rudler tt cas difficiles 2014
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Traitement des patients difficilesTraitement des patients difficilesTraitement des patients difficilesTraitement des patients difficiles
DU Hépatites Virales14 janvier 2014
Dr Marika RUDLER-Dr Dominique THABUTService d’Hépato-gastroentérologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière
Paris, France
DU Hépatites Virales14 janvier 2014
Dr Marika RUDLER-Dr Dominique THABUTService d’Hépato-gastroentérologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière
Paris, France
VHC: Estimatif des principales AMM
européennes
1990 1995 2000 2011 2014 2015
IFN-based mono-therapy
PR-based dual therapy
DAA’s PI-based triple therapy
Nuc-based triple therapy
IFN-Free
IFN
IFN +RBV
AM
M O
BTEN
UES
AM
M A
VEN
IR
PEG-IFN +RBV
Daclatasvir (BMS-790052)
DCV + ASVR (G1b)
Telaprevir
Boceprevir
Faldaprevir (BI-201335)
AbbVie Combo
Sofosbuvir(GS-7977)
Simeprevir (TMC-435)
VHC : la révolution thérapeutique est en marche
The Empiric Phase
The Phase of
Directly
Acting
Antivirals
The Final Phase
Small Molecule Combinations
The Refinement
Phase
• Optimal dosing• Viral kinetics• Challenging
populations• Nonresponders
2003 2011 2015-20171990
Weisberg IW, et al. Current Hepatitis Reports 2007;6:75-82.
Vous êtes ici
En 2014
• Evaluer la nécessité de traitement en fonction1. De la sévérité de la maladie hépatique2. Des options thérapeutiques futures
F0 F1 F2 F3 F4
PCR VHC POS ± ALT > NPCR VHC POS ± ALT > N
Traitement antiviral(PR ou PR T/Boc en fonction du génotype)
Traitement antiviral(PR ou PR T/Boc en fonction du génotype)
ETETFibrose (Metavir)
==
Deuffic-Burban S et al. EASL 2013
Recommandations AFEF VIH NEG / VHC POS « actualisées »
15 janv. 2013
Patients “difficiles”
• Effets secondaires
• Patients âgés
• Insuffisants rénaux
• Hemophiles
• Thalassémie
• Anemic
• Neutropenic
• Thrombopenic
• Cirrhotiques
• Transplantés
• Coinfected HIV
• IV drug user
15 janv. 2013
Patients “difficiles”
• Effets secondaires
• Patients âgés
• Insuffisants rénaux
• Hemophiles
• Thalassémie
• Anemic
• Neutropenic
• Thrombopenic
• Cirrhotiques
• Transplantés
• Coinfected HIV
• IV drug user
15 janv. 2013
Patients “difficiles”
• Effets secondaires
• Patients âgés
• Insuffisants rénaux
• Hemophiles
• Thalassémie
• Anemic
• Neutropenic
• Thrombopenic
• Cirrhotiques
• Transplantés
• Coinfected HIV
• IV drug user
• Transplanted
15 janv. 2013
Patients “difficiles” en 2014effets secondaires Peg Riba
• Protocoles sans interféron
• Attendre
• Et sinon …
15 janv. 2013
Médecin difficile ???
• Effets secondaires
• Patients âgés
• Insuffisants rénaux
• Hemophiles
• Thalassémie
• Anemic
• Neutropenic
• Thrombopenic
• Cirrhotiques
• Transplantés
• Coinfected HIV
• IV drug user
• Transplanted
11
322 Outpatients
131 (41%) of patientsreport poor communication
with physicians
23% Feelings of Misdiagnosis
Abandoned(n=74)
9% Stigmatized by Physician
(n=29)
28% Physician incompetence
Dx and Tx (n=91)
Zickmund S, Hepatology 2004
12
0 4 5 11 12
IFN-Riba Treatment (Weeks)
Seve
rity
Time course of side effects
6 7 8 9 101 2 3
FatigueFlu-likesymptoms
Depressive/anxietysymptoms
Hematologic side effects
13
Effect of Adherence on SVRPEG-IFN α-2b 1.5 μg/kg QW α-2b + ribavirin 800-1,400 mg/day
Zeuzem et al, J Hepatol, 2004
Time Course of Treatment-Associated Psychiatric Adverse
Effects
Months
Inci
denc
e/Se
verit
y
Depression
Fatigue
Influenza-like symptoms
Anxiety
1 2 3 400
20
40
60
80
100
Dan, J Hepatol. 2006; Constant J Clin Psychiatry. 2005
Treatment for Depression Associated With HCV
Therapy
1. Levenson JL, et al. Am J Gastroenterol. 1993;88:760-761. 2. Valentine AD, et al. Psychosomatics. 1995;36:418-419. 3. Schafer M, et al. Neuropsychobiology. 2000;42(Suppl 1):43-45. 4. Schramm TM, et al. Med J Aust. 2000;173:359-361. 5. Kraus MR, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:1091-1099. 6. Kraus MR, et al. N Engl J Med. 2001;345:375-376. 7. Capuron L, et al. Neuropsychopharmacology. 2002;26:643-652. 8. Gleason OC, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63:194-198. 9. Schaefer M, et al. J Hepatol. 2005;42:793-798. 10. Kraus MR, et al. AASLD 2006. Abstract 334.
• Open trials/case series/case reports– Fluoxetine[1]
– Nortriptyline[2]
– Trimipramine/Nefazodone[3]
– Sertraline[4]
– Paroxetine[5-7]
– Citalopram[8,9]
• Prospective controlled trial for acute treatment – Citalopram (Celexa) [10]
Schaefer M, et al. J Hepatol. 2005;42:793-798.
*PegIFN alfa-2b + ribavirin.
Psychiatric patients n = 11 (without SSRI)
Psychiatric patients n = 14 (with SSRI)
Nonpsychiatric controls n = 11 (without SSRI)
Log-rank P = .032
0
Patie
nts
With
out D
epre
ssio
n (%
)
Months1 2 3 4 5 6
0
20
40
60
80
100
Reprinted from J Hepatol, 42, Schaefer M, et al, Prevention of interferon-alpha associated depression in psychiatric risk patients with chronic hepatitis C, 793-798, copyright 2005, with permission from the European Association for the Study of the Liver.
Citalopram 20mg/d Pretreatment in Psychiatric Patients During HCV
Treatment*
Considerations With Antidepressant Treatment
• Latency period for associated neuropsychological improvement– 8-14 days
• Associated adverse effects especially prevalent in the first 8 days • Recurrence of depression and suicidal thoughts can continue up to 6
months after end of treatment• Antidepressant should be continued for at least 3 months after
discontinuation of HCV treatment
Raison C, CNS Drugs. 2005; Nickel T, Pharmacopsychiatry. 2005; Gohier B, World J Biol Psychiatry. 2003
15 janv. 2013
Patients “difficiles”
• Effets secondaires
• Patients âgés
• Insuffisants rénaux
• Hemophiles
• Thalassémie
• Anemic
• Neutropenic
• Thrombopenic
• Cirrhotiques
• Transplantés
• Coinfected HIV
• IV drug user
• Transplanted
15 janv. 2013
Patients âgés en 2014effets secondaires Peg Riba
• Attendre +++
• Et sinon …
20
Large Scale Studies
32,527 patients: Fibrotest-Actitest-HCV-FibroSURE and ALT
ALT 50 IU/L: 65 years+ n=3,084
for F2F3F4 Se=60% NPV 42% (prevalence 73%)
for Cirrhosis Se=69% NPV 75% (prevalence 40%)
21
Genotype 1 Genotype 2 Genotype 3 Other Total
Classic IFN 4/79 0/10 1/2 5/52 10/143 (7 %)
Ribavirin 1/16 0/1 0/0 1/13 2/30 (7 %)
PEG alone 0/6 0/0 0/0 0/4 0 /10
IFN-Ribavirin 3/28 3/5 0/0 1/9 7 /42 (16 %)
PEG IFN- Ribavirin 5/12 1/1 1/2 2/5 9/19 (45%)
Sustained Virological Response in aged patients n=166 (4> 80y)
Thabut et al AJG 2006
15 janv. 2013
Patients “difficiles”
• Effets secondaires
• Patients âgés
• Insuffisants rénaux
• Hemophiles
• Thalassémie
• Anemic
• Neutropenic
• Thrombopenic
• Cirrhotiques
• Transplantés
• Coinfected HIV
• IV drug user
• Transplanted
Qui et comment traiter?
• Qui traiter: – Dépend stade de fibrose – Dépend projet transplantation rénale ou pas (encore
valable en 2014 ?)Transplantation rénale=CI à l’IFNTransplantation rénale et cirrhose=double greffe
• Comment traiter: dépend génotype +/-IL28BTrithérapie avec Bocéprévir faisable chez les dialysés
15 janv. 2013
Patients “difficiles”
• Effets secondaires
• Patients âgés
• Insuffisants rénaux
• Hemophiles
• Thalassémie
• Anemic
• Neutropenic
• Thrombopenic
• Cirrhotiques
• Transplantés
• Coinfected HIV
• IV drug user
• Transplanted
9 janv. 2013
Hemophiliac Patients
– Massively contaminated, – Coinfection HIV, – Same natural history, – Biopsy worse cost-benefit rate – Same treatments, including transplantation – Same results than in non-hemophiliacs
9 janv. 2013
Thalassemic Patients
– Massively contaminated, – Progression of fibrosis
• Iron overload• Insulin-resistance
– Same treatments – Blood transfusion sometimes needed
15 janv. 2013
Patients “difficiles”
• Effets secondaires
• Patients âgés
• Insuffisants rénaux
• Hemophiles
• Thalassémie
• Anemic
• Neutropenic
• Thrombopenic
• Cirrhotiques
• Transplantés
• Coinfected HIV
• IV drug user
• Transplanted
Hemoglobin
Treatment Week Follow-up Week
Mea
n H
emog
lobi
n Co
ncen
trati
on g
/dl
9 janv. 2013
Anemic Patients
– Ribavirin dose dependent reversible hemolytic anemia
– Erythropoietin (epoetin alfa)
• 40,000 U/week vs standard
• When to start ?
– Anemic at baseline <11g Hb?
– During treatment if <11g Hb ?
AFSSAPS
Trithérapie avec Bocéprévir : Nadir de l’hémoglobine
547/1048 141/434 16/43492/1048
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/202258Orig1s000MedR.pdf
Hb < 10 g/dL Hb < 8,5 g/dL547/1048 92/1048141/434 16/434
SPRINT 2 + RESPOND 2 POOLEES
= 20 %
Trithérapie avec Télaprévir : Nadir de l’hémoglobine
Hb < 10 g/dL Hb < 8,5 g/dL
= 20 %
FDA advisory committee briefing document
Poordad F, EASL 2012, Abs. 1419
Prise en charge de l’anémie
Après la PIB le BOC a été introduit chez tous
les malades(n = 687)
Hb < 10 g/dl*
(n = 500) (72,8%)
↓ Dose de RBV(n = 249)
EPO(40 000 UI/Sem)
(n = 251)
Hb < 8,5 g/dl :seconde stratégie
(EPO, ↓ dose de RBV,transfusion)
R
* Les patients pouvaient être randomisés même si le taux d’hémoglobine était entre 10 et 11 g/dL à condition que ladiminution de l’hémoglobine était rapide et suggérait un risque de survenue d’anémie < 10g/dL
Gestion de l’anémie : Etude randomisée prospective EPO vs diminution de la
ribavirine
Poordad F, EASL 2012, Abs. 1419
RVS en fonction du traitement de l’anémie
Mal
ades
%
205/251203/249 19/196 19/197178/249 178/251
(95% CI)–0.7% (– 8.6 , 7.2)*
IC, intervalle de confiance ; RD, réduction de dose ; FT, fin du traitement ; EPO, érythropoïétine ; RBV, ribavirine ;RVS, réponse virologique soutenue.•Différence ajustée à la strate (EPO versus RD RBV) dans les taux de RVS, avec ajustement pour les facteurs de stratification et la cohorte du protocole.
Gestion de l’anémie : Etude randomisée prospective EPO vs diminution de la
ribavirine
ARN du VHC au moment de la gestion de l’anémie
RVS n/N (%)
RD RBV EPO
Indétectable 111/129 (86) 107/124 (86)
Détectable 67/120 (56) 71/127 (56)
RVS en fonction de l’ARN du VHC au moment de la gestion de l’anémie
Poordad et al. AASLD 2012 # 154
La trithérapie (BOC/TVR) augmente le risque d’anémie d’environ 20% comparé à la bithérapie (PegIFN/RBV)
Chez les malades naïfs ou rechuteurs sans cirrhose :– La réduction de la dose de RBV doit être la première stratégie de gestion de
l’anémie, même si l’ARN VHC est détectable– L’utilisation d’EPO doit être discutée au cas par cas
Chez les malades cirrhotiques ou répondeurs partiels/nuls :
– Les effectifs réduits de ces populations limitent l’interprétation des données et des études spécifiques sont nécessaires pour conclure
– Si l’ARN VHC est détectable, il faut maintenir la dose de RBV et l’EPO doit être administrée jusqu’à l’indétectabilité de l’ARN VHC
L’arrêt permanent de la RBV a un effet négatif sur la RVS
Conclusion
V. Leroy Liver International July 2012
Neutrophils
Treatment Week Follow-up Week
Mean
Neu
trop
hil
Cou
nts
x 1
0 9
/l
Neutropenic Patients
– Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)
• Potentiates effect of EPO
• 300 microG SC 1-3 / week
• Maintain Neutrophils >750/mm3
• Adverse events
– Skin rash
– Vasculatis
– Bone pain, myalgia
– Thrombocytopenia, splenomegaly
– Leukemoid reaction
– Exacerbation of psoriasis
Platelets
Treatment Week Follow-up Week
Mean
Pla
tele
t C
ou
nts
x 1
0 6
/l
McHutchison NEJM 2007
Elthrombopag: 4 weeks impact + 12 weeks PEG-Riba
74 HCV Cirrhosis 20,000-70,000 platelets
Obtention de plq>100000
Elthrombopag: 4 weeks impact + 12 weeks PEG-Riba
74 HCV Cirrhosis 20,000-70,000 platelets
McHutchison NEJM 2007
12 sem de TTT antiviral
Agonistes thrombopoietine en pratique
Afdhal NEJM 2012
• Effets indésirables:– Céphalées– Thrombose porte
• 2 formes: – Eltrombopag (Revolade)– Romiplostin (Nplate)
15 janv. 2013
Patients “difficiles”
• Effets secondaires
• Patients âgés
• Insuffisants rénaux
• Hemophiles
• Thalassémie
• Anemic
• Neutropenic
• Thrombopenic
• Cirrhotiques
• Transplantés
• Coinfected HIV
• IV drug user
• Transplanted
Observatoire de l’échec thérapeutique et des résistances chez les malades traités par un inhibiteur de protéase (télaprevir ou bocéprevir) et interféron pégylé (IFN-PEG) plus
ribavirine (RBV) dans le cadre de l’ATU de cohorte s’adressant aux malades ayant une hépatite chronique C de génotype 1, mono-infectés, en échec d’un traitement antérieur par
IFN-(PEG) et ribavirine
C Hézode1, C Dorival2, F Zoulim3, D Larrey4 T, S Pol5, P Cacoub6, V Canva-Delcambre7, T Poynard8, D Samuel9, M Bourlière10, L Alric11, JJ Rabbe12, JP Zarski13, G Riachi14, PH Bernard15, V de Ledinghen16, V Loustaud-Ratti17, S Métivier18, X Causse19, P Marcellin20, Y Barthe2, H
Fontaine5, F Carrat2, JP Bronowicki21 pour le groupe CUPIC(ANRS CO 20)
Hôpital Henri Mondor, Créteil1, UMR-S 707, Paris2, INSERM U871, Lyon3, Hôpital Saint-Eloi, Montpellier4, Hôpital Cochin, Paris5, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Médecine Interne, Paris6, Hôpital Claude Huriez, Lille7, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Hépatologie, Paris8, Hôpital Paul Brousse, Villejuif9, Fondation Hôpital Saint Joseph, Marseille10,
Hôpital Purpan, Médecine Interne, Toulouse11, Hôpital ND de Bon secours, Metz12, Hôpital Albert Michallon, Grenoble13, Hôpital Charles Nicolle, Rouen14, Hôpital Saint-André, Bordeaux15, Hôpital Haut-Lévèque, Pessac16, Hôpital Dupuytren, Limoges17, Hôpital Purpan, Hépatologie, Toulouse18, Hôpital de la source, Orléans19, Hôpital
Beaujon, Clichy20, Hôpital de Brabois, Nancy21
PEG-IFNα-2a + RBVTVR + PEG-IFNα-2a + RBV Suivi
484 160 128
Semaines
72
BOC + PEG-IFNα-2b + RBV SuiviPEG-IFN + RBV
36
BOC : 800 mg/8 h ; PEG-IFNα-2b : 1,5 µg/kg/semaine ; RBV : 800 à 1 400 mg/jour
TVR : 750 mg/8 h ; PEG-IFNα-2a : 180 µg/semaine ; RBV : 1 000 à 1 200 mg/jour
RVS12
60
n = 212
n = 299
• Cohorte ANRS prospective
• 674 Patients génotype 1 avec cirrhose compensée et en échec de traitement
• Retraitement par trithérapie incluant le boceprevir ou le telaprevir (étude non comparative)
TRITHERAPIES AVEC LES IP DE 1ere génération: la cohorte CUPIC
Hezode, H Hepatol 2013Fontaine H.et al. AFEF 2013
BCP43%
W60W60
TPV52%
RVS12
155/299
91/212
Malades, n (%) Telaprevir (n = 292)
Effets indésirables graves (EIG)* 132 (45,2 %)*
Arrêts prématurés liés aux EIG 43 (14,7 %)
DécèsSepticémie, choc septique, pneumopathie, endocardite, rupture de VO
5 (2,6 %)
Infection (Grade 3/4) 19 (6,5 %)
Décompensation hépatique (Grade 3/4) 6 (2,0 %)
Rasho Grade 3/(SCAR) 14 (4,8 %)
Anémieo Grade 2 (8,0 - < 9,0 g/dl)
o Grade 3/4 (< 8,0 g/dl)
o Utilisation EPO
o Transfusion sanguine
o Réduction dose ribavirine
55 (18,8 %)
34 (11,6 %)
157 (53,8 %)
47 (16,1 %)
38 (13,0 %)
CUPIC: Tolérance Peg/RBV/téla
Hézode C, AASLD 2012, Abs. 51
Plaquettes >100000/mm3
Plaquettes ≤ 100000/mm3
Albuminémie ≥ 35 g/lPatients, n (%)Complications sévères, n (%)RVS12, n (%)
306 (68,3 %)19 (6,2 %)
168 (54,9 %)
74 (16,5 %)9 (12,2 %)
27 (36,5 %)
Albuminémie < 35 g/lPatients, n (%)Complications sévères, n (%)RVS12, n (%)
31 (6,9 %)5 (16,1 %)8 (29,0 %)
37 (8,3 %)19 (51,4 %)10 (27 %)
Quels cirrhotiques faut-il traiter ? Sévérité de la
cirrhose
Fontaine H.et al. AFEF 2013
Cirrhotiques : Qui et comment traiter?
• Qui traiter: – Population la plus difficile à traiter, et chez qui le
traitement ne peut attendre– Dépend gravité cirrhose– Dépend projet transplantation hépatique (traitement
avant ou après ?)• Comment traiter:
• Essais sans IFN +++• Bi- ou trithérapie ?• ATU ? Sans IFN ?
Cirrhotiques : conseils personnels
• Ne pas oublier les prophylaxies +++++++• Multiplier le nb de consultations par 5 !• Faire un bilan pré-greffe avant traitement …
UTILISATION DU SIMEPREVIR en 2014
• ATU de cohorte simeprevir
- Patients avec une cirrhose (F4) compensée, infectés par un génotype 4, avec ou sans
co-infection par le VIH en échec d’un traitement par interféron (pégylé ou non) avec
ou sans ribavirine
- Peg-IFN + RBV + SMV (150 mg/j)
- Début : fin novembre 2013
• AMM : Avril 2014
• ATU de cohorte sofosbuvir
- Patients inscrits sur liste d’attente pour une transplantation hépatique qui nécessitent un
traitement pour éviter une ré-infection
- Patients transplantés du foie qui présentent une infection par le VHC, agressive, se traduisant par
une aggravation de l’atteinte hépatique, avec une espérance de vie inférieure à 12 mois en l’absence
de traitement
- SOF (400 mg/j) + RBV ± Peg-IFN
- Début : 17 octobre 2013
- Possibilité d’élargissement de la population
• AMM : fin janvier 2014
UTILISATION DU SOFOSBUVIR en 2014
Nouvelle catégorie de patients compliqués: les résistants aux
IP de 1ère génération
n=21 n=20
%SVR12
Patients en échec de trithérapie: Sofosbuvir + daclastavir pendant 12 semaines
Sukowski M et al.EASL 2013
• VHC génotype 1, étude monocentrique
Étude Lonestar : sofosbuvir + lédipasvir (inhibiteur NS5A)
SOF/LDV (n = 58) SOF/LDV + RBV (n = 42)
Tous EI 24 (41 %) 24 (57 %)
Nausées 3 (5 %) 6 (14 %)
Anémie 0 8 (19 %)
Infection respiratoire 4 (7 %) 4 (10 %)
Céphalées 3 (5 %) 4 (10 %)
RVS 12
Cohort
e 1
(n =
60
)C
ohort
e 2
(n =
40
)
Traitement naïfs (sans cirrhose)
Échec d’IP (50% cirrhose)
Ran
do
mis
ati
on
1:1
:1R
an
do
mis
ati
on
1:1
S0 S8 S12 S20 S24
RVS 12
RVS 12
RVS 12
RVS 12
SOF/LDV
SOF/LDV + RBV
SOF/LDV
SOF/LDV + RBV
SOF/LDV
AASLD 2013 - D’après Lawitz E et al., abstract 215, actualisé
Étude Lonestar :sofosbuvir + lédipasvir
• RVS à S12 dans 97 % des cas que les patients soient naïfs ou résistants à un premier traitement par IP, avec ou sans cirrhose
• L’ajout de RBV ne semble pas améliorer le taux de RVS
RBVDurée (S)
Naïfs (non cirrhotiques) Échec d’IP(50 % cirrhotiques)
19/20 21/21 18/19 18/19 21/21
+12
–12
–12
+8
–8
Non cirrhose
8/8 10/10 10/11 11/11
+–
12
Cirrhose
+–
12
AASLD 2013 - D’après Lawitz E et al., abstract 215, actualisé
VHC : la révolution thérapeutique est en marche
The Empiric Phase
The Phase of
Directly
Acting
Antivirals
The Final Phase
Small Molecule Combinations
The Refinement
Phase
• Optimal dosing• Viral kinetics• Challenging
populations• Nonresponders
2003 2011 2015-20171990
Weisberg IW, et al. Current Hepatitis Reports 2007;6:75-82.
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