sir2, 그리고 칼로리 제한에 의한 수명연장칼로리 제한에 의한 수명연장에서...

molecular and cellular Biology Newsletter특/별/기/고

01 ● ● 분 자 세 포 생 물 학 뉴 스 레 터

서 론

노화는 왜 일어나는가? 노화는 어떻게 진행되는가? 이 질

문들에 대한 답을 찾을 수 있다면 노화를 막거나 늦출 수 있

을까? 더 나아가 이미 진행된 노화를 되돌릴 수 있을까?

노화에 대한 관심은 불로장생을 원하는 인간의 기본적 욕

망으로부터 출발한다. 그러나 노화를 늦추는 것이 단순히

우리의 수명을 늘리는 것만은 아니다. 노화는 암, 당뇨, 치

매, 심혈관질환과 같은 다양한 질병들을 유발하기 때문에

[1], 노화 억제는 노화 관련 질병을 근원적으로 예방함으로

써 건강수명을 늘릴 수 있는 가장 효과적인 방법이 될 것이

다.

인류의 경험과 과학적 연구를 통해 알려진 가장 효과적

인 노화 억제 또는 수명연장 방법은 칼로리 제한(calorie

restriction)이다. 칼로리 섭취를 줄이는 것은 효모(Yeast;

Saccharomyces cerevisiae), 꼬마선충(Caenorhabditis

elegans), 초파리(Drosophila melanogaster), 쥐, 원숭이

에 이르기까지 다양한 실험 생물들의 수명을 연장하였다[2,

3]. 또한, 영장류(Rhesus monkey)에서도 칼로리 제한은

신장 질환, 당뇨병, 암, 치매와 같은 노화 관련 질병들의 발

생을 억제하는 것으로 나타났다[4]. 이러한 칼로리 제한의

효과는 대표적인 장수인인 일본 오키나와 거주자의 낮은 질

병 발생율과 긴 수명의 요인으로 보고되기도 하였다[5]. 따

라서 노화에 대한 칼로리 제한 효과를 분자생물학적 측면에

서 이해하는 것은 노화 분야에서 매우 흥미로운 연구주제로

여겨진다. 많은 노화생물학자들이 칼로리 제한과 노화 과정

을 연결해 주는 유전자/단백질들을 찾아서 기능을 밝히고,

그와 관련된 생리적 현상들을 연구했음에도 불구하고, 아직

까지 칼로리 제한이 어떻게 노화를 억제하는 지에 대한 분

자생물학적 기전은 정확하게 밝혀져 있지 않다.

지난 20여 년간 효모를 비롯한 다양한 실험 생물들을 사

용해서 이루어진 노화에 관한 연구결과들은 칼로리 섭취

에 의해 조절되는 세포 내 영양분 신호전달경로(Nutrient

sensing pathways)가 진화적으로 잘 보존되어 있음을 보

여준다 (그림 1). 대표적인 영양분 신호전달경로인 cAMP/

PKA (Cyclic adenosine monophosphate/Protein kinase

Sir2,그리고 칼로리 제한에 의한 수명연장

강 우 규

충남대학교 미생물·분자생명과학과

E-mail: [email protected]

김 정 윤

충남대학교 미생물·분자생명과학과

E-mail: [email protected]

웹 진 2015ㅣ12 ● ● 02


A), 인슐린/IGF (Insulin/Insulin-like growth factor),

그리고 TOR (Target of rapamycin) 경로가 칼로리 제한에

의한 수명연장(노화억제)과 연관되어 있음이 밝혀졌다[6,

7, 8]. 이들 영양분 신호전달경로 활성을 억제하면 실험 생

물체의 수명이 증가하였고, 이 조건 하에서는 칼로리 제한

에 의한 수명연장 효과가 더 이상 나타나지 않는다는 것이

보고되었다. 즉 칼로리 제한은 이들 영양분 신호전달경로에

의해 인지되고 전달되어 수명연장에 필수적인 일련의 생체

신호를 유도한다고 생각할 수 있다. 하지만 이들 영양분 신

호전달경로의 하위 단계에 있는 노화관련 생체신호에 대해

서는 아직도 많은 연구가 필요하다.

영양분 신호전달경로와 함께 노화연구 분야에서 가장 활

발히 연구된 단백질 중 하나는 효모에서 처음으로 발견된

Sir2 (Silent information regulator 2, 포유류의 경우에

는 Sirtuins) 단백질이다. Sir2는, 다른 영양분 신호전달경

로 상의 단백질들과는 달리, 칼로리 제한 시 활성화되어 능

동적으로 수명연장에 관여한다는 면에서 장수 단백질로 간

주되었다. 그러나 Sir2가 어떻게 노화를 억제해서 수명연

장에 도움을 주는 지에 대한 분자생물학적 기전은 아직까지

도 명확하지 않을 뿐만 아니라, Sir2의 노화억제 기능 자체

에 대해 의구심을 가지게 하는 연구결과들도 많이 발표되었

다. 또한 Sir2는 칼로리 제한에 의한 수명연장에 관여하지

않으며, 오히려 수명연장에 부정적인 역할을 한다는 보고들

도 있다. 한편, 포유동물의 Sirtuin 단백질들은 대사 항상성

(Metabolic homeostasis) 조절에 필수적이며, 다양한 노화

관련 질병을 예방하고 수명을 연장하는데 중요하다는 연구

결과들이 지속적으로 발표되고 있다[9]. 본 논단에서는 현

재까지 효모를 대상으로 이루어진 연구결과들을 중심으로

Sir2의 기능과 칼로리 제한에 의한 수명연장과의 관계를 분

석하고, 칼로리 제한에 의한 수명연장에 Sir2가 어떻게 기

여하는 지에 대한 새로운 모델을 제시하고자 한다.

효모 노화

노화 모델

효모는 단세포임에도 불구하고 세포 및 개체의 노화연구

에 있어서 가장 중요한 모델 생물중 하나이다. 이는 꼬마선

충, 초파리, 쥐와 같은 다른 모델 생물들에 비해 수명 측정

그림 1. 칼로리 제한에 의한 수명연장 경로

03 ● ● 분 자 세 포 생 물 학 뉴 스 레 터


시간이 짧을 뿐만 아니라, 분자세포생물학 및 유전학적 연

구가 매우 용이하기 때문이다. 효모의 수명은 두 가지 방

법으로 측정할 수 있는데, 각 방법은 서로 다른 노화 모델

을 연구할 때 사용된다(그림 2). 하나는 효모의 복제적 수

명(Replicative lifespan)으로서, 하나의 모세포가 딸세포

를 출아하는 횟수를 측정하여 결정한다[10]. 효모는 일반적

으로 약 20-25번 정도 분열(출아)하면 더 이상 분열하지 못

하고 형태적, 생리적인 노화의 특징을 보이는데[11], 이것은

정상적인 동물세포들이 일정한 분열 횟수를 거친 후 더 이

상 세포분열을 하지 못하고 사멸하는 것과 유사하기 때문에

분열하는 세포의 노화 모델로 이용된다. 또 다른 하나는 효

모의 연대기적 수명(Chronological lifespan)으로, 효모가

영양분이 고갈된 후에 분열하지 않는 상태에서 얼마나 오래

생존할 수 있는 가를 측정하여 결정한다[12]. 효모는 영양분

이 고갈되면 세포분열을 멈추고 휴지기 상태(G0 phase)에

서 수 주 동안 생존할 수 있는데, 이 시기에 효모는 호흡을

통해 glycogen과 trehalose와 같은 저장 탄소원으로부터

에너지를 얻는 대사활동을 유지하고 있다[12]. 이것은 신경

세포와 같이 분열을 하지 않는 세포(postmitotic cell)의 노

화 모델이 될 수 있다.

효모 노화의 원인

효모 세포 복제적 노화의 주요 원인 중 하나는 rDNA

(Ribosomal DNA) 반복서열의 유전자 상동 재조합

(Homologous recombination)에 의해 생기는 ERCs

(Extrachromosomal rDNA circles)의 축적이라고 알려

져 있다[13]. ERCs는, ARS (Autonomously replicating

sequence)는 가지고 있지만 centromere는 없기 때문

에, 세포 분열이 거듭될수록 비정상적으로 복제되어 모세

포에 많이 축적되게 된다. Fob1 (rDNA replication fork

protein) 단백질을 제거해서 rDNA의 상동 재조합을 억제

하면 ERCs 생성이 줄고 효모의 수명이 증가하며[14], 반대

로 ERCs 생성을 인위적으로 증가시키면 효모의 수명이 감

소한다는[13] 연구결과는 ERCs 축적이 노화를 촉진한다는

것을 의미한다. 비록 ERCs 축적이 노화를 촉진하는 명확한

기전은 규명되지 않았지만(또한 효모 이외의 다른 개체에서

그림 2. 효모의 2 가지 노화 모델

웹 진 2015ㅣ12 ● ● 04


는 ERCs가 아직 발견된 바 없지만), ERCs가 노화인자라는

것은 일반적으로 받아들여지고 있다.

Sir2: 수명연장 단백질

Sir2는 NAD+ 의존적 히스톤 탈아세틸화 효소(NAD-

dependent class III histone deacetylase)로서 효모에서

최초로 발견된 Sirtuin 계 단백질이다. Sir2는 히스톤 단백

질의 라이신 잔기(주로 Histone 4의 16 번째 라이신)로부터

아세틸기를 제거하는 기능을 가지고 있다[15, 16, 17]. 이러

한 Sir2의 히스톤 탈아세틸화 활성은 염색질의 구조를 응축

된 형태(Heterochromatin)로 변화시켜 DNA가 전사인자에

노출되지 않게 함으로써 유전자의 전사를 억제하고 염색체

손상으로부터 DNA를 보호한다. 효모에서는 Sir2가 교배형

유전자위(Mating type loci), 텔로미어(Telomere), rDNA

(Ribosomal DNA)를 비활성화(Silencing)하는 것으로 알려

져 있다[18, 19, 20].

MIT의 Guarente 교수 연구진은 1999년에 Sir2가 rDNA

부위를 비활성화시킴으로써 rDNA의 안정성을 유지하고

ERCs 생성을 억제함으로써 효모의 수명을 증가시킨다는

논문을 발표함으로써 ‘Sir2의 수명연장 기능’을 최초로 주

장하였다[21]. SIR2 유전자를 제거하면 rDNA 재조합과

ERCs의 생성이 증가하고 복제적 수명이 50% 정도 감소하

였고[22], 반대로 SIR2 유전자를 과발현하면 효모의 복제

적 수명이 30%나 증가하였다[21]. 이들은 추가적인 연구에

서 Sir2 단백질이 NAD+ 의존적인 히스톤 탈아세틸화 효

소이며, Sir2가 활성화되면 세포 내 NAD+를 분해하면서

nicotinamide와 OAADPr (1-O-acetyl-ADP ribose)를

생성한다는 것을 밝혔는데[23], 이 결과는 Sir2 활성이 세

포의 대사 및 에너지 상태에 따라 조절될 수 있음을 시사

한다. 또한, Guarente 교수 연구진은 배지 내 포도당 농도

를 2%에서 0.5%로 줄이는 칼로리 제한을 통해 효모의 복

제적 수명을 20-30% 증가시킬 수 있었으며, Sir2가 결손

된 돌연변이 균주는 칼로리 제한에 의해서 더 이상 수명이

증가되지 않는다는 결과를 보고했다[24, 25]. 이러한 현상

은 칼로리 섭취를 제한하면 효모가 발효과정을 통한 에너지

생성보다는 호흡을 하면서 ATP를 만들기 때문에[25] 세포

내 NAD+ 농도(또는 NAD+/NADH 비율)가 높아지고, 그

결과 Sir2가 활성화되어 나타나는 것으로 생각되었다[25,

26]. 이와 더불어, 칼로리를 제한했을 때 nicotinamidase

유전자(PNC1)의 발현이 증가되면서 Sir2 활성 억제물질인

nicotinamide 농도가 낮아지기 때문에 Sir2가 활성화되는

것으로도 설명되고 있다[27, 28, 29, 30]. 이렇게 효모에서

Sir2가 칼로리 제한에 의한 수명연장에 필수적인 것으로 보

고됨과 더불어, 꼬마선충, 초파리, 그리고 포유류에 이르기

까지 다양한 종들에서도 수명연장과 연관된 Sir2 (Sirtuins)

의 기능과 칼로리 제한에 의한 수명연장 시 Sir2의 필요성에

관한 연구결과들이 지속적으로 제시되었다. 그 결과 Sir2는

진화적으로 잘 보존되어 있는 장수 단백질로 주목을 받게

되었다[31, 32, 33].

Sir2는 정말 칼로리 제한에 의해 활성화 되는가?칼로리 제한이 Sir2의 활성에 영향을 미친다는 주장은

Sir2의 탈아세틸화 활성이 NAD+에 의존적이라는 사실에

서 출발한다. 칼로리 상태에 따라 세포 내 NAD+/NADH

비율이 변하기 때문에 Sir2 활성이 칼로리 제한에 의해 긍

정적으로 영향을 받을 것이라는 설명은 많은 연구자들에

게 합리적인 것으로 받아들여졌다. 그러나, 효모의 세포내

NAD+ 농도를 측정했을 때 칼로리 제한 조건은 오히려 세

포 내 NAD+ 농도를 감소시켰고, 또한 생리적 범위 내에서

NAD+/NADH 농도에 변화를 주었을 때에도 효모의 Sir2

단백질과 포유동물의 Sirtuin (SirT1) 단백질 모두에서 탈

아세틸화 활성에 별다른 효과가 나타나지 않는다는 연구결

과가 발표되었다[29]. 그리고 칼로리 제한에 의한 PNC1 유

전자의 발현 증가(Sir2 활성 억제물질인 nicotinamide 농

도를 낮춤)가 일관성 있게 관찰되지 않고 실험 조건에 따라

서 변했으며[28, 29, 34], PNC1 유전자가 결손된 돌연변이

균주에서도 칼로리 제한에 의한 수명연장 효과가 나타난다

는 연구결과도 보고되었다[26]. 따라서 많은 연구자들이 칼

로리 제한이 세포 내 nicotinamide 농도를 낮춰서 Sir2의

활성을 증가시킨다는 모델에 대해 의구심을 가지게 되었다.

다른 한편으로, 이러한 결과들은 칼로리 제한이 Sir2 활성

05 ● ● 분 자 세 포 생 물 학 뉴 스 레 터


을 조절할 때 NAD+ (또는 nicotinamide) 외에 또 다른 조

절인자가 관여하고 있을 가능성도 시사했다.

Sir2는 정말 장수 단백질인가?비록 많은 연구들이 Sir2의 수명연장 기능을 보고하고 있

지만, 비증식 상태의 효모는 Sir2 단백질이 없을 때 오히려

연대기적 수명이 증가한다는 논문도 발표되었다[35, 36].

즉, Sir2 단백질이 있을 때 보다 없을 때 오히려 산화적 스

트레스 (oxidative stress) 저항성이 증가되고, 노화 진행

시 발생하는 DNA 돌연변이가 억제되는 것으로 나타났다

[35], 이것은 분열하는 효모에서 Sir2가 유전체 안정성을 유

지시키고 수명을 연장시킨다는 이전 연구결과들과는 달리

특정 조건에서는 Sir2가 효모의 수명을 감소시킬 수도 있다

는 것을 의미한다. 최근에 본 연구실에서도 Sir2가 산화적

스트레스 저항성과 연대기적 수명에 미치는 영향이 효모 생

장과정 중 특정 시기에 따라 바뀐다는 사실을 관찰한 바 있

다[37]. 효모를 배양하면, 처음에는 포도당으로부터 에탄올

을 만들어내는 발효(Fermentation)대사를 하면서 빠르게

증식하다가(Exponential phase; EP), 포도당이 약 0.2%

이하로 고갈되면 세포는 호흡(Respiration)으로 대사과정

을 전환해서 포도당 발효로 만들어진 에탄올을 이용하여 생

장한다(Post-diauxic phase; PD). EP 에서는 SIR2 유전

자의 결손이 산화적 스트레스 내성과 효모의 연대기적 수

명을 증가시켰지만, PD 에서는 그 효과가 반대로 바뀌었다

[37]. 또한, 산업용 효모 균주를 실험용 배지에서 배양했을

때 SIR2 유전자의 결손이 효모의 연대기적 수명을 증가시키

지만 포도 주스에서는 반대로 수명을 감소시킨다는 보고도

있다[38]. 이런 결과들은 Sir2가 같은 효모 세포에서도 특정

환경이나 생리적 상태에 따라 스트레스 내성과 수명을 늘리

기도 하고 줄이기도 하는 양면적 기능을 가지고 있음을 시

사한다.

칼로리 제한에 의한 수명연장에서 Sir2의 역할도 다양하

게 나타난다. 초기 연구에서는 포도당 제한조건(0.5% 포도

당 농도)에 의한 수명연장은 Sir2를 필요로 했지만[25], 이

후의 다른 연구에서는 매우 낮은 농도의 포도당 제한조건

(0.05% 포도당 농도)이 Sir2가 없는 효모에서도 수명연장

효과를 나타냈다[39]. 또한 호흡대사를 할 수 없는 효모 균

주에서도 칼로리 제한에 의한 수명연장 효과가 관찰되었는

데[40], 칼로리 제한에 의해 Sir2가 활성화되는 것이 호흡대

사의 증가에 기인한다는 설명에 근거해서 생각해볼 때, 이

연구결과 또한 칼로리 제한에 의한 수명연장에 Sir2가 필요

하지 않다는 것을 간접적으로 시사한다. 더군다나 효모의

연대기적 수명에서는 Sir2가 오히려 칼로리 제한에 의한 수

명연장을 반대로 감소시킨다고도 보고된 바 있다[34].

꼬마선충에서도 Sir2 과발현에 의한 수명연장은 실험

조건에 따라 나타나기도[41], 그렇지 않기도 하는 것으로

보이며[42], 오히려 Sir2의 과발현이 ER (Endoplasmic

reticulum) 스트레스에 관여하는 유전자들의 발현을 억제

하고 수명을 감소시킨다는 연구결과도 보고되었다[43]. 또

한 칼로리 제한에 의한 꼬마선충의 수명연장에 Sir2가 필요

하다는 연구결과[44]와 필요하지 않다는 연구결과[45]가 모

두 보고되었다.

Sir2는 ERCs를 통해서만 수명연장에 관여하는가?앞서 언급한 것처럼 Sir2의 노화억제 작동원리로 가장 잘

알려져 있는 것은 ERCs 모델이다. 이 모델에 따르면, Sir2

가 없으면 rDNA 안정성이 감소하기 때문에 ERCs의 생

성이 증가하여 결과적으로 효모의 수명은 감소하게 된다

[13, 14]. 그런데, rDNA 상동 재조합 과정의 핵심 단백질

인 Fob1 단백질이 없는 효모는 ERCs가 생성되지 않기 때문

에 수명이 크게 증가하는데, 이 경우에도 Sir2 단백질을 제

거하면 효모의 수명이 감소되는 현상이 관찰되었다[14]. 이

결과는 Sir2가 ERCs 생성과는 별개의 방법으로 수명을 연

장하는 기능을 가지고 있다는 것을 시사한다. 한편, 또 다른

연구에서는 Fob1이 없는 효모 균주도 여전히 칼로리 제한에

의해 수명이 연장된다는 것이 관찰된 바 있다[8]. 이러한 결

과들을 종합적으로 고려해보면, Sir2는 ERCs 형성을 억제

해서 수명을 연장하기도 하지만, 알려지지 않은 다른 방법

으로도 칼로리 제한에 의한 수명연장에 기여할 가능성을 생

각할 수 있다.

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새로운 Sir2 수명연장 모델

최근 연구결과들에 의하면 Sir2는 전사적으로 완전히 비

활성화(Silencing)되는 유전자 부위(Mating type loci,

Telomere, Ribosomal DNA) 외에 효모가 생장하고 있

을 때 활발히 발현되고 있는 유전자(세포의 대사 항상성

에 관련된 유전자 포함) 부위에도 존재하는데[46, 47], 이

는 Sir2가 유전자 발현 조절기능을 가지고 있음을 시사한다

[47, 48]. 본 연구실에서는 Sir2가 PMA1 유전자(Plasma

membrane H+ ATPase)와 ribosomal protein 유전자들

(RPGs)의 발현을 억제하는 기능을 가지고 있으며, 그 기

능은 Sir2 473번째 serine 잔기(Sir2 S473)의 인산화에 의

해 조절된다는 것을 밝혔다[48]. 더 흥미로운 사실은 Sir2

S473 인산화는 cAMP/PKA와 casein kinase 2 (CK2)를

필요로 한다는 것이다. 즉, Sir2 활성이 영양분 신호전달경

로를 통해 조절된다는 것이다. 이와 더불어 본 연구실에서

는 Sir2의 수명연장 기능도 Sir2 S473 인산화에 의해 결정

된다는 것을 알아냈다[48]. Sir2 S473가 인산화되지 않도

록 조작된 돌연변이 Sir2 (Sir2-S473A)는 효모의 수명을

연장시켰고, 반대로 상시 인산화되어 있도록 조작된 돌연

변이 Sir2 (Sir2-S473E)는 효모의 수명을 감소시켰다. 또

한, Sir2-S473E 또는 Sir2-S473A 돌연변이 균주는 칼로

리 제한에 의해 더 이상 수명이 증가하지도 감소하지도 않

는다는 것을 알 수 있었다. 이 결과들을 종합해 보면, Sir2

는 영양분 신호전달경로인 cAMP/PKA-CK2 신호에 의

해 인산화가 되는데, 칼로리가 제한된 조건에서는 인산화

되지 않은 Sir2가 PMA1 유전자와 ribosomal protein 유

전자들의 발현을 억제함으로써 효모의 수명연장에 기여한

다고 설명할 수 있다 (그림 3). 최근에 Washington 대학

(Seattle)의 Gottchling 교수 연구진은 효모 세포가 노화될

수록 Pma1 양이 증가하여 세포 내 pH가 올라가고, 그로인

해 액포(vacuole)의 pH도 상승하며, 결과적으로 미토콘드

리아(Mitochondria) 기능이 저하된다는 보고를 하였다[49,

50]. 따라서 Sir2가 미토콘드리아 기능에 영향을 미치는 지

알아보는 연구는 매우 흥미로울 것으로 생각된다.

맺음말

지금까지 발표된 Sir2에 대한 연구결과들을 종합해 보면,

Sir2는 칼로리 제한에 의한 수명연장에서 핵심적인 역할을

수행하고 있으나, 칼로리 제한 하에서도 특정한 유전적, 생

리적 상태로 인해 Sir2가 인산화되어 있다면 Sir2는 수명연

장에 기여할 수 없고, 칼로리 제한이 없어도 Sir2가 인산화

되지 않는 유전적, 생리적 특성을 가지고 있다면 칼로리 제

한과 상관없이 Sir2가 수명연장에 기여를 할 수도 있다고

추정된다. 따라서 향후에는 Sir2 인산화에 영향을 미치는

다양한 유전적, 생리적 조건들을 규명하고, S473 인산화가

어떻게 Sir2의 유전자 발현 조절 기능에 영향을 미치는 지

에 대한 연구를 수행해서 Sir2와 칼로리 제한에 의한 수명

연장과의 관계를 보다 깊이 이해할 필요가 있다. 포유동물

의 sirtuins (SirT1) 또한 cAMP/PKA 경로 또는 CK2에 의

해 인산화된다는 연구결과들은[51, 52, 53] 포유동물에서도

Sirtuins의 인산화가 특정 유전자들의 발현을 조절해서 칼

로리 제한에 의한 수명연장/노화억제 효과를 매개할 가능성

을 시사하기 때문에 이 가능성을 확인하는 연구도 흥미로울

것이다.

그림 3. 칼로리 제한에 의한 수명연장 시 Sir2의 역할 및 작동원리 모델

07 ● ● 분 자 세 포 생 물 학 뉴 스 레 터


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김 정 윤

저 | 자 | 약 | 력

1984 서울대학교 학사 (미생물학)

1992 Univ. of California, Davis 박사 (미생물학)

1992-1993 Univ. of California, Davis (화학공학과 박사후 연구원)

1993-현재 충남대학교 미생물·분자생명과학과 교수

2011-현재 한국생명공학연구원 겸임연구원

2013-현재 Journal of Microbiology 편집위원장

sir2, 그리고 칼로리 제한에 의한 수명연장칼로리 제한에 의한 수명연장에서...

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