssteroider vid lindring eller måttligt svår astma som kräver regelbunden behandling.

Jämförelse av antileukotiener som tillägg till inhalerad steroid I en Cochrane-rapport från 2004 har man funnit 27 studier, av vilka 16 har inkluderats i en metaanalys (2). Hos symtomatiska patienter såg man en nume-risk minskning av antalet exacerbationer hos dem

som fick antileukotriener som tillägg jämfört med oförändrad dos av inhalationssteroider. Denna skill-nad var emellertid ej signifikant, RR 0,64 (95 % CI 0,38–1,07).

Tre studier jämförde tillägg av antileukotrien med en dubblerad dos av inhalationssteroid, men några säkerställda skillnader förelåg ej.

I studier med välkontrollerad astma vid randomi-sering, där man successivt trappat ned inhalationsste-roiden och jämfört behandling med eller utan anti-leukotrien, såg man ej någon signifikant skillnad i dos 21 μg (95 % CI -65; 23), men risken för att lämna studien på grund av dålig astmakontroll minskade med antileukotrien, RR 0,63 (95 % CI 0,42–0,95).

Figur 4. Tilllägg av antileukotriener jämförda med oförändrad dos inhalationssteroider med avseende på risken för astmasymtom.



Figur 5. Tilllägg av antileukotriener jämförda med oförändrad dos inhalationssteroider med avseende hälsorelaterad livskvalitet.

Figur 6. Tilllägg av antileukotriener jämförda med oförändrad dos inhalationssteroider med avseende exacerbationer.



Figur 7. Tilllägg av antileukotriener jämförda med dubbel dos inhalationssteroider med avseende på exacerbationer.

Figur 8. Nedtrappningsstudier – slutdos.



Figur 9. Nedtrappningsstudier – ”overall withdrawal”.

Sammanfattningsvis finns evidens för att antileu-kotriener har en tilläggseffekt till inhalationssteroider, sannolikt motsvarande en dubblering av inhalations-steroiddosen. Detta är inte helt säkerställt i nedtrapp-ningsstudier, men i dessa studier är bortfallet under studien mindre bland patienter behandlade med mon-telukast.

Jämförelse mellan antileukotriener och långverkande beta-2-stimulerare som tillägg till inhalationssteroiderI en Cochrane-rapport från 2006 har man funnit tolv studier, av vilka åtta har inkluderats i en meta-analys (3), omfattande totalt 5 895 patienter. Alla studierna

har gjorts hos patienter som har en måttligt svår luft-vägsobstruktion. Risken för exacerbationer som krävde steroidbehandling var lägre vid behandling med lång-verkande beta-2-stimulerare RR 0,83 (95 % CI 0,71–0,97). NNT för att hindra en exacerbation under 48 veckor var 38 (95 % CI 23–247). Man såg också signifi-kant bättre effekt av kombinationen med långverkande beta-2-stimulerare på symtom, nattliga uppvaknanden, livskvaliltet och patient-tillfredställelse.



Figur 10. Exacerbationer vid studier som jämför tilläggsbehandling av långverkande beta-2-stimulerare och antileukotriener till inhalerade steroider vid måttligt svår astma.



Figur 11. Hälsorelaterad livskvalitet vid studier som jämför tilläggsbehandling av långverkande beta-2-stimulerare och antileukotriener till inhalerade steroider vid måttligt svår astma.



Figur 12. Dagsymtom vid studier som jämför tilläggsbehandling av långverkande beta-2-stimulerare och antileukotriener till inhalerade steroider vid måttligt svår astma.

Sammanfattningsvis ser man i denna metaanalys att långverkande beta-2-stimulerare har en bättre effekt vid tillägg till inhalationssteroider på grupper av pa-tienter med måttligt svår astma, som kräver tilläggs-behandling utöver inhalationssteroider. Det kliniska intrycket att vissa patienter har bättre effekt med antileukotriener har ej kunnat verifieras i dessa stora studier.Referenser1. SBU. Behandling av astma och KOL, en systematisk kun-

skapssammanställning. SBU, Stockholm.2. DucharmeF,SchwartzZ,HicksG,etal.Additionofanti-leu-

kotriene agents to inhaled corticosteroids for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2004;2.

3. DucharmeFM,LassersonTJ,CatesCJ.Long-actingbeta2-agonists versus anti-leukotrienes as add-on therapy to inhaled corticosteroids for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2006(4):CD003137.

4. NgD,SalvioF,HicksG.Anti-leukotrieneagentscomparedtoinhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2004;2.

5. Dahlen SE. Treatment of asthma with antileukotrienes: first line or last resort therapy? Eur J Pharmacol. 2006;533(1–3):40-56.Epub2006Feb28.

6. Malmstrom K, Rodriguez-Gomez G, Guerra J, et al. Oralmontelukast, inhaled beclomethasone, and placebo for chronic asthma.Arandomized,controlledtrial.Montelukast/Beclome-thasone Study Group. Ann Intern Med 1999;130(6):487–95.



Kombinationsbehandling av barn och vuxnaChrister Janson, Claes-Göran Löfdahl, Göran Wennergren

InledningKliniskt underlag för kombinationsbehandlingDet kliniska underlaget för behandling med fasta kombinationer av inhalationssteroid och långverkan-de β2-agonist utgörs av studier som visar att tillägg av långverkande inhalerad β2-agonist till en måttlig dos av inhalationssteroid ger bättre effekt än för-dubbling av steroiddosen. Redan år 1994 publice-rade Greening och medarbetare en studie som visade att patienter vars astma var dåligt kontrollerad på be-klometason 400 µg/dag fick bättre astmakontroll av tillägg av salmeterol än höjning av steroiddosen till 1 000 µg/dag (1). I metaanalys kunde visas att risken för astmaförsämring inte var större med att addera långverkande ß2-agonist till en låg–måttlig dos inha-lationssteroid jämfört med att dubblera steroiddosen (2). Hos patienter med lindrig astma i stort sett halv-erades antalet svåra astmaexacerbationer med tillägg av långverkande β2-agonist till en låg eller måttlig dos inhalationssteroid (3). Det kunde också visas att an-delen eosinofiler i sputum inte var signifikant högre med tillägg av långverkande β2-agonist till låg dos in-halationssteroid jämfört med hög dos inhalationsste-roid (budesonid 200 µg/dag + formoterol jämfört med budesonid 800 µg/dag) (4). Detta motsade en farhåga att astmakontroll med tillägg av långverkande inhalerad β2-agonist till en måttlig dos av inhalations-steroid, i stället för höjning av inhalationssteroiden, skulle maskera en astmatisk inflammation.

Inhalatorer med fast kombination av steroid och långverkande β2-agonist har i Sverige funnits sedan år 1999. Idag sker en stor del av försäljningen av in-halationssteroider och långverkande β2-agonister i form av kombinationspreparat, vilket tydligt framgår avFigur1.Teoretiskt underlag för kombinationsbehandlingDet teoretiska underlaget för de kompletterande ef-fekterna av inhalationssteroiden och β2-agonisten är att steroiden hämmar inflammatoriska celler, vilket minskar luftrörsreaktiviteten, medan β2-agonisten re-laxerar glatt muskulatur, hämmar histaminfrisättning, minskar plasmaexsudation samt minskar aktivering av nervfibrer (5). Steroiden och β2-agonisten interagerar genom att β2-agonisten via ökning av cykliskt AMP ökar translokationen av glukokortikoidreceptorer från cytoplasma till cellkärna. β2-agonisterna förstärker på så sätt steroidens antiinflammatoriska effekt. Steroid-inducerad ökad transkription ger i sin tur ökad syntes av β2-receptorer. Genom att steroiderna ökar synte-sen av β2-receptorer erhålls skydd mot minskat antal vid långtidsbehandling med β2-agonist (5).

BeredningarFasta kombinationer finns av budesonid och for-moterol (Symbicort) och av flutikason och salmeterol (Seretide). Symbicort finns som pulverinhalator i tre styrkor (Symbicort mite Turbuhaler 80/4,5 µg/dos, Symbicort Turbuhaler 160/4,5 µg/dos och Symbi-

Figur 1. Försäljning av astmaläkemedel 1985–2005 uttryckt i definierade dygnsdoser per 1 000 invånare (DDD/1 000). Den heldragna linjen visar den snabba ökningen av försäljning av inhalationsteroid och långverkande β2-agonist i form av kombinationspreparat. www.apoteket.se



cortforteTurbuhaler320/9µg/dos).FörSymbicortanger tillverkaren den dos budesonid som inhalatorn avger (dvs. den dos som lämnar munstycket). Detta är samma mängder som i motsvarande monoterapier Pulmicort Turbuhaler 100; 200 och 400 µg/dos där tillverkaren anger påfylld dos. Seretide finns både som pulverinhalator i tre styrkor (Seretide Diskus mite 100/50 µg/dos, Seretide Diskus 250/50 µg/dos och Seretide Diskus forte 500/50 µg/dos) och som freonfri inhalationsspray i tre styrkor (Se-retide Evohaler mite 50/25 µg/dos, Seretide Evo-haler 125/25 µg/dos och Seretide Evohaler forte 250/25 µg/dos).

Allmänna övervägandenInnan kombinationsinhalator väljs bör man se att patienten behöver underhållsbehandling med lång-verkande β2-agonist i tillägg till inhalationssteroiden. Kombinationsbehandling bör således påbörjas när man inte får fullgod astmakontroll med monobe-handling med inhalationssteroid i medelhög dos plus kortverkande β2-agonist vid behov.

Vid underhållsbehandling med kombination av inhalationssteroid och långverkande β2-agonist er-bjuder kombinationsinhalatorn fördelar. Eftersom en inhalator ersätter två förenklas medicineringen för patienten. Den förenklade medicineringen gyn-nar sannolikt terapiföljsamheten. En nackdel är att kombinationsbehandling som regel är dyrare än in-halationssteroid kombinerad med kortverkande β2-agonist vid behov.

Olika behandlingsmodellerTvå behandlingsmodeller har utkristalliserat sig för användning av kombinationspreparat. Båda behand-

lingsmodellerna har förespråkare. Den ena modellen förordar behandling med en fast dosering, där be-handlande läkare tillsammans med patienten titrerar upp den dos som ger full kontroll av astmasymtom i linje med de behandlingsmål som anger olika be-handlingsriktlinjer (6). Denna modell har tillämpats med Seretide. Den andra behandlingsmodellen byg-ger på variabel dosering som varierar mellan en låg dosering när astmaläget är bra och en flerdubblad vid försämring. Patienten varierar sin behandling efter sjukdomen. Ett exempel är att patienten i samband med en exacerbation fyrdubblar dosen Symbicort för att sedan efter en till två veckor gå ner till ordinarie dosering. Nyligen har ett nytt koncept – ”singelte-rapi” – introducerats där en inhalator (Symbicort) ska kunna användas både för symtomlindring och för ökad antiinflammatorisk medicinering (7,8).

En genomgång av studier som jämfört behandling med Seretide och Symbicort presenteras i Tabell I och en sammanställning av andra studier om variabel doseringjämförtmedfastdoseringiTabellII.För-utom att bekräfta att kombinationsbehandling är mer effektivt än inhalationssteroid i hög dos (7,9) så vi-sar undersökningarna att variabel dosering och sing-elterapi minskar antalet exacerbationer jämfört med fast dosering med Symbicort (7,10), en effekt som dock delvis förklaras av att patienten tagit en högre dygnsdos av kombinationspreparatet vid singelterapi jämfört med fast dosering (7,10). Jämförelse mellan Seretide-behandlingsmodellen och variabel Sym-bicortmedicinering har gjorts i två studier (11,12). Studierna ger olika resultat, vilket skulle kunna för-klaras av skillnader i design som riskerar att gynna den av sponsorn förordade behandlingsmodellen.

Nyligen har EU-godkännande kommit för använ-

Första författare

Referens Sponsor Behandling Blindad Utfall

Aalbers Curr Med Res Opin 2004;20:225–40.

AstraZeneca Symbicort patientstyrd dostitrering. Startdos 160/4,5 2 × 2 Seretide 250/50 1 × 2

Nej Färreexacer-bationer med patientstyrd dostitrering

Vogel-meyer

Eur Respir J 2005;26:819–28.

AstraZeneca Symbicort 160/4,5 2 × 2 + vb.Seretide läkarstyrd dostitre-ring. Startdos 250/50 1 × 2 + salbutamol vb.

Nej Färreexacer-bationer med Symbicort

FitzGe-rald

Clin Ther 2005;27:393–406.

GlaxoSmith-Kline

Seretide 250/50 1 × 2 Symbicort patientstyrd dostitrering. Startdos 160/4,5 1 × 1

Ja Färreexacer-bationer och fler symtomfria dagar med Seretide

Dahl Respir Med 2006;100:1152–62.

GlaxoSmith-Kline

Seretide 250/50 1 × 2Symbicort 160/4,5 2 × 2

Ja Färresvåraexacerbationer med Seretide

Tabell I. Studier som jämför Seretide mot Symbicort.



Första författare

Referens Sponsor Behandling Blin-dad

Utfall

FitzGerald Can Respir J 2003;10:427–34.

AstraZeneca Symbicort patientstyrd dostitrering. Startdos 80/4,5 eller 160/4,5 2 × 2 Symbicort 80/4,5 eller 160/4,5 2 × 2

Nej Färreexacerbationermed patientstyrd dostitrering

Ställberg Int J Clin Pract 2003;57:656–61.

AstraZeneca Symbicort patientstyrd dostitrering. Startdos 80/4,5 eller 160/4,5 2 × 2 Symbicort 80/4,5 eller 160/4,5 2 × 2

Nej Färreexacerbationermed patientstyrd dostitrering

O’Byrne Am J Respir Crit Care Med 2005;171:129–36.

AstraZeneca Symbicort 80/4,5 1 × 2 + vb.Symbicort 80/4,5 1 × 2 + terbutalin vb.Budesonid 320 1 × 2 + terbutalin vb.

Ja Färreexacerbationeroch symtom med singelterapi

Lundborg Curr Med Res Opin 2006;22:809–21.

AstraZeneca Symbicort 160/4,5 1 × 2 + vb.Symbicort 160/4,5 1 × 1 + vb.Symbicort 160/4,5 2 × 2 + terbutalin vb.

Nej Lägre antal dagar med astmakontroll i singelterapi med underhållsbehand-ling × 1

Rabe Lancet 2006;368:744–53.

AstraZeneca Symbicort 160/4,5 1 × 2 + vb.Symbicort 160/4,5 1 × 2 + formoterol vb.Symbicort 160/4,5 1 × 2 + terbutalin vb.

Ja Färreexacerbationermed singelterapi

Rabe Chest 2006;129:246–56.

AstraZeneca Symbicort 80/4,5 2 × 1 + vb.Budesonid 160 2 × 1 + terbutalin vb.

Ja Färreexacerbationermed Symbicort

Tabell II. Övriga studier som jämför variabel dosering med fast dosering.

dande av Symbicort som singelterapi från 18 års ål-der. Kombinationsinhalatorn kan därmed användas som enda inhalator även ”vid behov”. Försiktighetbehövs med denna behandlingsmodell för patienter som har stort behov av kortverkande/snabbverkande β2-agonist, eftersom den i sådana fall kan ge överdo-sering av inhalationssteroid.

Pediatriska övervägandenMajoriteten av studier med kombinationspreparat är gjorda på vuxenpatienter, men många studier har in-kluderat barn, ofta ned till tolv års ålder. De slutsatser som kan dras från vuxenstudierna verkar vara tillämp-bara också för de äldre barnen.

Ur pediatrisk synvinkel har det varit tilltalande att kunna hålla nere doserna av inhalationssteroid ge-nom att lägga till långverkande inhalerad β2-agonist.

Det har kunnat visas att man får bättre korttidsväxt hos skolbarn men samma lungfunktion med låg dos inhalationssteroid (budesonid 200 µg/dag) plus for-moterol, jämfört med dubbla dosen inhalationsste-roid (budesonid 400 µg/dag) utan formoterol (13).

EU-godkännandet för singelterapi med bude-sonid/formoterol omfattar inte patienter under 18 års ålder, dvs. barnen omfattas inte av godkännan-det. Variabel dosering med snabbverkande β2-agonist (formoterol) och inhalationssteroid (budesonid) kan dock tillämpas vid astma där underhållsbehandling med kombinationspreparat behövs (steg 3 i behand-lingsschemat). En lämplig underhållsdos kan då vara 200–400 µg budesonid per dag vilket ökas till 800–1 600 µg/dag vid astmaförsämring. Vid svår astma är det sannolikt lämpligt att även i lugna skeden inte gå under 400 µg budesonid per dag (steg 4 i behand-lingsschemat).



Referenser1. Greening AP, Ind PW, Northfield M, et al. Added salme-

terol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Lancet 1994;344:219–24.

2. Shrewsbury S, Pyke S, Britton M. Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addition of salmeterol in symptoma-tic asthma (MIASMA). BMJ 2000;320:1368–73.

3. O’ByrnePM,BarnesPJ,Rodriguez-RoisinR,etal.Lowdoseinhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma: theOPTIMArandomizedtrial.AmJRespirCritCareMed2001;164:1392–7.

4. Kips JC, O’Connor BJ, Inman MD, et al. A long-term study of the antiinflammatory effect of low-dose budesonide plus formoterol versus high-dose budesonide in asthma. Am J Re-spir Crit Care Med 2000;161:996–1001.

5. Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting beta2-agonists and corticosteroids. Eur Re-spir J 2002;19:182–91.

6. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al. GOAL Investi-gators Group. Can guideline-defined asthma control be ac-hieved? The Gaining Optimal Asthma ControL Study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:836–44.

7. O’Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, et al. Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:129–36.

8. Barnes PJ. A single inhaler for asthma? Am J Respir Crit Care Med 2005;171:95–6.

9. Rabe KF, Pizzichini E, Ställberg B, et al. Budesonide/for-moterol in a single inhaler for maintenance and relief in mild-to-moderate asthma. Chest 2006;129:246–56.

10. RabeKF,AtienzaT,MagyarP,etal.Effectofbudesonideincombination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, double-blind study. Lancet 2006;368:744–53.

11. VogelmeyerC,D’UrzoA,PauwelsR,etal.Budesonide/for-moterol maintenance and reliever therapy: an effective asthma treatment option. Eur Respir J 2005;26:819–28.

12. FitzGerald JM,Boulet LP, FollowsRMA.TheCONCEPTtrial:A1year,multicenter,randomized,double-blind,doubledummy comparison of a stable dosing regimen of salmeterol/fluticasone propionate with an adjustale maintenance dosing regimen of formoterol/budesonide in adults with asthma. Clin Ther 2005;27:393–406.

13. Heuck C, Heickendorff L, Wolthers OD. A randomised con-trolled trial of short term growth and collagen turnover in asthmatics treated with inhaled formoterol and budesonide. Arch Dis Child 2000;83:334–9.

Rinitbehandling av astmapatienter

Monica Arvidsson

BakgrundAstma och rinit anses numera ofta vara sjukdomstill-stånd som ingår i ett inflammatoriskt/allergiskt syn-drom som kan manifesteras i olika organ (1,2). Såväl epidemiologiska som patofysiologiska studier stödjer detta synsätt. Samtidig astmasjukdom finns hos 20–50 % av rinitpatienterna och majoriteten av astmati-kerna har samtidig rinit (3,4). Patienter med perenn (persisterande) rinit har visats ha särskilt stor risk att utveckla astma och det gäller för såväl atopiker som icke-atopiker (5). En likartad inflammatorisk process inkluderande eosinofila celler, mastceller och T-lym-focyter ses vid astma och rinit. Braunstahl och med-arbetare har visat att nasalprovokation med allergen hos individer med allergisk rinit ökade uttrycket för adhesionsmolekyler och gav upphov till generaliserad luftvägsinflammation med eosinofili i såväl övre som nedre luftvägar (6). På motsvarande sätt har samma grupp visat att segmentell bronkialprovokation med allergen hos rinitpatienter inducerar en inflammato-risk reaktion i nässlemhinnan (7). Bronkiell hyperre-aktivitet (BHR) kännetecknar astma, men det är väl-känt från ett flertal studier att många patienter med rinit också har BHR utan samtidiga tecken på klinisk astma (8,9). Sammanfattningsvis finns således starka bevis för en gemensam inflammatorisk process i övre och nedre luftvägar.

Kan rinitbehandling lindra förloppet vid samtidig astma?Mot bakgrund av ovan beskrivna starka samband mellan övre och nedre luftvägar är det angeläget att diagnostisera och behandla övre luftvägssjukdom hos astmapatienter. Bousquet och medarbetare har i en studie påvisat att astmapatienter med självrapporte-rad rinit hade signifikant fler astmaattacker och en dubblering av antalet akutbesök för astma jämfört med astmapatienter utan känd rinit (10). En viktig fråga i sammanhanget är om behandling av rinitsjuk-domen kan lindra förloppet vid samtidig astma.

De senaste åren har flera studier publicerats som indikerar att rinitbehandling av astmatiker med sam-tidig rinit kan ha en positiv effekt på astmaförloppet. Crystal–Peters och medarbetare påvisade i en retro-spektiv studie av patienter med astma och allergisk rinit, baserat på material från amerikanska sjukvårds-försäkringsdatabaser (n = 4 944), att patienter som stod på rinitbehandling hade en halverad risk för akutbesök och sjukhusinläggning för astma jämfört med motsvarande grupp utan rinitbehandling (11). I en annan retrospektiv kohortanalys på patienter med astma (n = 13 844) och samtidig rinit av Adams och medarbetare påvisades likaledes signifikant mins-kad risk för astmarelaterade akutbesök om patien-terna hade rinitbehandling (12). Riskminskningen



var störst hos patienter som behandlades med nasala steroider jämfört med patienter som behandlades med antihistaminer. Även i en fall–kontrollstudie (fall = 361, kontroller = 1 444) av Corren och med-arbetare på astmapatienter med rinit befanns behand-ling med antihistamin och/eller nasala steroider sig-nifikant minska antalet akutbesök jämfört med hos patienter utan rinitbehandling (13). Patienter som behandlades med nasala steroider hade även i denna studie lägre risk för akutbesök och/eller inläggning för astma jämfört med patienter som stod på enbart antihistaminer. Allra lägst befanns risken för akutbe-sök och/eller inläggning vara om patienten medici-nerade med både nasala steroider och antihistamin.

Läkemedel med potentiell effekt vid både astma och rinit

AntihistaminerAntihistaminer är sedan många år ett av förstahandslä-kemedlen vid rinit. Ett flertal studier har genom åren gjorts i avsikt att påvisa eventuella effekter även på astma. Positiva effekter har kunnat påvisas såsom minskad bronkiell hyperreaktivitet (14) och mins-kade luftrörssymtom efter nasal allergenprovokation (15) på patienter med astma och allergisk rinit. De effekter på nedre luftvägar som har kunnat påvisas i vissa studier har dock varit modesta och antihistami-ner har inte rekommenderats för behandling av astma (3,16). Däremot har under de senaste åren studier genomförts där antihistaminer kombinerats med antileukotriener, vilket gett additiva effekter både vid astma och rinit. Reicin och medarbetare genomförde en placebokontrollerad, 2 × 2 veckors crossover-stu-die (n = 117) som jämförde behandling med 10 mg montelukast + placebo med 10 mg montelukast + 20 mg loratadin hos patienter med måttlig astma (95 % av patienterna hade även anamnes på allergisk rinit). Til-lägg med loratadin till montelukast gav en signifikant förbättring av FEV1 jämfört utgångsläget. Även vad gäller luftrörssymtom och förbrukning av β2-stimule-rare sågs signifikant förbättring i gruppen med kombi-nationsbehandling (17). I en annan placebokontrol-lerad studie jämförde Kurowski och medarbetare olika behandlingsregimer under pollensäsongen hos patien-ter (n = 60) med gräspollenrinit. Patienterna randomi-seradestillenavfyragrupper:montelukast,cetirizin,montelukast+cetirizinellerplacebo.Kombinationenavmontelukastochcetirizingavensignifikantminsk-ning av olika rinokonjunktivitsymtom jämfört med placebo, vilket inte sågs i de övriga behandlingsgrup-perna (18). I en studie av Pullerits och medarbetare har dock nasala steroider visats vara effektivare än anti-leukotriener, ensamt eller i kombination med antihis-tamin, vid allergisk säsongsrinit (19). Nasala steroiderNasala steroider är påvisat effektiva vid behandling av rinit och är vid sidan av antihistaminer ett för-stahandsmedel vid denna diagnos. Effekten av na-

sala steroider på nedre luftvägar har undersökts i ett flertal studier. Positiva effekter har kunnat påvisas på bronkiell hyperreaktivitet (20,21), astmasymtom (22), lungfunktion (22), ansträngningsutlösta astma-besvär (23) och NO i utandningsluft (24). Det finns emellertid även studier där man inte kunnat se någon effekt på nedre luftvägar vid behandling med nasala steroider (25,26). Dahl och medarbetare genom-förde en placebokontrollerad, sexveckors säsongs-studie (n = 262) på patienter med polleninducerad astma och rinokonjunktivit (27). Patienterna ran-domiserades till en av följande grupper: nasala ste-roider (flutikason 200 µg × 1), inhalationssteroider (flutikason 250 µg × 2), kombination av nasal- och inhalationssteroid eller placebo. Resultatet visade att nasala steroider signifikant minskade rinitsymtom under pollensäsong jämfört med inhalationssteroi-der och placebo. Däremot sågs signifikant förbättrad lungfunktion, minskad bronkiell hyperreaktivitet och reducerad ökning av eosinofila celler i sputum under säsong endast hos patienter som behandlats med in-halationssteroider.Författarnakonkluderarattkom-bination av nasala steroider och inhalationssteroider krävs för att optimalt kontrollera såväl astma som ri-nit under pollensäsong. I en annan placebokontrolle-rad studie av Stelmach och medarbetare på patienter med lindrig till måttlig persisterande astma och aller-gisk rinit (n = 74) som randomiserades till 16 veckors behandling med nasala steroider, inhalationssteroider eller en kombination (beklometason) sågs dock sig-nifikant förbättring av såväl näs- som astmasymtom samtenliten,mensignifikant,förbättringavFEV1 i samtliga behandlingsgrupper (28). Tänkbara förkla-ringar till de motsägande resultaten vad gäller nasala steroiders effekt på astma kan vara faktorer som varie-rande svårighetsgrad på astman och varierande grad av allergenexponering. AntileukotrienerAntileukotriener har under den senaste tioårsperioden introducerats som astmaläkemedel. Läkemedelsgrup-pen har även en påvisad positiv effekt på rinit (29). Denna är dock av mindre uttalad grad jämfört med nasala steroider (19,29). Antileukotriener rekom-menderas därför inte som enda läkemedel vid rinit utan endast hos patienter med samtidig astma. En ad-ditiv effekt vid kombination med antihistaminprepa-rat har påvisats vid såväl astma som rinit som tidigare beskrivits under avsnittet antihistaminer (17,18).Anti-IgEAnti-IgE är en ny typ av läkemedel som nyligen in-troducerats. Effekt ses vid såväl allergisk astma (30) som allergisk rinit (31). Anti-IgE är för närvarande inte aktuellt som rinitläkemedel i Sverige utan endast för behandling av svår allergisk astma.Allergenspecifik immunterapi (ASIT)Det finns idag ett flertal placebokontrollerade studier som påvisat signifikant positiva effekter av allergen-specifik immunterapi på såväl allergisk rinit som astma



(32,33). Bäst effekt har påvisats på rinokonjunktivit vid säsongsallergi med eller utan lindrig till måttlig astma, men även vid perenna allergier som katt och kvalster har positiva effekter påvisats i såväl övre som nedre luftvägar. Intressant är metodens potentiellt astmaförebyggande effekter som indikeras i en studie av Möller och medarbetare (34).

SammanfattningAstma och rinit är ofta samtidigt förekommande sjukdomar med en likartad patofysiologi, vilket tyder på att dessa tillstånd är del av ett inflammatoriskt/allergiskt syndrom. Behandling av samtidig rinit hos astmatiker har i flera studier påvisats signifikant kun-na minska risken för astmaförsämring, behov av akut-besök och inläggning för astma. Vid utredning och behandling av astmatiker är det därför viktigt att även värdera förekomsten av eventuell samtidig rinit och i förekommande fall sätta in behandling.Referenser1. Togias AG. Systemic immunologic and inflammatory aspects of

allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2000;106:47–50.2. Vinya RZ. Upper airway disorders and asthma: a syndro-

me of airway inflammation. Ann Allergy Asthma Immunol 2002;88(Suppl):8–15.

3. Bousquet J, Vignola AM, Demoly P. Links between rhinitis and asthma. Allergy 2003;58:691–706.

4. Lundbäck B. Epidemiology of rhinitis and asthma. Clinical and Experimental Allergy 1998;28(2):3–10.

5. .Leynaert B, Bousquet J, Neukirch C, et al. Perennial rhinitis an independent risk factor for asthma in nonatopic subjects:results from the European Community Respiratory Health Survey. J Al-lergy Clin Immunol 1999:104:301–4.

6. Braunstahl G-J, Overbeek SE, KleinJan A, et al. Nasal allergen provocation induces adhesion molecule expression and tissue eo-sinophilia in upper and lower airways. J allergy Clin Immunol 2001;107:469–76.

7. Braunstahl G-J, Overbeek SE, Fokkens WJ, et al. Segmentalbronchoprovocation in allergic rhinitis patients affects mast cell and basophil numbers in nasal and bronchial mucosa. Am J Re-spir Crit Care Med 2001;164:858–65.

8. Townley R, Ryo U, Kolotin B, et al. Bronchial sensitivity to metacholine in current and former asthmatic and allergic rhi-nitis patients and control subjects. J Allergy Clin Immunol 1975;56:429–37.

9. Boulet LP, Morin D, Milot J, et al. Bronchial responsiveness in-creases after seasonal antigen exposure in non-asthmatic subjects with pollen-induced rhinitis. Ann Allergy 1989;63:114–9.

10. BousquetJ,GaugrisS,SazonovKocevarV,etal.Increasedriskof asthma attacks and emergency visits among asthma patients with allergic rhinitis: a subgroup analysis of the improving asthma control trial. Clin Exp Allergy 2005;35:723–7.

11. Crystal-Peters J, Neslusan C, Crown W, et al. Treating allergic rhinitis in patients with comorbid asthma: The risk of asthma-re-latedhospitalizationsandemergencydepartmentvisits.JAllergyClin Immunol 2002;109:57–62.

12. AdamsR,FuhlbriggeA,JaF,etal.Intranasalsteroidsandtherisk of emergency department visits for asthma. J Allergy Clin Immunol 2002;109:36–42.

13. Corren J, Manning B, Thompson S, et al. Rhinitis therapy and the prevention of hospital care for asthma: A case-control study. J Allergy Clin Immunol 2004;113:415–19.

14. AubierM,NeukirchC,PeifferC,etal.Effectofcetirizineonbronchial hyperresponsiveness in patients with seasonal allergic rhinitis and asthma. Allergy 2001;56:35–42.

15. ReinartzM,OverbeekSE,KleinJanA,etal.Desloratadineredu-ces systemic allergic inflammation following nasal provocation in allergic rhinitis and asthma patients. Allergy 2005;60:1301–7.

16. Van Ganse E, Kaufman L, Derde MP, et al. Effects of antihista-mines in adult asthma: a meta-analysis of clinical trials. Eur Resp L 1997;10:2216–24.

17. ReicinA,WhiteR,WeinsteinSF,etal.Montelukast,aleukotrie-ne receptor antagonist, in combination with loratadine, a hista-mine receptor antagonist, in the treatment of chronic asthma. Arch Intern Med 2000;160:2481–8.

18. KurowskiM,KunaP,GórskiP.Montelukastpluscertirizineinthe prophylactic treatment of seasonal allergic rhinitis: influence on clinical symptoms and nasal allergic inflammation. Allergy 2003;59:280–8.

19. Pullerits T, Praks L, Ristioja V, et al. Comparison of a nasal gluco-corticoid, antileukotriene, and a combination of antileukotriene and antihistamine in the treatment of seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2002;109:949–55.

20. ForesiA,PelucchiA,GhersonG,etal.Oncedailyintranasalflu-ticasone proprionate (200 µg) reduces nasal symptoms and in-flammation but also attenuates the increase in bronchial responsi-veness during the pollen season in allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1996;98:274–82.

21. Corren J, Adino AD, Buchmeier AD, et al. Nasal beclometha-sone prevents the seasonal increase in bronchial responsiveness in patients with allergic rhinitis and asthma. J Allergy Clin Im-munology 1992;90:250–6.

22. Pedersen B, Dahl R, Lindqvist N, et al. Nasal inhalation of the glucocorticoid budesonide from a spacer for the treatment of pa-tients with pollen rhinitis and asthma. Allergy 1990;45:451–6.

23. HenriksenJM,wenzelA.Effectofanintranasallyadministeredcorticosteroid (budesonide) on nasal obstruction, mouth brea-thing and asthma. Am Rev Respir Dis 1984;130:1014–8.

24. SandriniA,FerreiraI,JardimJ,etal.Effectofnasaltriamcinoloneacetonide on lower airway inflammatory markers in patients with allergic rhinitis. J Allergu Clin Immunol 2003;111:313–20.

25. OrhanF,SekerelBE,AdaliogluG,etal.Effectofnasaltriam-cinolone acetonide on seasonal variations of bronchial hyper-responsiveness and bronchial inflammation in nonasthmatic children with seasonal allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Im-munnol 2004;92:438–45.

26. ThioBJ,SlingerlandGLM,FredriksAM,etal.Influenceofin-tranasal steroids during the grass pollen season on bronchial re-sponsiveness in children and young adults with asthma and hay fever. Thorax 2000;55:826–32.

27. Dahl R, Nielsen LP, Kips J, et al. Intranasal and inhaled flutica-sone proprionate for polleninduced rhinitis and asthma. Allergy 2005;60:875–81.

28. Stelmach R, Nunes M, Ribeiro M, et al. Effect of treating allergic rhinitis with corticosteroids in patients with mild-to-moderate persistent asthma. Chest 2005;128:3140–7.

29. Grainger J, Drake-Lee A. Montelukast in allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis. Clinical Otolaryngology 2006;31:360–7.

30. BusseW,CorrenJ,LanierBQ,etal.Omalizumab,AntiIgEre-combinanthumanizedmonoclonalantibody,forthetreatmentofsevere allergic asthma. J allergy Clin Immunol 2001;108:184–90.

31. ÄdelrothE,RakS,HaathelaT,etal.RecombinanthumanizedmAb-E25, an anti-IgE mAb, in birch pollen-induced seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2000;106:253–9.

32. Malling HJ, Weeke B. Immunotherapy Position Paper. Allergy 1993;48:9–35.

33. Bousquet J, Lockey RF,MallingH-J.WHO Position Paper.Allergen immunotherapy:therapeutic vaccines for allergic di-seases. Allergy 1998;53:5–42.

34.MöllerC,DreborgS,FerdousiHA,etal.Pollenimmunothe-rapy reduces the development of asthma in children with sea-sonal rhinoconjuctivitis (the PAT-study). J Allergy Clin Im-munol 2002;109:251–6.



Behandling av astma hos gravida

Lars Gottberg

BakgrundAstma är en vanlig sjukdom även under graviditet. I olika studier har man sett en astmaprevalens hos gravidapå4–8%(1).Förekomstavastmaärförenadmed potentiella allvarliga risker både för den gravida kvinnan och för barnet. Alla astmapatienter kan känna oro för sjukdomen och ha frågor om biverkningar av medicinerna. Vid graviditet blir detta särskilt aktuellt. Den gravida kvinnan, hennes partner och anhöriga upplever ofta en osäkerhet om behandling och om-händertagande med skiftande besked från verksamma inom sjukvården. De allra flesta gravida kvinnor med astma kan och ska behandlas inom primärvården. Nästan alla gravida kvinnor möter sin allmänläkare vid något tillfälle under graviditeten. Primärvården är den naturliga kontakten för de flesta astmatiker, helst i form av astmamottagningar. Eftersom det föds omkring 100 000 barn varje år kommer en primär-vårdsläkare årligen att möta ett par gravida kvinnor med astma. Det är samtidigt viktigt att betona att graviditet och förlossning är naturliga händelser och att den största risken finns vid inadekvat omhänder-tagande av astman.

Under de senaste åren har det publicerats ett flertal viktiga översikter och rekommendationer om astma, graviditet och läkemedel grundade på moderna publi-kationer. En av de viktigaste är den rapport publicerad 2005 som utgår från National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) publicerad av National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) (2).

FysiologiHormonellt betingade funktionella förändringar medför en 50 % ökning av minutventilationen under den sena graviditeten sekundärt till en progesteron-medierad stimulering av andningscentrum. Detta är sannolikt orsaken till att omkring 40 % av alla gravida kvinnor upplever andnöd, särskilt i början av gravi-diteten (3). Hyperventilationen beror på en ökning av tidalvolymen med obetydlig förändring av antalet andetag. Typiska symtom är lufthunger, stickningar i fingrarna och allmän obehagskänsla. Det är viktigt att informera alla gravida kvinnor om vanligheten och ofarligheten hos andnödssymtomen.

Arteriella blodgaser visar ofta en kompenserad re-spiratorisk alkalos, vilket motverkas av en ökning av den renala utsöndringen av bikarbonat; detta kan för-klara den polyuri som förekommer i tidig graviditet. Vanligen förblir vanliga funktionsmått oförändrade, t.ex. PEF, FEV1, FVC och FEV/FVC. Samtidigtsjunker total lungkapacitet (TLC) och residualvolym

(RV). Strukturella förändringar i bröstkorgsväggen påverkar lungvolymerna med framför allt en reduk-tion avden funktionella residualkapaciteten (FRC).Detta innebäratt skillnadenmellanFRCochnivånför luftvägsavstängning (closing capacity CC) mins-kas. Detta tillsammans med den astmabetingade minskningen av det elastiska återfjädringstrycket och förträngningen av lumen i bronkerna kan leda till att CCöverskrider FRC, vilketmedför en perifer luft-vägskollaps i lågt belägna delar av lungorna. Patienten kompenserar detta med ett höjt andningsmedelläge, vilket ger hyperinflation och ökat andningsarbete. Ef-fekten accentueras i liggande, vilket gör att många astmatiker gärna vill sova halvsittande, särskilt mot slutet av graviditeten (4).

Cardiac output ökar med 30–50 %, men det cen-trala ventrycket förblir oförändrat. Transport av oxygen och CO2 sker över foster-placentabarriären. Navelsträngsvenernas pO2 är i storleksordningen 4–5 kPa, vilket är lägre än i moderns placentavener. Fostret kan tillväxa idenna relativthypoxiskamiljögenom olika kompensationsmekanismer som högre hemoglobininnehåll, ökad affinitet för oxygen hos fetalt hemoglobin, ökat cardiac output och vänster-förskjutning av dissociationskurvan för oxygen (5). Gastrointestinal reflux är vanligare under graviditet och kan således förväntas ha betydelse även om det inte finns någon egentlig evidens inom området. Den normalt förekommande nästäppan hos gravida kan förväntas bidra till att förvärra astman.

Vad gör graviditeten med astman?Det finns inget fast mönster hur graviditeten påverkar astman (6). Även om förloppet av astman oftast är lika från graviditet till graviditet hos samma kvinna kan man se variationer. Orsakerna till detta är inte väl kända, förmodligen samverkar olika fysiologiska, hor-monella och biokemiska förändringar. I olika studier har man sett en försämring av astman under gravidi-tet hos 20–40 %, oförändrat status hos 26–40 % och förbättringhos18–34%(7,8)(Figur1).Sannoliktärdet större risk för en försämring under graviditeten om astman redan tidigare varit dåligt inställd. I en studie med 165 kvinnor såg man svåra exacerbatio-ner hos 8 % av kvinnorna med lindrig astma, 47 % hos kvinnor med medelsvår astma och 65 % vid svår astma (9). Man ser dock att även lindrig astma kan förvärras, vilket understryker vikten av noggrann uppföljning. I en översiktsstudie fann man att 20 % av gravida kvinnor med astma fick exacerbationer och 6 % fick läggas in (10).



Vad gör astman med graviditeten?I flera studier har man sett en ökad risk för försäm-ringar av graviditetsutfallet, när den gravida kvin-nan samtidigt har astma. Det är inte alltid klart om detta beror på astman i sig, graden av behandling eller andra mekanismer. I flera studier har man sett intrauterin tillväxthämning, preeklampsi, för tidig förlossning, ökat antal kejsarsnitt, ökad förekomst av övergående takykardi hos den nyfödda och ökad risk för pneumoni under själva graviditeten (11–15). Sammanfattningsvis stöder studierna att farmakolo-gisk behandling av astman minskar riskerna för kom-plikationer under graviditeten (16).

LäkemedelSuboptimal astmabehandling innebär betydande ris-ker för graviditeten (17). Underbehandling av astma under graviditet är sannolikt vanligt. I en studie med 633 kvinnor med astma minskade antalet som använde inhalationskortison med 36 %. Bland dem som aldrig hade använt inhalationskortison, varken före eller under graviditeten, ökade antalet akutbesök med 27 % (18). Underbehandlingen medför ökad morbiditet och potentiella risker för både modern och barnet (19). I en dansk registerstudie från norra Jylland fann man att kvinnor som tog astmamedicin födde barn med normal längd och vikt. Hos de kvin-nor som hade minskat astmamedicineringen under graviditeten fann man att födelselängd och vikt hos barnen var lägre (20).InhalationskortisonInhalationskortison ska användas som normalt under graviditet (17). Behandling med inhalationskortison har visats minska risken för akuta astmaattacker under graviditeten och risken för nytt akutbesök och återin-läggning(8,21)(Figur2).Lungfunktionenförbätt-rasvidanvändningavinhalationskortison.Källénochmedarbetare har analyserat data för budesonid för

Figur 1. Bilden visar data från en studie av hur många kvinnor med astma som procentuellt fick färre symtom, oförändrat antal symtom eller fler symtom under graviditeten (7,8).

2 014 nyfödda barn från det svenska medicinska fö-delseregistret och inte funnit någon risk för missbild-ningar(22)(Figur3).NorjavaaraochdeVerdierharanvänt samma databas för en analys av 2 968 gravidi-teter där budesonid användes. Man såg ingen ökning av antalet dödfödda barn. Beträffande födelsevikten fann man en tendens till högre födelsevikt ju längre mödrarna hade använt budesonid under graviditeten (23). I en nyligen publicerad studie med 722 kvinnor var risken för missbildningar, för tidig förlossning, låg födelsevikt och graviditetshypertension snarast lägre i gruppen som använde inhalationskortison jämfört med obehandlade kvinnor (24). I en studie av 474 gravida kvinnor som använde olika preparat med inhalationskortison fann man ingen påverkan på intrauterin tillväxt, födelsevikt, missbildningar eller för tidig förlossning (25). I en japansk studie av 592 kvinnor med astma fann man ett ökat antal perinatala avvikelser (fetal död, för tidig förlossning, svaga vär-

Figur 2. Bilden visar procentuellt hur många som fick akuta attacker av astma under graviditeten i förhållande till när inhalationskortisonet insattes. (8,21).

Figur 3. Källén och medarbetare har analyserat data för 2014 nyfödda barn från det svenska medicinska födelseregistret och inte funnit någon ökad risk för missbildningar hos barn där mödrarna hade använt budesonid (Pulmicort och Rhinocort) under graviditeten (22).



kar, fostervattenavgång) i den grupp som inte använ-de inhalationskortison (26). Inga hittills publicerade studier, inklusive födelseregisterstudier, har påvisat någon signifikant koppling mellan användning av in-halationskortison och missbildningar eller avvikande perinatalt resultat (2). Peroralt kortisonPeroralt kortison ska användas på vanliga indikatio-ner under graviditet (17). Man får aldrig på grund av graviditet försumma att på adekvata indikationer sätta in kortisontabletter. Den samlade bedömning-en av studier pekar på att kortisontabletter inte har teratogen effekt hos människa. En publicerad meta-analys av sex kohortstudier har inte visat någon risk för missbildningar (27). I en mycket tidig studie fann man risk för läppgomspalt hos vissa musstam-mar (28). Källén analyserade data från det svenskamedicinska födelseregistret för 1 142 nyfödda barn som fötts med läppgomspalt och där mödrarna tagit peroralt kortison under första trimestern, men fann inte någon signifikant risk (29). Gravida kvinnor med akuta astmaexacerbationer får behandling med korti-sontablettermindreoftaänicke-gravida(30)(Figur4). Detta medför risk för förlängd duration av exa-cerbationerna och att modern och barnet utsätts för risker. Man har inte funnit något samband hos män-niska mellan behandling med kortisontabletter under första trimestern och gomspalt (27). I en au stralisk undersökning av 192 personer som exponerats för betametason antenatalt fann man vid uppföljning ef-ter 31 år ingen påverkan på kognitiv funktion, min-nesfunktioner, psykiatrisk morbiditet, vänsterhänthet eller livskvalitet (31). Samma grupp fann inte heller någon påverkan på lungfunktionen vid uppföljning efter 30 år (32). Kortverkande beta-2-agonisterKortverkande beta-2-agonister kan användas som normalt under graviditet (E). Man har inte kunnat påvisa någon koppling mellan användning av kortver-kande beta-2-agonister och missbildningar eller avvi-kande perinatalt resultat. I en prospektiv studie med gravida kvinnor med astma som antingen använde

Figur 4. Bilden visar data över akutbehandlingen av icke gravida och gravida kvinnor som sökte med akuta astmabesvär (30).

kortverkande beta-2-agonister eller inte stod på dessa samt en kontrollgrupp utan astma, fann man inga signifikanta skillnader i perinatal mortalitet, missbild-ningar, prematuritet, födelsevikt, Apgar-poäng eller förlossningskomplikationer (11). Motsvarande resul-tat har framkommit i flera andra studier (24,33,36). Långverkande beta-2-agonisterLångverkande beta-2-agonister kan användas som normalt under graviditet (17). Resultatet av en för-skrivningsstudie visade att långverkande beta-2-ago-nister kan användas säkert under graviditet (34). I en monitoreringsstudie fann man snarare lägre frekvens av missbildningar, spontanaborter och tidig förloss-ning hos gravida kvinnor med astma som tog lång-verkande beta-2-agonister än hos kvinnor utan astma (35). I ytterligare en studie med kvinnor som hade tagit långverkande beta-2-agonister under gravidite-ten fann man ingen ökad risk för låg födelsevikt eller för tidig förlossning (11). Den farmakologiska och toxikologiska profilen för långverkande beta-2-ago-nister avviker inte heller från kortverkande beta-2-agonister med undantag för den förlängda effekten i lungorna (2).AntileukotrienerGravida kvinnor med astma som har ställts på leu-kotrienantagonister före graviditeten och som har uppvisat en signifikant förbättring kan fortsätta med denna behandling (17). Eftersom tillgängliga data för människa är mycket begränsade (11) bör de för närvarande inte nyinsättas under graviditet om en försämring av astman kan behandlas på annat sätt (2). Djurstudier och de uppföljningsstudier för montelu-kast som förs av tillverkaren har dock inte gett anled-ning till oro (36).TeofyllinerAnvändningen av teofyllinpreparat för astmabehand-ling är numera mycket begränsad eftersom det van-ligtvis finns modernare effektivare alternativ. Peroralt och intravenöst teofyllin kan dock användas som nor-malt under graviditet. Man har inte kunnat påvisa nå-gon koppling mellan användning av teofyllinpreparat och missbildningar eller avvikande perinatalt resultat vid rekommenderade doser. I en studie av 1 240 gra-vida kvinnor som hade använt teofyllinpreparat fann man ingen ökad risk för missbildningar (37). I en studie från 16 centra av 273 gravida astmatiker som hade använt teofyllinpreparat fann man inte heller tecken till påverkan på födelsevikt, för tidig förloss-ning, ökad frekvens preeklampsi eller missbildnings-frekvens (24). Teofyllinnivån i blodet bör följas re-gelbundet. Man får observera att proteinbindningen sjunker under graviditet, vilket ger en högre andel av fritt läkemedel. Den terapeutiska nivån bör således ligga lägre under graviditet än hos icke-gravida.KromonerAnvändningen av kromoner för astmabehandling är numera mycket begränsad eftersom det vanligtvis



finns modernare effektivare alternativ. Man har inte kunnat påvisa någon koppling mellan användning av kromoner och missbildningar eller avvikande perina-talt resultat. I en studie med 191 gravida kvinnor som hade förskrivits dinatriumkromoglikat såg man ingen ökad missbildningsfrekvens (37) liksom inte heller i en tidigare kohortstudie med 151 gravida kvinnor som använde dinatriumkromoglikat under första tri-mestern (33). AntikolinergikaAnvändningen av antikolinergika för astmabehand-ling är mycket begränsad eftersom det finns effekti-vare alternativ. Det finns inga data för antikolinergika under graviditet hos människa. Djurstudier har dock inte kunnat påvisa några risker (38).Anti-IgETillförlitliga data från behandling av gravida kvin-normed omalizumab saknas.Djurstudier tyder intepå direkta eller indirekta skadliga effekter beträffande graviditet, embryonal utveckling och fosterutveckling, förlossningellerutvecklingefterfödseln.Omalizumabpasserar placentabarriären och den potentiella risken förskadapåfostretärintekänd.Omalizumabharför-knippats med en åldersberoende minskning av antalet trombocyter hos primater, där unga djur är mer käns-liga än äldre djur.Omalizumab ska användas undergraviditet endast då det är absolut nödvändigt (39). Allergenspecifik immunterapi ASITDet finns ingen dokumentation om risk för terato-gena biverkningar. Risken för anafylaxi med påverkan på fostret gör att gällande europeiska riktlinjer inte rekommenderar att man påbörjar ASIT under pågå-ende graviditet (40). Underhållsbehandling som har varit okomplicerad kan fortsätta efter noggrann in-formation till patienten.

Rinosinuit under graviditetRinosinuit har ett nära samband med astma, kan bi-dra till försämring av astma och förvärras ofta under graviditet (41). Behandling av rinosinuit ingår därför som en integrerad del i astmabehandlingen. Intra-nasalt kortison är den effektivaste behandlingen vid rinosinuit (42) och kan rekommenderas med stöd avdata från inhalationskortison (22,23). För andragenerationens antihistaminer finns tillfredsställande säkerhetsdata publicerade för loratadin (43–45) och cetirizin(43,46)somdärförkananvändasundergra-viditet (2). Data saknas eller är fåtaliga för använd-ningenavazelastin,desloratadin,ebastinochfexofe-nadin under graviditet. Användningen av klemastin, som är ett första generationens antihistamin, har ti-digare varit vanlig under graviditet. Det finns dock inget stöd i litteraturen för att det skulle ha en bättre säkerhetsprofilänloratadinochcetirizinochdetgerupphov till betydande besvär eftersom det är kraftigt sederande.Flerastudiertyderpåattmanskaundvikaperorala avsvällande läkemedel under första trimes-tern.Näsdroppar somoximetazolin innebär sanno-

likt ingen ökad risk, men bör undvikas eftersom det finns betydande risk för rebound-svullnad.

Vaccination mot influensaData från ett begränsat antal influensavaccinerade gravida kvinnor tyder inte på skadliga effekter på graviditeten eller på fostret (47). Influensavaccine-ringkanövervägasfrånandratrimestern.Förgravidakvinnor, som av medicinska skäl löper risk för kom-plikationer vid en influensainfektion, rekommenderas vaccinering även i tidig graviditet.

Praktiskt omhändertagandeGrundprincipen är att astma under graviditet inte ska behandlas annorlunda än astma hos icke-gravida (17). De grundläggande målen är optimal astmakontroll, bibehållande av normal astmafunktion, förhindrande av exacerbationer och förhindrande av komplikatio-ner hos modern och fostret (2,48).

Akut astmaI en studie visade man att ungefär 11–18 % av gravida kvinnor med astma måste söka akut och av dem kräv-de 62 % inläggning (21). I en annan studie påvisades att gravida astmatiker som sökte akut fick behandling med kortikosteroider mer sällan än icke-gravida. Som en konsekvens av detta hade de gravida astmatikerna mer symtom vid en uppföljning två veckor senare (30). Akuta attacker av astma är vanligast mellan 17 och 24 graviditetsveckan (8). Akut försämring ska be-handlas lika aktivt som hos icke-gravida med luftrörs-vidgande läkemedel, kortikosteroider och oxygen. Gravida kvinnor med försämrad astma måste betrak-tas som högriskpatienter och behandlingen kräver ett nära samarbete mellan primärvårdsläkare, astmaspe-cialister, gynekologer, barnmorskor och barnläkare. Viktiga differentialdiagnoser vid försämring av astma under graviditet är lungemboli, emboli av amnion-vätska, kardiomyopati och lungödem.

FörlossningAkuta astmaexacerbationer under förlossningen är ovanliga men kan innebära betydande risk för mo-dern och barnet (49). Den gravida kvinnan ska fort-sätta att ta sina astmamediciner under förlossningen. Akut försämring ska behandlas lika aktivt som hos icke-gravida (2,48).

SammanfattningBehandling av astma under graviditet kräver ett nära samarbete mellan patienten, primätvårdsläkare, spe-cialistläkare, barnmorskor och all annan sjukvårdsper-sonal som kommer i kontakt med patienten. Astmalä-kemedel kan användas som hos icke-gravida. Risken för påverkan på barnet av en inadekvat behandling överväger eventuella mindre risker av läkemedlen. Förattlyckasärdetnödvändigtatttidigtundergra-viditeten ha rätt diagnos, sätta in adekvat medicine-ring, ge omsorgsfull information och följa förlop-



pet noggrant. Akuta exacerbationer ska behandlas kraftfullt med samma läkemedel som till icke-gravida (2,48,50).Referenser1. Kwon, Belanger K, Bracken MB. Asthma prevalence amongst

pregnant and childbearing-ages women in the United Sta-tes: estimates from national health surveys. Ann Epidem 2003;13:317–24.

2. NAEPP Expert Panel Report. Managing Asthma During Preg-nancy. Recommendations for Pharmacologic Treatment – 2004 Update. J Allergy Clin Immunol 2005;115:34–46.

3. Gluck JC. The change of asthma course during pregnancy. Clin Rev Allergy Immunol 2004;26:171–80.

4. Trakada G, Tsapanos V, Spiropoulos K. Normal pregnancy and oxygenation during sleep. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003;109:128–32.

5. Hanania NA, Belfort MA. Acute asthma in pregnancy. Crit Care Med 2005;333:309–24.

6. Gardner MO, Doyle NM. Asthma in pregnancy. Obstet Gyne-col Clin North Am 2004;31:385–413.

7. KircherS,SchatzM,LongL.Variablesaffectingasthmacourseduring pregnancy. Ann Allergy Asthma Immunol 2002;89:463–66.

8. Stenius-Aarniala B, Piirila P, Teramo K. Asthma and pregnancy. Thorax 1988;43:12–8.

9. Murphy VE, Gibson P, Talbot PI. Severe Asthma Exacerbations During Pregnancy. Obstet Gynecol 2005;106:1046–54.

10. Murphy VE, Clifton VL, Gibson PG. Asthma exacerbations during pregnancy: incidence and association with adverse preg-nancy outcomes. Thorax 2006;61:169–76.

11. Bracken MB, Triche EW, Belanger K o a. Asthma Symptoms, Severity, and Drug Therapy: A Prospective study of Effects on 2205 Pregnancies. Obstet Gynecol 2003;102:739–52.

12. Liu S, Wen SW, Demissie K o a. Maternal asthma and preg-nancy outcomes: A retrospective cohort study. Am J Obstet Gynecol 2001;184:90–6.

13. Murphy VE, Gibson PG, Smith R, et al. Asthma during preg-nancy: mechanism an treatment implications. Eur Respir J 2005;25:731–50.

14. SchatzM.Asthmaandpregnancy.Lancet1999;353:1202–4.15. Sorensen TK, Dempsey JC, Xiao R o a. Maternal asthma and

risk of preterm delivery. Ann Epidemiol 2003;13:267–72. 16. Rahimi R, Nikfar S, Abdollahi M. Meta-analysis finds use of

inhaled corticosteroids during pregnancy safe: a systema-tic meta-analysis study. Human & Experimental Toxicology 2006;25:447–52.

17. GINA Global Strategy for Asthma Management and Preven-tion 2006. http://www.ginasthma.org/

18. SchatzM,LeibmanC.Inhaledcorticosteroiduseandoutcomesin pregnancy. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;95:234–8.

19. Cockcroft DW. Treatment of asthma during pregnancy. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;95:213–4.

20. Olesen C, Thrane N, Nielsen GL o a. A Population-Based Stu-dy of Asthma Drugs during Pregnancy: Changing the Inten-sity of Asthma Therapy and Perinatal Outcomes. Respiration 2002;68:256–61.

21. Wendel PJ, Ramin SM, Barnett-Hamm C o a. Asthma treat-mentinpregnancy.Arandomizedcontrolledstudy.AmJObs-tet Gynecol 1996;175:150–4.

22. KällénB,RydhstroemH,ÅbergA.Congenitalmalformationsafter the use of inhaled budesonide in early pregnancy. Obstet Gynecol 1999;93:392–5.

23. Norjavaara E, de Verdier MG. Normal pregnancy outcomes in a population-based study including 2,968 pregnant women expo-sed to budesonide. J Allergy Clin Immunol 2003;111:736–42.

24. SchatzM,DombrowskiMP,WiseRoa.Therelationshipofasthma medication use to perinatal outcomes. J Allergy Clin Immunol 2004;113:1040–5.

25. Namazy J, SchatzM, Long L o a. Use of inhaled steroidsby pregnant asthmatic women does not reduce intrauterine growth. J Allergy Clin Immunol 2004;113:427–32.

26. OtsukaH,NarushimaM, SuzukiH. Assessment of InhaledCorticosteroid Therapy for Asthma Treatment during Preg-nancy. Allergology International 2005;54:381–6.

27. Park-WyllieL,MazzottaP,PastuszakAoa.Birthdefectsaf-ter maternal exposure to corticosteroids: prospective cohort study and meta-analysis of epidemiological studies. Teratology 2000;62:385–92.

28. BaxterH,FraserFC.Productionofcongenitaldefectsinoff-springs of female mice treated with cortisone. McGill Med J 1950;19:245–9.

29. KällénB.MaternalDrugUseandInfantCleftLip/PalateWithSpecial Reference to Corticoids. Cleft Palate-Craniofacial Jour-nal 2003;40:624–8.

30. Cydulka RA, Emerman CL, Schreiber D o a. Acute Asthma among Pregnant Women Presenting to the Emergency Depart-ment. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:887–92.

31. Dalziel SR,LimVK,LambertA o a.Antenatal exposure tobetamethasone: psychological functioning and health related quality of life 31 years after inclusion in randomised controlled trial. BMJ 2005;331:645–6.

32. DalzielSR,ReaHH,WalkerNKoa.Longtermeffectsofan-tenatal betamethasone on lung function: 30 years follow up of a randomised controlled trial. Thorax 2006;61:678–83.

33. SchatzM,ZeigerRS,HardenKoa.Thesafetyofasthmaandallergy medications during pregnancy. J Alllergy Clin Immunol 1997;100:301–6.

34. Mann RD, Kubota K, Pearce G o a. Salmeterol: a study by pres-cription-event monitoring in a UK cohort of 15,407 patients. J Clin Epidemiol 1996;49:247–50.

35. Wilton LV, Pearce GL, Martin RM o a. The outcomes of preg-nancy in women exposed to newly marketed drugs in general practice in England. Br J Obstet Gynaecol 1998;105:882–9.

36. Sarkar M, Koren G. Pregnancy outcome following gestational exposure to montelukast. Clininical Pharmacotherapy & The-rapeutics 2005;77:30.

37. BriggsGG,FreemanRK,YaffeSJ.Drugsinpregnancyandlac-tation. 7th edition. Baltimore: Lippincott and Williams; 2005.

38. NamazyJA,SchatzM.Treatmentofasthmaduringpregnan-cy and perinatal outcomes. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:229–33.

39. ProduktresuméXolair.Läkemedelsverket25.10.2005.40. Alvarez-CuestaE,BousquetJ,CanonicaGWoa(red).Subcu-

taneous immunotherapy. Published on behalf of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy 2006;62:5–13.

41. Ellegård EK. Pregnancy Rhinitis. Immunol Allergy Clin N AM 2006;26:119–35.

42. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khataev N. Allergic rhinitis and its impact on astma. J Allergy Clin Immunol 2001;108:147–334.

43. KällénB.Useofantihistaminedrugsinearlypregnancyanddeli-veryoutcome.JMaternFetalNeonatalMed2002;11:146–52.

44. MorettiME,CapraraD,CoutinhoCJoa.Fetalsafetyoflorata-dine use in the first trimester of pregnancy: a multicenter study. J Allergy Clin Immunol 2003;111:479–83.

45. Diav-Citrin O, Shechtman S, Aharonovich A o a. Pregnancy outcome after gestational exposure to loratadine or antihista-mines: a prospective controlled cohort study. J Allergy Clin Im-munol 2003;111:1239–43.

46. Einarson A, Bailey B, Jung G o a. Prospective controlled study ofhydroxizineandcetirizineinpregnancy.AnnAllergyAstmaImmunol 1997;78:183–6.

47. MunozFM,GeisingerAJ,WehmanenOAo a. Safetyof in-fluenza vaccination during pregnancy. Am JObstetGynecol2005;192:1098–106.

48. Asthma in pregnancy. I British Guideline on The Management of Asthma. British Thoracic Society. Revised edition November 2005. http://www.sign.ac.uk/

49. SchatzM,DombrowskiMP,Wise P o a. Asthmamorbidityduring pregnancy can be predicted by severity classification. J Allergy Clin Immunol 2003;112:283–8.

50. SchatzM(red).AsthmaandRhinitisduringPregnancy.Im-munol Allergy Clin N Am 2006;26:1–178.



Svårkontrollerad astmaBarbro Dahlén, Sven-Erik Dahlén

InledningPatientgruppen definieras i princip genom bestående dålig astmakontroll trots medicinering med alla till-gängliga läkemedel. Bakom denna allmänt vida de-finition döljer sig sannolikt flera olika fenotyper vars respektive patofysiologi fortfarande är oklar. Ett mo-tiv att beskriva svårkontrollerad astma som en katego-ri är de stora hälsoekonomiska kostnaderna. Det finns såväl internationella (1,2) som nyligen genomförda svenska undersökningar (3), vilka dokumenterat att de 10–15 % av alla astmapatienter vilka har mest symtom står för mer än hälften av samhällets totala kostnader för astma. Den totala kostnaden för astma i Sverige har i 2005 års penningvärde uppskattats till omkring sju miljarder kronor per år (3). Det finns också data som stöder att svårkontrollerad astma har en dålig prognos med i jämförelse med övrig astma hög morbiditet och mortalitet, speciellt ifall intensiv-vårdsbehandling krävts vid tidigare skov (4).

DefinitionI den vetenskapliga litteraturen finns många olika namn för begreppet svår, svårkontrollerad eller allvar-lig astma: ”severe asthma”, ”difficult-to-treat asthma”, ”therapy-resistant asthma”, ”steroid-dependent asth-ma”, ”severe refractory asthma” och ”brittle-asthma”. Dessa begrepp är inte alltid synonyma. Begreppet ”brittle-asthma” gäller t.ex. den grupp av patienter som, kanske på grund av hög grad av bronkiell reak-tivitet, plötsligt kan svänga från normal lungfunktion till allvarlig luftvägsobstruktion utan att säker trigger-faktor kan identifieras. Olika författare har använt olika definitioner, men efter samverkan inom Europa (ERS) (5) och USA (ATS) (6) har under de senaste fem åren

de diagnostiska kriterierna harmonierats. Man betonar idag att svårkontrollerad astma ska definieras som före-komst av dålig astmakontroll, och framför allt frekventa exacerbationer, trots omfattande och till synes adekvat astmabehandling. En konsekvens av denna definition är att alla patienter med svårkontrollerad astma står på höga doser av inhalationssteroider och långverkande betastimulerare samt ofta även kräver behandling med perorala kortikosteroider. En nyligen genomförd ex-pertpanel (7) sammanfattade de diagnostiska kriteri-erna (Tabell I). Vad som betonas i denna riktlinje är att diagnosen svårkontrollerad astma först kan ställas efter minst sex månaders utredning och uppföljning hos specialist. Det finns, som framgår av Tabell II, en rad differentialdiagnoser och komplicerande tillstånd som måste uteslutas och åtgärdas innan diagnosen är sä-ker. Bland de associerade sjukdomar och tillstånd som speciellt komplicerar svår astma förtjänas att uppmärk-sammas gastroesofageal reflux, frekventa luftvägsinfek-tioner och möjlig immunglobulinbrist, psykiatriska/psykologiskadiagnoserochobstruktivsömnapnésamtsvår rinosinuit (7). Övre luftvägssymtom och speciellt kronisk näspolypos är typiskt vid aspirin/NSAID-into-lerant astma, vilken också är överrepresenterad bland patienter med svårkontrollerad astma (8,9). Hand-läggningen av patienter med misstänkt svårkontrolle-rad astma sammanfattas i Tabell III.

FenotyperDå stora grupper av patienter med svårkontrollerad astma undersökts har man i allmänhet funnit att dessa mindre ofta har allergisk astma än de som har mildare sjukdom (8,10). I den europeiska tvärsnittsstudien var

Huvudkriterier• Behandlingmedperoralakortikosteroider≥ 50 % av tiden• Behandlingmedhögadoserinhalationssteroider(≥ 1 200 µg beklometason eller motsvarande)Sekundära kriterier• Behovavytterligaretilläggsmedicineringiformavlångverkandebetastimulerare,teofyllineller antileukotriener • Kvarståendeastmasymtomsomkräverdagligvid-behovsanvändningavluftrörsvidgare• Kvarståendeluftvägsobstruktion(FEV1<80%förväntat)och/ellerdiurnalPEF-variabilitet > 20 %• Ettellerflerakutbesökpågrundavastmaperår• Treellerflerperoralasteroidkurerperår• Omedelbarförsämringvidförsökattminskakortikosteroidbehandlingenmed≤ 25 % från given peroral eller inhalerad dos• Livshotandeastmaanfallianamnesen

Tabell I. Kriterier för diagnos av svårkontrollerad astma (modifierat från referens 6).



AnamnesAstma• Ärftlighet• Debutålder• TidigareterapisvarExacerbationer• Frekvens• Antalakutbesök,vårdtillfällenochev.intensivvårdMiljöfaktorer • Yrkesmässigexponering• Andratriggerfaktorer:allergen,luftföroreningar,klimatosv.• RökningTillstånd eller sjukdomar som försämrar astma eller ger astmalika besvär• Stämbandsdysfunktion• Gastroesofagealreflux• Luftvägsinfektioner• Obstruktivsömnapné• Rinosinuitochnäspolypos• Läkemedelsreaktioner(acetylsalicylsyra/NSAID,β-blockare, ACE-hämmare, östrogenpreparat)• Menstruationer• Dåligföljsamhettillbehandling• Psykiatriskadiagnoser• PsykosocialaomständigheterStatus Ge särskilt akt på!• Objektivateckenpåassocieradetillståndochsjukdomar(seovan),t.ex.näspolyper• Teckenpådifferentialdiagnoserellerkomplicerandefaktorer,t.ex.hjärtsvikt,stämbandsdys- funktion,sömnapnéosv.• Teckenpåläkemedelsbiverkan,särskiltCushingÖvriga undersökningar För diagnos och uppföljning• Spirometri,inkl.reversibilitetstest• Bronkialprovokation(omFEV1 > 70 % av förväntat)• PEF-kurvaochsymtomregistreringmellanbesök• LungröntgenochCT• Astmakontrollfrågeformulär,t.ex.enl.Juniper• Registreringavakutbesök,vårdtillfällenochläkemedelsanvändning• BMI(bodymassindex)• Pulsoxymetri/Blodgaser• Allergiutredning(SPT,IgE,etc.)• Biomarkörerluftvägsinflammation(utandatNO,sputumeosinofiler/ECP,blodeosinofiler,urin- leukotriener)• Fullständiglungmekanik

Tabell II. Att uppmärksamma vid utredning av patienter med misstänkt svårkontrollerad astma.

det dessutom en kraftig överrepresentation av kvinnor bland dem med svårkontrollerad astma (3,5:1) (8). Det finns dock studier av biomarkörer och luftvägs-patologi, vilka antyder att den undergrupp som har eosinofil luftvägsinflammation svarar bättre på korti-kosteroider än övriga med svårkontrollerad astma (11) samt att dessa patienter oftare har exacerbationer än de patienter som har neutrofil luftvägsinflammation (12).

Den senare gruppen har föreslagits att istället gradvis få progressivt försämrad lungfunktion med ökad irre-versibel komponent (12).

Det är möjligt att leukotriener är speciellt sjuk-domsdrivande hos dem som har aspirin/NSAID-in-tolerant astma, eftersom dessa uppvisar ökade halter av leukotriener i olika kroppsvätskor, t.ex. urin (13). Gruppen med ”brittle asthma” har redan diskuterats.



1. Ställ diagnosen astma efter uteslutning av differentialdiagnoser.2. Uteslut eller behandla sjukdomar och tillstånd som förvärrar astma.3. Eliminera miljöfaktorer som utlöser och förvärrar astma.4. Optimera läkemedelsbehandlingen.5. Följregelbundetuppsymtom,PEF-kurva,lungfunktionochommöjligtäveninflammationsmar- körer.

Tabell III. Principer för utredning av svårkontrollerad astma.

Fördiagnosenkrävskvarståendebesvärsommöterkriteriernaförsvårkontrolleradastma(TabellI)efterminstsexmåna-ders behandling och uppföljning enligt punkterna 1–5 ovan.

Det har föreslagits att den senare gruppen har en brantare dosresponskurva vid direkta och indirekta bronkialprovokationstester (14).

Tyvärr har vi otillräcklig information om den svår-kontrollerade astmans klinik. Litteraturen domineras av fallbeskrivningar liksom undersökningar av små patientmaterial med användande av ofullständiga de-finitioner och ofullkomliga undersökningsmetoder. De få större internationella undersökningar som har gjorts stöder dock att det finns olika undergrupper av patienter med svårkontrollerad astma, men vi vet i dag väldigt litet om hur dessa ska identifieras. Av detta skäl drivs för närvarande inom EU ett nätverk avforskare(ENFUMOSA),sommedstandardiseradmetodik följer patienter med svår astma över längre tid för att identifiera olika kliniska mönster och bio-markörer (8). Det bör i sammanhanget uppmärksam-mas att litteraturen fortfarande domineras av tvär-snittsundersökningar. Det är teoretiskt möjligt att till synes olika fenotyper (t.ex. eosinofil och neutrofil inflammation) endast representerar olika svar på de faktorer som för tillfället utlöser en försämring.

GenetikDet finns ingen säkert replikerad information om genetiska faktorer vilka ökar risken för svårkontrol-lerad astma. Till viss del kan detta bero på att olika definitioner av svårkontrollerad astma använts i olika studier.

Behandling av svårkontrollerad astmaPatienter med svårkontrollerad astma står alltså regel-mässigt på höga eller mycket höga doser av kortiko-steroider. Trots att det finns visst stöd för att mycket höga doser av inhalationssteroider kan ha en något ökad effekt än medelhöga doser (15) är det en allmän uppfattning att patienter med svårkontrollerad astma relativt sett svarar sämre på behandling av antiinflam-matoriska kortikosteroider. Det finns t.o.m. mindre studier som pekar på uttalad steroidresistens (16). Den övervägande kliniska erfarenheten talar dock för att patienterna erhåller terapisvar, i alla fall på systemiskt administrerade steroider. En studie med injicerat tri-amcinolon stöder detta (17), men har också tagits som intäkt för att en komponent i det dåliga terapisvaret kan relatera till dålig följsamhet för behandlingen. Det är inte troligt att detta är ett generellt problem, men

vid misstanke om dålig följsamhet kan alltid injektions-behandling prövas.

Idag behandlas i princip alla patienter med svår astma med kombinationen av inhalationssteroider och långverkande betastimulerare samt oftast med tillägg av andra behandlingsstrategier som t.ex. antileukotrie-ner och teofyllin. På grund av det ofta förekommande behovet av frekvent användande av luftrörsvidgning hos patienter med svårkontrollerad astma kan okritiskt användande av fasta kombinationspreparat medföra risk för överdosering av steroider hos dessa patienter.

Vad gäller antileukotriener finns det teoretisk grund för detta tillägg eftersom varken biosyntes el-ler receptorkänslighet för leukotriener i luftvägarna påverkas av behandling med kortikosteroider (t.ex. 18). Det finns också några mindre studier där tillägg av antileukotriener till patienter vilka redan behandlas med övriga kombinationspreparat har förhållandevis god tilläggseffekt (19,20). Det finns dock en diskre-pans mellan sådana välkontrollerade studier och den kliniska erfarenheten där effekterna av antileukotrie-ner inte är lika tydliga.

Det finns rent allmänt få stora och välkontrollerade behandlingsstudier som leder till definitiva slutsatser vad gäller terapival vid svårkontrollerad astma. Många studier som publicerats under rubriken svår astma mö-terintedediagnostiskakriteriersombörställas.För-sök som har gjorts med olika immunmodulatorer som cyklosporin, takrolimus, metotrexat och guld har i allmänhet visat på mycket marginella effekter (21–24) och mot bakgrund av biverkningsspektrat kan dessa strategier inte rekommenderas annat än på väldigt spe-ciella indikationer.Behandlingmedomalizumabochandraanti-IgE-

strategier diskuteras i ett annat avsnitt. Det förefaller som om denna behandling hos vissa patienter med svårkontrollerad astma är förknippad med ett bra te-rapisvar (25), men det är inte bevisat att patienter med svårkontrollerad astma generellt sett svarar bättre på anti-IgE än de med mildare astma. Om anti-IgE-behandling ska övervägas tar det minst tre månader innan maximal effekt kan förväntas och först då bör försök att minska underliggande steroidbehandling övervägas.Nyligen har intresset för anti-TNF-behandling avsvårkontrollerad astma rönt uppmärksamhet. En öp-



pen och en placebokontrollerad studie av kortare duration har medfört ganska tydliga förbättringar av speciellt luftvägsreaktivitet och lungfunktion samt livskvalitet (26,27). Betydelsen av dessa effekter för det kroniska behandlingssvaret prövas för närvarande i flera stora multicenterstudier. Skulle dessa studier ge positiva utfall måste eventuellt gynnsamma terapisvar vägas mot de betydande biverkningar som finns vad gäller framför allt infektioner och hos äldre patienter möjligen även lungfibros (28).

En annan möjlighet som diskuteras är att kroniska infektioner kan ha större betydelse än man tidigare trott för patofysiologin vid svårkontrollerad astma (29). Det finns dock resultat med makrolider vilka kan tolkas som om gynnsamma effekter av dessa anti-biotika vid astma beror på en allmänt antiinflammato-risk effekt snarare än antibakteriella egenskaper. Även denna linje befinner sig dock på forskningsstadiet.

Det kan slutligen inte nog understrykas att vid svårkontrollerad astma är en långvarig god relation med vårdgivare och bedömning av specialist speci-ellt betydelsefull. De internationella centra som har mycken erfarenhet av svårkontrollerad astma arbetar ofta i lag, där sjuksköterskor, sjukgymnast, kurator och läkare har en helhetssyn på patienten.Referenser1. Serra-BatllesJ,PlazaV,MorejouE,etal.Costsofasthmaaccor-

ding to the degree of severity. Eur Respir J 1998;12:1322–6.2. Godard P,Chanez P, Siraudin L, et al. Costs of asthma are

correlated with severity: a 1-yr prospective study. Eur Respir J 2002;19:61–7.

3. Jansson SA, et al. The Economic consequences of asthma among adults in Sweden, under review.

4. Braman SS, Kaemmerlen JT. Intensive care of status asthmati-cus. A 10-year experience. JAMA 1990;264:366–8.

5. ChungKF,GodardP,ÄdelrothE,etal.Difficult/therapyre-sistant asthma: the need for an integrated approach to define clinical phenotypes, evaluate risk factors, understand pathophy-siologyandfindnoveltherapies.ERSTaskForceonDifficult/Therapy-Resistant Asthma. Eur Respir J 1999;13:1198–208.

6. Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma: cur-rent understanding, recommendations, and unanswered ques-tions. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:2341–51.

7. ChanezP,WenzelS,AndersonGP,etal.Severeasthma:Whatare the important questions? J Allergy Clin Immunol, in press.

8. AbrahamB,AntóJM,BarreiroE,etal.TheENFUMOSACross-sectional European Multicentre Study of the Clinical Phenotype of Chronic Severe Asthma. Eur Respir J 2003;22:470–7.

9. MasciaK,HaselkornT,DenizYM,etal.Aspirinsensitivityandseverity of asthma: evidence for irreversible airway obstruction in patients with severe or difficult-to-treat asthma. J Allergy Clin Immunol 2005;116:970–5.

10. Lee JH, Haselkorn T, Chipps BE, et al. Gender differences in IgE-mediated allergic asthma in the epidemiology and natural history of asthma: Outcomes and Treatment Regimens (TE-NOR) study. J Asthma 2006;43:179–84.

11. WenzelSE,SchwartzLB,LangmackEL,etal.Evidencethatsevere asthma can be divided pathologically into two inflam-

matory subtypes with distinct physiologic and clinical characte-ristics. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1001–8.

12. Bel EH. Clinical phenotypes of asthma. Curr Opin Pulm Med 2004;10:44–50.

13. KumlinM,Dahlén B, Björck T, et al. Urinary excretion ofleukotriene E4 and 11-dehydro-thromboxane B2 in response to bronchial provocations with allergen, aspirin, leukotrie-ne D4 and histamine in asthmatics. Amer Rev Respir Dis 1992;146:96–103.

14. Sterk PJ, Bel EH. The shape of the dose-response curve to inha-led bronchoconstrictor agents in asthma and in chronic obstruc-tive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1991;143:1433–7.

15. Reddel H, CR J, Marks G, et al. Optimal asthma control, starting with high doses of inhaled budesonide. Eur Respir J 2000;16:226–35.

16. HawrylowiczC,RichardsD,LokeTK,etal.Adefectincor-ticosteroid-induced IL-10 production in T lymphocytes from corticosteroid-resistant asthmatic patients. J Allergy Clin Im-munol 2002;109:369–70.

17. ten Brinke A, Zwinderman AH, Sterk PJ, et al. ”Refractory” eosinophilic airway inflammation in severe asthma: effect of parenteral corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:601–5.

18. GyllforsP,DahlénSE,KumlinM,etal.Bronchialresponsive-ness to leukotriene D4 is resistant to fluticasone propionate. J Allergy Clin Immunol 2006;118:78–83.

19. Virchow J, Prasse A, Naya I, et al. Zafirlukast improves asthma control in patients receiving high-dose inhaled corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:578–85.

20. Dahlen S-E,MalmstromK,NizankowskaE, et al. Improve-ment of aspirin-intolerant asthma by montelukast, a leukotriene antagonist: a randomized, double-blind, placebo-controlledtrial. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:9–14.

21. Alexander A, Barnes P, Kay A. Trial of cyslosporin in corticosteroid-dependent chronic sesvere asthma. Lancet 1992;339:324–28.

22. Corrigan C, Shiner R, Shakur B, et al. Methotraxate therapy of oral corticosteroid-dependent asthmatics reduces serum immu-noglobulins: correlation with clinical response to therapy. Clin Exp Allergy 2005;35:579–84.

23. StevensonDD,MehraP,WhiteA,etal.Failureoftacrolimusto prevent aspirin-induced respiratory reactions in patients with aspirin- exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol 2005;116:755–60.

24. SzczeklikA,NizankowskaE,DworskiR,etal.Cyclosporinforsteroid-dependent asthma. Allergy 1991;46:312–5.

25. Bousquet J, Cabrera P, Berkman N, et al. The effect of treat-mentwithomalizumab,ananti-IgEantibody,onasthmaexa-cerbations and emergency medical visits in patients with severe persistent asthma. Allergy 2004;60:302–8.

26. Howarth P, Babu K, Arshad H, et al. Tumour necrosis factor (TNFalpha)asanoveltherapeutictargetinsymptomaticcorti-costeroid dependent asthma. Thorax 2005;60:1012–8.

27. Berry MA, Hargadon B, Shelley M, et al. Evidence of a role of tumor necrosis factor alpha in refractory asthma. N Engl J Med 2006;354:697–708.

28. TengstrandB,ErnestamS,Engvall I-L,etal.TNFblockadvid reumatoid artrit kan ge svår fibrotiserande alveolit. Läkar-tidningen 2005;102:3788–93.

29. Johnston SL. Macrolide antibiotics and asthma treatment. J Allergy Clin Immunol 2006;117:1233–6.



Specifik immunterapi med allergenextrakt

Gunilla Hedlin, Thomas Sandström

Bakgrund Immunterapi eller, som det tidigare benämndes, hy-posensibilisering och nu också benämns allergivacci-nation har använts sedan ett sekel som ett sätt att för-svaga den allergiska IgE-medierade reaktionen mot specifika allergen.

Kunskapen om verkningsmekanismerna har ökat under senare år och de är idag delvis kända (1,2). Under behandlingen bildas allergenspecifikt IgG4 samtidigt som specifikt IgE minskar i mängd. Den senare effekten på allergenkänsligheten har kunnat mätas med hudtest, allergenprovokation i öga, näsa eller bronker och påverkar både snabb- och senre-aktionen. Antalet mastceller och basofila leukocyter minskar också under behandlingen. Den kliniska be-tydelsen av bildandet av allergenspecifikt IgG har dis-kuterats i många arbeten med varierande slutsatser. I studier av SIT vid bi- eller getingallergi har man fun-nit en skyddseffekt som kunnat korreleras till IgG-stegringen. Ett sådant samband har man däremot inte sett i studier där luftburet allergen använts.

I studier av SIT mot gräsallergi han man med hjälp av hudbiopsier och näsbiopsier kunnat se att cytokin-mönstret påverkades så att de behandlade patienterna började producera Th1-cytokiner såsom gamma-in-terferon, samtidigt som produktionen av s.k. Th2-cytokiner såsom IL-4 och IL-5 minskade. Den se-nare effekten visar sig i att T-cellernas produktion av cytokiner påverkas så att mastceller och basofila leu-kocyter blir färre framför allt i epitelet liksom också de eosinofila leukocyterna, vilka också påverkas i sin funktion. Bakom denna effekt på Th-cellerna har man i senare studier funnit en möjlig gemensam nämnare, nämligen en ökad produktion av IL-10 via induk-tion av bildning av T-regulatoriska celler som pro-ducerarIL-10ochTGF-beta.IL-10kanocksåbildasav andra celler. IL-10 har visat sig ha flera effekter som medverkar till induktion av tolerans såsom sti-mulering av IgG-bildning, hämning av IgE-bildning och IgE-medierad mastcellsaktivitet samt induktion av antigenspecifik anergi i perifera T-celler. Samma IL-10-drivna reaktion kan ses hos icke-allergiker som exponeras för allergen.

En fråga som återkommit har gällt om behand-lingen ger något som inte kan uppnås med farmako-terapi och om effekten kan uppnås utan risk och är bestående. I det sammanhanget har man diskuterat om de extrakt vi använder idag kan medföra risk för nya sensibiliseringar samtidigt som befintlig allergi blir mildare (3). Det finns undersökningar som visar tillkomst av antikroppar av IgE-typ mot proteinmole-kyler som ingått i extraktet och som inte funnits före behandlingen. Den kliniska betydelsen av detta har

varit och är svår att värdera då de flesta får en betyd-ligt lindrigare allergi under behandlingens gång.

AllergenextraktKonventionella extraktI Sverige används idag endast standardiserade extrakt med känt innehåll av allergen. De extrakt som an-vänds idag för immunterapi består av många olika al-lergena och icke-allergena komponenter. Med hjälp av dialys har man tagit bort lågmolekylära ämnen. Mängden huvudallergen har mätts och standardise-rats med hjälp av immunologiska metoder och ut-trycks i mikrogram/mL. Till detta har kommit att man också standardiserat vissa extrakt biologiskt med hjälp av hudtestreaktioner hos patienter med känd al-lergi men med olika känslighet för allergen. I huvud-sak används idag depåvacciner med tillsats av alumini-umhydroxid som också har en adjuvanseffekt.Rekombinanta extraktMed molekylärbiologisk teknologi kan man nu till-verka rena allergena komponenter, rekombinanta allergen som kan göras identiska från en tillverk-ningsomgång till en annan, vilket inte är fallet med de standardiserade extrakt som finns idag (4). De görs av naturligt förekommande produkter, exem-pelvis björkpollen, och standardiseras med hjälp av immunologiska och biologiska tester. Med hjälp av rekombinanta allergen kan man avslöja patientens al-lergenprofil, dvs. vilka allergena komponenter som patientens IgE-antikroppar är riktade mot. Idag finns inget registrerat rekombinant extrakt för klinisk an-vändning. Studier pågår.

Immunterapi eller vaccination med allergenextraktPollenextraktDen kliniska effekten vid pollenallergi är väl doku-menterad vid rinokonjunktivit (hösnuva) orsakad av björk- och gräspollenallergi. Effekten har i en jämfö-rande studie varit lika för barn och vuxna.

Studier med björk och gräs till vuxna med astma har visat signifikant effekt på symtom och medicine-ring (5,6).

I den s.k. PAT-studien (Preventive Allergy Treat-ment) har pollen-IT givits till barn med rinokonjunk-tivit utan etablerad astma (7). Studien hade en öppen design med randomisering till farmakoterapi eller injektionsbehandling och farmakoterapi. Ungefär hälften så många fick astma i immunterapigruppen jämfört med gruppen som fick enbart farmakoterapi. Minskad bronkiell hyperreaktivitet mätt med meta-



kolintest kunde också visas. Skillnaden sågs också ef-ter tre års behandling. Det är den första studien som indikerar att specifik immunterapi till barn med aller-gisk rinokonjunktivit kan förebygga astma. Hund- och kattextraktI en studie av kattimmunterapi kombinerad med pollenimmunterapi dokumenterades effekten mot kattallergin med allergenprovokation och behov av inhalationssteroider (8). Barn med astma, katt- och pollenallergi deltog i studien som var placebokontrol-lerad för kattimmunterapin, medan pollenimmunte-rapin gavs öppet. God effekt kunde mätas mot både pollen- och kattallergi med en drastisk minskning av känsligheten för kattallergen både vid exponering na-turligt och vid provokation. Däremot medförde be-handlingen inte minskat behov av inhalationssteroi-der för symtomkontroll. Det visar på hur komplexa mekanismer som styr symtomtyngd vid astma. Hos de flesta barn med astma är den allergiska komponen-ten viktig, men den ospecifika hyperreaktiviteten är också orsak till exempelvis ansträngningsutlöst astma. Ytterligare en studie av vuxna med kattallergi (9) har visat effekt av immunterapi; i den senare användes symtom vid kattexponering som effektmått. Sålunda är effekten av immunterapi mot katt väldokumente-rad, medan effekten av immunterapi mot hundallergi är liten eller tveksam (10).Immunterapi med kvalsterextrakt FlerastudieravSITvidkvalsterallergifinns.Enöver-tygande effekt har setts i en dansk kvalsterstudie, pla-cebokontrollerad första året, därefter öppen i ytter-ligare två år (11). Nyligen publicerades en studie av kvalsterimmunterapi till barn med singelallergi. Stu-dien var öppen och behandlingen gavs i tre år med en treårig uppföljningsperiod. Tre år efter avslutad im-munterapi hade endast 33 % av barnen i SIT-gruppen utvecklat nya allergier enligt pricktest medan, 75 % gjort det i kontrollgruppen (12). Det skulle kunna tala för att immunterapi tidigt vid begynnande sensi-bilisering skulle kunna ha en allergiprofylaktisk effekt. Studien var varken randomiserad eller blindad och behöver upprepas. I Sverige är dessutom monoallergi mot kvalster eller pälsdjur ovanlig, varför utgångslä-get sällan är detsamma som vid singel kvalsterallergi.

Det finns idag ingen indikation för SIT med mög-elextrakt i Sverige.Immunterapi med flera extrakt

Två kontrollerade studier har inkluderat behand-ling med mer än ett allergenextrakt. I båda studierna inkluderades endast barn med välkontrollerad astma och optimal farmakoterapi vid studiestart. I en ameri-kansk studie gavs två till sex olika extrakt i blandning inkluderande pollen, kvalster och mögel (13). Efter två års behandling fanns inga tecken på tilläggsef-fekt av behandlingen mätt med symtomregistrering, medicinbehov eller grad av bronkiell hyperreaktivitet. I den svenska studien fick barnen ett pollenextrakt

öppet och kattextrakt eller placebo i tre år enligt ovan (8). En minskad känslighet för kattallergen vid bron-kialprovokation sågs även i placebogruppen, dvs. den grupp som endast fick pollen SIT och placebo katt. Det skulle kunna indikera en allmänt allergenobero-ende minskad känslighet, kanske som följd av att den inflammatoriska reaktionen i bronkerna blev mindre under och efter pollensäsongen.UppföljningsstudierDet finns några uppföljningsstudier av hur länge effekten kvarstår sedan injektionsbehandlingen av-slutats. Bäst dokumenterad är långtidseffekten vid behandling mot bi- eller getingallergi. I en randomi-serad gräsimmunterapistudie kvarstod behandlingsef-fekt på symtom tre år efter avslutad treårig behandling (14). En uppföljningsstudie av den tidigare nämnda PAT-studien visar bestående effekt två år efter det att behandlingen hade avslutats (15). Fortfarande varrisken att utveckla astma signifikant mindre i behand-lingsgruppen. Skillnaden i bronkiell hyperreaktivitet hade dock försvunnit, då kontrollgruppen spontant blivit mindre känslig vid metakolinprovokation. Ytter-ligare en öppen studie av gräspollenallergiker som fått tre års behandling visar att effekten kvarstår på näs- och ögonsymtom efter tolv år och att effekten på pol-lenastma finns, dock ej signifikant (p < 0,08) (16).

Sammanfattningsvis kan sålunda behandling med lövträds- och gräspollen ges med förväntad god ef-fekt vid astma. Samma sak gäller katt- och kvalster-behandling.Lokal immunterapiMånga studier har gjorts av specifik immunterapi via inhalation, lokal behandling i näsan, droppar under tungan och kapslar för sväljning. Resultaten har varie-rat och de flesta studier har varit korttidsstudier och de som visat effekt har krävt 50–300 gånger så hög allergendos som vid subkutan injektionsterapi. Detta har i sig setts som ett hinder, eftersom traditionella standardiserade extrakt är dyra i de koncentrationer som krävs för injektionsterapi. Till detta kommer att det varit och är tveksamt hur bestående effekten är och hur mycket mer den tillför i klinisk vardag jäm-fört med den farmakoterapi som kan erbjudas idag.

I en sammanfattande rapport av Kägi och Wut-rich konstaterar man att inhalationsbehandling är på forskningsstadiet, behandling nasalt kan medföra risk för astma medan sublingual terapi kan användas för säsongsallergi på vuxna med hösnuva och lindrig astma (17). En nylig rapport av Cox med flera avse-ende sublingual immunterapi (SLIT) bekräftar beho-vet av fortsatta kontrollerade studier (18). I Sverige finns nu en grästablett för sublingual behandling. I adekvata studier har den visat effekt på symtom och medicinförbrukning för ögon och nässymtom, dä-remot inte för astmasymtom eller medicinförbruk-ning av bronkdilaterare (19). I en nyligen publicerad studie av kvalster SLIT till barn med astma visades i Taiwan signifikant effekt på astmasymtom men inte



på medicinförbrukning mellan behandlings- och pla-cebogrupperna (20).Indikationer Uttalad pollenallergi motiverar behandlingen framför allt om symtomfrihet inte kan uppnås med måttlig farmakologisk behandling, dvs. antihistamin, nasala steroider och ögondroppar. Vid begynnande eller etablerad astma ökar indikationen liksom vid utta-lad trötthet under pollensäsongen. Allergiframkallad trötthet hos barn och ungdomar kan inte behandlas effektivt med farmaka och kan medföra negativa ef-fekter på skolarbete och idrottsutövning.

Vid pälsdjursallergi är SIT motiverad vid besvär även vid indirekt djurkontakt och vid ökade besvär under skolveckor, efter sommarlov i skolmiljön och i vissa fall av sociala skäl, t.ex. då direktkontakter inte kan undvikas. Många barn med pälsdjursallergi har astma som huvudsymtom. Det är då viktigt att bar-nen har farmakologiskt optimalt behandlad astma med symtomfria dagar för att behandlingen ska vara genomförbar utan risk för biverkningar. Även om man i studier sett effekt på allmän hyperreaktivitet i bronkerna är det också vid pälsdjurs-SIT, framför allt den specifika allergin som mildras (21,22).KvalsterallergiBästa effekten vid kvalsterallergi ses vid singelallergi eller vid kombination med pollenallergi. Även vid kvalsterallergi med astma måste patienten vara sym-tomfri behandlingsdagarna. När kvalsterallergin är en del av en multipel allergi ger behandlingen ingen säker sjukdomslindrande effekt.MögelallergiFörnärvarandefinnsvarkenextrakteller indikationför sådan behandling i Sverige.Genomförande av behandlingFör att minimera risken för systemreaktioner börman ha ett noggrant standardiserat protokoll vid be-handlingstillfällena. Patienten skall själv säga namn och födelsedag och ha ett skriftligt doseringsschema samtjournalförasvidvarjebesök.Förevarjeinjektionskall patienten tillfrågas om symtom senaste dygnet, pågående infektion, exponering för allergen, medi-cinering, biverkningar efter föregående injektion ochdärefterblåsaettPEF.Injektionengeslångsamtoch kontrolleras avseende blodtillblandning ett par gånger vid fulldosinjektioner på 1 mL. Patienten skall därefter vänta under observation i 30 minuter. Om patienten har tendens att få besvärande klåda på in-jektionsstället/ena kan antihistamin ges som förme-dicin (21,22).DoseringsmodellerIdag används depåextrakt. Uppdosering kan ske en-ligt flera olika modeller. Den mest traditionella inne-bär att injektioner ges en gång per vecka upp till full-dos eller högsta tolererade dos under 12–16 veckor.

Alternativt kan olika rush-metoder användas. En så-dan är en sjuveckorsbehandling med två separata in-jektioner vid de första fem till sex besöken.

Ytterligare modeller för uppdosering finns. Det viktiga är att ha så få modeller som möjligt för att minska risken för feldosering eller att ha olika färg på doseringsscheman så att risken för förväxling mini-meras (21,22).Biverkningar

Anafylaxi är den svåraste och i enstaka fall livsho-tande reaktion som kan uppstå. Det är mycket myck-et sällsynt att en så svår reaktion uppträder. Astma förekommer och risken för det ökar om patienten har en underbehandlad astma eller pågående symtom. Det är därför så viktigt att kontrollera lungfunktion intebaramedPEFommisstankefinnsompågåendebronkobstruktion och att efterhöra att patienten tar regelbunden inhalationsbehandling med inhalations-steroider.

Lindrigare reaktioner med rinokonjuktivit och/el-ler lindrig urtikaria bör behandlas med antihistamin och eventuellt adrenalin. Viss ökad risk för detta finns under pollensäsong och bör vid behov föranleda viss dosreduktion om injektionen behöver ges under på-gående säsong.

Lokala reaktioner av måttligt slag (< 5 cm) behö-ver inte föranleda någon annan åtgärd än eventuell antihistaminbehandling, medan större reaktioner kan innebära att dosen inte bör höjas vid nästa tillfälle.

De för oss tillgängliga extrakten har som adjuvant och för depåeffekten kopplats till aluminiumhydrox-id, vilket kan medföra att patienten utvecklar noduli på injektionsställena som ett slags överkänslighetsre-aktion. De kan kvarstå länge även efter avslutad be-handling, men det finns inga tecken på andra effekter av denna reaktionstyp.

Det har också diskuterats om det finns risk att fram-kalla annan autoimmun sjukdom vid behandling, men någon överrepresentation av autoimmunsjukdom finns inte. Däremot är pågående autoimmun sjukdom kontraindikation. Andra kontraindikationer är multi-pel svår allergi med eksem och/eller ej välbehandlad astma, exponering för allergen i vardagsmiljön, t.ex. patienter med kattallergi som har katt i hemmet. Många barn har förhoppningen att behandlingen skall innebära att man sedan kan skaffa eget pälsdjur. Tyvärr kan det inte rekommenderas, då sensibiliseringen åter kan öka och sjukdomen bli svårare.Slutsatser och användning idag

Rekommendationer om hur och för vilka behand-lingen kan användas finns i ett svenskt konsensusdo-kument från 2000: Specifik Immunterapi. Rekom-mendationer för läkare och sjuksköterskor (21); och i ett EAACI-dokument Standards for Practical Aller-gen – Specific Immunotherapy (22).



Tabell I.

Studie DesignPatientpopulation

Behandling Effektmått Resultat

Möller, et al.JACI 2002.

Öppen studie av barn med end. rino-konj.-symtom.205 barn 102–103.

SIT grupp beh. med björk– eller gräspollenextrakt.Kontrollgrupp end. farma-koterapi.

Astmadebut, me-takolintest under säsong och utanför säsong.VAS-skala för sym-tom.CPT.

Minskad risk för astmadebut. Sign. skillnad i metakolin efter 3 år.

Hedlin, et al.JACI 1999.

RCT.Standardiserade al-lergenextrakt.32 randomiserade,alla pollenallergiska.28 katt, 4 Dp.29 fullföljde.15 SIT/14 placebo.7–16 år, 17 pojkar.

Extrakt med katt eller Dp och björk eller timotej, placebo med histamin3 år.

Global värdering.Symtom vid expone-ring för katt.Behov av farmako-terapi.BPT med allergen och histamin.SPT och in vitro-tester.

Symtom vid expone-ring för katt mindre i beh.-gr.Medicinbehov lika i grupperna. Allmän astmavärde-ring lika.

Pajno, et al.Clin Exp Allergy, 2001.

CT.Monosensibiliserade mot kvalster.75 aktiv.63 kontroller.

Stand. kvalsterextrakt.3 års beh.Uppföljning efter 3 år.

Hudtest ochRAST.

52/69 (75 %) utan ny sensibilisering i SIT gr.18/54 (33 %) i kon-trollgr. (p < 0,0002).

Adkinson, et al.New Engl J Med, 1997.

RCT.Standardiserade allergenextrakt.121.61 SIT/60 placebo,53/57 fullföljde.5,4–14 år.95 pojkar.

2–7 extrakt, DP, ragweed, gräsmix, Alternaria, Bermu-da gräs, English Plantain, Cladosporium, Aspergillus.> 18 mån.

Dagliga medicin-förbrukningspoäng.Symtomskala.

PEF,MBT.

Ingen skillnad mel-lan grupperna, barn < 8,5 år och de med mild astma hade bästa effekt.

Lue, et al.Pediatric Allergy Immunol, 2006.

RCT.20 pat 10/10.

SLIT i 24 veckor.Standardiserat av Dp och Df 300 IR/mL underhåll.

Symptom score, med.score,FEV1 och hudtest, IgG4, IgE.

Minskade nattsym-tom. Stegr. av IgG4 – inga övr. skillnader.

Eng, et al.Allergy, 2006.

Öppen studie.28 barn i en 3-årsstudie 14 SIT presäsongsbeh. med gräs och 14, ej ran-domis. kontroller.Uppföljning 12 år efter avslutad beh.

SIT presäsong i tre säsong-er + farmakoterapi.

SS och medicin anv. under säsong, SPT och % med astma.

SS och med. anv. sig-nif. lägre. SPT ingen skillnad. % med astma p < 0,05 efter 6 år, p < 0,087 efter 12 år.

Dahl, et al.Allergy, 2006.

RCT.61 SLIT gräs/32 placebo.RC + / - astma.

SLIT i 22 veckor, 12 veckor före och 10 veckor under och efter säsong.

SS och med. anv. astmasymtom och beta2-anv.

Ingen signif. skillnad i astmasymtom.RC sign. bättre.

Varney, et al.Clin Exp Allergy, 1997.

RCT.Standardiserat al-lergenextrakt.28.13 SIT/15 placebo.10 män.19–50 år.

Extrakt med katt placebo med histamin i olika kon-centration. Behandlingstid oklar.

Symtomskala vid kattexponering.

CPT SPT.

SymtomochPEF-sänkning vid expone-ring för katt mindre i SIT-gruppen.

Niggeman, et al.Allergy, 2006.

Uppföljning 2 år efter avslutad PAT.95/97 behandlade.88/94 kontroller.

Pollen SIT 3 år. Astmasymtom.Metakolintest.CPT.

OR 2,68 (1,3–5,7) risk för astma i kon-tr.-gr. Ingen signif. skillnad i PC 20. CPT p < 0,001.



Referenser1. Durham S, Till SI. Immunologic changes associated with allergen

immunotherapy J Allergy Clin Immunol 1998;102:157–64.2. Schmidt-WeberCB,BlaséK.New insights into themecha-

nisms of allergen-specific immunotherapy. Curr Opinion Al-lergy Clin Immunol 2005;5:525–30.

3. Van Hage-Hamsten M, Valenta R. Specific immunotherapy – the induction of new IgE-specificities? Allergy 2002;57:375–8.

4. Valenta R, Vrtala S, Laffer S, et al. The recombinant allergen-ba-sed concept of component-resolved diagnostics and immunothe-rapy (CRD and CRIT) Clin Exp Allergy 1999;29:896–904.

5. Rak S, Lowhagen O, Venge P. The effect on immunotherapy on bronchial hyperresponsiveness and eosinophil cationic protein in pollen allergic patients. J Allergy Clin Immunol 1988;82:470–80.

6. Varney VA, et al. Usefulness of immunotherapy in patients with severe summer hayfever uncontrolled by antiallergic drugs. BMJ 1991;302:265–9.

7. MöllerC,DreborgS,FerdousiHA,etal.Pollenimmunothe-rapy reduces the development of asthma in children with sea-sonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study).J Allergy Clin Im-munol 2002;109:251–6.

8. Hedlin G, Wille S, Browaldh L, et al. Immunotherapy in children with allergic asthma – effects on bronchial hyper-reactivity and pharmacotherapy. J Allergy Clin Immunol 1999;104:609–12.

9. Varney VA, Edwards J, Tabbah H, et al. Clinical efficacy of specific immunotherapy to cat dander: a double-blind place-bo-controlled trial. Clin Exp Allergy 1997;27.860–7.

10. Hedlin, et al. Immunotherapy with cat and dog dander ex-tracts. V. Effects of 3 years of treatment. J Allergy Clin Im-munol 1991;87:955–64.

11. Pichler CE, Helbling A, Pichler WJ. Three years of specific immunotherapy with house-dust mite extracts in patients with rhinitis and asthma. Allergy 2001;56:301–6.

12. PajnoGB,BarberioG,DeLucaF,etal.Preventionofnewsensitisations inasthmaticchildrenmonosensitizedtohousedust mite by specific immunotherapy. A six-year follow-up study. Clin Exp Allergy 2001;31:1392–7.

13. AdkinsonNF,EgglestonPA,EneyD,etal.Acontrolledtrialof immunotherapy for asthma in allergic children. New Engl J Med 1997;336:324–31.

14. Durham SR, Walker MS, Varga EM, et al. Long-term clini-cal efficacy of grass-pollen immunotherapy. New Engl J Med 1999;341:468–75.

15. Niggemann B, Jacobsen L, Dreborg S and the PAT Investiga-tor Group. Allergy 2006;61:855–9.

16. EngPA,Borer-ReinholdM,Heijnen IAFM, et al. Twelve-year follow-up after discontinuation of preseasonal grass pol-len immunotherapy in childhood. Allergy 2006;61:198–201.

17. Kägi MK, Wutrich B. Different methods of local allergen spe-cific immunotherapy. Allergy 2002;57:379–88.

18. Cox LS, Larenas Linnemann D, Nolte H, et al. Sublingual immunotherapy : A comprehensive review. J Allergy Clin Im-munol 2006;117:1021–35.

19. Dahl R, Stender A, Rak S. Specific immunotherapy with SQ standardizedgrass allergen tablets in asthmaticswith rhino-conjunctivitis. Allergy 2006;61:185–90.

20. Lue KH, Lin YH, Sun HL, et al Clinical and immunologi-cal effects of sublingual immunotherapy in asthmatic children sensitized to mites: a double-blind randomized controlledstudy. Pediatric Allergy Immunol 2006;17:408–15.

21. Specifik Immunterapi. Rekommendationer för läkare och sjuksköterskor. Konsensus rapport från Svenska FöreningenFörAllergologi.Kanbeställasviamail:[email protected]

22. Alvarez-Cuesta E, Bousquet J, Canonica GW,et al. Stan-dards for Practical Allergen – Specific Immunotherapy.Allergy 2006;(Suppl)82:61.

Vad skall rapporteras?* Nya läkemedel

(se förteckning i FASS kapitel om biverkningar eller Information från Läkemedels verket)Alla misstänkta biverkningar förutom de som återfinns som “vanliga” i FASS-texten

* För samtliga läkemedel skall rappor teras misstänkta biverkningar som leder till:. Dödsfall. Livshotande tillstånd. Perma nent ska da eller lån g v arig f unkt ion sne dsä ttn ing. Sjukhusvård eller förlängning därav. Nya oväntade biverkningar eller interaktioner. Biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgrad

Däremot behöver banala biverknin gar av äldre läke medel inte rappor teras.- Som biverkningar räknas vad gäller rapporteringskrav enligt EUs regler även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel. - Samma rapporteringsregler gäller biverkningar av naturläkemedel och läkemedel anänvda till djur. För kosmetika hygienprodukter är det

önskvärt att nya eller allvarliga biverkningar rapporteras.Rapportera redan vid misstanke om biverkning.

Vem rapporterar?Ansvaret för rapportering av biverkningar åligger den huvudman (såväl offentlig som privat) som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården (LVFS 2001:12). I biverkningsregistret införs rapporter från läkare, tandläkare samt sjuksköterskor.Vid frågor som gäller sjuksköterskornas rapportering av biverkningar, vänligen kontakta Regionalt Biverkningscentrum.

Hur rapporterar man?enklast genom att:- blanketthuvudet på blanketten ifylles- biverkningens art (diagnos) ifylles- kopia medsändes på epikris/slutanteckning eller rele vanta daganteckningar

+ annan relevant infor mation, ex labora torielistor- alternativt kan man skicka en epikris och kontakta regionalt centrum per telefon

Vart skickas blanketten?Norra regionen Stockholmsregionen Syd Stockholmsregionen Norr Uppsala/Örebro regionenLän: AC, BD, Y och Z Län AB och I Län AB och I Län C, D, S, T, U, W och XBiverkningsenheten Biverkningsenheten Biverkningsenheten BiverkningsenhetenAvd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologiNorrl Universitetssjukhus Karolinska sjukhuset-Huddinge Karolinska sjukhuset-Solna Akademiska sjukhuset901 85 UMEÅ 141 86 HUDDINGE 171 76 STOCKHOLM 751 85 UPPSALATel 090-785 39 08 Tel 08-585 811 80 Tel 08-51773009 Tel 018-611 29 29Fax 090-12 04 30 Fax 08-585 811 85 Fax 08-517 715 33 Fax 018-611 42 [email protected] [email protected] [email protected] [email protected]

Västra regionen Östra regionen Södra regionenLän N (Norra),O, P, R Län E, F och H Län G,K,L,M,N (Södra)Biverkningsenheten Biverkningsenheten BiverkningsenhetenAvd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologiSahlgrenska Universitetsjh Universitetssjukhuset Universitetssjukhuset413 45 GÖTEBORG 581 85 LINKÖPING 221 85 LUNDTel 031-342 27 20 Tel 013-22 44 20 Tel 046-17 53 38Fax 031-82 67 23 Fax 013-10 41 95 Fax 046-211 19 [email protected] [email protected] [email protected]

Produkter som betraktas som kosmetika/hygienprodukterAnsikts make-up NagelprodukterBad- och duschprodukter ParfymprodukterBrun-utan-sol-produkter PuderHanddesinfektionsmedel RakprodukterHårborttagningsprodukter Rengöringsmedel för yrkesmässig användning (ej ytrengöring)Hårvårdsprodukter Skyddskrämer (barriärkrämer)Hudkrämer och hudrengöringsmedel SolskyddsprodukterMassagekrämer TranspirationsmedelMunvårdsprodukter

Rapporterade uppgifter behandlas i ett register i enlighet med förordningen 2001:710 om biverkningsregister angå-ende läkemedel hos Läkemedelsverket

BIV 2003-10

Datum Uppgift om biverkningLäkemedel, Naturläkemedel, Kosmetika/Hygienprodukter

Rapportörens namn Patient (efternamn, förnamn, personnummer)

Titel

Adress

TelefonMan Kvinna

Biverkningens diagnos Datum då biverkningen uppträdde

Grundsjukdom

Förlopp (eller kopia av epikris inkl. labdata)

Följder av biverkan: Biverkan har medfört:

Okänt Ännu ej tillfrisknat Patienten avled Sjukhusvistelse Förlängd sjukhusvistelse

Tillfrisknat utan men Livshotande reaktion Dödsorsak: Intensivvård Sjukskrivning

Återställd med funktionsnedsättning Datum: Inget av ovanstående

Upphörde reaktionen vidutsättning?

Återkom reaktionenvid återinsättning? Tidigare läkemedelsreaktioner:

Ja Okänt Ja Okänt

Nej Ej utsatt Nej Ej återinsatt

Läkemedelsform/likn BehandlingensvaraktighetMisstänkt läkemedel/preparat

(för vacciner även batchnr.) Form StyrkaDosering

Fr.o.m. T.o.m.

Indikation(om annan än grundsjukdom)

Övriga läkemedel/preparat Inga andra läkemedel/preparat

Bilagor: Journalanteckning Epikris

Lablista Läkemedelslista

Blanketten insändes till regionalt biverkningscentrum. För adress, seLäkemedelsverkets webbplats www.mpa.se eller FASS.

Combigan Timolol + brimonidinCubicin DaptomycinDuoTrav Timolol+travoprostEvoltra KlofarabinExjade DeferasiroxExubera Insulin Ganfort Timolol+bimatoprostGardasil Vaccin mot humant papillomvirusGlypressin TerlipressinKiovig Humant immunglobulinMacugen PegaptanibMedicinsk luft Medicinsk luftM-M-Rvaxpro Vaccin mot mässling, påssjuka, röda hundMyozyme AlglukosidasalfaNaglazyme GalsulfaseNeupro RotigotinNexavar SorafenibNiontix Nitrous oxidPreotact ParatyroidhormonProQuad Vaccin mot mässling, påssjuka, röda hund och vattkopporRemodulin TreprostinilRotarix Vaccin mot rotavirusRotaTeq Vaccin mot rotavirusSilgard Vaccin mot humant papillomvirusSprycel DasatinibStrattera AtomoxetinSuboxone Buprenorfin + naloxonSutent SunitinibThelin SitaxentanTygacil TigecyklinTysabri NatalizumabZimulti Rimonabant

Godkända till och med 1 mars 2007Preparat SubstansCopalia/Dafiro/Exforge/Imprida Amlodipin + valsartanDiacomit StiripentolElaprase IdursulfasInovelon RufinamidLucentis RanibizumabMydriasert Tropikamid+FenylefrinhydrokloridPrexige LumiracoxibPrezista DarunavirRapydan Lidokain + tetrakain

Godkända 2005Preparat SubstansAftasol AmlexanoxAloxi PalonosetronAlvesco/Amavio/Freathe CiklesonidAptivus TipranavirAvastin BevacizumabAzilect RasagilinCorlentor/Procoralan IvabradinDuac Klindamycin + bensoylperoxidEligard LeuprorelinFDGMallinckrodt FludeoxyglukosFendrix VaccinmothepatitBFosavance Alendronsyra,kolekalciferolIndocyaningrön Pulsion IndocyaningrönInegy/Vytorin Ezetimib+simvastatinKepivance PaliferminLitiumklorid Lidico LitiumkloridMedicinsk Oxygen AGA OxygenMekostest AllergitestNixema AllergitestNoxafil/PosaconazoleSP PosakonazolOctanate Koagulationsfaktor VIIIOrfadin NitisinonPrialt ZiconotidProtaminsulfat Leo Pharma ProtaminsulfatPurimune Immunoglobulin, humantQuintanrix Vaccin mot difteri, stelkramp, kikhosta, hepatit B och Haemophilus influenzae BRevatio SildenafilRitalin MetylfenidatSerdolect SertindolTamiflu Oseltamivir (Ny indik: Barn från 1 år)Trileptal Oxkarbazepin(Nyindik:Barnfrån1 månad)Tarceva ErlotinibTruvada Emtricitabin + tenofovirVacciflu Vaccin mot influensaVasovist GadofosvesetVivaglobin Immunoglobulin, humantXolair OmalizumabXyrem HydroxismörsyraZonegran Zonisamid

Godkända 2006Preparat SubstansAcomplia RimonabantAvaglim Glimepirid+rosiglitazonBaraclude EntekavirBravelle UrofollitropinByetta ExenatidCardioxane/Savene DexrazoxanChampix Vareniklin

Rapportering av läkemedelsbiverkningar hos människaLäkemedel för vilka alla misstänkta biverkningar skall rapporteras

somintestårupptagnasom”vanliga”iFASS

Posttidning BLÄKEMEDELSVERKETBOX 26751 03 UPPSALA

OBS! Alla preparat marknadsförs inte i Sverige.Hur rapporterar man?Rapportering till Läkemedelsverket bör ske på särskild blankett. Enklast kan rapportering ske genom att:•blanketthuvudetpåblankettenifylles•biverkningensart(diagnos)ifylles•kopiamedsändespåepikris+annanrelevantinformation.

Adresskällor: LV:s adressregister samt Cegedim ABHAR DU ÄNDRAT ADRESS?Är adressen fel ber vi dig klippa ur etiketten med den gamla adressen och skicka den tillsammans med din nya adress till Läkemedelsverket, Informationsskrif-ten, Box 26, 751 03 Uppsala


ÅrgÅng 18 • supplement 1 • aug 2007 och ciklesonid. den senare tillhandahålls inte för...

Documents