Khasiat penambahan klonidin kedalam morfin intratratekal pada nyeri akut postoperasi : meta-analisis

E.Engelman dan C.Marsala

Latar belakang : klonidin dapat digunakan bersamaan dengan morfin intratekal sebagai analgetik post operasi dosis tunggal pada orang dewasa. Khasiat dari penggunaan ini masih belum jelas.

Metode : sebuah penelitian meta-analisis dilakukan untuk menilai khasiat klonidin dengan dua titik akhir : pada saat pertama pemberian analgetik post operasi dan jumlah morfin sistemik yang digunakan selama 24 jam pertama setelah operasi. Sebuah inferensi Bayesian mendukung pernyataan langsung tentang kemungkinan besarnya efek yang digunakan. Frekuensi dari lima efek samping (mual atau muntah, sedasi, depresi pernafasan, pruritus, dan hipotensi) dianalisis.

Hasil : klonidin meningkatkan durasi analgesia sebanyak 1,63 jam [95% confidence interval (CI): 0,93-2,33]. Ada 90% kemungkinan bahwa klonidin meningkatkan durasi analgesia pasca operasi lebih dari 75 menit dibandingkan dengan morfin saja. Klonidin mengurangi jumlah morfin pasca operasi dengan rata-rata 4,45 mg (95% CI: 1,40-7,49 mg). Ada kemungkinan 90% untuk mendapatkan penurunan .2.3 mg tetapi hanya 35% untuk memperoleh penurunan 0,5 mg. Insiden hipotensi adalah satu-satunya peristiwa buruk yang meningkat akibat pemberian clonidine (odds ratio 1,78, 95% CI: 1,02-3,12).

Kesimpulan : Penambahan klonidin kedalam morfin intratekal memperpanjang waktu untuk analgesia pertama dan menurunkan jumlah morfin yang digunakan. Namun, karena efek yang kecil, dan hasilnya sangat dipengaruhi oleh sebuah studi di mana intratekal fentanyl juga diberikan, ini harus diimbangi dengan peningkatan frekuensi hipotensi.

Injeksi intratekal morfin untuk memberikan analgesia pascaoperasi selama 24 jam awal setelah operasi adalah teknik yang banyak digunakan. Sebuah pencarian sederhana di AS ClinicalTrials.gov untuk 'intratekal morfin' dari daftar 25 studi baik yang sedang berlangsung atau baru selesai atau direncanakan, menunjukkan minat yang sedang berlangsung tentang topik ini. Dua meta-analisis baru-baru ini meringkas profil efek analgesik. meta-analisis terakhir yang lain meninjau efek clonidine intratekal yang digunakan dalam rangka meningkatkan analgesia selama dan setelah operasi. Beberapa penelitian terbaru telah membandingkan efek analgesik morfin intratekal saja dibandingkan dengan kombinasi morfin dan clonidine. meta-analisis ini membandingkan dua efek, waktu untuk pertama pasca operasi pemberian analgesia dan jumlah opioid yang diberikan selama awal 24 jam, sebagai ukuran analgesia pascaoperasi. Efek samping yang dilaporkan juga dianalisis.

Metode

Meta-analisis ini mempertimbangkan efektivitas klonidine intratekal ditambah dengan morfin intratekal digunakan sebagai pemnerian tunggal sebelum operasi dan mematuhi rekomendasi dari Pelaporan Produk yang dipilih untuk tinjauan sistematis dan Meta-Analisis statement6 (PRISMA). Karena ada kurangnya bukti untuk dosis-respon terhadap morfin intratekal di kedua meta-analisis pada subjek, semua dosis morfin intratekal pada awalnya dikelompokkan dalam analisis tunggal.

Embase, Medline, Pubmed, BIOSIS, Abstrak CAB, Derwent Berkas Obat, current content, dan database Cochrane dicari oleh salah satu penulis (EE), uji coba terkontrol menggunakan kriteria pencarian berikut: ('clonidine' [MESH Syarat ] ATAU 'clonidine' [Semua Bidang]) DAN ('rasa sakit'

[MESH Syarat] ATAU 'rasa sakit' [Semua Bidang]) DAN ('operasi' [Subpos] ATAU 'operasi' [Semua Bidang] ATAU 'prosedur bedah, operasi '[MESH Syarat]) OR (' bedah '[Semua Bidang] DAN' prosedur '[Semua Bidang] DAN' operasi '[Semua Bidang]) OR (' prosedur operasi bedah '[Semua Bidang] ATAU' operasi '[Semua Bidang ] OR 'umum operasi' [MESH Syarat]) OR ('umum' [Semua Bidang] DAN 'operasi' [Semua Bidang] ATAU 'umum operasi' [Semua Bidang]) DAN ('manusia' [MESH Syarat] DAN Randomized Controlled percobaan [ptyp] DAN 'dewasa' [- MESH Syarat]). Pencarian terakhir dilakukan pada Januari 2012. Hal ini mengakibatkan 253 artikel yang kemudian disaring secara manual untuk studi tentang efek analgesik clonidine dalam periode perioperatif (Tambahan Gambar. S1). Penyaringan lebih lanjut mengidentifikasi orang-orang yang diberi clonidine intratekal dan kemudian mereka di mana ini dikombinasikan dengan morfin intratekal. Referensi dalam artikel diambil dan penelitian yang termasuk dalam tiga meta-analisis yang ada digeledah untuk mendeteksi setiap penelitian lain.

Kriteria inklusi adalah kelompok-paralel uji coba terkontrol acak yang mendaftar dan hanya orang dewasa yang menjalani operasi dengan anestesi umum yang juga menerima analgesia spinal single-shot sebelum dimulainya operasi. Analgesia spinal pada kelompok kontrol terdiri dari morfin dan kelompok intervensi menerima dosis yang sama morfin bersama dengan clonidine.

Dua endpoint untuk keberhasilan penambahan klonidine yang dianggap, waktu untuk pertama pasca operasi pemberian analgesia (jam), dan penggunaan morfin jumlah (mg) selama 24 jam pertama setelah operasi. Studi harus melaporkan setidaknya satu dari dua endpoint untuk dimasukkan dalam meta-analisis ini. Itu juga direncanakan sebelumnya untuk menganalisis lima efek samping tertentu: mual atau muntah (PONV), sedasi pascaoperasi, depresi pernafasan, pruritus, dan peristiwa hipotensi. Kami menggunakan definisi peristiwa ini seperti yang digunakan oleh penulis dari studi disertakan.

Analisis statistik

Waktu untuk pertama obat analgesik pasca operasi dievaluasi dengan menggunakan nilai rata-rata dan standar deviasi (SD) dari waktu (jam) untuk pengobatan aktif dan kelompok kontrol. Jika nilai-nilai dilaporkan sebagai median dan rentang antar-kuartil atau seluruh rentang nilai, nilai rata-rata diperkirakan menggunakan median dan rendah dan high end dari kisaran untuk sampel kecil dari 25, karena sampel lebih besar dari 25, median sendiri adalah used.13 SD diperkirakan dari median dan rendah dan tinggi akhir rentang untuk sampel kecil dari 15, sebagai jangkauan / 4 untuk sampel 15-70, dan sebagai jangkauan / 6 untuk sampel lebih dari 70,13 Kalau saja berbagai antar-kuartil yang tersedia, SD diperkirakan sebagai antar-kuartil range/1.35.

Insiden efek samping dinyatakan sebagai jumlah pasien.

Semua perhitungan meta-analisis, menggunakan Ulasan Manager versi 5.1.6 (The Cochrane Collaboration, 2011, The Nordic Cochrane Centre, Kopenhagen), dilakukan dengan menggunakan metode variance terbalik dan model acak-efek. Sebuah plot hutan diproduksi untuk setiap titik akhir, menunjukkan analisis subkelompok untuk setiap dosis yang berbeda dari clonidine, hasil keseluruhan, dan perbandingan antara dosis. Hasil untuk efek samping yang dinyatakan sebagai rasio odds. Heterogenitas dalam meta-analisis dinilai oleh t2 dan I2 statistik.

Untuk semua tes, signifikansi statistik didefinisikan sebagai two side P-value, 0,05. Peran publikasi dan bias seleksi diperkirakan dengan inspeksi visual dari funnel plot untuk asimetri. Selain itu, data resmi diuji untuk bias publikasi dengan menggunakan pendekatan regresi Egger itu. Sebuah Egger P-value, 0,10 dianggap untuk menunjukkan signifikan asimetri dan karena itu mungkin bias publikasi

Dalam rangka untuk mengungkapkan pernyataan langsung tentang kemungkinan besarnya efek, kami menggunakan inferensi Bayesian. Hal ini memungkinkan mengungkapkan hasil sebagai distribusi probabilitas untuk parameter bunga. Untuk waktu untuk analgesia pertama dan total morfin, hasil keseluruhan dari meta-analisis klasik yang digunakan untuk perhitungan distribusi posterior yang kemudian digunakan untuk menentukan probabilitas efek tertentu. Kami menggunakan distribusi prior non-informatif dinyatakan sebagai distribusi normal dengan mean nol dan SD dari 10 pada skala log alami. Distribusi posterior digunakan untuk menentukan probabilitas yang berkaitan dengan efek tertentu setelah perhitungan luas daerah di bawah kurva distribusi normal. Untuk menghitung nilai-nilai, kita menggunakan fungsi NORMAL @ di Lotus 1-2-3 97 Edition untuk 3 menit pertambahan waktu. Fungsi ini mendekati fungsi distribusi kumulatif untuk dalam 7,5 × 1028. Hasil disajikan sebagai grafik probabilitas.

Hasil

Tujuh studi, termasuk 10 kelompok studi, memenuhi kriteria inklusi. Sebanyak 187 pasien menerima morfin intratekal dosis tunggal dan 316 menerima campuran morfin dan clonidine. Penulis satu studi memberikan data tambahan yang memungkinkan dimasukkan dalam meta-analisis. Skor rata-rata adalah 5 Jadad (kisaran 2-5) (Tabel 1). Dalam empat penelitian, injectate juga berisi bupivacaine 12,5-15 mg. Jenis operasi, dosis morfin intratekal dan clonidine, jumlah intraoperatif opioid, dan perawatan pasca operasi analgesik dijelaskan pada Tabel 1. Dosis morfin intratekal berkisar antara 100 sampai 500 mg. Dalam dua studi, dosis 4 mg kg digunakan dan ini ditafsirkan sebagai dosis sekitar 300 mg morfin. Dosis clonidine berkisar dari 30 hingga 150 mg. Kisaran ini dialokasikan untuk tiga kelompok: dosis rendah 25-30 mg, sedang dosis 50-75 mg, dan dosis tinggi 90-150 mg. Dua studies9 17 menggunakan 1 mg kg dosis diletakkan di klaster mg 50-75.

Spinals dilakukan sebelum dimulainya operasi di semua studi, di L3-L4 atau L4-L5 interspace dalam empat penelitian, L2-L3 atau L3-L4 dalam satu studi, L1-L2 dalam satu studi, dan antara L2 dan L5

dalam satu study. Enam morfin dalam penelitian yang digunakan untuk analgesia pasca operasi, dan piritramide digunakan dalam satu penelitian. Kami menganggap bahwa 1 mg piritramide setara dengan 1 mg morfin.

Khasiat untuk endpoint

Watu pertama kali pemberian analgetik postoperasi

Penundaan klonidine sebagai persyaratan analgesik pertama adalah 1,63 jam [95% confidence interval (CI): 0,93-2,33] (Gambar 1). Tidak ada perbedaan statistik antara tiga kelompok dosis klonidine.

Persyaratan morfin pasca operasi

Ada penurunan rata-rata 4,45 mg i.v. atau morfin subkutan (95% CI: 1,4-7,49) pada pasien yang menerima klonidine intratekal bila dibandingkan dengan hanya morfin (Gambar 1). Meskipun tidak ada perbedaan statistik antara dosis clonidine, hanya dosis tertinggi (90-150 mg) mencapai signifikansi statistik.

Ada heterogenitas yang signifikan untuk kedua endpoint untuk keberhasilan dalam mg cluster penelitian (Gambar 1) 50-75. Untuk dosis yang lebih tinggi (90-150 mg), ada keberhasilan konsisten tanpa heterogenitas untuk dua endpoint, dan untuk dosis yang lebih rendah (25-30 mg), ada kurangnya homogen khasiat untuk penurunan kebutuhan morfin (Gambar 1).

Ada kemungkinan 90% dari peningkatan setidaknya 75 menit dalam waktu untuk analgesia pertama, tapi setelah itu kemungkinan menurun tiba-tiba (Gambar 2). Untuk morfin pasca operasi, ada kemungkinan 90% dari penurunan .2.3 mg tetapi hanya probabilitas 35% dari penurunan 0,5 mg (Gambar 2). Ada dosis-efek yang mungkin untuk clonidine sebagai probabilitas penurunan dengan dosis kecil (25-30 mg) adalah, 40%, tetapi kemungkinan untuk penurunan setidaknya 1,5 mg dengan dosis 50-75 mg dan 4 mg dengan dosis 90-150 mg adalah 90%. Hasil ini konsisten dengan adanya heterogenitas untuk cluster dengan dosis tertinggi dan terendah clonidine.

Efek samping

Data yang dilaporkan untuk PONV dalam empat penelitian, untuk over sedation dalam tiga studi, untuk depresi pernafasan pada empat penelitian, dan pruritus dalam lima studies. Ada perbedaan signifikan secara statistik dalam odds ratio antara pasien dengan atau tanpa clonidine untuk setiap efek ini (Tambahan Gambar. S2). Namun, ada peningkatan yang signifikan secara statistik pada frekuensi pasien.

Analisis sensitivitas

Tidak ada perbedaan yang signifikan (x2 = 2,31, P =0,32) pada efek morfin-sparing klonidin antara perbedaan dosis morfin intratekal ; untuk 100 цg morfin, sparing efek nya adalah -0,95 mg (-9,86 sampai 7,97 mg), untuk 250-300 цg morfin -14,95 mg (-30,68 sampai 0,77 mg, dan 500 цg morfin -4,45 (-4,63 sampai -4,26 mg)

Tidak ada perbedaan statistik ( x2 = 1,96 , P=0,16) pada morfin-sparimg efek dari klonidin diantara 4 penelitian dengan buvikain dalam mixture spinal [efek sparing -1,60 mg ( -6,65 sampai 3,44)] dan pada tiga penelitian tanpa bupivakain [efek sparing -8,93 mg (-17,85 samapi -0,00}].

Pada sebuah penelitian yang menggunakan VAS sebagai penghilang nyeri secara statistik signifikan lebih rendah 24 jam setelah operasi. Tidak ada perbedaan antara 6 kelompok penelitian lain.

Terkecuali penelitian ini, efek klonidin mengalami penurunan sebanyak 5,10 mg dari morfin (0,67-9,54) dibandingkan dengan 4,45 mg ketika penelitian ini diikut sertakan.

Tidak ada perbedaan secara statistik (x2 = 0,25 , P=0,61) pada morfin-sparing efek dari klonidin diantara 4 penelitian yang menggunakan suplementasi analgetik morfin lain [-3,05 mg ( -9,63 sampai 3,52)] dan tiga penelitian menggunakan morfin tunggal [ -5,33 mg { -11,30 sampai 0,64)].

Fentanil intratekal

Pada sebuah penelitian digunakan kombinasi dengan morfin intratekal. Prosedur ini secara statistik signifikan meningkat pada sat pemberian analgetik postoperasi pertama dengan klonidin intratekal [1,84 jam {1,05 samapai 2,62 jam}, P <0,00001] dan secara statistik signifikan menurun pada pemberian morfin [-5,8 mg {-11 sampai -0,5 mg], P = 0,03]. Kombinasi dari semua penelitian bersamaan menunjukan tidak ada perbedaan statistik yang signifikan meningkat pada saat pemberian analgetik klonidin intratekal pertama [0,78 jam {-0,79 samapai 2,36), P=0,33] dan tidak ada penurunan yang signifikan secara statistik pada penggunaan morfin [-3,8 mg {-8,3 samapi 0,7 mg}, P=0,10].

Regresi Egger itu tidak mendukung setiap publikasi bias untuk salah satu dari dua endpoint untuk khasiat sebagai garis regresi tidak secara signifikan berbeda dari nol (Tambahan Gambar. S3).

Diskusi

meta-analisis ini menunjukkan bahwa penambahan clonidine kedalam morfin intratekal meningkatkan efek analgesia pascaoperasi. Namun, jelas bahwa efek, yang diukur dengan waktu terhadap efek analgesia pasca operasi pertama dan sparing morfin, adalah kecil mungkin diakibkan signifikansi klinis yang terbatas, terutama karena penggunaan clonidine dikaitkan dengan peningkatan risiko hipotensi.

Efek analgesik morfin intratekal dalam kelompok kami studi, bila dibandingkan dengan pasien tanpa analgesia spinal, mirip dengan yang dilaporkan sebelumnya. Lima penelitian termasuk dalam meta-analisis kami juga memiliki kelompok penelitian dengan pasien tidak menerima analgesia spinal. Sparing effect rata-rata mereka dengan morfin intratekal adalah 15,7 mg, yang mirip dengan meta-analisis sebelumnya yang found16.9 mg untuk semua operasi gabungan dan 12 mg (95% CI: 5-18 mg) untuk studi yang dikecualikan pasien menjalani anestesi umum atau operasi caesar.

Dalam meta-analisis studi suplementasi klonidin intratekal anestesi lokal, ada perpanjangan tergantung dosis linear waktu, tetapi tidak ada hubungan dosis dengan waktu untuk analgesik pertama pasca operasi. Hubungan dosis kemungkinan clonidine dengan sparing effect pada morfin pasca operasi dalam meta-analisis (Gambar 2) adalah indikasi pertama dari efek tersebut. Namun, dalam nilai absolut morfin, signifikansi klinis dipertanyakan, dan clonidine dikaitkan dengan episode lebih dari hipotensi.

keterbatasan meta-analisis kami adalah sejumlah studi untuk setiap jenis operasi dan untuk berbagai dosis clonidine intratekal dan morfin. Ini bisa menjadi masalah seperti yang muncul bahwa sparing efek morfin intratekal pada pasca operasi iv morfin lebih besar dalam operasi perut daripada operasi jantung dan dada.

Pengaruh jenis operasi dengan clonidine intratekal belum dieksplorasi . Namun, dalam meta - analisis kami , selama studi bedah jantung , efek sparing morfin adalah 216,8 mg ( 244,9-11,4 ) , dan dalam studi operasi perut , efek sparing morfin adalah 26,0 ( 210,6-21,9 ) . Ini adalah statistik tidak berbeda nyata ( x2 ¼ 0,55 , P ¼ 0,46 ) , dan 95 % CI tidak termasuk nol hanya dalam studi operasi perut , yang

mungkin menunjukkan pengaruh jenis operasi . Namun, argumen yang sama yang telah diterapkan untuk morfin intratekal dapat diterapkan untuk clonidine , bahwa itu adalah tempat injeksi ( lumbar dalam semua studi termasuk operasi jantung ) daripada jenis operasi atau dosis , yang penting . Namun, juga penting bahwa tidak ada efek analgesik tambahan clonidine intratekal dalam tiga studi setelah operasi pinggul atau lutut . The waktu tambahan untuk analgesik pertama adalah 0,23 h ( 24,42-4,87 h) dan perbedaan dalam konsumsi morfin pasca operasi adalah 0,19 mg ( 23,26-3,63 mg ) . Keterbatasan ini juga dapat diterapkan pada analisis sensitivitas dan efek samping , seperti dalam semua analisis ini hanya sejumlah studi kontribusi data .

Masalah potensial dalam analisis kami adalah bahwa salah satu studi di mana semua pasien juga menerima 15 mg fentanil intratekal memiliki pengaruh yang signifikan pada meta-analisis kami. Jika penelitian ini dikeluarkan, tidak ada pengaruh signifikan secara statistik yang dihasilkan dari penambahan intratekal clonidine. Sebuah analisis terbaru-meta menunjukkan bahwa penambahan fentanil intratekal untuk bupivakain tidak mengurangi kebutuhan opioid pasca operasi pada 24 jam pertama. Penggunaan kombinasi morfin, fentanyl, dan clonidine tidak muncul untuk memiliki efek yang berbeda daripada kombinasi morfin dan clonidine.

Dua penelitian telah meneliti efek dari 323 mg atau 5 kg clonidine diberikan secara oral sebelum operasi, sebagai tambahan untuk morfin intratekal dan anestesi lokal. Satu studi yang digunakan i.v. morfin PCA dan lainnya i.m. pentazocine sebagai obat analgesik pasca operasi setelah prostatektomi radikal atau histerektomi abdominal. Dalam hal efek morfin-sparing, pengurangan sebesar -0.60 (21,08-20,11) (95% CI) yang tumpang tindih dengan hasil kami [20.98 (21,67-20,28)] jika dinyatakan dalam satuan yang sama. Meskipun dosis oral clonidine lebih tinggi dari dosis intratekal, tidak ada peningkatan kejadian hipotensi atau jumlah efedrin pada kelompok clonidine oral.

Sebagai kesimpulan, tampak bahwa penambahan clonidine intratekal dengan morfin intratekal hanya memberikan manfaat klinis yang sangat kecil selain yang disediakan oleh morfin intratekal sendiri, terutama bila diimbangi dengan peningkatan frekuensi hipotensi. Efek kecil tidak kuat karena mereka sangat dipengaruhi oleh adanya studi tunggal di mana pasien juga menerima fentanil intratekal.