soru 1– trigliserit nedir? normal fizyolojideki yeri nedir? · bol miktarda 2-monogliserid, ya,...

Turk Kardiyol Dern Ars 2017;45 Suppl 1: 1–63 doi: 10.5543/tkda.2017.77459 1

Soru 1– Trigliserit nedir? Normal fizyolojideki yeri nedir?Dr. Şevki ÇetinkalpEge Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, İzmir

Trigliserit (TG)’ler, 1 gliserol ve esterleştirilmiş3 yağ asidi (YA)molekülü içerir. BirYA gliserolleesterleştiğinde monoaçilgliserol; daha fazla YA ileesterleşmesonucudiaçilgliserollerivesonuçtadatri-açilgliserolleri;yaniTG’lerioluşturur.TGsenteziadi-pozdokuvekaraciğerhücresindeendoplazmikreti-kulumunsitoplazmikyüzeyindegerçekleşir.YA’larındepolanmasını sağlarlar.TG’ler,adipozdokuda lipitdamlalarıhalindedepolanır.Apolarveçokesnekmo-leküllerdir.C-Ctekbağlarınınetrafındarotasyonya-pabilirvebirçokfarklıkonformasyongösterebilirler.Üçapolarkarbonzinciri,molekülüsudaçözünmezkılan lipofilik yapıdan sorumludur. TG hidrolizi ileaçığa çıkan YA’lar enerji kaynağı olarak kullanılır.Biyosentetikreaksiyonlariçinkarbonatomukaynağı-dırlar.Enönemlisiasetil-CoAteminederler.

Vücudumuzda sıvı ortamların dışında bulunabil-meleriveyüksekkarboniçeriklerisebebiyleTG’ler,enerji depolanmasının en ideal yoludur.TG’ler adi-pozdokuda,enerjikaynağıolarakdepolanırken;kasvediğerdokulardaenerjieldeetmekamacıylayakı-labilir.Yağlartemelenerjikaynağıiken,proteinlerveglikojençokdahaküçükrezervlerioluşturur.

TGkaynakları,eksojenolarakgıdalarilealdıkları-mızveendojenkaraciğertarafındansentezedilendir.Günlükbeslenmemiz15–40g kadar lipit içerir.Di-yetteki lipitlerin büyük çoğunluğuTG, az bir kısmıda fosfolipit, kolesterol ve kolesterol esteridir. İncebarsaktaTGhidrolizinikatalizeedenenzim,pankreastarafından salgılanan ve optimal etkisini pH 7–9’dagösteren pankreatik lipazdır. 1molekülTG’nin tamhidroliziile3molekülYAve1molekülgliserololu-şur. Lipitlerin ince bağırsakta sindirilmelerinin so-nunda,incebağırsaktakimisellerdeazmiktardaTG,bolmiktarda2-monogliserid,YA,gliserol,fosfolipit,serbest kolesterol ve safra tuzları bulunur. Bunla-rın%95’i ileumdanpinositozveyapasifdiffüzyonlaemilerekincebağırsakmukozahücresiiçinegeçerler.İncebağırsakmukozahücresindeYA’lar,koenzimAile aktiflendikten sonra 2-monogliseridlerle esterle-şirlervetekrarTGoluştururlar.İncebağırsakmuko-za hücresinde 2-monogliseridlerden oluşan eksojen

TG’ler,birproteintabakasıylakaplanaraksudaçözü-nebilirvetransportedilebilirşilomikronlarıoluşturur-lar.Şilomikronlarlenfsistemiyoluyladolaşımakatı-lırlar.Şilomikronlardaağırlıkça%2oranındaprotein,%1oranındaserbestkolesterol,%3oranındakoleste-rolesteri,%9oranındafosfolipit,%85oranındaTGbulunur.Şilomikronlar, aktiveolan lipoprotein lipaz(LPL)etkisiyleTGiçeriğininçoğunukaybederlervedahaküçükçaplışilomikronkalıntılarınadönüşürler.KaraciğerhücrelerindekiApoEreseptörlerişilomik-ronkalıntılarınıtanır.Bureseptörlerinetkisiyleşilo-mikronkalıntılarıendositozyoluylakaraciğerhücresiiçinealınırlarveoradayıkılırlar.

KaraciğerdolaşımdakiYA’lardanveyaglukozdanTGsentezleyebilir.DolaşımdaeksojenTGtaşıyıcısışilomikronlar;endojentaşıyıcıiseçokdüşükdansitelilipoprotein (VLDL)’dir.Şilomikronlarınulaşımyerikaraciğer;VLDL’ninulaşımyeriiseadipozdokuvekaslardır. LPL ve kofaktör apoprotein C-II, TG’leriYA ve monogliseridlere parçalamaktadır. OluşanYA’lardepolanmakiçinyağdokusuna;enerjiolarakkullanılmak için kas hücresine giriş yapar. Kalıntıparçacıklarkaraciğeregeridöner,buradahepatik li-paz,VLDLkalıntılarınıLDL’yedönüştürür.

LPLaracılığıileşilomikronlardanveVLDL’lerdensalıverilenYA,yağdokuhücrelerindeTGolarakde-polanırlar.LPL,TGmetabolizmasınınenönemlien-zimidir.LPL,kalp, iskeletkası,adipozdoku,memeglandıvediğerdokularınkapillerendoteliumdabağlıbulunur.İnsülinveheparinileLPLaktivitesiartar.

Beslenmedeyağ,karbonhidratiledeğiştirildiğin-deglukozveinsülin,karaciğerdeserbestYAsenteziniuyarır.HepatikserbestYATG’lereçevrilirveVLDLyapısına katılır. Özet olarak karbonhidrattan zenginbeslenme,kanTGdüzeyleriniyükseltmektedir.

AdipozdokudanYA’ların salınmasıgerektiğiza-man,hücreiçibirenzimolanhormonduyarlılipazak-tiveolur.DolaşımdaYA’laralbüminebağlıolarakdi-ğerdokularataşınırlar.BunlaraNEFA(non-esterifiyeYA) denir. İnsülin hormonu, hormon duyarlı lipazıinhibeetmektedir.AçlıktaNEFAdüzeyleriartar.Bu-

Turk Kardiyol Dern Ars2

nunsebebiaçlıkdurumundadüşeninsülindüzeyleriyüzünden, hormon duyarlı lipazın aktive olmasıdır.Ayrıcadiğerkontrinsülinerstreshormonlarınaçlıktaartışı bunakatkıdabulunur.Yemek sonrası yani ab-sorptif dönemde ise, artan insülin hormonu ile yağdokusundaTGdepolanmasıbaşlar.Artanglukozveİnsülin,LPLaktivitesiniveglukozdangliserolfosfatoluşumyolu ileYAesterifikasyonunuuyarırveadi-positlerdehormonsensitiflipazıinhibeederekserbestYAsalınımınıazaltır.

AdipozdokudalipolizsonucuoluşanYA’lar,tek-rarTGsentezi içinkullanılabilirler.Ancakadiposit-lerdeTGsenteziiçingerekligliserolkinazaktivitesidüşük olduğundan bu durum daha çok karaciğerde

gerçekleşir. Karaciğerde yeniden esterleştirilip TGhalindeVLDLyapısınakatılırveyaglikozsentezine(glikoneogenez)katılır.

Erişkinbir insanda15kilogramTGvardır.Her1gramTGyakıldığında38kilojoul(9Cal)enerjiaçığaçıkar.Bununanlamı,570.000kilojoul’lukTGdepomuzbizim3aylıkaçlığadayanmamızısağlar.Diğerönemlienerjikaynağımızglikojendepomuzise,toplam4200kilojoul’dür.TG’egöreglikojenfazlaenerjiaçığaçı-karmazvekısadönemde;sıklıklaaçlığınilkgünündekullanılır.TGsadecekişiiçindeğilaynızamandaan-neninçocuğuiçindeçokönemlibirenerjikaynağıdır.İnsansütündekimajörenerjikaynağıTG’lerdir.

Kaynaklar1. ÇetinkalpŞ.Dislipidemiler.Endokrinoloji2011.Ed.ÇetinkalpS.EgeÜniversitesiBasımevi2011:425–44.2. TürkiyeEndokrinolojiveMetabolizmaHastalıklarıDerneği“lipidmetabolizmabozukluklarıtanıvetedaviklavuzu”Mayıs2016.3. KoolmanJ,RöhnKH.RenkliBiyokimyaAtlası.NobelTıpKitabevi,Aralık2012.4. DuellB,IllıngworthR,ConnorW.Disordersoflipidmetabolism.Endocrinology&Metabolism.4thedition.Ed.FeligP,Frohman

LA.McGrawHill,chapter2001;21:993–1075.5. MalloyMJ,KaneJP.Disordersoflipoproteinmetabolism.Greenspan’sBasic&ClinicalEndocrinology.8.edition.ed.GardnerDG.

DoloresShoback2007;770–95.6. BerglundL,BrunzellJD,GoldbergAC,GoldbergIJ,SacksF,MuradMH,etal.Evaluationandtreatmentofhypertriglyceridemia:

anEndocrineSocietyclinicalpracticeguideline.JClinEndocrinolMetab2012;97:2969–89.

Soru 2– Trigliserit düzeyleri nasıl sınıflandırılır?Dr. Nevrez KoylanAnadolu Sağlık Merkezi, İç Hastalıkları ve Kardiyoloji Bölümü, İstanbul

Hipertrigliseridemininkompleksetiyolojisivesı-nıflandırılmasıkonusundakitartışmalarhalendevametmektedir. Her ne kadar hipertrigliseridemi tanımı150mg/dLüzerindekiaçlıktrigliserit(TG)değerleriiçinkullanılıyorolsada,normalbirinsanıngenelliklegününçoğunu tokluktageçirdiğiniunutulmamalıdır.Diğertaraftan,TG’lerinklinikolarakyarattıklarıtekpatolojiktabloakutpankreatittenveyeganefizikbul-gudaerüptifksantomlardan ibarettir.Bunlarınorta-yaçıkmasıiçindegenellikle1000mg/dLüzerindekiaçlıkTG düzeyleri gereklidir.Normal düzey olarakbelirtilen150mg/dLaltındakideğerlerilekılavuzlar-caağırhipertrigliseridemisınırıolarakbelirlenen885mg/dLarasındakideğerlerinnasılsınıflanacağıtartış-makonusudur.[1–7]

TG’lerinkolesterolaltgruplarındanfarkı,vücudun

temel enerji kaynaklarından birini oluşturmalarıdır.Bunedenle,oldukçastabilseyredenkolesteroldeğer-lerinekarşılıkTGdeğerleriçeşitlimetabolikparamet-relerlevediyetleyakındanilişkigösterirvedalgalıbirseyir izler.NormalkoşullardabileTGdüzeyleri di-ürnaldeğişkenlikgösterirvegecesaat03:00civarın-daendüşükdeğerdedir,sonrasındaözellikleöğledenitibaren yükselerek akşamüzeri en yüksek düzeyineulaşır.Bunundışında,aynıdiyetkoşullarındabileTGdüzeylerinde gündengüne, aylık,mevsimlik ve yıl-lıkdeğişiklikler%20–40arasındadeğişebilir.Diürnaldeğişkenliğe ilave olarak aylık,mevsimsel ve yıllıkolarak%24–%36’yıbulandeğişimlerdesözkonusu-dur(Tablo1).[8,9]

Çeşitlifizyolojikfaktörlerlipitseviyelerinietkilerve en fazla etkilenen de genellikle TG düzeyleridir

33 soruda trigliseritler ve kardiyovasküler etkileri 3

(Tablo 2).[1,2]Çeşitli ilaçlar da TG düzeylerini yük-seltebilir (atipik antipsikotikler, beta blokerler, safraasidibağlayıcıları,östrojen,kortikosteroidler,immü-nosupresanlar, isoretinoin, proteaz inhibitörleri, ta-moksifenvetiyazidler).[10]

FizyolojikdeğişimlerdenbilebuölçüdeetkilenenTGseviyelerininbirriskfaktörüolarakdeğerlendiri-lebilmesiiçinikincilhipertrigliserideminedenlerinindemutlakagözönündebulundurulmasıgerekir.Bun-lar,obezite,metaboliksendrom,yüksekenerjiliveyayağdanzenginyadayüksekglisemik indeksesahipgıda alımı, alkol,Tip II diyabet, hipotiroidi, böbrekparenkimhastalıkları,paraproteinemi,gebelikvesis-temiklupuseritematosusdur.

Örneklem koşulları ve hastanın klinik özellikle-ribilesonuçlarıbuölçüdeetkilerken,150mg/dLve1000mg/dLarasındakideğerlerhakkındayorumyap-

makoldukçagüçleşmektedir.HernekadarprospektifvevakakontrollüçalışmalardaplazmaTGdüzeylerikardiyovaskülerhastalıklaraçısındanbirriskfaktörüolarak görülmekteyse de, TG’den zengin lipoprote-inlerin aterogenezde oynadığı rolü belirlemekkolaydeğildir.[2,3]Özelliklemetabolik dislipidemi gibi po-ligenikmetabolik bozuklukların yarattığı patogeneziçinde TG’lerin rolünün aterosklerotik patogenezinetkenimiyoksasonucumuolduğunubelirlemekçokgüçleşmektedir. Bunun dışında, TG düzeylerini dü-şürücügirişimlerinkardiyovaskülerrisküzerineolanetkileriçelişkilidir.Tümbunedenler,TGdüzeylerininsınıflandırılmasıkonusundakılavuzlararasındaçeliş-kiyaratmaktadır(Tablo3).[1,5,6,7]

Sonuca ve klinik pratiğe yönelik olarak düşü-nüldüğünde, akut pankreatit riski açısından ağır hi-pertrigliseridemide tedavi zorunluluğu vardır. Aktif

Tablo 1. Lipit parametrelerinde gözlenebilen günlük, aylık ve yıllık değişimler

Total kolesterol HDL kolesterol LDL kolesterol Trigliserit

Günlük (%) 2.5 4.5 7.8 36Aylık (%) 4.8 7.7 9.6 24Yıllık (%) 6.1 8.4 13.6 26

Tablo 2. Lipit seviyelerini etkileyen çeşitli biyolojik değişkenler

Total kolesterol (%) Trigliserit (%) HDL kolesterol (%)

Menstruasyon–folliküler faz 6–9↑ Gebelik 30↑ Termde 200↑ Akut hastalık/cerrahi 15↓ 25↑Kilo kaybı 10↓ 40↓ 10↓Egzersiz 3–7↓ 3–10↓Sigara 3↓ 9↑ 6–11↓Postür Ayakta yatar pozisyona oranla %10–20↑

Tablo 3. Çeşitli kılavuzlar tarafından önerilen ve hala benimsenen trigliserit düzeylerinin sınıflandırılması[1,5–7]

2011 ESC/EAS Kılavuzu[6,7] 2001 NCEP ATP III Kılavuzu[5] 2012 “Endocrine Society” Kılavuzu[1]

Kategori Değer (mg/dL) Kategori Değer (mg/dL) Kategori Değer (mg/dL)

Normal <150 Normal <150 Normal <150Hipertrigliseridemi 150–884 Sınırda yüksek 150–203 Hafif 150–203Ağır hipertrigliseridemi >885 Yüksek 203–495 Orta 203–991 Çok Yüksek >495 Ağır 991–1982 Çok ağır >1982


çalışan hekimin işini kolaylaştırmak ve tedavi stra-tejileriniyönlendirmekaçısındannormalsayılan150mg/dLaltındakivemutlaktedavigerektiren885mg/dLüzerindekideğerlerinarasındakideğerlerdetedaviyaklaşımınınhastanınkliniközelliklerinegörebelir-

lenmesivegerekörneklemkoşullarıvefizyolojikde-ğişkenler,gerekseikincilhipertrigliserideminedenle-rinin gözden geçirilmesinden sonraTG’lere yöneliktedavigereğiduyulacakhastalarınbelirlenmesidahadoğrubiryaklaşımolacaktır.

Kaynaklar1. BerglundL,BrunzellJD,GoldbergAC,GoldbergIJ,SacksF,MuradMH,etal.Evaluationandtreatmentofhypertriglyceridemia:

anEndocrineSocietyclinicalpracticeguideline.JClinEndocrinolMetab2012;97:2969–89.2. BoullartAC,deGraafJ,StalenhoefAF.Serumtriglyceridesandriskofcardiovasculardisease.BiochimBiophysActa2012;1821:867–75.3. ChapmanMJ,GinsbergHN,AmarencoP,AndreottiF,BorénJ,CatapanoAL,etal.Triglyceride-richlipoproteinsandhigh-densitylipopro-

teincholesterolinpatientsathighriskofcardiovasculardisease:evidenceandguidanceformanagement.EurHeartJ2011;32:1345–61.4. YuanG,Al-ShaliKZ,HegeleRA.Hypertriglyceridemia:itsetiology,effectsandtreatment.CMAJ2007;176:1113–20.5. ExecutiveSummaryofTheThirdReportofTheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evalu-

ation,AndTreatmentofHighBloodCholesterolInAdults(AdultTreatmentPanelIII).JAMA2001;285:2486–97.6. CatapanoAL,ReinerZ,DeBackerG,GrahamI,TaskinenMR,WiklundO,etal.ESC/EASGuidelinesforthemanagementofdys-

lipidaemias.Atherosclerosis2011;217Suppl1:1–44.7. ReinerZ,CatapanoAL,DeBackerG,GrahamI,TaskinenMR,WiklundO,etal.ESC/EASGuidelinesforthemanagementofdys-

lipidaemias:theTaskForceforthemanagementofdyslipidaemiasoftheEuropeanSocietyofCardiology(ESC)andtheEuropeanAtherosclerosisSociety(EAS).EurHeartJ2011;32:1769–818.

8. KellyGS.Seasonalvariationsofselectedcardiovascularriskfactors.AlternMedRev2005;10:307–20.9. MyersGL,CooperGR,WinnCL,SmithSJ.TheCentersforDiseaseControl-NationalHeart,LungandBloodInstituteLipidStan-

dardizationProgram.Anapproachtoaccurateandpreciselipidmeasurements.ClinLabMed1989;9:105–35.10.PejicRN,LeeDT.Hypertriglyceridemia.JAmBoardFamMed2006;19:310–6.

Soru 3– Trigliseritler ne zaman ölçülmelidir? Açlık mı? Toklukta mı?Dr. Necla Özer Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Ankara

Standart lipit profili değerlendirilmesinde toplamkolesterol, düşük dansiteli lipoprotein (LDL) koles-terol, yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) kolesterolvetrigliserit(TG)yeralmaktadır.Toplamkolesterol,HDL-kolesterolveTGdüzeyleridirektolarakölçülür-kenLDL-kolesteroldeğerleridirektveyaFriedewaldformülüyleindirektolarakhesaplanabilir.FriedawaldformülüylehesaplamayapılabilmesiiçinTGdüzeyle-rinin<400mg/dLolmasıgerekir.TGdüzeyleri>400mg/dLolankişilerdeLDL-kolesteroldüzeyleridoğru-danölçülmelidir.GelenekselolarakTGdüzeylerinindeğerlendirilmesiveFreidewaldformülününhesapla-nabilmesiiçin8–12saatlikaçlıksonrasılipitprofilinebakılmasıönerilmektedir.Fakatgünümüzdekiverile-rebakıldığındaTGkonsantrasyonlarının<400mg/dLolduğuhastalardaFriedewaldformülüyleveyadirektyöntemlerle açlıkta veya açlık olmayan durumlardaölçülenvehesaplananLDL-kolesteroldüzeylerininbenzerolduğugörülmüştür.AçlıkTGdüzeyleri<150mg/dLolanhastalareğerdüşükyağiçeriklibirkah-

valtı(tipikolarak<15gyağ)tüketerekkanverirlersetoklukTGdüzeyleri%20’den daha fazla artmaz vegenelolarakTGdüzeyleri>200mg/dLüzerindeöl-çülmez. Bireylerin hayatlarının önemli bir kısmınınaçlıkolmayandurumdageçtiğidüşünülürsebudeğer-lerinfizyolojiyidahanetyansıtabileceğikesindir.

Ayrıca26.330sağlıklıkişinin11yıltakipedildiğiprospektifkadınsağlığıçalışmasına(Women’sHealthStudy)bakıldığındadiğerriskfaktörlerindenbağım-sızolarakaçlıkolmayanTGdüzeylerininyüksekol-masınınkardiyovaskülerolaylariçinbağımsızbirriskbelirteciolduğubulunmuştur.BenzerşeklideNorveççalışmasındaveDanimarkaçalışmasındadaaçlıkol-mayanTGdüzeylerikardiyovaskülerhastalıkriskiileilişkilibulunmuştur.

Günümüzde pek çok durumda artık TG’ler dedahilolmaküzerelipitprofiliiçinaçlıkolmayanöl-çümlerin kullanılabileceği söylenmektedir. EAS/EFLM’nin2016yılındahazırladığıönerilerdegenel


olaraklipitprofilineaçlıkolmayandurumlardabakı-labileceğieğeraçlıkolmayanTGdüzeyleri>440mg/dLçıkarsaaçlıkölçümüyapılmasıtavsiyeedilmekte-dir.Ayrıcapankreatitgeçirenhastalarıntakiplerinde,ciddihipertrigliseridemiyeyolaçabilecekilaçbaşla-nacakhastalardaaçlıkTGdüzeylerinebakılmasıöne-rilmektedir.

EAS/EFLMkılavuzundaaçlıkolmayanTGdüzey-lerinin >175mg/dL üzerinde açlıkTG düzeylerininise >150mg/dL üzerinde olması,TGdüzeyleri içinüst sınır olarak kabul edilmiştir.Açlık olmayanTGdüzeyleriiçinbelirlenen175mg/dLdeğeriWomen’sHealthStudyçalışmasındakardiyovaskülerriskibe-lirlemedeeniyikesimdeğeriolarakbulunmuştur.Budeğer üst sınır olarak kabul edildiğinde batı toplu-munun%27’sindeTG düzeyleri normalin üzerinde-dir.TGdüzeylerinin180–880mg/dLarasındaolmasıhafif-orta hipertrigliseridemi; >880 mg/dL üzerindeolmasıiseciddihipertrigliseridemiolarakkabuledil-mektedir.TGdüzeyleri>880mg/dLolanhastalardapankreatitriskininyüksekolmasınedeniylebuhasta-larınlipitkliniğindeizlenmesiönerilmektedir.

Şekil 1. Trigliserit düzeylerinin taranması için önerilen pratik bir algoritma (ACC/AHA 2013 kılavuzundan uyarlanmıştır).

Açlık olmayan trigliseritdüzeyleriyle tarama

<200 mg/dLönerildiği şeklide takip

<100 mg/dLoptimal

<150 mg/dLnormal

<500 mg/dLçok yüksek

<150 mg/dLnormal

150–199 mg/dLsınırda

200–499 mg/dLyüksek

≥200 mg/dLaçlık lipoprotein profiline

bakılsın

Tablo 1. Kılavuzlarda trigliserit düzeylerinin ölçümü ile ilgili öneriler

Kılavuz Öneri

EAS/EFLM 2016 TG >400 mg/dL açlık değerine bakınız Açlık olmayan değer >175 mg/dL ise yüksek kabul edilmelidirNICE 2014 TG >880 mg/dL ise lipit uzmanına yönlendirmek gerekir 880–1770 mg/dL arasındaki değerlerde açlık bakılsınACC/AHA 2013 Açlık olmayan TG >200 mg/dL ise açlıkta tekrar et >500 mg/dL ise ikincil nedenler araştırılmalıdır

Kaynaklar1. DriverSL,MartinSS,GluckmanTJ,ClaryJM,BlumenthalRS,StoneNJ.FastingorNonfastingLipidMeasurements:ItDepends

ontheQuestion.JAmCollCardiol2016;67:1227–34.2. NordestgaardBG,LangstedA,MoraS,KolovouG,BaumH,BruckertE,etal.FastingIsNotRoutinelyRequiredforDetermination

ofaLipidProfile:ClinicalandLaboratoryImplicationsIncludingFlaggingatDesirableConcentrationCutpoints-AJointConsensusStatementfromtheEuropeanAtherosclerosisSocietyandEuropeanFederationofClinicalChemistryandLaboratoryMedicine.ClinChem2016;62:930–46.

3. RabarS,HarkerM,O’FlynnN,WierzbickiAS.Lipidmodificationandcardiovascularriskassessmentfortheprimaryandsecondarypreventionofcardiovasculardisease:summaryofupdatedNICEguidance.BMJ2014;17;349:g4356.

4. StoneNJ,RobinsonJG,LichtensteinAH,BaireyMerzCN,BlumCB,EckelRH,etal.2013ACC/AHAguidelineonthetreatmentofbloodcholesteroltoreduceatheroscleroticcardiovascularriskinadults:areportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelines.JAmCollCardiol2014;63:2889–934.


Soru 4– Halkımızda trigliserit düzeyleri, belirleyicileri ve cinsiyete özgü kompli-kasyon ile klinik sonuçları nelerdir?Dr. Altan Onatİstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul

Açlık trigliserit (TG)düzeyleri hayli değişkenlikarzettiğindenkoronerkalphastalığı(KKH)riskindeihmaledilmişbirlipitolsada,halkımızdametaboliksendrom(MetS)unkritikbiröğesinioluşturduğugibi,kardiyometabolikrisköngörüsündeönemtaşıyanate-rojendislipidemininvehipertrigliseridemikbelfeno-tipinin temel taşını teşkil eder ve lipoprotein[Lp](a)ileilişkisianılanhusustakritikroloynar.[1]

AçlıkTGdeğerlerigeometrikortalamaolaraker-keklerde152mg/dL,kadınlarda136mg/dLdüzeyle-rindeolupzamaniçerisindeyükselmeeğilimindeydi.1990ile2007yıllarıarasında30–79yaşlıkişilerdese-rumdaortalamaaçlıktrigliseritlerierkeklerde25mg/dL,kadınlarda20mg/dLyükselerek173ve142mg/dLdüzeylerineulaşmıştır.[2]ArtmışTG(>150mg/dL)prevalansıerkekte40–49yaşlarında%59’danitibarengiderekgerileyerek≥70yaşında%35 sıklığına iner.Oysakadındapremenopozaldönemde%36’lıkpreva-lans,50yaşsonrasında%48oranınayükselir.[1]

Yaşam tarzının trigliseritleri etkileyişiDiyabetikolmayan30yaşüzeri688yetişkinimiz-

deyaşiçinkontrollüaçlıkinsülinile12riskparamet-resiarasındaaçlıkTG’leriherikicinsiyettevebirlikteyüksekpozitifkatsayı(ß0.28,p<0.001)ilebağımsızbiçimde ilişkiliydi.[3] Sigara içiciliği de özellikle er-keklerdeinsüliniletersilişkigösterdi.Sigaraiçicili-ğinindüşükinsülindirenciyleilişkiliolduğunaişaretedenbirdegenetikanalizmevcuttur.TümüAPOEƐ3

homozigotlarından oluşan 728 Türk erişkininde, si-garaiçicileriinsülinduyarlıbireylerarasındainsülindirençligruptakinekıyasladahafazlaidi(%29’ekarşı%17.3,p=0.003).[4]

Çoklu lineer regresyon analizlerinde alkol içmedurumuyaş,cinsiyet,sigaraiçmedurumuilefizikseletkenlikiçinayarlandığında,serumTG’lerininhafif,ılımlı içiciliğe cevabı bağlamında, erkekler anlam-lı artış, kadınlar düşme (p<0.05) sergiledi[5] (Tablo1). İçicilikerkeklerde,TGyanısıra,LDL-kolesterol,apolipoprotein(Apo)-Biledoğrusalolaraklog-lineerbiçimdeanlamlıilişkigösterdi.İçmeyenkadınlarakı-yasla içen kadınlardaLDL-kolesterol veApo-Bdü-zeylerindeyükselmekaydedilmedi.[5]

Trigliseritleri düzenleyen genler

TG-aracılıyollarınKKHriskiüzerinekavzalba-ğınıdahaiyibelirlemeküzere,TGkonsantrasyonla-rını düzenleyen bir gen variyantı (APOA5 geninin–1131T>Cpolimorfizmi)ERFCmeta-analizinde300bini aşkınkatılımcıda incelenmişti.[6]Caleli başına,diğer lipitler değil de, ortalamaTG düzeyi%16 veKKH“odds”oranı%18artıyordu.TG’ninbuetkile-rine,anılangenvaryantınındahayüksekVLDLpar-çacık konsantrasyonu ve daha düşükHDL parçacıkboyutuileilişkiliolmasınınaracılıkettiği,yaniaradakavzalbağvarlığıilebağdaştığıönesürülmüştür.

TEKHARF çalışmasındaAPOA1/C3/A4/A5 gen

Tablo 1. Erkek ve kadınlarda alkol kullanım kategorilerine göre çoklu-ayarlı† kesitsel serum trigliserit düzeyleri, mg/dL

Erkek (n=1328) Kadın (n=1402)

n Ortalama SE p değeri n Ortalama SE

İçmeyenler 851 147.4 3.4 b, b, a 1350 136.2 2.4Hafif içiciler 234 166.2 6.5 b, c, b 50* 110b 12.7Ilımlı kullanıcılar 173 164.2 7.5 b, c, b Şiddetli içiciler 70 198.3 11.7 a, b, b 2 127.8 61.4†Yaş, fizik aktivite derecesi ve sigara içiciliği için ayarlı. p-değerleri: a<0.001, b<0.05, c= anlamlı değil. *Hafif ve 8 ılımlı içici kadın birleştirildi.


kümesi içindeki genler, kolesterol, TG ve fosfoli-pit transportunda etkin rol oynamaktadır. APOC3-482C>T,APOA4 +347A>T,APOA5 -1131T>C vec.56C>Gdeğişimleriayrıayrıincelendiğindeherbirpolimorfizmin nadir genotipine sahip bireylerdeTGdüzeyininyüksekolduğugözlendi.[1]

Aterojen dislipidemi ve plazmanın aterojenindeksi: artmış yangı göstergesi

Aterojen dislipidemiye (TG >150 ve HDL-kol.<40/50mg/dL)ortayaşlıkadınlarımızda%28oranın-da,erkeklerdedahayüksekorandarastlanır.YukarıdaanılanAPOA5polimorfizmlerininnadiralleltaşıyıcı-lığıTEKHARFÇalışmasıçerçevesindekiayarlıçoklulojistikregresyonda,yalnızkadınlardaaterojendisli-pidemiile1131T>Ciçin1.9kat(p=0.001),c.56C>Giçin2.77kat(p=0.0001)ilişkilibulunmuştur;ilişkilererkeklerdesaptanmamıştır.[7]

SerumTGdüzeyleri, 2348orta yaşlıTürk yetiş-kinindegelecektekiApo-Bdüzeyini,LDL-kolesterol,belçevresivediğerbazıdeğişkenlerdenbağımsızveanlamlıbiçimdeöngörür;bupozitifilişkikadındaer-kektekindengüçlüdür.Gelecekteaterojendislipidemi(TG>150veHDL-kol.<40/50mg/dL)gelişmesinideyüksekApo-Bdüzeyi(>120mg/dL)alçakdüzeyekı-yasla–yaş,belçevresiveCRPseviyesindenbağımsızolarak-erkekte3.3kat,kadında2.5katnisbiriskileöngörür.[8]

Yüksek-TG/normalHDL-kolesterol kategorisi ka-dınlarda artmışCRPve diyabet riskleriyle ilişkiliydi.NormotrigliseridemilierkeklerarasındanormalHDL-kolesteroldüzeylilerde,düşükHDL-kolesteroldüzeylierkeklerekıyasla,dahayüksekdiyabetriskigözlemlen-di.Hipertrigliseridemilikadınlardadiyabetriski,HDL-kolesteroldüzeyineolursaolsun,ikiyekatlanıyordu.

Trigliseritlerin HDL-kolesterole oranını yansıtanaterojen indeks, 2676 yetişkinimizin 7.8 yıllık taki-binedayanarak,halkımızdayüksekbulunmuştur.Kü-çük LDL parçacık boyutunun bir göstergesi sayılanyüksek aterojen indeks, erkeklerde obezite ve hipe-rinsülinemiyi,kadınlardaproinflamatuvardurumuak-settirmektedir.[9]BuindeksKKH’yıbağımsızolarak,diyabetiobezitearacılığıylaöngörmektedir.Kadındadaproinflamatuvardurumileyakınilişkisiyoluylahi-pertansiyon,MetSileKKHöngörüsüiçindeğerlidir.

Hipertrigliseridemili bel (HtgW) fenotipi

HtgWaçlıktrigliseritleri≥150mg/dLileabdomi-

nalobeziteninbirlikteliğiolaraktanımlanır.

HtgWartmışyangıbelirteçleriileilişkiliolup,ka-dındaparadoksalolarakdüşükserumLp(a)ileveherikicinsiyettebelirginolarakartmışkardiyometabolikrisk ile ilişkilidir.[11]Bubulgular kadındaApo-AI’inLp(a) ile agregasyonyoluylaoksideolması ilebağ-daşmaktadır.Riskyüklemeaçısındannötralolanbasitabdominalobeziteyekarşılık,HtgWfenotipibağım-sızbiçimdeyüksekKKHriskibindirir,özelliklesekshormon-bağlayıcıglobülinyüksekliğiyadadüşüklü-ğüetkileşimsergileyince.Lp(a)agregasyonununalttayattığıdüşünülmektedir.[12]

Trigliserit ve Apo-B düzeyleri birlikte yüksek obez menopozal kadınlarLipitleriveApo-B’sinormal,yalnızTG’leriyük-

sekveherikifaktöründeyüksek(hiperTghiperapoB)bulunduğu 178 obez postmenopozal kadında KKHolasılığıincelenmişti.Lojistikregresyonanalizinde–diğerikigrubakıyasla-KKHolasılığıiçinoddsoranıanlamlıbiçimdeyüksekti:2.56(%95GA1.12–5.85,p=0.026).[12]Apo-Byüksekliği ile birlikte gidenTGyüksekliğininküçükyoğunLDLparçacıklarınıyan-sıttığıvebukombinasyonasahipobezkadınlarımızınyüksekKKHriskitaşıdığısöylenebilir.

Trigliseritler hipertansiyonu bağımsızöngörüyorKesitsel değerlendirmede prehipertansif kadınlar

normotensif kadınlardan anlamlı biyokimyasal farkgöstermezken, erkeklerde prehipertansiyonu bulu-nanlarserumTG’lerininanlamlıyüksekliği ileayrı-şıyordu.[13]

Hipertansiyon veya prehipertansiyonu bulunma-yan 2207 yetişkinimizin 6,5 yıllık takibinde, çokluayarlılojistikregresyondahipertansiyongelişmesini,belçevresiileCRPdüzeyininvekadınlardadiyabetinyanında,açlıkTG’leri(RR1.32[95%CI1.13;1.52])öngördü.[10]BugözleminflamatuvarsüreceTGyük-sekliğininanlamlıaracılığıilehipertansiyongelişme-sinekatkıdabulunduğunudesteklemektedir.

Trigliseritlerin klinik anlamında cinsiyetfarklılığıTG’lerin kardiyometobolik risk açısından erkek-

lerdedahabeklenirşekilde,kadındaisekısmenbelir-sizolduğuçoksayıdaTEKHARFçalışmasındakay-dedilmişti. Buna örnek olarak hipertansiyon, KKHrisklerini gösterebiliriz (bkz. aşağıya). Bir diğer ör-


neğide, insülinduyarlılığı işlevindeki serumadipo-nektinileTGarasındakiilişkidir.Halkımızdaobeziteölçütleriyle anlamlı ilişki sergilemeyen adiponektin,TGveCRPilebeklenentersilişkiyiyalnızcaerkektegösterdi,kadındailişkiarzetmedi.[14]

Hipertrigliseridemi yetişkinlerimizde KKHriski bindiriyor

TEKHARF Çalışması’nda, özellikle erkekleri-mizde,açlıktrigliseritlerinin,yaş,cinsiyet,veHDL-kolesterol ilediyabetide içerengeleneksel risk fak-törlerinden bağımsız olarak gelecekteki kalp-damarhastalığını (KDH) anlamlı bir şekilde öngördüğünüyayınlamıştık.[15]2682erkekvekadınkatılımcınınor-talama9.3yıllıktakipsüresinde341yeniKDHgeliş-mişti.LojistikregresyonanalizindeKDH’nıaçlıkTGbeştebirdilimleri–yaş,cinsiyet,bedenkitle indeksi,sistolik kan basıncı, HDL-kolesterol düzeyi, sigaraiçmeve glukoz regülasyondurumlarındanbağımsızolarak– öngörüyordu. Nisbi risk [GR] erkekler için>185mg/dL’lıküstdilimde3.0olupHDL-Kiçinde

ayarlanınca, RR 2.28 ile çok anlamlı kalıyor (Şekil1)ve1.42’likbirHR’yetekabülediyordu.[15]Kadın-larımızdaKDH için anlamlı bağımsızöngörü sergi-lemeyenTG,erkekvekadınbirlikteelealındığında,anlamlıöngörütaşıyordu.

Sonuçolarak,MetS’unkritikbiröğesinioluşturanartmış serum TG düzeyleri, yağlanma artışıyla bir-likte,yüzyıldönümüçevresindeTürkyetişkinlerindeönemli olarak yükseldi. Sigara ve alkol içiciliğininbu düzeyler üzerine etkisi –yangı artışını simgeler-ken- cinsiyetlerde farklılaşmaktadır. HipertansiyonveKKHgelişmesiyönündendekadınlarbeklenenindışında davranmaktadır. TG’in KDH riski üzerineetkilerine, belirli genlerin aracılık ettiği, dolayısıylaarada kavzal bağın varlığı öne sürülmüştür.Apo-ByüksekliğiilebirliktegidenTGyüksekliğiküçükyo-ğunLDLparçacıklarınıyansıtır.KüçükLDLparçacıkboyutununbirgöstergesisayılanyüksekaterojenin-dekshalkımızdayüksektir.Basitabdominalobeziteyekarşılık,hipertrigliseridemilibelfenotipibağımsızbi-çimdeyüksekKKHriskibindirir.

Şekil 1. Açlık serum trigliserit beştebir dilimlerinin erkekler (sağda) ile kohort bütününde (solda) 9.3 yıllık takipte yeni kalp-damar olay gelişmesini bağımsız olarak öngörmesi. HDL-kolesterolün ayarlamaya katıldığı çokdeğişkenli regresyon modelinde bile, erkeklerde HR 1.42’ye denk geliyordu.

2.2 32.8

2.6

2.4

2.2

2

1.8

1.6

1.41.2

Nis

bi ri

sk (R

R)

RR

Trigliserit (mg/dL) Trigliserit (mg/dL)

E+K E

1.8

1.6

1.4

1.2

1

050 50100 100150 150200 200250 250 300

2

HDL’siz HDL’li ayarlama

Kaynaklar1. OnatA,YükselH.Türkhalkındalipid,lipoproteinveapolipoproteinler.In:OnatA(Ed).TEKHARF2015.Istanbul,LogosYayıncılık

2015.s.44–6.2. OnatA,HergençG,CanG,YükselH,UğurM,KayaH.Türkiye’dekandakitrigliseriddüzeylerindehalksağlığıaçısındanalarm

vericiyükselme,koruyucuproteinkusurunuyansıtıyor.TürkKlinJMedSci2010;30:1647–54.3. OnatA,CeyhanK,SansoyV,BasarO,ErerB,UysalO,etal.Fastinginsulinlevelsindependentlyassociatedwithcoronaryheart

diseaseinnon-diabeticTurkishmenandwomen.IntJCardiol2002;86:61–9.4. Komurcu-BayrakE,OnatA,YuzbasiogullariB,MononenN,LaaksonenR,KähönenM,etal.TheAPOE-219G/Tand+113G/C

polymorphismsaffectinsulinresistanceamongTurks.Metabolism2011;60:655–63.


Soru 5– Birincil hipertrigliseridemi nedenleri nedir?Dr. A Gökhan ÖzgenEge Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji Bilim Dalı, İzmir

Gençlerdetrigliserit(TG)düzeyinin100mg/dLal-tında,erişkinlerdeise150mg/dLaltındaolmasıöne-rilmektedir. 200mg/dL üzerindekiTGdüzeylerindeciddimetabolikbozukluklarortayaçıkmaktadır.200-400mg/dL arasındaki düzeylerde hastanın risk fak-törleriaçısındandeğerlendirilmesigerekir.400mg/dLüzerindekiTG düzeylerinden sıklıkla gen defektlerisorumludur.Buhastalardadiyabetesmellitus,böbrekyetmezliği,hipotiroidi,karaciğerhastalıklarıdaaraş-tırılmalıdır.1000mg/dLüzerindekidüzeyler isebü-yükolasılıklamajorgendefektinebağlıdır.

Primer (Genetik) hipertrigliseridemi nedenleri1. Lipoproteinlipazeksikliği2. ApoCIIeksikliği3. Ailevihipertrigliseridemi4. Ailevilipoproteinlipazinhibitörü5. Ailevihepatiklipazeksikliği6. AileviKombineHiperlipidemi(FKH)7. AileviDisbetalipoproteinemi (Tip IIIHiperli-

poproteinemi)8.Hiperapobetalipoproteinemi

Ailevi lipoprotein lipaz eksikliği

Lipoproteinlipaz(LPL)55kdglikoproteindirvekapillerendotelinluminalyüzeyindebulunur.VLDLveşilomikronlardakiTG’lerin1ve3esterbağlarınıhidrolize ederek monogliserit, digliserit ve serbestyağasitlerininoluşmasınısağlar.LPLaktivitesi içinapolipoprotein(Apo)CIIileaktiveedilmesigerekir.LPLgenikromozom8p22delokalizedir.

AileviLPLeksikliği,AilevitipIhiperlipoprotei-nemiveyaAilevişilomikronemisendromuolarakdabilinmektedir.Hipertrigliseridemivehiperşilomikro-nemiilekarakterlidir.Genellikleçocuklukçağlarındaortayaçıkan,kalıtımsalresesifbirbozukluktur.Gö-rülmesıklığımilyondabirdir.Bugünekadardünyadabirkaçyüzhastatanımlanmıştır.Apo-CIIeksikliğinegöredahaerkenyaştaortayaçıkmaktavedahayük-sek TG düzeylerine neden olmaktadır. ŞilomikronklirensindehızsınırlayıcıenzimolarakgörevyapanekstrahepatikLPLdefektisonucuşilomikronhidro-lizi bozulur ve plazmada aşırı şilomikron birikimi

5. OnatA,HergençG,DursunoğluD,OrduS,CanG,BulurS,etal.Associationsofalcoholconsumptionwithbloodpressure,lipopro-teinsandsubclinicalinflammationamongTurks.Alcohol2008;42:593–601.

6. SarwarN,SandhuMS,RickettsSL,ButterworthAS,DiAngelantonioE,BoekholdtSM,etal.Triglyceride-mediatedpathwaysandcoronarydisease:collaborativeanalysisof101studies.Lancet2010;375:1634–9.

7. Komurcu-BayrakE,OnatA,PodaM,HumphriesSE,PalmenJ,GucluF,etal.Gender-modulatedimpactofapolipoproteinA5gene(APOA5)-1131T>Candc.56C>Gpolymorphismsonlipids,dyslipidemiaandmetabolicsyndromeinTurkishadults.ClinChemLabMed2008;46:778–84.

8. OnatA,CanG,HergençG,YazıcıM,KarabulutA,AlbayrakS.SerumapolipoproteinBpredictsdyslipidemia,metabolicsyndromeand,inwomen,hypertension,diabetes,independentofmarkersofcentralobesityandinflammation.IntJObesity2007;31:1119–25.

9. OnatA,CanG,KayaH,HergençG.“Atherogenicindexofplasma”(log10triglyceride/high-densitylipoprotein-cholesterol)pre-dictshighbloodpressure,diabetesandvascularevents.JClinLipidol2010;4:89–98.

10.OnatA,CanG,ÖrnekE,SansoyV,AydınM,YükselH.Abdominalobesitywithhypertriglyceridemia,lipoprotein(a)andapolipo-proteinA-Ideterminemarkedcardiometabolicrisk.EurJClinInvest2013;43:1129–39.

11.OnatA,YazıcıM,CanG,SnidermanA.EvidenceforacomplexriskprofileinobesepostmenopausalTurkishwomenwithhypertri-glyceridemiaandelevatedapolipoproteinB.ClinSci2004;107:97–104.

12.OnatA,YazıcıM,CanG,KayaZ,BulurS,HergençG.Predictivevalueofprehypertensionformetabolicsyndrome,diabetesandcoronaryheartdiseaseamongTurks.AmJHypertens2008;21:890–5.

13.OnatA,HergençG,DursunoğluD,KüçükdurmazZ,BulurS,CanG.Relativelyhighlevelsofserumadiponectininobesewomen,apotentialindicatorofanti-inflammatorydysfunction:Relationtosexhormone-bindingglobulin.IntJBiolSci2008;4:208–14.

14.OnatA,Sarıİ,YazıcıM,CanG,HergençG,AvcıGŞ.Plasmatriglycerides,anindependentpredictorofcardiovasculardisease:aprospectivestudybasedonapopulationwithprevalentmetabolicsyndrome.IntJCardiol2006;108:89–95.


ortayaçıkar.KaraciğerinTGalımıbozuluncaVLDLsekresyonuilebirliktearadansitelilipoprotein(IDL)ve LDL de azalır. Nadir görülen bu hastalık, karınağrısı, erüptif ksantamolar, hepato-splenomegali ilekarakterlidir. 1000mg/dLüzerindekidüzeylerde li-pemia retinalisgörülür.PlazmaTG:kolesteroloranısıklıkla9:1üzerindedir.LDLveHDLdeğerlerian-lamlıdüşük,VLDLdeğerleriisenormalveyadüşük-tür.Açlıkplazmasıbuzdolabındabirgecesaklanacakolursa tüpünüstkısmındakarakteristikkremataba-kası birikir. TG düzeylerinin 1000 mg/dL’nin üze-rindeolmasıtekrarlayankarınağrılarıvepankreatit,eruptif ksantomalar, lipemia retinalis, hafıza kaybı,elveayaklardaparastezilerenedenolmaktadır.Pank-reatit,yağasitlerininvelizolesitininpankreaslipazınedeniylesalınmasınabağlıdır.Bubileşiklerpankre-asatoksiktirvekimyasalpankreatitenedenolabilir.Lipolizindefektifolmasınedeniileerkenateroskle-rozgelişebileceğineilişkinkanıtlarvardır.Tedavidetemel ilke uzun zincirli yağ asidi alımını günde 50gr’ınaltında indirerek şilomikronoluşumunuazalt-maktadır. Başlıca komplikasyon akut pankreatittir.Akutpankreatitolmasınakarşınamilazyanlışnega-tifbulunabilir.Bunedenleserumsulandırılarakçalı-şılmalıdır.HomozigotLPLeksikliğiolanhastalarınaksineheterozigotbireylerdeklinikgörünümolduk-ça değişkendir. Bazı hastalar normolipemiktir bazıhastalardaTGyüksekliği,HDLdüşüklüğü,VLDLveIDLartışıgörülebilir.

Ailevi Apo-CII yetersizliği

Apo-CII,LPL’nin aktivatörüdür.LPLnormal ol-masınarağmenApo-CIIeksikolduğuiçinşilomikronveVLDLhidroliziyapılamaz.Klinikbulgular,Aile-viLPLeksikliğindeolduğugibidir.Otozomalresesifgeçişlidir.HomozigotApo-CIIeksikliğiolanvakalar,AileviLPLeksikliğiolanvakalaragöredahahafifvedahageçbaşlangıçlıbirklinikgösterirler.Bazıvaka-lardaanemisaptanmıştır.LPLeksikliğindeprematürateroskleroz görülebilirse de Apo-CII eksikliğindeprematür ateroskleoz bildirilmemiştir. HeterozigotvakalardaApo-CIIdüzeyleri%30–35azalmasınarağ-menlipitdüzeylerinormaldir.HomozigotlardaTG’leryüksektirve tip Iveya tipVfenotipigösterirler.Enönemlikomplikasyonakutpankreatittir.

Ailevi hipertrigliseridemi

Ailevi hipertrigliseridemi, karbonhidrat bağımlıendojen hipertrigliseridemi veya tip IV hiperlipop-

roteinemiolarakdabilinir.Fenotipikyönden tipIVve tipVolarak ikiayrı tipivardır.Sorumlugenetikanomali ikisinde de aynıdır (tipV daha ağır seyre-der).Ailevikombinehiperlipidemi(AKH)’ninaksi-nebuhastalardatipIIaveIIbfenotipinerastlanmaz.TG:Apo-BoranıartmasıilenormaldenbüyükVLDLpartiküllerivebunaeşlikedenHDLkolesterolazal-masıvardır.Buhastalıktagenetikbozukluğunyapısıbilinmemektedir. Kinetik çalışmalar asıl metabolikbozukluğunVLDLsentezindeartışolduğunugöster-miştir.VLDLsentezindekiartışaLDL-K’yedönüşenVLDL oranındaki azalma eşlik eder ve bu LDL-K’ninkolesterolesterleriiçeriğininazalmasıilebera-berplazmaLDLkolesteroldeğerlerininnormalsınır-lar içinde kalmasını sağlar.AKH’nin aksineApo-Bmiktarlarında artış görülmez. Ailevi hipertrigliseri-demili hastalarınApo-C III düzeyleri veApo-CIII:Apo-Eoranlarıdayüksektir.TGdüzeylerigenellikle200–500mg/dLarasındadırveaçlıktaşilomikronlarortayaçıkabilir.Hastayauygulanacakkortikosteroidveya östrojen tedavisi hipertrigliseridemiyi ağırlaş-tırarak bazen akut pankreatite yol açabilir. Glukozintoleransıvehiperürisemisıkçagörülenkomplikas-yonlardır.Buhastaların,hastaailebireylerindeplaz-mainsüliniileTGdüzeyleriarasındaanlamlıilişki-ninbulunması,buolaydainsülindirencininrolününolabileceğiniaklagetirmektedir.LPLaktivitesinor-malsınırlardadırancakbazenaltnormaldüzeylerdebulunabilir. TipV fenotipinde olan hastalarda şilo-mikronemisendromuvepankreatitriskivardır.Ate-rosklerozriskininarttığınailişkinkanıtlarvarsadabuartışınbirliktebulunandiğerriskfaktörlerinedeniileolduğu düşünülmektedir. Hipertrigliseridemisi olankadınlaraoralkontraseptifverilmesitromboembolikkomplikasyonlarınsıklığınıartırmaktadır.Tedavidi-yet,yaşamtarzınındüzenlenmesiveantilipemikilaç-lar ile yapılır. Tedavide ilk hedef pankreatit riskiniazaltmaktır.Seçilecek ilaçlarfibratlar,nikotinikasitve balık yağıdır. Tedavi sırasında paradoksik LDLartışı gözlenebilir.TG’ler yüksek iken reseptör dışıLDL katabolizmasında artış olduğuna ilişkin kanıt-lar vardır.TG düzeyleri düşürüldüğündeLDL non-reseptörkatabolizmasıdaazalmaktadır.

Ailevi lipoprotein lipaz inhibitörü

TipIhiperlipoproteinemilibiraileninüçkuşağın-dayapılançalışmalardaplazmadabirLPLinhibitörügörülmüştür. Etkilenen bireylerde ileri şilomikrone-mi ve hipertrigliseridemi görülmesinin yanı sıra ai-


leye ait 4 aylık bir bebekte serumTG düzeyi 2400mg/dL bulunmuştur.Hastaların plazmalarından eldeedilen lipoproteinsiz fraksiyonun normal plazmanınPHLA’sını inhibe etmesi, bir inhibitörün varlığınıgöstermektedir.LPLveApo-CII eksikliğinin aksinegenetikgeçişotozomaldominanttır.HeparinsonrasıLPLaktivitesiazalmışolmaklabirlikteadipözdokuLPLaktivitesinormaldir.

Ailevi hepatik lipaz yetersizliği

Hepatiklipaz(HL)’nineksikliğiotozomalresesifgeçişlinadirbirhastalıktır.TG’ler,HDL’deveyaalfalipoprotein fraksiyonunda birikir. LPL aktivitesininnormalolmasınakarşınheparinsonrasıHLaktivite-sinerastlanmaz.HL,HDL-2’yiHDL-3’edönüştürdü-ğündeneksikliğindeHDL-3eksikliğiveTG’denzen-ginHDL-2 arttığı görülür. LPL,VLDL trigliseritinihidrolizederkenHL,betaVLDLveIDLgibiVLDLkalıntılarının hidrolizinden sorumludur. Bu nedenleHL defektinde kanda VLDL kalıntılarının birikimibeklenir.

Ailevi kombine hiperlipidemi (AKH)

İlkkez1973yılındamiyokartenfarktüsügeçiren-lerdeveakrabalarındayapılanaraştırmalarsırasındatanımlananbuhastalıkensıkrastlananhiperlipidemitipidir.Altmışyaşınaltındamiyokartenfarktüsügeçi-ripsağkalanların%11’indesaptanmıştır.Buradahas-talarınkolesterolveTGdüzeylerinin%95persantil-denyüksekolmasıgöstergeolarakalınır.‘Kombine’denmesininnedeni,buhastalığasahipkişininailesin-dekibireylerdekolesterolveTGdüzeylerininbirlik-te ya da ayrı ayrı yüksek olarak bulunmasındandır.VLDL(tip IV),LDL(tip IIa)yalnızbaşınaartabiliryadaVLDLveLDL(tipIIb),şilomikronlarveVLDL(tipV)birlikteartabilirler.Aynıailedeçoğullipopro-teintipleriningösterilmesihiperlipidemiiçingenetikçalışmalarınyapılmasınıgereksizkılar.AKH’lihasta-larınçoğundaApo-B100artmıştırvedeğişikderece-lerdehiperlipidemivardır.LDL’ninkolesteroliçeriğiazalmış olup çapı küçülmüş, dansitesi ise artmıştır.MetabolikçalışmalarVLDLveLDL’ninaşırıyapıl-dığınıgöstermektedir.

AKH’de kütanöz ya da tendinöz ksantomalar yadaksantalezmalargörülmez.AKH’ninotozomaldo-minangeçtiğidüşünülmektedir.Hiperlipidemigenel-likle30yaşından sonraortaya çıkar.Erken aterosk-lerozgenellikle40yaşından sonraerkeklerdeklinik

bulgulara neden olur. Kesin tanı için olabildiğinceçoksayıdaailebireyininplazmalipitincelemeleriya-pılmalıvehastalarınailesindefarklıtiptelipoproteinartışıgösterilmelidir.

AKH tedavisinde birden çok ilaç kullanılmakta-dır. Bunların içinde statinler ve fibratlar önemli yertutar.Yapılan çalışmalarda bu ilaçların kullanılmasısonucundakardiyovaskülerriskprofilininbelirginveolumluyöndeetkilendiğigösterilmiştir.Kardiyovas-küler riskprofilininanabelirleyicisiLDL-kolesterololduğundan, düşürülmesi önemliyse de plazma TGdüzeylerinindeönemsenmesigerekmektedir.

Ailevi disbetalipoproteinemi(Tip III hiperlipoproteinemi)

Bu hastalardaki lipit, lipoprotein ve apolipopro-teindüzeyleriçokdeğişkenolabilir.Ağırvakalardaplazma kolesterol düzeyleri 300–1000 mg/dL ara-sında değişirken, plazma TG düzeyleri de benzerdeğerlerde ya da daha yüksektir. Kolesterol veTGdüzeyleri bir arada yüksek bulunduğunda ya daTG’ler kolesterolden daha yüksek ise tip III hiper-lipoproteinemi tanısı akla gelmelidir. Ultrasantrifü-gasyonvelipitelektroforeziyapıldığındabelirginbirβ-bandı saptanır. Tip III’lü vakalarda IDL de artarancakLDL’debelirginHDL’deiseortaderecelibirdüşmegözlenir.Hemkolesteroldenzenginintestinalşilomikronların hem de hepatikVLDL’nin kalıntısıolan β-VLDL’nin artması bu hastalığın en belirginbiyokimyasal özelliğidir. Tip III hiperlipoproteine-mideensıkkarşılaşılanApo-EvaryantıApo-E2’dir.Normalde158.aminoasitarginindir.YerinesisteiningeçmesisonucuApo-E2oluşur.Apo-E2’ninmutantformunun sık olmasına karşın açık hiperlipoprotei-nemiyeseyrekrastlanmasıbuhastalıktabazıgenetikveçevreselfaktörlerinderolüolduğunugöstermek-tedir.Apo-E2içinhomozigotolantipIIIhiperlipop-roteinemilivakalaraerişkindönemdenöncepekrast-lanmaz.Hastalıkerkeklerdedahasıkveerkenyaştagörülür. Kadınlarda premenopozal dönemde enderrastlanır.Erkengörülmesinde rol oynayan faktörlerobezite,diyabetvehipotiroidiolabilir.TipIIIhiper-lipoproteinemili vakalarda en çarpıcı klinik bulguksantomalardır. Palmar ya da planar ksantomalar,palmar kıvrımlardaki sarımsı lipit birikimleri oluptip III hiperlipoproteinemi için tanı koydurucudur.Tedaviedilmemişvakalarınkabacayarısındabubul-guya rastlanır.Palmarkıvrımlardaolmayanksanto-


malar ailevi hiperkolesterolemili vakalarda tanım-lanmıştır.TipIIIhiperlipoproteinemililerde,yalnızcabuhastalığaözgüolmayantüberözvetüberoerüptifksantomalara da rastlanır. Tüberöz ksantomalar ensıkolarakdirsek,diz,kalçaveelindorsalkısmındabulunur.Daha sık olarak ailevi hiperkolesterolemi-de rastlanan ksantelezma ve tendinöz ksantomalar(özellikle deri ve Aşil tendonunda) da görülebilir.TipIIIhiperlipoproteinemililerin1/3’üileyarısındaprematüraterosklerozgelişir.Altekstremiteleritutanperiferik arter hastalığınadakoroner arter hastalığıkadar sık rastlanır.Tip III hiperlipoproteinemi sey-rindebazıhastalıklarınklinikbulgularıdaeklenirsebunlar hiperlipidemiyi ağırlaştırır. Asemptomatikhiperürüsemivakaların%50’sinde,gutise%4’ündegörülür.Vakalarınyarısındaglukoz toleransıbozul-muştur,%4vakadadiyabetgelişir.Obezitesıktır.Hi-potiroidi,lipitvelipoproteinbozukluklarınıarttırır.

TipIIIhiperlipoproteinemininaileviözelliğindenve kardiovasküler hastalıklara yatkınlık yaratma-sından ötürü aile bireyleri hiperlipidemi açısındantaranmalı ve fenotipleme yapılmalıdır. E2/2 fenoti-pi hiperlipoproteinemi gelişimine yatkınlık yarattı-ğından klinik tablonunoturmasına neden olabilecekikincilnedenler(obezite,glukoztoleransbozukluğu,hipotiroidi, aşırı alkol alınımı) ortadan kaldırılmayaçalışılmalıdır.Pubertedevepostmenopozaldönemdekadınlaraözellikledikkatedilmelidir,çünkühiperli-pidemibudönemlerdebaşlamaktadır.Hiperlipidemi-yiortaya çıkartacak risk faktörleri yoksa,E2/E2 fe-notipiprematürvaskülerhastalıkgelişiminde,yalnız

başına,belirginbirriskoluşturmamaktadır,çünkübuhastaların LDL düzeyleri düşüktür. Hiperlipidemilivakalarda tedavinin ilk basamağını diyet düzenlen-mesioluşturur.Diyetebalıkyağınıneklenmesikalıntılipoproteinlerinplazmadüzeylerindeazalmayasebepolur.TGvekolesteroldüzeylerinidüşürmekiçinilaçtedavisinin eklenmesi gerekebilir ancak diyet uygu-lamadan ilaç tedavisine geçilmemelidir, ilaçla bir-liktemutlaka diyet uygulaması sürdürülmelidir. TipIII hiperlipoproteinemide nikotinik asid, fibratlar veHMG-CoAredüktazinhibitörlerikullanılır.Diyetyadailaçtedavisiilelipitdüzeylerindesağlanandüşüşileksantomalarküçülürhattakaybolur.Ayrıcainter-mitankladikasyoveanjinapektoriseaitsemptomlar-dadagerilemeolur.

Hiperapobetalipoproteinemi

HiperapobetalipoproteinemiilkolarakSnidermanve ark tarafından, LDL kolesterolün normal olup,LDL-ApoB konsantrasyonunun yüksek bulunduğuvakalarda tanımlanmıştır. Hastalar hipertrigliseride-miktir;yanısırakoroner,serebralveperiferikaterosk-lerozriskiartmıştır.AynıözelliklereAKH’dederast-lanır.Her iki tiptedeLDLkatabolizmasınormaldir;VLDL-ApoBsentezivebunabağlıolarakLDL-ApoBoluşumuartmıştır.AKH’dedominankalıtımsalgeçişgörülürken hiperapobetalipoproteinemide poligenikbirkalıtımşekli sözkonusudur.YüksekLDL-ApoBdüzeyleri ile ksantelezma arasında bir ilişki olduğubilinse de bu hastalığın belirgin bir klinik özelliğiyoktur.

Kaynaklar1. BerglundL,BrunzellJD,GoldbergAC,GoldbergIJ,SacksF,MuradMH,etal.Evaluationandtreatmentofhypertriglyceridemia:

Anendocrinesocietyclinicalpracticeguideline.JClinEndocrinolMetab2012;97:2969–89.2. FreemanMW.Approachtothepatientwithhypertriglyceridemia.Uptodate2016.3. OzgenAG.Primerhipertrigliseridemiler.Lipidler,aterosklerozvehiperlipidemilerdekitedaviyaklaşımları.EgeÜniversitesiAyın

kitabı.EditörCandeğerY,EgeÜniversitesiTıpFakültesiYayınBürosu,Bornovaİzmir,2002.s.83–98.

Soru 6– Ailevi hipertrigliseridemiler nasıl sınıflandırılmalı?Dr. Z. Lale Koldaşİstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul

Ailevi (birincil) hipertrigliseridemi (HTG) çeşit-li genetik nedenlerin sorumlu olduğu, nadir görülenözelliklediyabet,erkenkardiyovasküler(KV)hastalık

vepankreatitriskiniartıranbağımsızbirriskfaktörü-dür. Özellikle trigliserit (TG) düzeyinin 500 mg/dLüzerindeolduğuciddiHTGolgularındamutlakaakla


gelmeliveaileöyküsüaraştırılmalıdır.Kesintanı,mo-lekülerçalışmagerektirsedebugüniçinancaktümol-guların%5’indemolekülerçalışmayapılabilmektedir.Esastanı,klinikveaileöyküsüilekonulur.Çokluvemonojenikgenmutasyonlarıenfazla6gendeolmakta-dır[lipoproteinlipaz(LPL),apolipoprotein(Apo)C2,Apo-A5,LMF1,GPIHBP1veGPD1].Bumutasyon-larotozomal resesiftir.YakınzamandaLPLeksikliğiiçingentedavisi(Alipogenetiparvovec)onaylanmış-tır.FonksiyonelmutasyonuileApo-C3düzeyiartarsaLPLaktivitesiinhibeedilirveciddiTGartışlarısapta-nırkenApoC3düzeyimutasyon sonucudüşerse lipitprofilidüzelir;bubulguApo-C3’üçalışmalardayenitedavihedefiolmaaşamasınagetirmiştir.

HTG,aşırısentez,kusurluişlenmevetemizlenmeveyaherikisininbirlikteetkisisonucugelişenbirlipitmetabolizması bozukluğudur. Birincil dislipidemileriçinkullanılanFredericksonsınıflamasında(Tablo-1)TipIIaharicindehepsindehipertrigliseridemivardır.

Tip I. Şilomikronemi:Şilomikronlarciddişekildeartmıştır.LPLmutasyonuveyageninkofaktörüolanApo-CII eksikliği ile ilişkilidir. Toplam kolesteroldüzeyinormal ikenTGdüzeyiçokartmıştır (1000–10000mg/dLarası).Santrifüjedildiğindeplazmaüstkısmı krema şeklinde altta ise artan şilomikronlarabağlıbulanıkbirgörüntüeldeedilir.Aterosklerozunyanısıradahaçokpankreatitenedenolur.Yaşamtarzıdeğişikliği,koruyucuönlemlervefibratlarkullanılır.

Tip IIb. Ailevi Kombine Dislipidemi: Genetikdislipidemilerin en sık tipidir.Ailede en az 2 kişi-de düşük dansiteli lipoprotein (LDL)-kolesterol veTG düzeyleri artmıştır.Yüksek dansiteli lipoprotein(HDL)–kolesteroldüşükolabilir.Erkenkoronerarterhastalığı (KAH) riski yüksektir. Karaciğerde Apo-

B100’ünaşırıüretimisorumludur.İlaçkullanarakön-celiklihedefLDL-kolesteroldüzeyinindüşürülmesi,egzersizyapılması,gerekirsefibrateklenmesivedi-yetinçokazyağiçermesiönerilir.

Tip III. Ailevi Disbetalipoproteinemi: Otozo-mal resesifgeçişlivemultifaktoriyeldir. İkiApo-E2aleli vardır,Apo-E2 ligandı bağlanamayıncaVLDLremnantları ve şilomikron temizlenemez. Plazmadatoplamkolesterol(300-600mg/dL)veTGdüzeyleri(genelde >400 mg/dL; hatta >1000 mg/dL olabilir)artmıştır,klinikteksantomlar,erkenkoronerveperife-rikarterhastalığısıktır.Ayrıcahipotiroidi,şişmanlık,diyabet,alkolkullanımıgibietkenlerhastalığınortayaçıkmasına nedenolur.Tip IIb ile örtüşenözelliklerivarancakbu tipte intermediyerdansiteli lipoprotein(IDL) artmıştır. Tüm popülasyonda görülme sıklığı%1–2’dir.KAHolanların ise%30–50’sindebuluna-bilir.Kolesterolvedoymuşyağıdanfakirdiyetlebes-lenilmelidir.Lipitdüşürücüilaçlaryararlıdır.

Tip IV. Ailevi Hipertrigliseridemi: OtozomaldominantgeçişgösterenbuhastalıktadaTGdüzeyigenelde200–500mg/dLarasındaolupnispetendahaılımlı bir yükseklik (<1000 mg/dL) söz konusudur.Obezite,hipertansiyon,diyabet,“Cushing”,hiperüri-semigibinedenlersıklıklaeşlikedebilir.ErkenyaştaKAHgelişmeriskiartmıştır.Kiloyuazaltmak,diya-betikontrolaltındatutmakvealkoldenkaçınmakge-rekir.Lipitdüşürücüilaçlaryararlıdır.

Tip V. Karma Hipertrigliseridemi (Hiperpre-betalipoproteinemi ve Şilomikronemi): Kanda şi-lomikronveVLDLartmıştır.Hepatosplenomegalive1000mg/dLüzerindeTGdüzeylerimevcuttur.Yakınhafıza bozuklukları, karın ağrısı, pankreatit, dispneveeruptifksantomlarizlenir.LPLveyaligandıApo-

Tablo 1. Birincil dislipidemilerde Fredrickson Sınıflaması (6 nolu kaynaktan uyarlanmıştır)

Tip Diğer isimleri Sorun Yüksek lipoprotein LDL TG Aterojenite Genetik nedenler Santrifüj sonrası serum

I Tip Ia- LPL akt ↓ Şilomikron N/↑ ↑↑↑↑ Yok Karın ağrısı, Krema benzeri Buerger Gruetz Lipemi retinalis, üst tabaka sendromu-Ailevi Eruptif ksantomlar, Şilomikronemi Hepatosplenomegali Tip I b- Şilomikron N/↑ ↑↑↑↑ Yok Ailevi Apo CII eks Apo CII eksikliği Tip Ic- LPL inh varlığı Şilomikron N/↑ ↑↑↑↑ Yok IIa Ailevi Hiperkolesterolemi LDL reseptörü eksikliği LDL ↑↑ Normal +++ Berrak IIb Ailevi Kombine hiperlipidemi ↓LDL reseptörü ve Apo-B↑ LDL ve VLDL ↑↑ ↑↑ +++ Berrak III Ailevi disbetalipoproteinemi Apo-E2 sentez kusuru IDL ↑↑ ↑↑↑ +++ Tuberoerüptif ksantomlar, Bulanık palmar ksantomlar IV Ailevi hipertrigliseridemi ↑ VLDL üretimi ve ↓ yıkımı VLDL N/↑ ↑↑ + Pankreatit Bulanık V Karma hipertrigliseridemi ↑ VLDL üretimi ve ↓LPL akt VLDL ve Şilomikron N/↑ ↑↑↑↑ + Krema benzeri üst tabaka, bulanık alt tabaka


Kaynaklar1. CatapanoAL,GrahamI,DeBackerG,WiklundO,ChapmanMJ,DrexelH,etal.2016ESC/EASGuidelinesfortheManagement

ofDyslipidaemias.EurHeartJ2016;37:2999–3058.2. TürkiyeEndokrinolojiveMetabolizmaDerneği,Obezite,LipidMetabolizması,HipertansiyonÇalışmaGrubu.LipidMetabolizma

BozukluklarıTanıveTedaviKılavuzu.ISBN:978-605-4011-23-0.2.Baskı.Mayıs2016.3. Lloyd-JonesDM,MorrisPB,BallantyneCM,BirtcherKK,DalyDDJr,DePalmaSM,etal.2016ACCExpertConsensusDecision

PathwayontheRoleofNon-StatinTherapiesforLDL-CholesterolLoweringintheManagementofAtheroscleroticCardiovascularDiseaseRisk:AReportoftheAmericanCollegeofCardiologyTaskForceonClinicalExpertConsensusDocuments.JAmCollCardiol2016;68:92–125.

4. NinomiyaJK,L’ItalienG,CriquiMH,WhyteJL,GamstA,ChenRS.Associationofthemetabolicsyndromewithhistoryofmyo-cardialinfarctionandstrokeintheThirdNationalHealthandNutritionExaminationSurvey.Circulation2004;109:42–6.

5. MillerM,StoneNJ,BallantyneC,BittnerV,CriquiMH,GinsbergHN,etal.Triglyceridesandcardiovasculardisease:ascientificstatementfromtheAmericanHeartAssociation.Circulation2011;123:2292–333.

6. YeshurunD,GottoAMJr.Hyperlipidemia:perspectivesindiagnosisandtreatment.SouthMedJ1995;88:379–91.

Soru 7– İkincil hipertrigliseridemi nedenleri nelerdir?Dr. Gülay Sain GüvenHacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Genel Dahiliye Bilim Dalı, Ankara

Trigliserit(TG)metabolizmasınıngenetikbozuk-lukları birincil hipertrigliseridemiye neden olurken,bazıedinselnedenlerdeikincilhipertrigliseridemiyenedenolmaktadır.

Yaşla birlikte TG düzeyleri, erkeklerde kadınlarakıyasladahafazlaartmaktadır.KadınlardaisemenapozsonrasıTGseviyelerindedramatikartışolmaktadır.

İkincildislipideminedenleri aşağıdaaltbaşlıklaraltındaaçıklamalarıylaverilmiştir.

Gebelik

Gebelikte,TGseviyeleriartmaktadır.Artışikien-zimaktivitesindekideğişikliklerdenolmaktadır:

a. hepatiklipazaktivitesininartmasınınnedenol-duğuartmışhepatikTGsentezi

b. lipoproteinlipaz(LPL)aktivitesininazalması-nınyolaçtığıazalmışTGkatabolizması

Apolipoprotein(apo)A-I,A-II,veBseviyelerige-

belikboyuncayükselmektedir.[1]

Gebeliktelipitmetabolizmasındaolandeğişiklik-ler,fetüsveanneninihtiyaçlarıiçinolanadaptifdeği-şikliklerdir.TGannetarafından,glukozfetüstarafın-dankullanılmaktadır.

Fazla miktarda alkol tüketimi

Alkol tüketiminin≥30gretanol/günüzerindeol-masıTGseviyeleriniyükseltebilmektedir.

Obezite

TG düzeyleri, vücut kitle indeksi (VKİ) arttıkçaartmaktadır.

Kilokaybıhipertrigliserideminindüzelmesinisağ-lamaktadır.Bunedenleobezvehipertrigliseridemisiolanhastalarındiyetveegzersizleidealvücutağırlığı-naulaştırılmasıhedeflenmelidir.Ancaktümçabalararağmenbununbaşarılamadığıhastalarda,hipertrigli-

CII’desorunyokturancakhepatikşilomikronverem-nantVLDLiçinligandolanApo-E4kusurusorumlututulmaktadır.Diyetteyağdankaçınmak,kiloverme,alkolübırakmaveegzersizolumluetkiler.Lipitdüşü-rücüilaçlaryararlıdır.

Tablo 1’de birincil dislipidemilerde FredricksonSınıflaması özetlenmiştir. Hipertrigliseridemi tiple-

rinebaktığımızda tip I’deaterojeniteyokkenVLDLyüksekliğiilegidentipIIb,tipIII-V’deaterosklerozgörülmektedir. Bunun altında yatan nedeni tip I’dekandaartanşilomikronlarınbüyükyapılarındandola-yıdamarduvarınıgeçip, aterosklerozyapamamalarıhalbukiVLDL’nin taşıdığıApo-B100nedeniyleate-rojenikolmasıileaçıklanmaktadır.


seridemi içinanti-hiperlipidemik ilaçbaşlanmasıer-telenmemelidir.

İnsülin direnci ve Tip 2 diyabetes mellitus (DM)İnsülin direnci varlığında, periferik lipolizin art-

ması, karaciğere ulaşan serbest yağ asidimiktarınınartmasına neden olmaktadır. Substrat fazlalığı, apoB100 yıkımının azalması ve lipogenezin artması,karaciğerdeçokdüşükdansiteli lipoprotein (VLDL)üretimininartmasınayolaçmaktadır.[2]

Hipotiroidi

Troidstimulanhormon(TSH)’nınartışıileTGar-tışıarasındalineerbirilişkivardır.HipotiroidideTGsevileriartmakta,4–6haftalıktiroidhormonureplas-man tedavisi iledehipertrigliserideminindüzelmesisağlanmaktadır.Bunedenle tümdislipidemikhasta-lardatiroidfonksiyonudeğerlendirilmelidir.

TiroidhormonlarıHDL2’ninHDL3hidrolizasyo-nunusağlayanhepatiklipaz(HL)enziminivekoles-terol esterleriniHDL2’denVLDL’e,TG’leri de tersyöndedeğiştokuşedenKolesterolEsterTransferPro-tein(KETP)aktivitesiniuyarmaktadır.AyrıcaTGre-gülasyonundaçokönemlibirrolesahipolanapoAV,T3hormonutarafındanuyarılmaktadır.[3]

Kronik böbrek hastalığı (KBH) ve nefrotik sendrom (NS)

KBH olanlarda, en sık saptanan lipit bozukluğuhipertrigliseridemidir. KBH olanların%30–50’sindehipertrigliseridemivardır.[4]KBH’nınerkenevrelerin-denitibarenTG’denzenginlipoproteinlerinkonsant-rasyonuartmayabaşlar,NS’davediyalizhastalarındaenyüksekdüzeyeulaşır.

Henüz diyaliz ihtiyacı olmayan hastalarda, TGkonsantrasyonunu artıran iki esasmekanizma; kata-bolizmanın gecikmesi ve hepatik VLDL sentezininartmasıdır.Katabolizmanın yavaşlamasında ise LPLgeninhibisyonusonucuazalanLPLaktivitesivedo-laşımdakilipazinhibitörlerininrolüvardır.KBH’dakiikincilhiperparatiroidideTG’denzenginlipoproteinkatabolizmasınınyavaşlamasındaetkilidir.[5]

Renal replasman tedavisi olarak sürekli ambula-tuar periton diyalizi uygulanan hastalarda hipertrig-liseridemi prevalansı, hemodiyaliz uygulanan hasta-laragöredahayüksektir.[6]Diyalizsıvısındanglukozabsorbsiyonu insülin düzeyini yükseltmekte, karaci-

ğerdeVLDLsenteziartmaktadır.Dolayısıyladislipi-demininvarlığı,birincilhastalığın tedaviyönteminekararverirkendeetkenlerdenbiriolabilmektedir.

KBH’nabağlı dislipidemi renal fonksiyonunbo-zulmasınıdahızlandırabilmektedir.BunedenleKBHolanhastalardadislipidemininvarlığıaraştırılmalıveetkinmücadeleuygulanmalıdır.

Maligniteler

Meme kanseri dahil pek çok farklı kanserdeTGdüzeylerininarttığıraporedilmekleberaber,kanserdeTGartışıolmadığınadairyayınlardamevcuttur.TGartışında,LPLaktivitesininazalmışolmasınınrolüol-duğudüşünülmektedir.[7]

Romatolojik hastalıklar

Hipertrigliseridemi varlığında, altta yatan roma-tolojik hastalık varsa tedavisinde glukokortikoidkullanımınadikkatedilmelidir.Farklıbirtedaviseçe-neğinigündemegetirmekyadadozudüşüktutmayaçalışmakyolunagidilebilir.Romatoidartrit,Sistemiklupus eritamatozis ve sklerodermada yüksekTG dü-zeylerisaptanmıştır.LupustaTGartışından,LPLak-tivitesinin,dolaşımdakibuenzimkarşıtıantikorlarvetümörnekrozu faktörü (TNF), interlökin (IL)-6gibiinflamatuarsitokinlercebaskılanmasısorumludur.[8]

Cushing sendromu

İkincilhipertrigliserideminedenleriarasındaCus-hingsendromudaakıldatutulmalı,fizikbakıbulgula-rı(aydedeyüzü,morstrialargibi)açısındandikkatliolunmalıdır.

İnsan immunyetmezlik virüsü (HIV) infeksiyonu

HIVinfeksiyonununmetaboliketkilerindenbiridehipertrigliseridemidir. İnfeksiyonun tedavisi içinkul-lanılanilaçlardainsülindirencinevehipertrigliseride-miyenedenolmaktadır.

İlaçlar

Hipertrigliseridemivarlığında,hastanınkullandığıtümilaçlargözdengeçirilmelidir.İlaçlardirektveyavücutağırlığı,glukozmetabolizmasıüzerindekietki-leriyledolaylıolarakserumlipitdüzeylerinideğişti-rebilmektedir.[9]

a. Tiyazid diüretikler; TGdüzeyleriüzerineetki-leridozbağımlıdır.Hidroklorotiyazidin12.5mg/gündozunun lipit metabolizması üzerine hemen hemen


hiçetkisiyokken,50mg/günveüstüdozlardaTGdü-zeyi%5’dendahaazolacakşekildeyükselmektedir.

b. Beta blokör ilaçlar; Özellikleselektifolmayanbeta blokör ilaçlar TG seviyelerinde%20–40 artışaneden olmaktadır. Hem alfa hem beta blokör etkisiolanlabetalolveintrinsiksempatomimetikaktivitesiolanbetablokörlerTGdüzeylerinideğiştirmemekte-dir.

c. Östrojen içeren ilaçlar; Oralöstrojenpreparat-larıTGdüzeyleriniyükseltirken, transdermalprepa-ratlardabuetkigözlenmemektedir.

Oralkontraseptiflerin,TGdüzeyiüzerindeetkisi,östrojen dozuna ve içerdiği progestinin androjenite-sinebağlıdır,östrojenmiktarıarttıkçaTGdüzeyiart-maktadır.

d. Tamoksifen; Tamoksifen-sitrat, meme kanse-ri tedavisindesıklıklakullanılanbirsteroidolmayananti-östrojen ilaçtır.KaraciğerdeVLDLsentezinivesekresyonunuuyarmakta,LPLvehepatiklipazakti-viteleriniazaltarakda,VLDLvearadansiteli lipop-rotein (IDL) katabolizmasını yavaşlatmaktadır.Kul-lanımı,artmışVLDLsentezivehipertrigliseridemiyenedenolmaktadır.[10]TamoksifentedavisiöncesiaçlıkTGseviyelerikontroledilmeli,bazalTGdüzeyiyük-sekolanhastalarda,pankreatitgibiciddi,hayatıtehditeden hipertrigliseridemi komplikasyonları açısındansonderecedikkatlekullanılmalıdır.

e. Glukokortikoidler; Glukokortikoidlerinhipert-rigliseridemiketkisiesasolarakinsülindirencivehe-patikVLDLsentezininartışıileilişkilidir.

Ayrıca isotretinon, siklosporin, atipik antipsiko-tiklerin bazıları (özellikle olanzapin, klozapin) veantiretroviralilaçlar(stavudin,didanosin,zidovudin,efavirenz, lopinavir/ritonavir, saquinavir, indinavir,tipranavir)TGyüksekliğineyolaçabilmektedir.

Yukarıda görüldüğü üzere hipertrigliseridemininpekçokikincilnedenivardır,bunedenlerinolupol-madığınıtespitetmek,aşağıdabelirtilensebeplerdendolayıönemarzetmektedir.[9]

• TGyüksekliğinin,gebelikteolabileceğiakıldatutulmalı,doğurganyaşgrubundakikadınhas-talardagebelikdışlanmalıdır.

• TG metabolizmasındaki ikincil değişikliklerde,tıpkıbirincilhipertrigliseridemilergibiriskartışlarınanedenolmaktadır.Ortadüzeydehi-pertrigliseridemiKVriskiartırırken,TGdüze-yininçokyüksekolması isepankreatit riskiniberaberindegetirmektedir.

• Altta yatan hastalıklar için ipucu teşkil edip(DMgibi)tanıkonulmasınısağlayabilmektedir.

• Altta yatan hastalığın tedavisi (hipotiroididetiroid hormon replasmanı gibi) TG düzeyinidüşürüp, gereksiz lipit düşürücü tedavi veril-mesiniengelleyebilmektedir.

• Trigliserideminvarlığı,birincilhastalığınteda-viyöntemine(diyalizmetodugibi)kararverir-kendeetkenlerdenbiriolabilmektedir.

• Hastalıkların tedavisi için kullanılan ilaçların(örneğin bazı beta-blokörlerin, tiyazid diüre-tiklerin) hipertrigliseridemiye yol açabileceğibilinirse,özelliklehipertrigliseridemidenkaçı-nılmakistenendurumlarda,farklı tedaviseçe-neğikullanmakveyailaçdozunudüşüktutmakmümkünolacaktır.

• Alttayatanikincilnedenindüzeltilmemesi/te-davi edilmemesi, örneğin çok miktarda alkolkullanımına devam edilmesi veya diyabetintedaviedilmemesi,hipertrigliseridemininteda-viyedirençliolmasınanedenolabilmektedir.

Sonuç• Hipertrigliseridemi saptandığında, ikincil ne-

denler gözden geçirilmelidir.Gebe kalmapo-tansiyelitaşıyanhastalarda,gebelikdışlanmalı-dır.İkincilnedenlereözgüöykü(örneğinalkoltüketimi)alınmalı,fizikmuayenedehipotiroidi,cushingsendromugibiikincilnedenlerinipuç-ları aranmalıdır. Tip 2 DM için açlık plazmaglukozu,hipotiroidi içinTSHölçümügibi te-mellaboratuvaranalizleriyapılmalıdır.

• Obezite,tip2DMgibiikincilbirnedenbulun-duğunda,hastaları idealvücutağırlığınaulaş-tırmak için yaşam tarzı değişiklikleri ısrarlavurgulanmalıdır.

• İkincilhipertrigliseridemisiolanhastalardadi-ğertümKVriskfaktörleriaraştırılmalı,toplamKVriskhesabıyapılmalıdır.

• İkincilnedeneyöneliktedavibaşlanmalı,amahedefTGdüzeylerineulaşılamadığındahipert-rigliseridemiye yönelik farmakolojik tedavibaşlanması geciktirilmemelidir. TG düşürücüilaçtedavisineyanıtsızlıkolduğundadaikincilnedenlemücadelenin, örneğin tiroid hormonureplasmandozunun,yetersizkalıyorolabilece-ğiaklagelmelidir.


Kaynaklar1. WongB,OoiTC,KeelyE.Severegestationalhypertriglyceridemia:Apracticalapproachforclinicians.ObstetMed2015;8:158–67.2. SubramanianS,ChaitA.Hypertriglyceridemiasecondarytoobesityanddiabetes.BiochimBiophysActa2012;1821:819–25.3. PrieurX,HubyT,CosteH,SchaapFG,ChapmanMJ,Rodríguez JC.Thyroidhormone regulates thehypotriglyseridemicgene

APOA5.JBiolChem2005;280:27533–43.4. AttmanPO,SamuelssonO.Dyslipidemiaofkidneydisease.CurrOpinLipidol2009;20:293–9.5. TsimihodimusV,MitrogianniZ,ElisafM.Dyslipidemiaassociatedwithchronickidneydisease.TheOpenCardiovascularMedicine

Journal2011:5:41–8.6. KronenbergF,LingenhelA,NeyerU,LhottaK,KönigP,AuingerM,etal.Prevalanceofdyslipidemicriskfactorsinhemodialysis

andCAPDpatients.KidneyInt2003;84:113–6.7. Bielecka-DabrowaA,HannamS,RsyzJ,BanachM.Malignacyassociateddyslipidemia.OpenCardiovascMedJ2011;5:35–40.8. TraceyTE,PanoulasVF,KitasGD.DyslipidemiainRhematologicalAutoimmuneDiseases.OpenCardiovascMedJ2011;5:64–75.9. TsimihodimosV,ElisafM.Editorial:SecondaryDyslipidemias.OpenCardiovascMedJ2011;5:22–3.10.ElisafMS,NakouK,LiamisG,PavlidisNA.Tamoxifen-inducedseverehypertriglyceridemiaandpancreatitis.AnnalsofOncology

2000;11:1067–9.

Soru 8– Trigliserit yüksekliğinin klinik sonuçları nelerdir?Dr. Öner ÖzdoğanSağlık Bilimleri Üniversitesi Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kardiyoloji Kliniği, İzmir

Hipertrigliseridemi (HTG)’nin klinik sonuçların-danenönemlileripankreatit,karaciğeryağlanmasıveaterosklerozdur.Trigliserit(TG)yüksekliğininikincilolarakgeliştiğidurumlardaeşlikedenpatolojiyebağlıolarakfarklıkliniktablolardagörülebilir.

Hipertrigliseridemi ve aterosklerozTGyüksekliği,kardiyovasküler(KV)hastalıkiçin

bağımsızbirriskfaktörüdür.TGyüksekliğininnedenolduğubazıpre-aterojenikmetabolikveyabiyokim-yasal anormalliklerin KV etiyolojide rol oynadığıdüşünülmektedir. Bunlardan bazıları; tip II diyabe-tesmellitus(DM),azalmışyüksekdansiteli lipopro-tein kolesterol (HDL-K), artmış küçük yoğun LDL(düşük dansiteli lipoprotein) ve hiperinsülinemidir.PROCAMçalışması[1]verileriTGdüzeyleriilediğerriskfaktörleridüzeltildiğindebileartmışriskolduğu-nugöstermiştir.TG içeren lipoproteinlerin (şilomik-ron,VLDL)veHDL’ninmetabolizmasıbağımsızveTG’lerçoklabilolduğuiçinHTG’ninKVhastalıkris-kiüzerinebağımsızetkisinibelirlemekgüçtür.FakatTGdüşürücütedavilerileyapılanrandomizekontro-lüçalışmalar ilehembirincil,hemde ikincilkorun-mada,koronerolaylardaazalmasaptanmıştır.[2–5]Birmeta-analizde10yıldanfazlatakipteTGdüzeyinde1mmol/L(38.6mg/dL)artışın,HDL-KdüzeylerindenbağımsızolarakKVhastalığıerkeklerde%32,kadın-larda%76arttırdığıgösterilmiştir.[6]

Şilomikronlaraterojenikdeğildir,fakatşilomikronkalıntıları, VLDL ve IDL aterojeniktir. Esas olarakHTG’nin aterojenitesinden sorumlu olan şilomikronveVLDLkalıntılarıdır.Bukalıntılarküçükvekoles-terolden zengin olup, makrofajlar tarafından alınıpköpükhücreoluşumunanedenolur.Frederiksonsınıf-lamasınagöretipIhastalıktaşilomikronlarkalıntılaradönüşemeyeceğiiçinaterojenikdeğildir.

HTG,KVhastalıkharicindediğervaskülerolay-ların da riskini artırır. İki ayrı çalışmada toklukTGdüzeylerinin iskemik inme riskini arttırdığıgösteril-miştir.[7,8]Öte yandan, ikincilHTG;obesite,DMvemetabolik sendromla birlikte görülüyorsa bu hasta-larda hiperinsülinemi ve apolipoprotein (Apo)-B ileküçükyoğunLDLpartiküllerinindeeşliketmesiKVhastalıkriskini20katakadararttırabilmektedir.[9]

Hipertrigliseridemi ve pankreatitHTG’ninenönemlikomplikasyonudur.Amerikan

“National Cholesterol Education Program” (NCEP)500mg/dL üzerindeTGdeğerlerinde pankreatiti ön-lemek için tedavi başlanmasını önerse de, pankreatitriskiTGdeğerleribueşikdeğerinçokdahaüzerindeolmadığı sürece fazla değildir. HTG’nin pankreatitenedenolmamekanizmasınetolmamaklabirliktekandaartmışşilomikronlarınnedenolduğudüşünülmektedir.Şilomikronlargeneldeyemekten1–3saatsonraoluşup,8saattetemizlenir.FakatTGdüzeyleri1000mg/dL’yi


geçtiğinde,şilomikronlarkandadevamlımevcuttur.Budüşükyoğunluklupartikülleryapıcaçokbüyüktürvekapillerdamarlarıtıkayaraklokaliskemiveasidemiyenedenolurlar.BulokalhasarTG’leripankreatiklipazamaruzbırakır.TG’lerinserbestyağasitlerinedegredas-yonusitotoksikhasaranedenolurveinflamatuarmed-yatörler, serbest radikallerartarak inflamasyon,ödemvenekrozilepankreatitenedenolurlar.[10]

Şilomikronemi sendromuPankreatite benzer, fakat daha hafif semptomlar

mevcuttur. Tekrarlayan karın ağrısı, bulantı kusma,gövdedepapülerdöküntü ileseyreder.Amilaz, lipazminimal yüksektir, fakat pankreatit lehine değildir.Semptomlar,TG<1000mg/dLoluncadüzelir.Akutkoronersendromlarvebiliyerkolikilekarışabilir.

Hipertrigliseridemi ve karaciğer yağlanmasıFizyolojikdurumlarda esterleşmemişyağ asitleri-

ninplazmadankaraciğerealınımıvedenovolipojenezileyağasitioksidasyonuveTG’denzenginliporotein-lerinsalınımıyoluylaTG’inuzaklaştırılmasıarasındaincebirdengevardır.Fazlabeslenmeveinsülindirencidurumunda,hepatikTGdüzeyleriartmaktavekaraci-ğeryağlanmasınanedenolmaktadır.Hiperinsülinemi;karaciğerde lipojenezi tetikleyen genlerin upregulas-yonuna neden olur.Artmış hepatik yağ birikimi yağasidioksidasyonuveTG’denzengin lipoproteinlerinsekresyonundakiartışiletelafiedilemez.[11]

Hipertrigliseridemi cilt ve gözde de bazı klinikbulgulara neden olabilir. Ciddi TG yüksekliğindeksantomadıverilenciltlezyonlarıgörülebilir.Tube-roeruptif, tuberöz ya da eruptif ksantomlar şeklindeolabilir.Sıkolmasada,korneaperiferindegri-beyazopasifikasyonlaryadagözkapaklarındasoluksarılez-yonlargörülebilir.

Kaynaklar1. AssmannG,CullenP,SchulteH.TheMunsterHeartStudy(PROCAM).Resultsoffollow-upat8years.EurHeartJ1998;19(Suppl

A):2–11.2. LeNA,WalterMF.Theroleofhypertriglyceridemiainatherosclerosis.CurrAtherosclerRep2007;9:110–5.3. YuanG,Al-ShaliKZ,HegeleRA.Hypertriglyceridemia:itsetiology,effectsandtreatment.CMAJ2007;176:1113–20.4. FrickMH,EloO,HaapaK,HeinonenOP,HeinsalmiP,HeloP,etal.HelsinkiHeartStudy:primary-preventiontrialwithgemfibrozil

inmiddle-agedmenwithdyslipidemia.Safetyoftreatment,changesinriskfactors,andincidenceofcoronaryheartdisease.NEnglJMed1987;317:1237–45.

5. RubinsHB,RobinsSJ,CollinsD,FyeCL,AndersonJW,ElamMB,etal.Gemfibrozilforthesecondarypreventionofcoronaryheartdiseaseinmenwithlowlevelsofhigh-densitylipoproteincholesterol.VeteransAffairsHigh-DensityLipoproteinCholesterolInterventionTrialStudyGroup.NEnglJMed1999;341:410–8.

6. HokansonJE,AustinMA.Plasmatriglyceridelevelisariskfactorforcardiovasculardiseaseindependentofhigh-densitylipoproteincholesterollevel:ameta-analysisofpopulation-basedprospectivestudies.JCardiovascRisk1996;3:213–9.

7. BansalS,BuringJE,RifaiN,MoraS,SacksFM,RidkerPM.Fastingcomparedwithnonfastingtriglyceridesandriskofcardiovas-culareventsinwomen.JAMA2007;298:309–16.

8. FreibergJJ,Tybjaerg-HansenA,JensenJS,NordestgaardBG.Nonfastingtriglyceridesandriskofischemicstrokeinthegeneralpopulation.JAMA2008;300:2142–52.

9. LemieuxI,PascotA,CouillardC,LamarcheB,TchernofA,AlmérasN,etal.Hypertriglyceridemicwaist:amarkeroftheathero-genicmetabolictriad(hyperinsulinemia;hyperapolipoproteinB;small,denseLDL)inmen?Circulation2000;102:179–84.

10.KimuraW,MossnerJ.Roleofhypertriglyceridemiainthepathogenesisofexperimentalacutepancretitisinrats.IntJPancreatol1996;20:177–84.

11.KawanoY,DavidCE.Mechanismsofhepatictriglycerideaccumulationinnon-alcoholicfattyliverdisease.JournalofGastroenter-ology2013;4:434–441.

Soru 9– Trigliserit yüksekliği neden diyabete yol açıyor?Dr. Kubilay Karşıdağİstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul

İnsulin direnci ve buna bağlı fizyopatolojik ze-minde gelişen ateroskleroz, obezite, tip 2 diyabet(T2DM), polikistik over hastalığı, kanser gibi has-

talıklargünümüzdeözelliklegelişmişvegelişmekteolantoplumlardayaşamıenfazlatehditedenhastalık-larhalinegelmiştir.T2DMdışındasözüedilentümbu


hastalıklardaortakdefektinsulindirencidir.Diyabetinbaşlangıcındadainsulindirenciolmasınarağmen,fiz-yopatolojikaçıdanonudiğerlerindenenönemliözel-lik,artıkbeta(β)hücreyetmezliğiningelişmişolmasıve aşikar hipergliseminin başlamasıdır.Yani T2DMbaşlamasınazeminhazırlayanetkeninsulindirencidiramahiperglisemininortayaçıkmasınıbelirleyenanafaktörβ-hücreyetersizliğidir.β-hücrerezervimutlakveyagöreceliyeterliolduğusüreceinsulindirencinebağlıklinikvelaboratuvarbulgularıolacakancakhi-perglisemigelişmeyecektir.

İnsulin direncini ve beta hücre yetersizliğinietkileyen faktörler

Tip2diyabetiklerintamamındaβ-hücrekitlesininazalıp azalmadığı tartışmalıdır. Bu tartışma, doğru-danβ-hücrekütlesinideğerlendirenotopsiverilerininaz sayıda olmasından kaynaklanır. Çok kullanılanlaboratuvar yöntemleri özellikle düşük değerlerdebulunduğunda her zaman doğruyu göstermez. Çün-kü o sırada fonksiyonelliği etkileyen glukotoksisiteveya lipotoksisite gibi diyabet seyrinde sık görülenetkenler sonuçların yanlış düşük görülmesine nedenolabilir.Otopsiçalışmalarınınzayıfyönüise,ölçülenβ-hücrekitlesinin, fonksiyonelliği tamolarakyansı-tamayabileceğidir. β-hücre fonksiyonunu ve insulinsekresyonunudeğerlendirenbirçokdirektveindirektyöntemvardır.Bu testlerin en zayıf oldukları noktafonksiyonel kapasiteyi göstermeleridir. Glukolipo-toksisite durumlarında rezervi olduğundan daha dü-şükgösterebilirler.Onedenlebutestler,hiperglisemikontrolaltınaalındıktansonrakullanılmalıdır.Otopsiverileridışında,deneyselhayvanmodellerindepank-reatektomizehayvanlardadeğişenderecelerdeglukoztoleransbozukluğugörülmesi,pankreastransplantas-yonuyapılanbireylerdeağırinsulindirencinerağmenglisemi düzeylerinin normal gelmesi, hiperglisemigelişimiileβ-hücrekütlesiarasındakiilişkiyinetbirşekilde gösteren verilerdir.Ancak β-hücre kütlesin-dek azalma hiperglisemiyi belirleyen tek değil amaenönemlifaktördür.Tekfaktörolmadığınınengüçlükanıtı, insanvehayvanlardapankreasınyarıdanfaz-lasının alınmasıylaglukoz toleransındahafifbir dü-zensizlikolmasıdır.Diyabetikhastalardaβ-hücreye-tersizliğinin gelişiminde, toplam β-hücre kütlesindeazalma yanında fonksiyonel yetersizliğin gelişiminenedenolanetkenlerbirlikteroloynarlar.Buetkenlerşu şekilde sıralanabilir: yaşlanma,glukotoksisite, li-potoksisite, oksidatif stres, endoplazmik retikulum

stresi,inkretinregülasyonundabozulma,adacıkami-loid inflitrasyonu, adacık inflamasyonu, genetik ne-denlerleβ-hücreüretimindeazalmaveadacıkhücre“dedifferansiasyonu”.

Lipotoksisite ve glukoz metabolizmasıüzerindeki etkileri

Sıralanmışbuetkenlerarasındaklinisyenler tara-fındanenkolaykontroledilebilenfaktörglukotoksi-site ve lipotoksisitedir. İyi diyabet kontrolü, insulindirencinimümkünolabildiğikadardüşürüp,β-hücrerezervinimuhafazaetmekisebunugerçekleştirmeninennetvegüçlüyoluglukozve trigliserit (TG)yük-sekliğineizinvermemektir.

İlk defa 1994 yılında Roger Unger tarafındanpankreasadacıklarınıntrigliseritlerceaşırıyüklenme-siolaraktanımlananlipotoksisite,plazmaserbestyağasidi(SYA)düzeylerinininsulinsekresyonveetkisiniolumsuzetkilemesidir.Ungervearkadaşları,ZuckerdiyabetiksıçanlarındaplazmaSYAveTGseviyeleri-ninyüksekolmasının,glukozabağımlıinsulinsekres-yonunubozduğunuvehiperglisemiyenedenolduğunugösterdiler.Dahasonrayapılanbirçokçalışmainsan-larda,metabolikhastalıklarındaötesinde,metaboliksendromvediyabettekihiperlipidemininkaraciğervekalpgibiyağdokusudışıdokulardabirikerekorganfonksiyonbozukluğunanedenolduğunugöstermiştir.

Hücreler başlangıçta aşırı lipit yüklenmesine en-doplazmik retikulum stresi ve otofaji yöntemleriy-leadapteolmayaçalışır.Amaolaydevamedersebufonksiyonlar olumsuz yönde etki göstermeye başlarvehücreyehasarvermeyebaşlarlar.Buhücreninölü-münekadargidebilenbirsürecibaşlatır.Lipotoksisiteaynızamandaönemlibirsistemikinflamatuaruyara-nıdır.ErtunçveHotamışlıgil, lipitbirikimininmeta-bolik hastalıkların patogenezinde temel mekanizmaolan düşük yoğunluklu inflamasyonu tetiklediğinigöstermişlerdir.

Aileanamnezindeinsulindirenciolanbireylere4günsüreylelipitemülsiyonuverildiğinde,olmayanla-ragöreilkveikincifazinsulinsekresyonununolum-suzetkilendiğiortayaçıkmıştır.Bubulgu,aynıgluko-toksisitedeolduğugibi,lipotoksisitedegenetikeğilimvarlığınıgöstermektedir.BetahücrelerininuzunsüreSYAortamındatutulması,malonyl–CoAveuzunzin-cirli“fatty-acyl-CoA”birikimine,yağasitlerininyolaçtığı apoptoza ve endoplazmik retikulum stresine


nedenolur.Yedigünsüreyleyüksekyağasidiiçerenortamdatutulansıçanadacıklarındatıpkıglukotoksi-sitedeolduğugibiapoptoz,DNAkırılmaları,kaspaz3aktiviteartışıveapoptotikgenekspresyonusaptan-mıştır. İnsanpankreasadacıklarının1.0–2.0mmol/LSYA ortamına konulması, β-hücrelerinde TG içeri-ğindeartışaveinsuliniçeriğininazalışınanedenolur.6haftasüreyle2.0mmol/Lpalmitat-oleatkarışımdantutulansıçanadacıklarındainsuliniçeriğiazalmışveapoptozartmıştır.ÖzetlekandakiSYAmiktarınınar-tışıerkendönemde insulindirencinenedenolurken,olayın kronikleşmesi bir süre sonra β-hücre fonksi-yonlarınıvecanlılığınıolumsuzyöndeetkilemektedir.Bununkliniğeyansımasıheminsulindirencindeartışhemdeβ-hücrelerininbaşlangıçtafonksiyonel,ilerle-yenzamanlardaanatomikyetersizliğisonucuglukozmetabolizmasınınbozulmasışeklindeolacaktır.

GenellikleLDLmerkezliolanlipitkılavuzlarında

hipertrigliseridemi,istatistikiverileregöremortalite-yietkilemediğigerekçesiyleçokönemliolarakkabuledilmemektedir şeklindebir kanı vardır.Amagerek“AmericanDiabetesAssociation” gerekseTürkEn-dokrinveMetabolizmaDerneğikılavuzlarıdiyabetikvemetaboliksendromlukişilerdeTGdüşürücüyakla-şımkonusundatitizdir.

Sonuç

Tıpkı,mortaliteyi azalttıkları henüz gösterileme-mişGLP-1 bazlı tedaviler veya glitazonlar fizyopa-tolojik sürece etkilerinden dolayı nasıl aktif olarakkullanılmakta iseler, hücresel düzeydeki etkiler gözönünealındığındaeğilimiolanbireylerdeglukozme-tabolizmasıbozukluğunungelişmesiniengelleyenvediyabetikhastalardadahauzunsüreliβ-hücrefonksi-yonuvesağkalımısürdürenyöntemlerdenbirisilipo-toksisiteoluşumunaizinvermemektir.

Kaynaklar1. LeeY,HiroseH,OhnedaM,JohnsonJH,McGarryJD,UngerRH.Beta-celllipotoxicityinthepathogenesisofnon-insulindepen-

dentdiabetesmellitusofobeserats:impairmentinadipocytebeta-cellrelationships.Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994;91:10878–82.2. GoldbergIJ,TrentCM,SchulzePC.Lipidmetabolismandtoxicityintheheart.CellMetab2012;15:805–12.3. ErtuncME,HotamisligilGS.Lipidsignalingandlipotoxicityinmetaflammation:indicationsformetabolicdiseasepathogenesisand

treatment.JLipidRes2016;57:2099–114.4. HauckAK,BernlohrDA.Oxidativestressandlipotoxicity.JLipidRes2016;57:1976–86.5. GuiotY,SempouxC,MoulinP,RahierJ.Nodecreaseofthebeta-cellmassintype2diabeticpatients.Diabetes2001;50Suppl1:188.6. DelPratoS.RoleofglucotoxicityandlipotoxicityinthepathophysiologyofType2diabetesmellitusandemergingtreatmentstrate-

gies.DiabeticMedicine2009;26:1185–92.7. PiroS,AnelloM,DiPietroC,LizzioMN,PataneG,RabuazzoAM,etal.Chronicexposuretofreefattyacidsorhighglucosein-

ducesapoptosisinratpancreaticislets:possibleroleofoxidativestress.Metabolism2002;51:1340–7.8. SattarN,GillJMR.Type2diabetesasadiseaseofectopicfat.BMCMedicine2014;12:123.

Soru 10– Trigliserit yüksekliği ateroskleroza yol açıyor mu?Dr. Zerrin Yiğitİstanbul Üniversitesi Kardiyoloji Enstitüsü, Kardiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul

Hipertrigliseridemi (HTG)’nin kardiyovasküler(KV) hastalıklar için bir risk faktörü olup olmadığıbelirsizdir.Prospektifepidemiyolojikçalışmalar,dola-şımdakitrigliserit(TG)konsantrasyonuilekoronerkalphastalığı(KKH)riskiarasındapozitif ilişkiolduğunubildirmişlerdir,[1]ancakbuilişkidüşükdansitelilipop-roteinkolesterol(HDL-K)veyüksekdansitelilipopro-teinkolesterolün(LDL-K)(veyaHDL-dışı-Kolesterol)kontrolüileazalmıştır.[2]Lipoproteinlerdekikolesterol,

TG’lerideetkilediğindenTGkonsantrasyonuileKKHarasındakipotansiyelilişkibelirsizleşmiştir.

TG’lerin,KVriskfaktörüolarakrolütartışılsada,yeniverilerTG’den-zengin lipoproteinlerinKVriskfaktörüolduğunudesteklemektedir.[3]Genişprospek-tifçalışmalar,toklukTGdeğerlerininKVriskiaçlıkdeğerlerinegöredahagüçlübirşekildeöngördüğünübildirmiştir.[4]AvrupaAterosklerozDerneği (EAS)’agöre, TG düzeylerinin >1.7mmol/L (150mg/dL) -


<10mmol/L(880mg/dL)arasındaolmasıhafif-ortadereceli hipertrigliseridemi olarak tanımlanmıştır.CiddiHTG’depankreatitriskiartmıştır.HTG’ninbirKVriskfaktörüolarakkabuledilebilmesiiçinTGdü-zeylerinin>1.7mmol/L’nin(150mg/dL)olmasıgere-kirveyetişkinbireylerinyaklaşık1/3’ündeTGdüzeyi>150mg/dL’dir.[5–7]

Prokspektif 17 çalışmanın yer aldığı bir meta-analizde plazma TG yüksekliğinin erkeklerde%32,kadınlarda %76 KV riski arttırdığı gösterilmiştir.[8] KopenhagŞehirKalpÇalışması,7587erkekve6394kadınıiçeren26yıllıkizleminyapıldığıbirprospektifgenel populasyon çalışmasıdır.Kopenhag genel po-pülasyonunun~%27’sindeTGdeğeri>1.7mmol/Lbulunmuştur.[9] Bu kohort tokluk TG düzeylerininKVriskileilişkisinitestetmekamacıylaplanlanmış-tır.ToklukTGdüzeyi,miyokartenfarktüs insidansı,İKHvetoplammortalitearasındaaçıkbirilişkigöz-lenmiş,yaşveHDLkolesteroldüzeltmesindensonra1.3–3.3 arasında olabilirlik oranı (‘odds ratio’) he-saplanmıştır.Çokfaktörlüdüzeltmelerdensonraola-bilirlikoranımiyokartenfarktüsüiçin1.4–5.3,KKHiçinkadınlarda1.4–2.6,erkeklerdeise1.1–1.5olarakbulunmuştur.[9] Tokluk TG ile kalıntı lipoproteinlerarasındaki ilişki gösterilmiştir. Toklukta aterojenikkalıntılarınoluşumu,aterosklerozuntoklukfenomeniolduğunusavunanhipotezidoğrulamaktadır.PlazmaTG’de toklukta izlenenartış,glukozartışındandaha

uzunsürmektedir;HTG’ninnormaledönmesi10saatibulurveeğriyemekten4 saat sonradüz şekildebirtepenoktasıçizer.

Yapılmış birçok lipit çalışmasında TG düzeyleri>4.5mmol/Lolanbireylerdışladığıiçin,buhastaaltgrubunda lipitdüzeylerindekideğişikliklerhakkındaveri yoktur (nüfusun%1.5–2’si olduğu tahmin edil-mektedir).[7]

Görüldüğü gibi, epidemiyolojik ve insan gene-tik çalışmalarıTG’lerinateroskleroz içinönemlibirriskfaktörüolaraksaptamaktadır.Ancak,randomizekontrollüçalışmalardaTG’leridüşürmekgenelolarakçalışma popülasyonlarında KV olayları engelleme-miştir.Sayıcaazolanbuçalışmalargenelliklediyabe-tiklerdeyapılmışveyönlendiriciolamamıştır.Sonuç-larınbuşekildeçıkmasıdaaraştırıcıvesponsorlarınbu konuyu aydınlatıcı yeni çalışmalara yönelmesiniengellemiştir.Onedenleeldekisınırlıçalışmasonuç-larınagöredikkatlivedoğruçıkarsamayapılmasıge-rekmektedir.BuçalışmalarınortakbirbulgusudaTGdüzeyleriyüksekveberaberindeHDL-K’üdüşükaltgruplarında esas olarak TG düşürücü tedavinin KVolaylarıazaltmaeğilimindeolmasıdır.Nitekim,Sacksve arkadaşlarının yaptığı meta-analizde fibrat teda-visininTGprofilinegöreKVetkisinindeğiştiğiyaniaterojenikprofilesahipolgulardaKVolayların%35riskazalmasısağlandığıgörülmüştür.[10]

Kaynaklar1. SarwarN,DaneshJ,EiriksdottirG,SigurdssonG,WarehamN,BinghamS,BoekholdtSM,etal.Triglyceridesandtheriskofcoro-

naryheartdisease:10,158incidentcasesamong262,525participantsin29Westernprospectivestudies.Circulation2007;115:450–8.2. DiAngelantonioE,SarwarN,PerryP,KaptogeS,RayKK,ThompsonA,etal.Majorlipids,apolipoproteins,andriskofvascular

disease.JAMA2009;302:1993–2000.3. SarwarN,SandhuMS,RickettsSL,ButterworthAS,DiAngelantonioE,BoekholdtSM,etal.Triglyceride-mediatedpathwaysand

coronarydisease:collaborativeanalysisof101studies.Lancet2010;375:1634–9.4. BansalS,BuringJE,RifaiN,MoraS,SacksFM,RidkerPM.Fastingcomparedwithnonfastingtriglyceridesandriskofcardiovas-

culareventsinwomen.JAMA2007;298:309–16.5. JørgensenAB,Frikke-SchmidtR,NordestgaardBG,Tybjærg-HansenA.Loss-of-functionmutationsinAPOC3andriskofischemic

vasculardisease.NEnglJMed2014;371:32–41.6. SidhuD,NauglerC. Fasting time and lipid levels in a community-based population: a cross-sectional study.Arch InternMed

2012;172:1707–10.7. DoranB,GuoY,XuJ,WeintraubH,MoraS,MaronDJ,etal.Prognosticvalueoffastingversusnonfastinglow-densitylipoprotein

cholesterollevelsonlong-termmortality:insightfromtheNationalHealthandNutritionExaminationSurveyIII(NHANES-III).Circulation2014;130:546–53.

8. AustinMA,HokansonJE,EdwardsKL.Hypertriglyceridemiaasacardiovascularriskfactor.AmJCardiol1998;81:7–12.9. NordestgaardBG,VarboA.Triglyceridesandcardiovasculardisease.Lancet2014;384:626–35.10.SacksFM,CareyVJ,FruchartJC.Combinationlipidtherapyintype2diabetes.NEnglJMed2010;363:692–5.


Soru 11– Aterojenik dislipidemi nedir?Dr. Meral KayıkçıoğluEge Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, İzmir

Aterojenikdislipidemi(AteroD),genellikledüşükdansitelilipoproteinkolesterol(LDL-K)düzeylerininnormalveyadüşük,ancakaterojenitesininyüksekol-duğudurumları ifade etmektedir.Residüel riskin deönemlibirbileşeniolanAteroD’deesaskliniktablo-nunözellikleritrigliserit(TG)düzeylerininartmışveyüksekdansiteli lipoproteinkolesterol (HDL-K)dü-zeylerininazalmışolmasıdır.[1–4]

AteroD’de LDL partikülleri daha küçük ve dahayoğundur(ky-LDL),aterojenikpotansiyelleriartmıştırveayrıcaküçük-yoğunHDL(ky-HDL)partikülleridevardır.[1–5]GerekHDL-KgerekseLDL-K’nındahakü-çükyoğunhalegelmesininnedeni,her2lipoproteindedeTGiçeriğininartmasıdır.TGiçeriğiartanLDL-Kyaniky-LDL-Kdahakolayoksideolurken,ky-HDLise daha kolay böbrekten elimine edilmekte ve kandüzeyi düşmektedir.AteroD’nin altında yatan fizyo-patolojisiyle ilgilibilgilerimizsınırlıolmaklabirlikteklinik olarak esas sorunhipertrigliseridemidir.Kara-ciğere gelen yağ asitlerinin artışı genellikle buradanlipoproteinleredahafazlaTGverilmesinedenolmak-tadır.BirbaşkadeyişleAteroD’deTGkaynağıçokdü-şükdansitelilipoproteinkolesterol(VLDL-K)’dir.[1–5]

AteroDtriyadıolarakanılanbu3bileşeni(ky-LDLartışı,ortaderecedeartmışTGvedüşükHDL-K)de-ğerlendirirken ky-LDL kolesterol ölçümünün rutinlaboratuar testleri ile yapılamaması nedeniyle genelolarakyüksekTG - düşükHDL-K ikilisi aterojenikdislipidemiolarakanılmaktadır.

AteroD,tip2diyabetik,abdominalobezveinsü-lindirenciolanhastalardaoldukçasıkgörülür.Aynızamanda metabolik sendrom tanımında kullandığı-mızbeşkriterdenikisiniyineaterojenikikili(yüksekTGvedüşükHDL-K)teşkiletmektedir.AteroD,aynızamandakronikböbrekyetmezliğivepolikistikoversendromunundatipiklipitprofilidir.

Aterojenik dislipideminin saptanması

Klinik pratikte ky-LDL ölçümü rutin yapılama-maktadır.BunedenledeAteroD’ninlaboratuvarola-raksaptanabilmesiiçinapolipoprotein(Apo)-Bveya

HDL-dışı-Kolesterolölçümüönerilebilir.Apo-Besa-senLDL-Kölçümünegöretümaterojenikpartikülleriyani Apo-B100 taşıyan partikülleri yansıtmaktadır.Bunlar LDL-K, lipoprotein a, VLDL kalıntıları veşilomikron artıklarıdır.Apo-B düzeyleri, KV riskindoğruvekararlıbirölçümüolaraktanımlansadabuyöntemeerişimsınırlılığınedeniylerutinolarakkul-lanılamamaktadır.BunedenledeHDL-dışı-kolesterol(non-HDL-kolesterol)düzeylerinindeğerlendirilmesiönerilmektedir.[1,2]Apo-Bdüzeyleriniiyiyansıttığıbi-linenHDL-dışı-kolesterol,[6]basitveucuzbiryöntemolmasıhemdeaçlıkgerektirmemesinedeniyleyaygınkullanılabilecekpratikbiryöntemolarakkabuledil-mektedir.Basitçetoplamkolesterolden,HDL-Kdeğe-rininçıkarılmasıylahesaplananHDL-dışı-kolesterol,aterojenikpartikülsayısınıyansıtmaktadır.

MademkiesaspatolojiTGyüksekliği,buhastalar-danedendoğrudanTGölçümünükullanmıyoruz?Busorununyanıtıda,kandayükselenTG,bazıhastalarda(TipI)şilomikronkaynaklıdırveşilomikronlarbüyükyapılarındandolayı damar duvarını geçip aterojenikdavranamamaktadır.Onedenle,TGdüzeylerinideğil,TGdüzeyiyüksekkişilerdeHDL-dışı-kolesteroldü-zeyleriniölçüpAteroDvarlığınınaraştırılmasıgerek-mektedir.

Aterojenik dislipidemi ve kardiyovasküler risk

AteroD’nin temsil ettiği bu gruba baktığımızdakardiyovasküler (KV) hastalık riski, genel nüfusaoranladahayüksektir.Nitekim,PROVEIT-TIMI22,ACCORD-Lipid,IDEALveTNTçalışmalarındaeldeedilenveriler,yüksekTGdüzeylerininölümvemajörKVolaylarınsıklığındaartışlailişkiliolduğunugös-termiştir.[7,8]Öteyandanbuçalışmalardaneldeedilenveriler, yüksek LDL-K düzeyleriyle birlikte yüksekTG düzeylerinin (PROVE IT-TIMI 22) ve düşükHDL-KdüzeyleriylebirlikteyüksekTGdüzeylerinin(ACCORD-Lipid),enyüksekmajörKVriskileilişki-liolduğunuvurgulamaktadır.[8,9]ÖzellikleACCORD-Lipid çalışmasında,AteroDolan hastalarda [yüksekTGdüzeyleri(≥204mg/dL)vedüşükHDL-Kdüzey-leri(≤33.97mg/dL)olaraktanımlanmıştır]majörKV


olaylarıngörülmesıklığı,AteroDbulunmayanhasta-lardakinegöre%71dahafazlasaptanmıştır.[9]

AteroD,aynızamandamikrovaskülerriskindebirgöstergesi olarak değerlendirilebilir. On-üç ülkede,diyabetikböbrekhastalığı,diyabetikretinopatiyadaher ikikomplikasyonunbirliktebulunduğu2535 tip2diyabetikvakave3683eşleştirilmişkontrolüzerin-degerçekleştirilenREALIST(REsiduALrisk,LIpidsandStandardTherapies):RezidüelRisk,LipidlerveStandartTedaviler)çalışmasında[10]yüksekTGvedü-şükHDL-Kdüzeyleri,birbirlerindenbağımsızolarak,diyabetik mikrovasküler komplikasyonlarla anlamlı

derecede ilişkili bulunmuş ve bu durumun özelliklediyabetikböbrekhastalığıiçingeçerliolduğuanlaşıl-mıştır; ancak diyabetik retinopatiyle güçlü bir ilişkigösterilememiştir.

ÖzetleAteroD,VLDLkaynaklıTG’lerinartmasısonucuortayaçıkanbirlipitfenotipidir.Ky-LDL,dü-şükHDL-KveyüksekTGilekarakterizebutablodaLDL-KdüzeyinormalolsadaKVriskartmıştır.Me-tabolik sendrom,Tip 2 diyabet ve insulin direncinebağlıdagelişenbuaterojeniklipitfenotipindeekola-rakHDL-dışı-kolesterolKVriskiiçinpratikbirbelir-teçolarakkullanılabilir.


ofDyslipidaemias.EurHeartJ2016;37:2999–3058.2. AguiarC,AlegriaE,BonadonnaRC,CatapanoAL,CosentinoF,ElisafM,etal.Areviewoftheevidenceonreducingmacrovascular

riskinpatientswithatherogenicdyslipidaemia:Areportfromanexpertconsensusmeetingontheroleoffenofibrate-statincombina-tiontherapy.AtherosclerSuppl2015;19:1–12.

3. CapellWH,ZambonA,AustinMA,BrunzellJD,HokansonJE.CompositionaldifferencesofLDLparticlesinnormalsubjectswithLDLsubclassphenotypeAandLDLsubclassphenotypeB.ArteriosclerThrombVascBiol1996;16:1040–6.

4. AustinMA,KingMC,VranizanKM,KraussRM.Atherogeniclipoproteinphenotype.Aproposedgeneticmarkerforcoronaryheartdiseaserisk.Circulation1990;82:495–506.

5. ChapmanMJ,GinsbergHN,AmarencoP,AndreottiF,BorénJ,CatapanoAL,etal.Triglyceride-richlipoproteinsandhigh-den-sitylipoproteincholesterolinpatientsathighriskofcardiovasculardisease:evidenceandguidanceformanagement.EurHeartJ2011;32:1345–61.

6. BoekholdtSM,ArsenaultBJ,MoraS,PedersenTR,LaRosaJC,NestelPJ,etal.AssociationofLDLcholesterol,non-HDLcho-lesterol,andapolipoproteinBlevelswithriskofcardiovasculareventsamongpatientstreatedwithstatins:ameta-analysis.JAMA2012;307:1302–9.

7. FaergemanO,HolmeI,FayyadR,BhatiaS,GrundySM,KasteleinJJ,etal.PlasmatriglyceridesandcardiovasculareventsintheTreatingtoNewTargetsandIncrementalDecreaseinEnd-PointsthroughAggressiveLipidLoweringtrialsofstatinsinpatientswithcoronaryarterydisease.AmJCardiol2009;104:459–63.

8. MillerM,CannonCP,MurphySA,QinJ,RayKK,BraunwaldE.Impactoftriglyceridelevelsbeyondlow-densitylipoproteincho-lesterolafteracutecoronarysyndromeinthePROVEIT-TIMI22trial.JAmCollCardiol2008;51:724–30.

9. GinsbergHN,ElamMB,LovatoLC,CrouseJR,III,LeiterLA,LinzP,etal.Effectsofcombinationlipidtherapyintype2diabetesmellitus.NEnglJMed2010;362:1563–74.

10.SacksFM,HermansMP,FiorettoP,ValensiP,DavisT,HortonE,etal.Associationbetweenplasmatriglyceridesandhigh-densitylipoproteincholesterolandmicrovascularkidneydiseaseandretinopathyintype2diabetesmellitus:aglobalcase-controlstudyin13countries.Circulation2014;129:999–1008.

Ateroskleroz gelişiminde rol alan en aterojenik li-poproteinapoproteinB(apo-B)dir.Plazmadaapo-B’nin%90’ı LDL partikülleri tarafından taşınır. LDL’ninbizzat aterojenik olduğu deneysel, genetik ve klinikçalışmalardakanıtlandığındanveLDL-K’yıdüşürme-

ninkardiyovasküler olayları önlediği gösterildiğindenLDL-K kılavuzlardaki birincil tedavi hedefidir. HDLdışıkolesterol(Non-HDL-K)iseLDL,IDL,lipoprotein(a)veVLDLiçindekikolesterolüölçer.HesaplanmasıgayetbasitoluptoplamkolesteroldeğerindenHDLko-

Soru 12– LDL-kolesterol mü? HDL dışı kolesterol mu önemli?Dr. Lale TokgözoğluHacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Ankara


lesterolüçıkarmaklaeldeedilir.Birçokkılavuzdanon-HDL-K ikincil tedavihedefidir.Pekinon-HDL-KnınLDL-Kölçümünebirüstünlüğüvarmıdır?

Non-HDL-K değerleri apo-B ile daha iyi kore-lasyon gösterir. Apo-B ortalama miktarda koles-terol içerirse-ki çoğu kişide böyledir- LDL-K venon-HDL-K belirleyici değeri açısından birbirinebenzerdir.Eğerapo-Bnormaldenazveyaçokkoles-terol içeriyorsa durum değişir ve iki değer arasındauyumsuzluk,diskordansolduğudüşünülür.Bireyler-de %10–20 arasında uyumsuzluk görülür. Kliniktebu diskordansın insülin direnci, diyabet, metaboliksendrom,obeziteveHIV infeksiyonuolankişilerdeveçokdüşükHDLdüzeyleriolankişilerdegörüldüğüsaptanmıştır.[1]

Epidemiyolojik çalışmalarda hangi parametreninriskidaha iyibelirlediğiaraştırılmıştır.Bukonudakiengenişveri“EmergingRiskFactorsCollaboration”çalışmasında elde edilmiştir.[2] Bu analizde 302.430sağlıklıkişininbireyselverisine68prospektif çalış-madan ulaşılmıştır. Analiz sonucunda non-HDL-K,kardiyovasküler riskin güçlü bir belirleyicisi olarakortayaçıkmıştır.Ancaköngördürücüdeğeraçısından

LDL-KvenonHDL-Karasındafarkbulunmamıştır.“HeartProtection”Çalışmasındadaherikiparamet-reninöngördürücüetkisi benzerbulunmuştur.[3] Sta-tinkullananhastalardayapılanbirçalışmadaisenonHDL-Kdüzeylerindekidüşüşenfazlakorunmasağ-layandeğerolarakbulunmuştur.[4]

CARDIAÇalışmasındaiseLDL-KvenonHDL-Kherikisideyükseldiğindeenfazlakoronerarterkalsi-fikasyonusaptanmıştır.[5]Ancakbugünekadarhiçbirprospektif randomize kontrollü çalışma non HDL-K’udüşürmeninklinikyararınındahafazlaolduğunugöstermemiştir.

Budurumdaklinisyenolarakneyapmalıyız?Av-rupaKardiyolojiveAvrupaAterosklerozDernekleri-nin2016yılındagüncellediğidislipidemikılavuzununönerilerinegöretümhastalardatedavininbirincilhe-defiLDL-Kolmalıdır.[6]İkideğerarasındauyumsuz-lukolduğunudüşündüğümüzdurumlardaiseLDL-Khedefineulaşmakyeterliolmayabilir.Ancaközelliklediyabetik ve yüksek kardiyometabolik risk taşıyanhastalardaikincilhedefolaraknonHDL-Khedefleri-nedeulaşılmalıdır.BuhedefLDL-Kiçinbelirlediği-mizhedeften30mg/dLdahayüksekolmalıdır.

Kaynaklar1. EliassonB,GudbjörnsdottirS,ZetheliusB,Eeg-OlofssonK,CederholmJ.LDL-cholesterolversusnon-HDL-to-HDL-cholesterol

ratioandriskforcoronaryheartdiseaseintype2diabetes.EurJPrevCardiol2014;21:1420–8.2. DiAngelantonioE,GaoP,PennellsL,KaptogeS,CaslakeM,ThompsonA,etal.Lipid-relatedmarkersandcardiovasculardisease

prediction.JAMA2012;307:2499–506.3. ParishS,OfferA,ClarkeR,HopewellJC,HillMR,OtvosJD,etal.Lipidsandlipoproteinsandriskofdifferentvasculareventsin

theMRC/BHFHeartProtectionStudy.Circulation2012;125:2469–78.4. BoekholdtSM,ArsenaultBJ,MoraS,PedersenTR,LaRosaJC,etal.AssociationofLDLcholesterol,non-HDLcholesterol,andapo-

lipoproteinBlevelswithriskofcardiovasculareventsamongpatientstreatedwithstatins:ameta-analysis.JAMA2012;307:1302–9.5. WilkinsJT,LiRC,SnidermanA,ChanC,Lloyd-JonesDM.DiscordanceBetweenApolipoproteinBandLDL-CholesterolinYoung

AdultsPredictsCoronaryArteryCalcification:TheCARDIAStudy.JAmCollCardiol2016;67:193–201.6. CatapanoAL,GrahamI,DeBackerG,WiklundO,ChapmanMJ,DrexelH,etal.2016ESC/EASGuidelinesfortheManagement

ofDyslipidaemias.EurHeartJ2016;37:2999–3058.

Soru 13– Yaşam tarzı değişikliklerinin trigliserit düzeylerine etkisi ne kadardır?Dr. Levent H. CanEge Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, İzmir

Yaşam tarzı değişiklikleri (YTD), düşük dansi-teli lipoprotein kolesterol (LDL-K) düzeylerini ortadüzeyde ve uzun sürede etkilerken, trigliserit (TG)düzeylerineetkisidahahızlıvedahabüyükkapsam-

lıdır.BunedenleyüksekTGdüzeylerineyaklaşımdaYTD,tedavininbirincilveanabasamağınıoluşturur.Üstelik,diyetbileşenleri,diğeryaşamtarzıfaktörlerive kilo vermek başta hipertansiyon, subklinik infla-


masyonveinsülinduyarlılığındabozulmagibidiğerriskfaktörleriüzerindekietkileriüzerindendegenelkardiyovaskülerriskiazaltmayakatkıdabulunmakta-dır.Tablo1’de2016AvrupaDislipidemikılavuzundayeralanTGdüzeylerineYTDilefonksiyonelyiyecek-lerinetkilerigörülmektedir.Bu tablodaetkilerinbü-yüklüğüvekanıtdüzeyleridiyetselmodifikasyonlarınkardiyovaskülersonlanımnoktalarıüzerindekietkisi-nedeğil,TGüzerindekietkisineilişkindir.

TGdüzeylerinidüşürmeyeyönelikyaşamtarzıde-ğişikliklerinikısacagözatarsak:

1. Karbon hidratı kısıtlı beslenme;

TGdüşürücüdiyetdeninceaklahepyağkısıtlıdi-yetgelir,halbukiglikozvelipitmetabolizmasıgüçlübirşekildebirbirleri ile ilişkilidirveyüksekbirkar-bonhidrat(KH)diyeti ileindüklenenKHmetaboliz-ması,TGdüzeylerinde artışa nedenolur.Budurumnekadarşiddetlivehızlıysa,metaboliksonuçlarıdaokadarbelirgindir.KHsindirimiveemilimiyavaşlar-sa,yüksekKHdiyetininzararlıetkilerienazaindiri-lebilir.KH’danzenginbirdiyetinTGüzerinezararlıetkileriözelliklerafineKHiçerenbesinlertüketildiğitakdirde ortaya çıkarken, diyetin büyük ölçüde lifli,düşükglisemikindeksesahipyiyeceklerdenoluştuğudurumlardabuzararlıetkilerdahaazbelirginolacak-tır.Budurumözelliklediyabetveyametaboliksend-romhastalarındabelirgindir.

Diyette önemlimiktarda fruktoz tüketimi (>%10enerji), özellikle TG yükselmesine katkıda bulunur.Buetkidemiktarabağımlıdır.Fruktoztüketmealış-kanlığıtoplamenerjialımının%15–20’sikadaroldu-ğunda,plazmaTGdüzeyi%30–40oranındaartmak-tadır.Diyettekifruktozunönemlibirkaynağınıglukoz

vefruktoziçerenbirdisakkaritolansükrozoluşturur.BunedenleTGdüzeyleridüşürülmesigerekenhasta-lardadiyetinKHiçeriğiuygunşekildeazaltılmalıdır.

2. Dengeli yağlı beslenme;

Teklidoymamışyağasitlerinden(YA)zenginbirdiyet insülineduyarlılığıdoymuşYA’danzenginbirdiyete göre anlamlı derecede iyileştirmektedir. Buiyileşmeyleuyumiçinde,özellikletoklukTGdüzey-leri de düşmektedir. Diyetteki doymuş yağların n-6çoklu doymamışYA ile yer değiştirmesi önemli birTGdüşüşüsağlar.Yüksekdozuzunzincirlin-3çokludoymamışYA’lariledeTG’lerdebelirginbirazalmasağlanır.Ancak,sadecedoğalbeslenmeileklinikola-rakanlamlıbirTGdüşüşüsağlamakzorolduğuiçinfarmakolojik takviye veya yapay olarak n-3 çokludoymamışYA’larlazenginleştirilmişbesinlerdenya-rarlanılabilir.

AçlıktaTGveyaşilomikronyüksekliğindediyet-teki toplam yağ miktarının mümkün olduğu kadarazaltılması(<30g/gün)uygundur.Butiphastalarda,şilomikron oluşumunu önleyen orta zincirli TG’ler(C6’dan C12’ye) düşünülebilir çünkü bunlar portalven üzerinden taşınmalarını takiben doğrudan kara-ciğerdetaşınırvemetabolizeedilirler.BunedenlerleTGdüşüşüistenilenbirhastadaKHyanındadoymuşyağalınımıazaltılmalı,her2besingrubuyerineçokludoymamışYA’danzengingıdalarlatakviyeyapılma-lıdır.TGdüzeyleriçokyüksekolanhastalardaiseortazincirliYAtakviyesişilomikronkaynaklıTGdüzey-lerinidüşürmekiçinkullanılabilir.

3. Kilo kaybı;

KilokaybıinsülinduyarlılığınıarttırırveTGdü-zeylerini düşürür. Birçok çalışmada, kilo vermeye

Tablo 1. Trigliserit düzeyini düşüren yaşam tarzı değişiklikleri

Etki derecesi Kanıt düzeyi

Fazla kiloların verilmesi +++ AAlkol tüketiminin azaltılması +++ AFiziksel aktivite alışkanlığı ++ ADiyette total karbonhidrat azaltılması ++ An-3 çoklu doymamış yağ takviyesi ++ AMono ve disakkarit tüketiminin azaltılması ++ BDoymuş yağların tekli yada çoklu doymamış yağ ile değişimi + BEtkinin büyüklüğü (+++ = belirgin etkiler, ++ = daha az belirgin etkiler, + = küçük etkiler, – = etkisi yok) ve kanıt düzeyi her bir diyet modifikasyonunun plazmadaki trigliserit düzeyleri üzerine etkisini ifade etmektedir.


bağlıolarakTGseviyelerinin%20–30azaldığıgös-terilmiştir.Genellikletekrarkiloalınmadığısürecebuetkikorunur.

4. Alkol;

Alkol tüketimi hipertrigliseridemik kişilerde çokazmiktarlarda bile tüketilse ilaveTG artışına nedenolurken normal popülasyonda ancak aşırı tüketildiğizamanTGdüzeyineetkiliolmaktadır.Alkolizmdüze-yinde alkol tüketenlerdeTGdüzeyleri>1000mg/dLolsabilesadecealkol tüketimininbırakılması ileTGdüzeyleri normal sınırlara dönebilmektedir. Avrupa

2016Dislipidemi kılavuzu, alkollü içki kullananlarayönelikönerilerindealkolkullanımınınbellibirölçülümiktardaolmasıgerektiğini(kadınlariçin<10gr/gün,<20 gr/gün) ve hipertrigliseridemisi olanlarda alkolalımındankaçınmasıgerektiğinivurgulamaktadır.

5. Egzersiz;

DüzenliegzersizplazmaTGdüzeylerinikilover-menin etkisinden daha da fazla miktarda azaltmak-tadır.Avrupa2016Dislipidemikılavuzu,herkesgibiTGyüksekbireylerehergün,gündeenaz30dakikaolmaküzeredüzenlifizikselaktiviteönermektedir.


ofDyslipidaemias.EurHeartJ2016;37:2999–3058.2. Hudgins LC. Effect of high-carbohydrate feeding on triglyceride and saturated fatty acid synthesis. Proc Soc Exp Biol Med

2000;225:178–83.3. KlopB,doRegoAT,CabezasMC.Alcoholandplasmatriglycerides.CurOpinLipidol2013;24:321–6.

Soru 14– Trigliseritleri yüksek bir hastaya nasıl bir diyet önerilmelidir?Dr. Zeynep TartanKadıköy Şifa Hastanesi, Kardiyoloji Bölümü, İstanbul

Hipertirgliseridemi (HTG) aslında en basit anla-tımıyla alınan fazla karbonhidratın yeterli miktardaenerjiyedönüştürülemeyipdepolanmasıdır.HTGolanbirhastadaarkaplanda sıklıkla, insülindirenci,obe-zite, hareketsiz yaşantı, fazla şeker, nişastalı gıdalarve alkol tüketimi olduğunu öngörmek mümkündür.KüçükbirgruptaşilomikronemiyebağlıHTGolabilirancakbugruptakiHTG,800mg/dLveüzericiddiyük-sekliklerdir.BuhastalardakiHTG,insülindirenciileil-giliolmayıp,beslenmedendiğergrupgibiçokbelirginşekildeetkilenmez.Ancakogruptadaakutpankreatitriskiartmışolduğuiçin,beslenmededikkatedilmelidir.

HTGinsülindirencininbirsonucuolduğunagöretedavisindedeinsülindirenciniazaltacakşekildebes-lenmek,yaşamtarzıdeğişikliğindeilkönemliadım-dır. İnsülindirencinidüşürmekiçinuygunolanbes-lenmedeenönemliadıminsülinikullanmayaihtiyaçduymayan makronutrientleri daha çok tercih etmekşeklindeolmalıdır.Bunagöresağlıklıyağlardanzen-ginbeslenme,karbonhidrat(KH)ihtiyacınıazaltmadaçoketkilidir.Özellikleortavekısazincirliyağasitle-rininzenginolduğuyiyeceklerçokönemtaşır.Ayrıca

kişinin kas kitlesine, metabolizmasına ve hareketli-lik derecesine göre uygun olanmiktarda protein veKH’tandaglisemikindeksidüşükvenetKHmiktarıazolanbolliflisebzelerönemliyertutar.

İnsülindirencinde,kişininsıksıkşekervenişasta-lıyiyeceklerekarşıisteğiartacağından,doğruşekildedoygunlukhissinisağlamasıönemlidir.Bununiçindediyette2adetoyundeğiştiricivardır.Birincisisağlıklıyağlarveikincisikişininihtiyacıkadarprotein.Özel-liklesabah,kanşekerinibaşındandoğruayarlamakvegünboyustabil seyredebilmesini sağlamak içinkah-valtıenönemliöğündür.Buöğündeyumurtagibipro-teindenzengin,zeytin,cevizbademgibiyağveprote-indenzenginyiyeceklerözellikletoklukhissininuzunsürmesineyardımcıolurken,stabilseyredenkanşekerinedeniylekişiyüksekKH’lıyiyecekleridahaazister.AncakliftüketiminindeHTGbeslenmesindeönemliolması sebebiyle, sabah yine sebzelerden oluşan sö-ğüşlerveyayeşillerdenoluşansalatalarolmasıöneri-lir.EkolarakyoğunKHsonrasıkişininsedanterolmahissiazalacağındangüniçindedahadinamikolacaktır.

Hayvansalveyabitkiselomega-3’lerHTGtedavi-


sindeçoketkinrolalırlar.Omega-3’üneikosapentae-noikasit(EPA)vedokosahekzaenoikasit(DHA)top-lamı2grveüzerindetakviyeolarakdışarıdanalınmasıHTG’de%30–50’ye varan düşüşler sağlar. Buna ekolarakkısaveortazincirliyağasitlerindenzenginolanhindistanceviziHTGtedavisinde,özelliklekaraciğeryağlanmasını azaltmadavücuttadepolanmayarakhe-menenerjiyeçevrilmelerinedeniyleçokfaydalıdır.

HTGşeker,yüksekfruktozludoğalbesinler(bal,pekmezgibi),fruktozlumısırşurubuiçerenhazırgı-dalartüketilmemelidir.DünyaSağlıkÖrgütü’nüngün-lükşekertüketimiönerisitoplamkalorinin%10’nun-danaz,tercihen%5’inaltındaolmasışeklindedir.Budurumdakabacagünde25grşekerdendahafazlasınıtüketmek önerilmez.Çoğunlukla doğal olmaları ne-deniylemasumgibigörünenşekeriçeriğifruktozdan

zengintatlımeyvelervekurumeyvelerTGyüksekli-ğindedikkatedilmesigerekenyiyeceklerdir.Alkoldeşekergrubundansayıldığıiçinkullanılmamalıdır.

CiddiHTGolanlarda(>880mg/dL)pankreatitris-kiartacağındanbukişilerdeyağoranındadaciddikı-sıtlamayagidilmesigerekir.Budurumdatoplamyağoranı günlük kalorinin %10–15’inden az olmalı veşilomikronlarlataşınmayankısa-ortazincirliyağasit-leritercihedilmelidir.MCToil(mediumchaintrigl-yceride)olarakbilinenbuyağ,sıvışekildeiçeceklereveyasalatagibipişirilmedenyenilenyiyeceklerüze-rinde kullanılabilir. Hindistan cevizi ve ürünleri dedoğal bir orta zincirli yağ asiti kaynağıdır.Yine bukişilerdefibratberaberinde2–4grarasındaomega-3başlanmasıveşekerinkontrolüiçinglukozinsülinin-füzyonudaekolarakdüşünülebilir.

Kaynaklar1. Hudgins LC. Effect of high-carbohydrate feeding on triglyceride and saturated fatty acid synthesis. Proc Soc Exp biol Med

2000;225:178–83.2. ShearerGC,SainovaOV,HarrisWS.Fishoilhowdoesitreduceplasmatriglycerides?BiochimBiophyActa2012;1821:843–51.3. KlopB,doRegoAT,CabezasMC.Alcoholandplasmatriglycerides.CurOpinLipidol2013;24:321–26.4. Perez-GuisadoJ,Munoz-SerranoA,Alonso-MoragaA.SpanishKetogenicMediterraneanDiet:ahealthycardiovasculardietfor

weightloss.NutrJ2008;26:7–30.5. KelishadiR,MansourianM,Heidari-BeniM.Associationoffructoseconsumptionandcomponentsofmetabolicsyndromeinhu-

manstudies:asystematicreviewandmeta-analysis.Nutrition2014;30:503–10.6. CatapanoAL,GrahamI,DeBackerG,WiklundO,ChapmanMJ,DrexelH,etal.2016ESC/EASGuidelinesfortheManagement


Soru 15– Statinlerin trigliserit düşürücü etkisi var mı?Dr. Hakan KültürsayEge Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, İzmir

Gerekbirincilgerekseikincilkorunmadalipitdü-şürücütedaviaçısındanilkhedefimizyüksekdansitelilipoprotein(LDL)-kolesterololmaklabirliktehipert-rigliseridemideözellikledüşükHDL(yüksekdansi-telilipoprotein)kolesteroldüzeyiilebirlikteolduğun-datedaviedilmesigerekenbirdurumdur.

HernekadarstatinlerinetkimekanizmasıLDLre-septörlerininupregülasyonuileilgiliisedebuilaçla-rınhepsinintrigliserit(TG)içerençokdüşükdansitelilipoprotein(VLDL)düzeyinidedüşürdükleribirçokklinikçalışmadagözlenmiştir.[1]

Genel olarak statinlerTGdüzeyini%10–20 ora-nındadüşürürler.Bukonudayapılançalışmalardaöz-günstatindışıtedavi(fibrat)gerektirenolgular(TG:

350–400mg/dL) çalışmadışı bırakıldığı içingözle-nenTGdüşürücüetkibudüzeydedir.Buçalışmalardagenellikle başlangıçTG düzeyi 100–200mg/dL’dir.Ancak,başlangıçTGdüzeyinekadaryüksekise,TGdüşürücüetkinindeokadarfazlaolduğugözlenmiştir.Örneğinbaşlangıçdeğeri>250mg/dLolanolgulardabuetkinin%22–45arasındagözlendiğibildirilmiştir.Buetkininmajörkardiyovaskülerolaylaraetkisi isebazıçalışmalarda,örneğinPROVEIT-TIMI22çalış-ması,olumlubulunmaklabirliktebazılarında iseör-neğin4SÇalışması,gösterilememiştir.[2,3]

Aşağıdaki Tablo 1’de çeşitli klinik çalışmalardastatinlerin TG ve LDL-Kolesterol üzerine düşürücüetkileri (%),Tablo2’de iseyineçeşitli çalışmalarda


statinlerin yüksekTG’li olgularda risk düşürücü et-kileri (%) görülmektedir.[4] En güncel kılavuz olanAvrupadislipidemikılavuzundayüksekriskliveTGdüzeyi >200 mg/dL kişilerde ilaç tedavisinin düşü-nülmesigerektiği(Öneridüzeyi: IIa-B)veönceliklestatinlerinbaşlanabileceği(Öneridüzeyi:IIb-B)belir-

tilmektedir.StatintedavisinerağmenTGdüzeyi>200mg/dLüzerindekalanolgulardafenofibratındüşünü-lebileceğieklenmektedir(Öneridüzeyi:IIb-C).[5]

SonuçolarakstatinlerinTGdüşürücüetkisiyük-sekdozlarındavebaşlangıçTGdüzeyiyüksekolduğudurumlardadahabelirgindir.

Tablo 1. Lipit düşürücü ilaçların görece lipoprotein düzeylerine etkileri (% değişim)

Dislipidemi tipi/İlaç TG LDL-K HDL-K

Mikst dislipidemi Statinler (-10) – (-37) (-26) – (-63) (+5) – (+16) Omega 3 YA (-19) – (-44) (-6) – (+25) (-5) – (+7) Fibratlar (-24) – (-36) (-5) – (-31) (+10) – (+16) Niasin (-5) – (-38) (-3) – (-17) (+10) – (+26)İzole hipertrigliseridemi Statinler (-21) – (-52) (-27) – (-45) (+3) – (+22) Omega 3 YA (-26) – (-52) (+17) – (+49) (+9) – (+14) Fibratlar (-46) – (-62) (+3) – (+47) (+18) – (+23)YA: Yağ asitleri; TG: Trigliserit; LDL-K: Düşük dansiteli lipoprotein; HDL-K: Yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol.

Tablo 2. Statinlerle TG düşüşünün kardiyovasküler riske etkisi

Statin çalışması İlaç Plaseboya göre risk farkı

WOSCOPS Pravastatin -%31 Yüksek TG grup -%32CARE Pravastatin -%24 Yüksek TG grup -%15PPP Project Pravastatin -%23 En yüksek TG grup -%154S Simvastatin -%34 Dislipidemik grup -%52JUPITER Rosuvastatin -%44 Yüksek TG’li yaşlılar -%21CTT Collaborators Simva/Prava/Lova/Atorva/Fluvastatin -%21 En yüksek TG grup -%24TG: Trigliserit.

Kaynaklar1. SteinEA,LaneM,LaskarzewskiP.Comparisonofstatinsinhypertriglyceridemia.AmJCardiol1998;81:66–9.2. MillerM,CannonCP,MurphySA,QinJ,RayKK,BraunwaldE.Impactoftriglyceridelevelsbeyondlow-densitylipoproteincho-

lesterolafteracutecoronarysyndromeinthePROVEIT-TIMI22trial.JAmCollCardiol2008;51:724–30.3. PedersenTR,OlssonAG,FaergemanO,KjekshusJ,WedelH,BergK,etal.Lipoproteinchangesandreductionintheincidenceof

majorcoronaryheartdiseaseeventsintheScandinavianSimvastatinSurvivalStudy(4S)Circulation1998;97:1453–60.4. MakiKC,BaysHE,DicklinMR.Treatmentoptions for themanagementofhypertriglyceridemia: strategiesbasedon thebest-

availableevidence.JClinLipidol2012;6:413–26.5. CatapanoAL,GrahamI,DeBackerG,WiklundO,ChapmanMJ,DrexelH,etal.2016ESC/EASGuidelinesfortheManagement



Soru 16– Hipertrigliseridemi tedavisinde fibratların yeri nedir?Dr. Barış KarpuzValais Hastaneleri, Kardiyoloji Kliniği, İsviçre

Trigliserit (TG)’lerin tek başına, kardiyovasküler(KV)riskfaktörüolupolmadığısorusuuzunzamandırtartışılmaktadır;bugün için,TG’lerin,KVhastalıkla-rıntemelinde,özelliklededüşükdansitelilipoprotein(LDL)-kolesterolüyüksekHDL-kolesterolüisedüşükhastalarda önemli bir rol oynadığı kanıtlanmıştır.Buverilerışığında,pratikhekimlikhayatımızda,hipertrig-liseridemihastalarıiçinhangideğerlerde,hangiilaçlar-lavedehangihedefleriamaçlayarak tedavietmemizgerektiğinibilmek,büyükönemkazanmaktadır.[1–3]

Bu sorulara cevaplar vermeden önce hipertrigli-seridemi tanımını daha doğrusu derecelendirmesinihatırlamakta fayda vardır; her ne kadar kılavuzlararasındaküçükfarklılıklargözetlensede,AvrupaAte-rosklerozDerneği’ninkaynakolarakaldığımızda,TGdüzeyinegöreyapılansınıflamaşuşekildedir:

1) hafif-orta şiddetli hipertrigliseridemi (175-885md/dLarası)

2)şiddetlihipertrigliseridemi(>885mg/dL)Budüzeyler,özellikletedavininbaşlangıçeşiğini

vekullanılmasıgerekenilacıbelirler;bunagöreşid-detlibirhipertrigliseridemidebirincilamaç,özellikleakutpankreatitiengellemektir.Böylebirdurumdate-daviyehemenbaşlanmalıvebirincilbasamaktaseçi-lecekilaçfibratlardanoluşmalıdır.

Şiddetlibirhipertrigliseridemidışında(hafifveyaorta düzey) esas amaç, KV risk seviyesini, birincilveyaikincildüzeydeazaltmaktır.BukonudaAvrupaveAmerikaKardiyolojiDernek’leribaştaolmaküze-reçeşitliönerilermevcuttur.AvrupaKardiyolojiDer-negi(ESC)2016Dislipidemikılavuzunun[1]önerileridoğrultusunda, tedavi edilecek hasta profili, aşağıdabelirtildiğigibişekillendirilmiştir:

1)yüksekrisklihastalar“SCOREpuanlanmasis-temine göre”: (http://www.escardio.org/static_file/Escardio/Subspecialty/EACPR/Documents/score-charts.pdf)

2)TGdüzeyinegöre(>200mg/dLolanhastalar)Bukoşullarasahiphastadabirincibasamaktedavi,

fibratlarınyerinialanstatinlerdir(sınıf2B,kanıtsevi-yesi).[1] Fibratlar iseyüksek riskli hastalarda,yaşam

tarzıdeğişikliklerinevestatintedavisinerağmenhe-defdeğereulaşılamayandurumlarda,ektedaviolarakkullanılabilir(sınıf2B,kanıtseviyesiC).

TG’ler içinhedefdeğerler,LDLkolesterolkadarnetveagresifolarakbelirlenmemişolsada,önerilensınırdeğer150mg/dL’ninaltındadır.

Bu bilgilere ek olarak, Amerikan KardiyolojiDernekleri’nin (ACC/AHA) 2013 lipit kılavuzununbirkaçönerisindendebahsetmekte faydavardır.Bi-rincisi, statin tedavisinekombineolarakkullanılabi-lecek fibratlardan biri olan gemfibrozil, rabdomiyo-liz riskinden dolayı önerilmemektedir; bu durumdafenofibrat tercih edilmelidir.Yine bu kılavuza göre,böbrek yetmezliği olan hastalarda (eGFR <30 ml/dk/1.73m2)fibratlarkullanılmamalı,eğerkullanımla-rıesnasındabudeğerinaltınainilirse,tedavikesilme-lidir.Ayrıca,eGFR’si30–59ml/dk/1.73m2arasındaseyredenhastalarda,günlükfenofibratdozu54mg’iaşmamalıdır.Budoğrultuda,başlangıçtedavisinden3aysonra,böbrekfonksiyontestleritekraryapılmalıveher6aydabirdetekrarlanmalıdır.

Şekil 1’de TG düzeyinin derecesine göre tedaviyaklaşımıözetlenmiştir.

Şekil 1. Hipertrigliseridemi ve fibratlar: genel yaklaşım.

Şiddetli hipertrigliseridemi

• Fibrat tedavisi hemen başlanmalı• Amaç: pankreatit riskini düşürmek

• Yaşam tarzı değişklikleri (YTD)• 1. basamak tedavi: statinler• Amaç: TG <200 mg/dL

• Statin tedavisi ve YTD’ne rağmen TG hedef dışı• Böbrek yetersizliği: eGFR >30 ml/dk/1.73 m2

• Rabdomiyoliz bulguları

• Fibrat tedavisi düşün

• Hastanın risk profiline bakılmalı• Amaç: kardiyvasküler riski düşürmek

Hastanın risk profili: çok yüksek ve yüksek riskli hastalar

Başla

Sorgula

Ekle

Hafif-orta hipertrigliseridemi



ofDyslipidaemias.EurHeartJ2016;37:2999–3058.2. AguiarC,AlegriaE,BonadonnaRC,CatapanoAL,CosentinoF,ElisafM,etal.Areviewoftheevidenceonreducingmacrovascular

riskinpatientswithatherogenicdyslipidaemia:Areportfromanexpertconsensusmeetingontheroleoffenofibrate-statincombina-tiontherapy.AtherosclerSuppl2015Sep;19:1–12.

3. StoneNJ,RobinsonJ,LichtensteinAH,MerzCNB,BlumCB,EckelRH,etal.2013ACC/AHAGuidelineontheTreatmentofBloodCholesteroltoReduceAtheroscleroticCardiovascularRiskinAdults.AReportoftheAmericanCollegeofCardiology/Ameri-canHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelines.2013DOI:10.1161/01.cir.0000437738.63853.7.

4. GinsbergHN,ElamMB,LovatoLC,CrouseJR3rd,LeiterLA,LinzP,etal.Effectsofcombinationlipidtherapyintype2diabetesmellitus.NEnglJMed2010;362:1563–74.

Soru 17– Fibratların etki mekanizmaları ve yan etkileri nelerdir?Dr. Bahadır KırılmazÇanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Çanakkale

Fibratlar, spesifik transkripsiyon faktörüolanpe-roksizom proliferator aktive edici reseptör agonis-tidir (PPAR-α). PPAR-α özellikle karaciğer, kalp,böbrek proksimal tubül, iskelet kası ve kahverengiyağdokusundadahafazlabulunur.[1]PPAR-αbirçokgenve enziminüretiminindüzenlenmesini sağlayanbir reseptör olması nedeniyle; trigliseritler, yüksekdansiteli lipoprotein (HDL)kolesterol, düşükdansi-teli lipoprotein (LDL) kolesterol, fosfolipitler, safraasitleriveyağasitlerigibibirçoklipitfraksiyonununmetabolizmasında önemli rol oynar.[2]Bumetaboliksüreçiçerisinde; lipitsenteziveparçalanması, intes-tinalabsorbsiyonvesafrakesesindenatılımgibisü-reçler vardır. Lipit sentezinde anahtar rol oynayan3-hidroksi3-metilglutarilkoenzimAredüktazenzimiüzerine inhibisyonyoluylaetkilidir.ArtmışPPAR-αaktivasyonu ilebirliktemakrofajlardanköpükhücreoluşumunu, vasküler inflamasyonu, damar düz kashücresiçoğalması,düzkashücresimigrasyonunuvetrombojeniteyi azaltarak aterosklerotik plak instabi-litesiniarttırarakaterosklerozuönleyicietkisiortayaçıkar.[3]Bunlarligantyardımıylaetkiliolantranskrip-siyon faktörüdürler. PPAR-α, apolipoprotein (Apo)AIveApo-AII’ninkaraciğerdesenteziniuyarıpHDLkolesterol düzeyinde artmayaparken, lipoprotein li-pazinhibitörüolanApo-CIIIüretiminiinhibeeder[4].EnönemlifizyolojiketkisikasdokusundalipoproteinlipazaracılığıylalipolizartışıilebirlikteVLDLmeta-bolizmasındaartışolurvebununsonucundaTG’denzengin lipoprotein düzeyleri düşer. Ek olarak LDLreseptörlerinderegülasyonartışıyapabilirler.Plazma

Apo-B düzeylerinde düşme izlenir.[4] İnsuline bağlıplazminojen aktivatör inhibitörünü salınımını sınır-layarak fibrinolitik aktivitenin düzelmesi ve insulinduyarlılığı üzerine olumlu etkileri vardır. PPAR-αreseptör aktivasyonu ile adinopektindüzeylerine ar-tış izlenmiştir.Ürikasitdüzeylerindehafifdüşmeyesebepolurlar.AyrıcaPPAR-αaktivasyonuileendotelfonksiyonlarıüzerineolumlu,antienflamatuar,apopi-tozuengelleyicivedolaşımdakifibrinojenseviyesinidüşürücüetkiizlenir.[3]FibratlarabağlıPPAR-αakti-vasyonuilemetabolikvevasküleretkileriŞekil1’deözetlenmiştir.Fibratlarkaraciğerdeglukuroinidlerilekonjuge edilerek renal yolla atılırlar. Sonuç olarak

Şekil 1. PPAR-α aktivasyonun metabolik ve vasküler etkileri.

METABOLİK ETKİ • Apo-AI üretim artışı• Apo-AII üretim artışı• Lipoprotein lipaz artışı• Mitokondriyal oksidasyon artışı• Apo CIII üretim azalması• Apo-BI düzeyinde azalma• HDL kolesterol artışı• Trigliserit, serbest yağ asidi, VLDL azalması

VASKÜLER ETKİ• Antienflamatuar etki• Makrofajlar üzerine olumlu etki• Antitrombotik etki• Damar düz kası hücresi migrasyonu ve üretiminde azalma

ppar-α aktivasyonu


fibratlaraçlıkveöğünsonrasıtrigliserit(TG)düzey-lerinin veTG’den zengin lipoprotein partiküllerininazaltılmasındaiyibiretkinliğesahiptir.[2]

Klofibrat,1960’lıyıllardabugruptailkgeliştirilenilkilaçtır.Dahasonrafenofibrat,gemfibrozil,bezafib-ratvesiprofibratüretilmiştir.Bunlariçerisindegem-fibrozil,fenofibrat,vebezafibratgünümüzdetedavidekullanılanformlarıdır.

Fibratlar;birincilveyaikincilkardiyovaskülerko-rumada kullanabilirler. Özellikle düşükHDL koles-terolveyüksekTGdeğerlerinesahipaterojenikdis-lipidemilihastalardaetkileridahabelirgindir.KlinikolarakfibratkullanımıilebirliktekanTGdüzeylerin-de%20–50oranında,LDLkolesteroldüzeylerindeisekullanılan fibrat türüne ve kişilere göre değişkenlikgöstermeklebirlikte%5–15oranındaazalmagörülür.[5,6]Fenofibrat,gemfibrozil’dendahaetkiliLDLkoles-teroldüşürücüetkiyesahiptir.FibratlarHDLkoleste-roldüzeyleriniise%10–20artırırlar.[5]Fibratlarklinikpratiktetekbaşınaveyastatinlerilekombineedilerekhiperlipidemivehipertrigliseridemi tedavisindekul-lanılmaktadır.

Fibratlar karaciğerde metabolize olur ve idrarlaatılır.Fibratlarçoğunluklahafifyanetkilerleiyitole-reedilmektedir.Ensıkolarakgastrointestinalhuzur-suzluk,bulantı, diyare,karaciğer enzimlerindeartış,deridöküntüsü,hafifanemivebaşağrısıgörülür.Di-ğerciddiyanetkilerisesafrakesesindetaşoluşumu,miyopati ve rabdomiyolizdir. Fibratların miyopatiyapmariskiözelliklestatinlerle,niasinleyadasiklos-porinlebirliktekullanıldığındaartmaktadır.Statinlerile kombinasyon tedavisindegemfibrozilinmiyopatiyapma riski fenofibrata göre çok daha fazladır (15kat).[7] Statinler ile kombinasyon içinmiyopati riskidaha düşük olan fenofibrat tercih edilmelidir. Rab-domiyoliz oluşum riski renal fonksiyonları azalmışkişilerde daha fazladır. Hiperhomosisteinemi fibratkullananhastalardagörülebilendiğerbiryanetkidir.[8] Karaciğeryetersizliği,gebelikte,kolesistitlihastalar-dafibratlarınkullanımıkontrendikedir.Albüminesıkıbağlandıkları içinwarfarinkullananhastalardaprot-rombindüzeyleriyakındanizlenmelidir.Kolestiraminvekolestipolgibisafraasidibağlayıcıkullananhas-talardafibratkullanılacaksaemiliminetkilenmemesiiçinaynızamanlardafibratalınmamalıdır.

Kaynaklar1. BeckF,PlummerS,SeniorPV,ByrneS,GreenS,BrammarWJ.Theontogenyofperoxisome-proliferator-activatedreceptorgene

expressioninthemouseandrat.ProcBiolSci1992;247:83–7.2. CatapanoAL,GrahamI,DeBackerG,WiklundO,ChapmanMJ,DrexelH,etal.2016ESC/EASGuidelinesfortheManagement

ofDyslipidaemias.EurHeartJ2016;37:2999–3058.3. PlutzkyJ.Medicine.PPARsastherapeutictargets:reversecardiology?Science2003;302:406–7.4. ShipmanKE,StrangeRC,RamachandranS.Useoffibratesinthemetabolicsyndrome:Areview.WorldJDiabetes2016;7:74–88.5. GinsbergHN,ElamMB,LovatoLC,CrouseJR3rd,LeiterLA,LinzP,etal.Effectsofcombinationlipidtherapyintype2diabetes

mellitus.NEnglJMed2010;362:1563–74.6. DavidsonMH,TothPP.Comparativeeffectsoflipid-loweringtherapies.ProgCardiovascDis2004;47:73–104.7. DavidsonMH,ArmaniA,McKenneyJM,JacobsonTA.Safetyconsiderationswithfibratetherapy.AmJCardiol2007;99:3–18.8. TaskinenMR,SullivanDR,EhnholmC,WhitingM,ZanninoD,SimesRJ,etal.FIELDStudyInvestigators.RelationshipsofHDL

cholesterol,apoA-I,andApoA-IIwithhomocysteineandcreatinineinpatientswithtype2diabetestreatedwithfenofibrate.Arterio-sclerThrombVascBiol2009;29:950–5.

Soru 18– Hangi hastada tedavide fibrat kullanalım?Dr. Murat Ersanlı İstanbul Üniversitesi Kardiyoloji Enstitüsü, Kardiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul

Fibratların etki mekanizmasıFibratlar, hiperlipidemi tedavisi tarihinde yakla-

şıkyarımyüzyılayakınbirgeçmişesahip;halendeönemivesahadakiyerieskisikadarolmasada,etkivekullanımalanlarıciddiolarakvurgulananbir ilaçsınıfıdır.Tümfibratlar, peroksizom proliferatörünün

etkinleşmiş reseptörü (PPAR-α) agonistidir; bunlarligandlarabağlanaraknükleer reseptörlere transkrip-siyonfaktörleriyoluylaetkiedereklipidvelipopro-teinmetabolizmasınındeğişikadımlarınıdüzenlerler.PPAR-αileetkileşimegirerekfarklıkofaktörleritop-larvegenindışavurumunu(ekspresyonunu)düzenler.


Yağasitlerinikaraciğerdeveadeledeoksidasyonunuarttırarak, karaciğerde hepatik lipogenezi ve dolayı-sıyladaVLDLvetrigliseridlerinsekresyonunuazal-tırlar.Adelelerdetrigliserit(TG)kaynaklıyağasitlerilipoprotein lipaz aktivitesini (LPL) arttırarak, trans-kpipsiyonelolarakPPAR-αbağlantılıapolipoprotein(Apo)CIII seviyesini düşürürler.VLDL’ninkatabo-lizması ile oluşan remnanpartikülleriHDL-Kyapı-laşmasında,ApoAI veApoAII ile esas yapı taşınıoluşturmaktadır.HDL-KterskolesteroltaşınmasıileVLDL,TGveküçükyoğunLDL-Kseviyesiniazalt-maktadır. Fibratlar ayrıca LDL-K çapını arttırırken,aynızamandaLDL-Kseviyesiniazdaolsaazaltmak-tadır. Fibratlar hem açlık hem de öğün sonrası TGdüzeylerini, hem de trigliseritten zengin lipoprotein(TZL)kalıntıpartikülleri azaltmada iyibir etkinliğesahiptir. FibratlarınHDL-K’yı artırıcı etkisi ise ortaderecededir.[1,2]

Fibratların etkinliği

Fibratların (gemfibrozil, fenofibrat, bezafibrat)klinik etkinliği birincil olarak beş, prospektif, ran-domize, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda gös-terilmiştir. Bu çalışmalar Helsinki Kalp Çalışma-sı (Helsinki Heart Study [HHS]), Eski MuhariplerYüksekYoğunlukluLipoproteinGirişimiÇalışması(VeteransAffairsHighdensitylipoproteinInterven-tion Trial [VA-HIT]), Bezafibrat Enfarktüsten Ko-runmaÇalışması (Bezafibrate InfarctionPreventionstudy [BIP]), FIELD (Fenofibrate Intervention andEventLoweringinDiabetes)ÇalışmasıveACCORD(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabe-tes)Çalışmasıdır.Fenofibrat ileyapılanFIELDÇa-lışmasında: normal popülasyonda anlamsız, düşükHDL-K’lülerde%14,yüksek trigliseridlilerde%23,aterojenik dislipidemililerde (Düşük HDL-K, yük-sek trigliserid) %27 risk redüksiyonu saptanmıştır.Özellikleaterojenikdislipidemidesaptananetkibe-lirgindir.BenzerşekildeHHS’dedegemfibrozilalanhastalardayanlızcaaterojenikdislipidemihastaların-daanlamlılıksaptanırken,diğerhastaaltgruplarındaanlamlılıksaptanmamıştır.Nitekimbezafibratileya-pılanBIPÇalışması,gemfibrozilileyapılanVAHITÇalışması,veFenobratileyapılanACCORDÇalış-masındadadurumbuçerçevedesonuçlanmıştır.Buverilerölümcülolmayanmiyokardenfarktüsüoran-larında tutarlı azalmalar olduğunu göstermiştir. Buetki yüksekTGdüzeyleri, düşükHDL-Kdüzeyleriolankişilerdedahagüçlübiçimdegözlenmiştir.An-cakdiğersonuçparametrelerineilişkinverilerbelir-

sizliğinikorumuştur.Çalışmalardaneldeedilengenelkanı, fibratların aterojenik dislipidemiler dışında, odastatinlerlekombineedilmesidışındakardiyovas-küler (KV) sonuçları üzerine toplu etkinliklerininstatinleregöredahazayıfolduğuyönündedir.GüncelmetaanalizlerfibrattedavisininbaşlıcaKVolaylarını%13[%95güvenaralığı7–19]oranındadüşürdüğünüvebuetkininTGdüzeyleriyükselmişkişilerde(>200mg/dL)dahabelirginolduğunubildirmektedir.Fib-ratlarınetkileriTGdüzeylerinidüşürme(kısasüreliçalışmalarda%50’yekadar)veHDL-K’yiyükseltme(kısa süreli çalışmalarda%10–15’e kadar) şeklindebirbirindendeğişkenlikgösterir.AncakTip2diyabethastalarındayapılanuzun süreli girişimsel çalışma-larda HDL’yi yükseltme etkileri belirgin derecede(<%5)dahadüşüktür.BufarklılıklarınPPAR’larveözelliklePPAR-α’yagörecelibağlanmaafinitelerin-dekiayrımlarıyansıttığıgörünmektedir.

2010yılındayayınlanmış, 48.058fibrat kullananhastayı içeren bir metaanalizde fibrat tedavisininmajor kardiyak olaylarda %10 (p=0.048); koronerolaylarda %13 (p<0.001) azalma; inmede %3 art-ma, toplam kardiyovasküler mortalitede %3 artma,vasküler kaynaklı olmayanmortalitede%10 azalma(p=0.06),albuminüririskinde%14azalma(p=0.028)saptanmış; tümsebeplerebağlıölümlerdedeğişikliksaptanmamıştır.[4]ACCORDÇalışmasınıntamamlan-masınıtakiben,buçalışmadaki4644hastadayapılanbirgözlemçalışmasıolanvebuçalışmasüresiolan5yıla ilaveolarak4yıldaha(toplam9yıl)hastala-rıngözlendiğiACCORDIONÇalışmasınınsonuçlarıACCORDÇalışmasındanfarklıbulunmamıştır.[5]

Kombinasyon tedavisi ve fibratlar

Tüm fibrat grupları, özellikle fenofibratlar sta-tinlerle kombine edildiklerindeLDL-KveTG sevi-yesinde anlamlı olarak daha fazla azalma; HDL-Kseviyesinde ise anlamlı olarak daha fazla yükselmegörülmektedir.Buradaproblemdahafazlayanetkita-rafındadır.Özelliklestatinlerindahayüksekdozlardayerilmesideadversolaylarıdahafazlaarttırmaktadır.Ancakdahaönemlisigemfibrozilinstatinlerlekombi-needildiğindemiyopatiriski15kezdahaartmaktadır.Dorukdozlarınçakışmasınıengellemekamacıylafib-ratlar tercihansabahları,statinler iseakşamleyinve-rilmelidir.Statintedavisinegemfibrozililaveedilme-sindenkaçınılmasıönerilmektedir.Birçokçalışmanınverilerinedayanarakdahadüşükmiyopatipotansiyelisayesindefenofibratstatinlerlebirlikteverilerekate-


rojenikeğilimlidislipidemiliözelliklemetabolikve/veyadiyabethastalarındahedeflenenlipitdüzeylerineulaşmayıkolaylaştırabilir.

ACCORDçalışmasında,tümhastalariçintip2di-yabeti olan hastalarda fenofibrat-simvastatin kombi-nasyontedavisitekbaşınasimvastatintedavisinegöreKV olayların oranlarını düşürmemiştir. Ancak TGdüzeylerihemüstüçtebirlikdilimde(≥204mg/dL),HDL-Kdüzeyiisealtüçtebirlikdiliminde(≤34mg/dL)olanve tümkatılımcıların%17’sini temsiledenhastalarınkombinasyontedavisindenyarargördükle-rianlaşılmaktadır.BusonuçlarHHS,BIP,veFIELDçalışmalarında ‘post-hoc’ analizlerde elde edilenlerebenzemektedir.BunedenleACCORDveöncekiçalış-malarınsonuçlarınagöre,statinefenofibratilavesininyüksekTG/düşükHDL-Kşeklindedislipidemisiolantip 2 diyabet hastalarına yarar sağladığını düşünül-mektedir.Yineaynıkılavuzagörestatinlervefibrat-larlaTGkontrolaltınaalınamıyorsa,TG’yidahafazladüşürmekiçinn-3yağasitlerininverilmesidüşünüle-bilir.ESC2016Kılavuzunagöretedavininyanetkisi

olanmiyopatiaçısındanhastanınizlenmesikoşuluylastatinlerlefibratlarınkombinasyonudadüşünülebilir.BuradabukombinasyonkısmenonaylanmaktaisedeAHA-ACC2013Kılavuzundaöneridüzeyi IIb’dir.Her2kılavuzdagemfibrozillekombinasyondankaçı-nılmasınıönermektedir.

TG yüksekliği farmakolojik tedavisi:

TG konsantrasyonları yaklaşık 400–800 mg/dLolan kişilerde pankreatit gelişebilmektedir. TG’ler>150mg/dL’yiaştığındaKVriskiartmasınarağmen,TG düşürücü ilaçların kullanımı sadeceTG düzeyi>200mg/dLolanlardayaşamtarzıönlemleriyleTGdüşürülemediğinde ve toplam KV riski yüksek isedüşünülmelidir. ESC 2016 bu seviyede ön plandastatin tedavisi, yetersiz kalınan olgularda ise statinfibrat kombinasyonu önerilmektedir (Öneri sınıfıIIb),AHA-ACC2013 kılavuzunda ise, kurgu özel-liklestatinmerkezliolarakyapılmış,500mg/dLhi-pertrigliseridemi seviyesinin üstünde fibrat tedavisiönerilmiştir.[2,3]

Tablo 2. Düşük HDL-K ilaç tedavisi için öneriler (2016 ESC-EAS Kılavuzu)

Öneri Sınıfı Düzey

Statinler ve fibratlar HDL-K’ü benzer oranlarda yükseltirler, bu ilaçların kullanılması düşünülebilir. II b BFibratların HDL-K yükseltici etkisi tip II diyabet hastalarında zayıflamış olabilir II b B

Kaynaklar1. TenenbaumA,FismanEZ.Fibratesareanessentialpartofmodernanti-dyslipidemicarsenal:spotlightonatherogenicdyslipidemia

andresidualriskreduction.CardiovascDiabetol2012;11:125.2. CatapanoAL,GrahamI,DeBackerG,WiklundO,ChapmanMJ,DrexelH,etal.2016ESC/EASGuidelinesfortheManagement

ofDyslipidaemias.EurHeartJ2016;37:2999–3058.3. StoneNJ,RobinsonJG,LichtensteinAH,GoffDC,Lloyd-JonesDM,SmithSC,etal.Treatmentofbloodcholesteroltoreduceath-

eroscleroticcardiovasculardiseaseriskinadults:synopsisofthe2013AmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationcholesterolguideline.AnnInternMed2014;160:339–43.

4. RemickJ,WeintraubH,SettonR,OffenbacherJ,FisherE,SchwartzbardA.Fibratetherapy:anupdate.CardiolRev2008;16:129–41.

5. MarshallBE,LauraCL,HenryNG.Theeffectofcombinedstatin/fibratetherapyoncardiovasculardiseaseisinfluencedbysexanddyslipidemia:ACCORDION-LipidLong-TermFollow-up.Circulation2015;132:A15997.

Tablo 1. Hipertrigliseridemi ilaç tedavisi için öneriler (2016 ESC-EAS Kılavuzu)

Öneri Sınıfı Düzey

Yüksek riskli ve trigliserid seviyesi >200 mg/dL olan hastalarda ilaç tedavisine başlanır II a BHipertrigliseridemisi olan yüksek riskli hastalarda ön planda statin tercih edilir II b BStatin tedavisine rağmen hipertrigliseridemisi devam eden yüksek riskli hastalarda fenofibrat statin II b Ckombinasyonu yapılabilir


Soru 19– Fibratların kardiyovasküler olaylara etkisi var mı?Dr. Dilek UralKoç Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul

Fibratlarınkardiyovasküler(KV)olaylaraetkisiniinceleyen temel randomizekontrollüçalışmalarHel-sinkiKalpÇalışması(HelsinkiHeartStudy-HHS),[1] Gazi İşleri YüksekYoğunluklu Lipoprotein GirişimÇalışması (VeteransAffairsHigh-density lipoproteinIntervention Trial - VA-HIT,[2] Bezafibrat EnfarktüsÖnleme çalışması (Bezafibrate InfarctionPrevention- BIP),[3] Diyabette Fenofibrat Müdahalesi ve OlayAzaltmaçalışması(FenofibrateInterventionandEventLoweringinDiabetes-FIELD)[4]veFenofibratınsta-tin tedavisine eklendiğiDiyabetteKVRiskKontro-lüEylemi(ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes-ACCORD)çalışmasıdır.[5]BulgularıTablo1’de özetlenen bu çalışmalarda fibratların KV olay-lardakiolumluetkileriHHSçalışmasındagözlenmiş,BIPçalışmasındauzundönemizleminde istatistikselanlamlılığaulaşmış,bunakarşılıkdiyabetikhastalardagerçekleştirilen FIELD veACCORD çalışmalarındaçelişkili sonuçlar vermiştir. FIELD çalışmasında fe-nofibrat(200mg/gün;5yılsüreyle)çalışmanınbirin-cilsonucuolanmajörkoronerolaylarıanlamlıolarakazaltmamış(-%11,p=AD),amatoplamKVolayriski-niazaltmıştır(-%11,p=0.035).Olumluetkiözellikleölümcülolmayanmiyokartenfarktüsü(-%24,p=0.01)vekoronerrevaskülarizasyonda(-%21,p=0.003)gö-rülmüştür. Çalışmada plasebo grubunun %17’sininstatin kullanması, buna karşılık fenofibrat grubununsadece%8’ininstatinkullanması (p<0.001)sonuçla-rıetkileyenönemlibirdurumolarakkabuledilmiştir.ACCORDçalışmasındastatin(simvastatin20–40mg)kullanmaktaolandiyabetikhastalardatedaviyefeno-fibrat(böbrekişlevlerinegöre,160veya54mg/gün)eklenmesininetkisiortalama4.7yıllıksüreileizlen-miş,çalışmasonundabirincilsonnoktada(randomi-zasyonsonrasıilkölümcülolmayanmiyokartenfark-tüsü,ölümcülolmayaninmeveyaKVölümgelişimi)plaseboya göre fark görülmemiştir.ACCORD çalış-masınınaltgrupanalizlerindecinsiyetlerarasındaan-lamlıbirfarkolmuş,fenofibraterkeklerdebirincilolayoranını ~%16 oranında azaltırken, kadınlarda ~%38arttırmıştır.AncakbenzerbiretkiFIELDçalışmasın-dagörülmemiştir.ACCORDçalışmasında,başlangıçtrigliseritdüzeyinin≥204mg/dLveHDL-kolesterolün

≤34mg/dLolmasışeklindetanımlananaterojenikdis-lipidemi altgrubunda ise KV olaylarda anlamlı birgöreceliriskazalmasıeldeedilmiştir(-%27,%95GA9–42,p=0.005).

İzleyen dönemde fibrat çalışmalarının klinik so-nuçlarınıdeğerlendirençeşitlimeta-analizleryayım-lanmıştır. Jun ve ark.nın,[6] 18 çalışmayı değerlen-dirdikleri meta-analizlerinde fibratların majör KVolayları(koronerolaylar,inme,kalpyetersizliği,ko-roner revaskülarizasyon, tüm nedenli ve KV ölüm)%10 oranında azalttığı belirlenmiş (%95 GA 0–18,p=0.048), özellikle koroner olaylarda risk azalmasıdahafazlaolmuş(%13;p<0.0001),ancakinme,tümnedenliveKVölümlerüzerindeherhangibiretkigö-rülmemiştir.Fibratlarınbirincilkorumadakietkinliği-ni inceleyen bir Cochrane analizinde, ölüm olaylarıüzerindeetkigörülmesede,toplamkoroner(-%21)veKVolaylarda(-%16)ılımlıbirazalmasaptanmış,buazalmanınfibratlarınstatinlerlebirliktekullanıldıkla-rıçalışmalardaistatistikselanlamlılığınıkaybettiğinibildirmişlerdir.[7] Fibratların ikincil korunmadaki et-kilerini inceleyen bir diğer Cochrane analizinde iseinme,tümnedenliveKVölümlerüzerindeherhangibir etki görülmezken, özelliklemiyokart enfarktüsütekrarınınazaldığı(RR0.86,%95GA0.80–0.93)gö-rülmüştür.[8]Sonuçlaryaş,cinsiyetvediyabetvarlığı-nagöredeğişmemiş,adversolaylardaiseherhangibirartış olmamıştır. Sacks ve ark.nın[9]meta-analizindeyukarıdaki beş temel çalışmanın sadece aterojenikdislipidemili hastaları (n=4726) kapsayan kısmı in-celenmiş, fibratlarla tedavinin koroner olay riskinde%35’likbirazalmasağladığıgörülmüştür(OR0.65;%95 GA 0.54–0.78). Lee ve ark.nın[10] meta-anali-zinde ise tedavinin yararlı olduğukişilerin özellikletrigliseritdüzeyiyüksekbireylerolduğu,sadeceHDLdüşüklüğündeiseanlamlıbiretkilerininolmadığıiz-lenmiştir.

Bu bulgular ışında 2016 ESC/EAS DislipidemiTedavi Kılavuzu,[11] trigliseritleri >200 mg/dL olanyüksekrisklihastalardailaçtedavisiniSınıfIIa,kanıtdüzeyiBendikasyonlaönermiş,buhastalardastatin-lerinilkseçenekilaçolmasını,fibratlarınisestatinte-


davisine rağmen trigliserit düzeyi >200mg/dL olanhastalardadüşünülebileceğini(SınıfIIb,kanıtdüzeyiC)ifadeetmiştir.Sonuçolarak,fibratlarKVolayları

önlemedestatinlerkadaretkiliolmasalarda,özellikleaterojenikdislipidemilihastalardakombinasyonteda-visinderezidüelriskiazaltmadayararlıolabilirler.

Tablo 1. Birincil ve ikincil koruma çalışmalarında fibratların tek başına veya statin kombinasyonuyla kullanımının kardiyovasküler olaylara etkisi

Tek başına

HHS (n=4081) HDL-dışı kolesterolü ≥200 mg/dL olan 40‒55 yaş arası erkeklerde gemfi brozil (600 mg, 2x1) 5 yıllık izlemde kardiyak sonlanım noktalarını %34 (%95 GA 8.2‒52.6; p<0.02) azalttı.VAHIT (n=2531) HDL ≤40 mg/dL ve LDL ≤140 mg/dL olan koroner arter hastası erkeklerde gemfibrozil (1200 mg/gün) ME ve koroner nedenli ölümleri medyan 5.1 yıllık izlemde %4.4 (GR -22%, %95 GA 7‒35; p=0.006) azalttı.BIP (n=3090) TK 180‒250 mg/dL, HDL ≤45 mg/dL, TG ≤300 mg/dL ve LDL ≤180 mg/dL olan önceden ME geçirmiş veya kararlı anjinası oan hastada bezafibrat (400 mg/gün) ile ortalama 6.2 yıllık izlemde ölümcül veya ölümcül olmayan ME veya ani kardiyak ölümü %7.3 (p=0.24) azalttı. TG >200 mg/dL olan grupta risk %39.5 azaldı (p=0.02). BIP-extended[12] Uzamış izlemde (8.2 yıl) kalp nedenli ölüm ve ölümcül olmayan inmede %17.6 (p=0.03), 20 yıllık izlemde tüm nedenli ölümlerde %10 (HR 0.90; 95% CI 0.82–0.98, p=0.026) azalma oldu.[13]

FIELD (n=9795) TK 116‒250 mg/dL ve TK/HDL ≥4.0 veya TG 88‒440 mg/dL olan, bilinen KV hastalığı olan veya olmayan Tip 2DM hastalarında fenofibrat (200 mg/gün) ortalama 5 yıllık izlemde ölümcül olmayan ME veya KV ölümleri hafifçe (%11; p=0.16), ölümcül olmayan ME’yi (%24, p=0.01) azalttı.FIELD-Adl TG ≥204 mg/dL ve HDL <40 mg/dL olan hasta alt (n=2014) grubunda fenofibrat alanlarda KV olaylar %27 (p=0.005) azaldı.

Statin kombinasyonuyla

ACCORD-Lipid Tip 2DM hastalarında (n=5518) fenofibrat/simvastatin kombinasyonu ortalama 4.7 yıllık izlemde ölümcül olmayan ME, inme veya KV ölümleri hafifçe (%8; p=0.32) azalttı.ACCORD-Adl Adl olan Tip 2DM (n=941) hastalarında ölümcül olmayan ME, inme veya KV ölümler (%31; p=0.032) azaldı.

ACCORD: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes; Adl: Aterojenik dislipidemi; BIP: Bezafibrate Infarction Prevention; DM: Diabetes mellitus; FIELD: Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Dia-betes; GA: Güvenlik aralığı; GR: Göreceli risk; HHT: Helsinki Heart Study; KV: Kardiyovasküler; ME: Miyo-kart enfarktüsü; TG: Trigliseritler; TK: Total kolesterol; VA-HIT: Veterans Affairs High-density lipoprotein Inter-vention Trial. Yeşiller fibratlar lehine, turuncular nötr sonuçlanan çalışmalardır.

Kaynaklar1. FrickMH,EloO,HaapaK,HeinonenOP,HeinsalmiP,HeloP,etal.HelsinkiHeartStudy:primary-preventiontrialwithgemfibrozil

inmiddle-agedmenwithdyslipidemia.Safetyoftreatment,changesinriskfactors,andincidenceofcoronaryheartdisease.NEnglJMed1987;317:1237–45.

2. RubinsHB,RobinsSJ,CollinsD,FyeCL,AndersonJW,ElamMB,etal.Gemfibrozilforthesecondarypreventionofcoronaryheartdiseaseinmenwithlowlevelsofhigh-densitylipoproteincholesterol.VeteransAffairsHigh-DensityLipoproteinCholesterolInterventionTrialStudyGroup.NEnglJMed1999;341:410–8.

3. SecondarypreventionbyraisingHDLcholesterolandreducingtriglyceridesinpatientswithcoronaryarterydisease:theBezafibrateInfarctionPrevention(BIP)study.Circulation2000;102:21–7.

4. KeechA,SimesRJ,BarterP,BestJ,ScottR,TaskinenMR,etal.Effectsoflong-termfenofibratetherapyoncardiovascularevents


in9795peoplewithtype2diabetesmellitus(theFIELDstudy):randomisedcontrolledtrial.Lancet2005;366:1849–61.5. GinsbergHN,ElamMB,LovatoLC,CrouseJR3rd,LeiterLA,LinzP,etal.Effectsofcombinationlipidtherapyintype2diabetes

mellitus.NEnglJMed2010;362:1563–74.6. JunM,FooteC,LvJ,NealB,PatelA,NichollsSJ,GrobbeeDE,etal.Effectsoffibratesoncardiovascularoutcomes:asystematic

reviewandmeta-analysis.Lancet2010;375:1875–84.7. JakobT,NordmannAJ,SchandelmaierS,Ferreira-GonzálezI,BrielM.Fibratesforprimarypreventionofcardiovasculardisease

events.CochraneDatabaseSystRev2016;11:CD009753.8. WangD,LiuB,TaoW,HaoZ,LiuM.Fibratesforsecondarypreventionofcardiovasculardiseaseandstroke.CochraneDatabase

SystRev2015;10:CD009580.9. SacksFM,CareyVJ,FruchartJC.Combinationlipidtherapyintype2diabetes.NEnglJMed2010;363:692–4.10.LeeM,SaverJL,TowfighiA,ChowJ,OvbiageleB.Efficacyoffibratesforcardiovascularriskreductioninpersonswithatherogenic

dyslipidemia:ameta-analysis.Atherosclerosis2011;217:492–8.

Soru 20– Fibratların mikrovasküler komplikasyonlar üzerine etkisi var mı?Dr. Ayşe Naciye Erbakan, Dr. Aytekin Oğuz# Özel Nisa Hastanesi, İstanbul#İstanbul Medeniyet Üniversitesi Göztepe Eğitim Araştırma Hastanesi, İç Hastalıkları Kliniği, İstanbul

Diabetesmellitus(DM)’unkronikkomplikasyon-larının ikinci ana grubunu oluşturanmikrovaskülerkomplikasyonlarretinopati,nefropativenöropatidir.Tip1vetip2diyabet(T2DM)arasındakomplikas-yonların oluşma sıklığı ve gelişme süresi farklıdır.Çeşitli risk faktörlerinin etkili olmasına rağmenmikrovasküler komplikasyonlar genellikle hipergli-seminin derecesine ve süresine bağlı olarak gelişir(Tablo1).[1]Diyabettemikrovaskülerkomplikasyon-larıvarlığıkardiyovasküler(KV)hastalıkriskinideartırmaktadır.ARIC (AtherosclerosisRisk inCom-munities)çalışmasındadiyabetikretinopativarlığın-daKVveserebrovaskülerolayriski2–3katyüksekbulunmuştur,retinopatiağırlığıarttıkçarisktedear-tışgözlenmiştir.[1]

Diyabete özgü olan dislipidemi, trigliserit (TG)yüksekliği,HDLkolesteroldüşüklüğüveküçükyo-ğun LDL kolesterol oranındaki artış ile karakterizeolanaterojeniklipit triadıdır.Ancak,DMhastaların-da lipit tedavisinde birincil hedef LDL kolesterol-dür.T2DM’destatinlerinLDL-kolesterolüdüşürereközelliklemakrovaskülerkomplikasyonlarıönlemede-ki etkinliği randomize kontrollü çalışmalarla kanıt-lanmıştır.Aterojenik dislipidemi tedavisinde iseTGdüşürücü ve HDL kolesterolü yükseltici etkileri ilefibratlarönerilir.Fibratlarınbuetkileriiletip2DM’deoldukça etkili olmaları beklenirken makrovaskülerkomplikasyonlarınaetkilerini araştıranmajor rando-mize kontrollü çalışmalar beklentileri karşılayacak

olumlusonuçlarıgöstermemiştir.

Sonyıllardadiyabetinmikrovasküler komplikas-yonları üzerine fibratların etkilerini inceleyen çalış-malar,fibratlarınkullanımınıyenidenönplanaçıka-rakmısorusunugündemegetirmiştir.

Fibratlar, peroksizom proliferatif -aktive resep-tör(PPAR)-alfaaracılığıylaTGseviyelerindeazal-maveHDL-Kolesterolseviyelerindeartışsağlarlar.ToplamkolesterolveLDL-Kolesteroldüşürücüetki-leristatinleregöredahaazdır.Fibratlarınfibrinojen,C-reaktifproteinveçeşitlipro-inflamatuvarbelirteç-lerinseviyeleriniazaltmaveakımaracılıdilatasyonuiyileştirmegibi çeşitli lipit dışı, pleiotropik etkileride bulunmaktadır.[2] Anti-inflamatuvar etkilerininyanındaanti-anjiyojenik,anti-apoptotikveanti-oksi-danetkileriileilgilibulgulardabildirilmiştir(Şekil1).[3]

Fibratlariçindefenofibratvegemfibrozilüzerindeençokçalışılmışolanmoleküllerdir.Yanetkigelişi-miaçısındangemfibrozilinstatinlerlekombinasyonauygunolmamasıfenofibratlayapılançalışmalarıdahaönplanaçıkarmıştır.

Fenofibratın diyabetik mikrovaskülerkomplikasyonlar üzerine etkileri

T2DM’de fenofibratınmikrovasküler komplikas-yonlarüzerineetkileriniinceleyen2büyükrandomizeçalışmabulunmaktadır:FIELD(FenofibrateInterven-


tionandeventLoweringinDiabetes)[4]veACCORD(TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabe-tes)[5]çalışmaları.

1. Diyabetik retinopati: FIELD çalışmasındayaşları50 ila76arasıdeğişenT2DM’li9795hasta-da plasebo veya fenofibrat kullanımının ön plandaKV sonlanım üzerindeki etkileri incelenmiştir. Baş-langıçta statin tedavisi almayan bu hastalarda çalış-ma sonunda lipit düşürücü tedavi kullanım oranları(çoğunluğustatin)plasebogrubunda%36,fenofibratgrubunda %19 olarak gözlenmiştir. Mikrovaskülersonlanım noktaları (vasküler ve nöropatik alt bacakamputasyonları, böbrek hastalığının ilerlemesi veyadiyabetikretinopatiyeyöneliklazertedavisi)öncedenbelirlenmişüçüncülsonlanımnoktalarınıoluşturmak-tadır.Oftalmatolojialtgrubunda(n=1012)fenofibrattedavisi, hem ilk hem de tekrarlayan lazer tedavisiihtiyacını, dahaönce retinopatisiolanlardadahabe-lirginolmaküzerineazaltmıştır.Dahaönceretinopa-tisiolanlardaprogresyondaazalmagörülmüştür,diğersonlanımlardakifarklaranlamlıbulunmamıştır(Tablo2).Kataraktvekataraktcerrahisisıklığıgruplarara-sındafarkgöstermemiştir.Benzerşekildeserteksudaveyamakülerödemaçısındandaistatikselaçıdanan-lamlıfarksaptanmamıştır.[4]

ACCORD çalışmasının,[5] diyabetik retinopatininincelendiğibiraltgrubuolanACCORD-Eyeçalışma-sına Diyabetik Retinopati Erken Tedavisi (ETDRS-Early Treatment Diabetic Retinopathy-) AğırlıkSkalası≥3basamakolanveyalazerveyavitrektomitedavisi gerektiren proliferatif diyabetik retinopatisiolan 2856 hasta alınmıştır. FIELD çalışmasının ter-sineACCORD-Eye alt grubunda fenofibrat kolunda

lazertedavisindeanlamlıazalmagözlenmemiştir.Vit-rektomi ve katarakt değerlendirmesinde de anlamlıbirfarkbulunmamıştır.Dörtyılınsonundadiyabetikretinopatininilerlemeriskifenofibratgrubunda%6.5,plasebo grubunda %10.2 (p=0.006), orta derecedegörmekaybıoranlarıfenofibratveplasebokollarındasırasıyla%23.7ve%24.5bulunmuştur(p=0.57).[5]

2. Diyabetik nefropati: Diyabetik nefropati, di-yabetli hastalarda böbrek işlevlerinin kaybı sonucuglomerüler filtrasyon hızının (GFR) azalması veyaalbüminüri/proteinürivarlığıolarakkendinigösterir.Günümüzdekronikböbrekyetmezliğininbaştagelensebebiolması yanındadiyabetiknefropatimajorbirKV risk faktörüdür. Kılavuzlarda GFR’ nin 60 ml/dak/1.73m2’ninaltındaolmasıkoronerarterhastalığıriskeşdeğeriolarakkabuledilmektedir.[6]

Diyabetiknefropatinindeğerlendirilmesindekrea-tininoranının2katartmasıveyasondönemböbrekyetersizliğineilerlemegelenekselolarakkabuledilensonlanım noktalarını oluşturmaktadır.Mikroalbümi-nüriiseTip1diyabettenefropatiyiveT2DM’deKVhastalığıenerkengösterenbelirteçözelliğindedir.

DAIS (Diabetes Atherosclerosis InterventionStudy)[7] çalışması T2DM’de lipoprotein bozukluk-larının düzeltilmesinin koroner ateroskleroz üzerineetkisini araştırmak üzere planlanmıştır. En az 3 yılboyunca418hastayafenofibratveyaplaseborando-mizeolarakverilmiştir.Çalışmanınrenalsonlanımla-rıfenofibratkullanangruptaalbuminüriilerlemesindeazalmagibibirolumluetkiyekarşın,kreatininseviye-lerinde%16artışgörülmüştür.

Tablo 1. Diyabetik mikrovasküler komplikasyonların gelişmesinde ve ilerlemesinde etkili risk faktörleri[1]

Modifiye edilebilir risk faktörleriHiperglisemi, Hipertansiyon, artmış nokturnal kan basın-cı, Metabolik sendrom, Artmış vücut kitle indeksi, Sigara içimi, Artmış plazma lipit seviyeleri, Artmış homosistein seviyeleri, artmış AGE, artmış ALR2 spesifik aktivite.Değiştirilemeyen risk faktörleriArtmış diyabet süresi ve diyabet tanısı alınan yaş, Gene-tik yatkınlık, Aile anamnezinde diyabet komplikasyonları-nın varlığı ve Irk.AGE: İleri glikasyon son ürünleri (advanced glycation end products), ALR2: Aldoz redüktaz.

Şekil 1. Fenofibrat ve aktif metaboliti fenofibrik asitin tanım-lanmış lipid ve lipid dışı moleküler etkileri.[3] IGF1R, IGF-1 re-septörü; LRP, LDL reseptör ilişkili protein-6; NF-κβ, nükleer faktör - κβ.

Anti-anjiyojenikSP1 aktivitesiVasküler endotel büyümefaktörü sinyalizasyonuLRP6 fosforilazyonuWnt sinyalizasyonuEndotel hücre proliferasyonuKapiler tüp formasyonu

↓↓

↓↓↓↓

Anti-inflamatuvarNF-Kb aktivitesiAP1 aktivitesiİnterlökin-6Siklooksijenaz-2ProstasiklinVasküler hücre adhezyonmolekülü-1Monosit kemoattraktanprotein-1Matriks metalloproteinaz-9Endotelin-1

↓↓↓↓↓↓

↓

↓↓

LipitlerYağlı asit b-oksidasyonuLipoprotein lipazApolipoprotein-VApolipoprotein-CIIITrigliseritlerLDL boyutuApolipoprotein-AIApolipoprotein-AIIHDL

↓↓↓

↓↓

↓↓↓↓

Anti-apoptotikAMP aktive protein kinaz

Endotel kaynaklı nitrikoksit sentazIGF1R yaşamsinyalizasyonuEndotel hücre apoptozuRetinal pigment epitelhücre apoptozu

↓↓

↓

↓

↓

↓/

Anti-oksidanSüperoksit dusmutazOksidatif stres

↓

↓

FENOFİBRAT


FIELD çalışması, fenofibrat kullanan hastalardabaşlangıçtaböbrekfonksiyonlarındahızlıbirbozulmaolduğunu, izlem sırasında daha stabil seyredenGFRdüzeylerinin ilacın kesilmesinin ardından hızla bazaldüzeylere döndüğünü göstermiştir.[4] İlaçtan arınmadönemindeki bu düzelme fenofibratın kalıcı bir nef-rotoksiketkisiolmadığıyönündeyorumlanmıştır.FI-ELDçalışması,normalböbrekfonksiyonluveyaerkendönemnefropatilihastalardafenofibratınböbrekfonk-siyonlarınıuzundönemdebozmadığınıgöstermiştir.

ACCORDçalışmasındadafenofibrattedavisibaş-lanmasıyla birlikte hızlı bir kreatinin artışı olduğugörülmüştür.[5]T2DMhastalarının%47’sindebukre-atininartışınıngerçekleştiğihesaplanmıştır.Kreatininartışının altında yatan olası mekanizmalar arasındakas kaynaklı kreatinin üretiminin artışı, renal tübül-lerden salınımında azalma ve hemodinamik etkilerebağlı glomerülerfiltrasyonundadeğişiklikler olduğudüşünülmektedir.[8]

3. Diyabetik nöropati; Diyabetik nöropati hemtip1,hemdeT2DM’ninsıkgörülenkomplikasyon-larındanbiridir.Diyabetiknöropatianatomikdağılım,

klinik seyir ve altta yatan mekanizmalara göre de-ğişen çeşitli klinik sendromlarının bütününü kapsar.Tipik olarak diyabetik periferik nöropati ve otono-miknöropatiolarakikiyeayrılır.Diyabetikperiferiknöropatitanısıperiferiksinirdisfonksiyonusaptananhastalardadiğernedenlerdışlandıktansonrakonulur.

Diyabetik nöropati alt ekstremite amputasyon-larının önde gelen nedenleri arasındadır. Diyabetiknöropatinin saptanması için klinik değerlendirmedeözellikle sorgulanması ve muayenenin bir parçasıolarakdeğerlendirilmesigereklidir.Aksitakdirdefar-kedilmeyebilir. Bunun sonucunda hastalar diyabetikayakvehattaaltekstremiteamputasyonriskigeliştik-tensonratanıalabilir.Diyabetiknöropatiyefibratlarınolumluveyaolumsuzetkisi ile ilgilideneysel çalış-malardışındarandomizekontrollübirklinikçalışmaverisimevcutdeğildir.

EURODIAB(EuropeanDiabetes)[9]Tip1Diyabet-lilerdeKomplikasyonlarProspektifÇalışmasındato-talkolesterol,LDL-K,veTGyüksekliğineeşlikedenalbüminüriartışıdiyabetiknöropatiileanlamlıolarakilişkilibulunmuştur.

Tablo 2. FIELD çalışması oftalmatoloji altgrubunda ana sonlanımlar[4]

Araya giren olaylar Diyabetik retinopatiye yönelik lazer tedavisi (bir veya daha fazla) Vikreltomi cerrahisi Katarakt veya katarakt cerrahisiRetinopatinin 2- basamaklı ilerlemesi (birincil sonlanım) Tüm hastalar Daha önce retinopatisi olmayanlar Daha önce retinopatisi olanlarPlanlanlı göz vizitlerinde tanı konulan diğer sonuçlar (2.yıl, 5. yıl, çalışma sonu) Retinopati derecesinde 1-basamak ilerleme Yeni retinopati oluşumu Yeni sert eksüda oluşumu Sert eksüdalarda herhangi bir ilerleme Görme keskinliğinde 2-çizgi kötüleşme Herhangi bir maküler ödem oluşumuAnlamlı retinal patoloji açısından birleşik sonlanım Retinopati derecesinde 2-basamak ilerlemenin herhangi birinin olması, maküler ödem, veya lazer tedavisi (hangi göze olursa)

23 (%4.6)1 (%0.2)

28 (%5.6)

57 (%12.3)43 (%11.7)14 (%14.6)

106 (%22.9)45 (%12.3)14 (%3.1)2 (%14.3)

90 (%29.1)10 (%2.2)

75 (%16.1)

Plasebo grubu(n=500)

pFenofibrat grubu(n=512)

5 (%1)2 (%0.4)

37 (%7.2)

46 (%9.6)43 (%11.4)3 (%3.1)

104 (%21.8)46 (%12.1)16 (%3.5)2 (%13.3)

97 (%30.7)4 (%0.8)

53 (%11.1)

0.00040.730.29

0.190.87

0.004*

0.690.960.780.990.670.09

0.022


Diyabetik ayak amputasyonları diyabetinmikro-vaskülervemakrovaskülerkomplikasyonlarınınortakbirsonlanımıdır.FIELDçalışmasındamajoramputas-yonlarplasebove fenofibratkollarındabenzeroran-dagörülürkenminoramputasyonlarplasebokolundadaha yüksek çıkmış, fenofibrat grubunda travmatikolmayantümaltekstremiteamputasyonlarıplaseboyagöre%38dahaazorandagerçekleşmiştir(Tablo3).[10]

Diyabetik otonom nöropati yüksek morbidite vemortalitesiile(anikardiyakölümvemalignventrikü-leraritmi)majörmikrovaskülerkomplikasyonlardanbiridir.Bukonudafibratlarlayapılmışçalışmalarbu-lunmamaktadır.

Fenofibratın diyabetinmikrovasküler komplikas-yonlarıönlemekamaçlıkullanımınayönelikyenien-dikasyon onayı şimdiye kadar sadeceAvustralya’davesadecediyabetikretinopatisiolanT2DMhastala-rında retinopatinin ilerlemesini yavaşlatmak amaçlıkanbasıncı,glisemiveLDL-Kyüksekliğininoptimaltedavisineyardımcıolarakçıkmıştır.

Sonuçolarak,FIELDveACCORD-Eyeçalışma-larındafenofibratındiyabetikmikrovaskülerkompli-kasyonlarüzerindebazıolumluetkileriyanındanötralveolumsuzsonuçlarınındagörülmüşolmasıfenofib-ratıbuamaçlaönermekiçinyeterlivegüçlükanıtdü-zeyisağlamamaktadır.

Tablo 3. FIELD çalışmasında diyabetle ilişkili, travma dışı alt ekstremite amputasyonları[10]

Fenofibrat Plasebo Hazard Oranı p (s=4895) (s=4900) (%95 GA)

İlk amputasyonlu hastalar Hiç (hasta % si) 0.9 1.4 0.64 (0.44–0.94) 0.02 Minör (hasta % si) 0.6 1.1 0.54 (0.34–0.85) 0.007 Minör, büyük damar hastalığı yok (hasta % si) 0.4 0.7 0.53 (0.30–0.94) 0.027 Majör (hasta % si) 0.5 0.5 0.93 (0.53–1.62) 0.79 Tümü, büyük damar hastalığı ile (hasta % si) 0.7 0.9 0.81 (0.52–1.28) 0.37Toplam amputasyon sayısı (birden fazla amputasyonolan hastalar dahil) Amputasyon sayısı 73 117 0.63 (0.40–0.97) 0.04

Kaynaklar1. AnsquerJC,FoucherC,AubonnetP,LeMalicotK.Fibratesandmicrovascularcomplicationsindiabetes--insightfromtheFIELD

study.CurrPharmDes2009;15:537–52.2. KeatingGM.Fenofibrate:areviewofitslipid-modifyingeffectsindyslipidemiaanditsvasculareffectsintype2diabetesmellitus.

AmJCardiovascDrugs2011;11:227–47.3. NoonanJE,JenkinsAJ,MaJX,KeechAC,WangJJ,LamoureuxEL.Anupdateonthemolecularactionsoffenofibrateanditsclini-

caleffectsondiabeticretinopathyandothermicrovascularendpointsinpatientswithdiabetes.Diabetes2013;62:3968–75.4. KeechAC,MitchellP,SummanenPA,O’DayJ,DavisTM,MoffittMS,etal.Effectoffenofibrateontheneedforlasertreatmentfor

diabeticretinopathy(FIELDstudy):arandomisedcontrolledtrial.Lancet2007;370:1687–97.5. ChewEY,AmbrosiusWT,DavisMD,DanisRP,GangaputraS,GrevenCM,etal.Effectsofmedicaltherapiesonretinopathypro-

gressionintype2diabetes.NEnglJMed2010;363:233–44.6. MitsiouEK,AthyrosVG,KaragiannisA,MikhailidisDI.Istherearoleforhypolipidaemicdrugtherapyinthepreventionortreat-

mentofmicrovascularcomplicationsofdiabetes?OpenCardiovascMedJ2012;6:28–32.7. AnsquerJC,FoucherC,RattierS,TaskinenMR,SteinerG.Fenofibratereducesprogressiontomicroalbuminuriaover3yearsina

placebo-controlledstudyintype2diabetes:resultsfromtheDiabetesAtherosclerosisInterventionStudy(DAIS).AmJKidneyDis2005;45:485–93.

8. MychaleckyjJC,CravenT,NayakU,BuseJ,CrouseJR,ElamM,etal.Reversibilityoffenofibratetherapy-inducedrenalfunctionimpairmentinACCORDtype2diabeticparticipants.DiabetesCare2012;35:1008–14.

9. Tesfaye S, Selvarajah D. The Eurodiab study: what has this taught us about diabetic peripheral neuropathy? Curr Diab Rep2009;9:432–4.

10.RajamaniK,ColmanPG,LiLP,BestJD,VoyseyM,D’EmdenMC,etal.Effectoffenofibrateonamputationeventsinpeoplewithtype2diabetesmellitus(FIELDstudy):aprespecifiedanalysisofarandomisedcontrolledtrial.Lancet2009;373:1780–8.


Soru 21– Fibratların diyabetik retinopatiye etkileri var mı?Dr. Özcan R. KayıkçıoğluCelal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göz Hastalıkları Anabilim Dalı, Manisa

Diyabetgünümüzdeepidemikhalegelmişvesıklığıgiderekartangençnüfusudaetkileyebilençoklu-sistemsorunlar oluşturan birmetabolik hastalıktır.Özellikle40 yaş altı genç diyabet sıklığı ülkemizde%10’larınüzerindeinsidansaulaşmışolup[1,2]genetikfaktörlerinyanındayaşamtarzıvediyetinderolüvardır.[3]

Diyabetikhastalarınyaklaşıküçtebirindediyabetikretinopatigelişmektedir,bunlarınyaklaşık1/10’undagörmeyitehditedermakülerödemveproliferatifdiya-betikretinopatigörülmektedir.[3,4]Görmekaybıensıkdiyabetikmakülerödemtablosuiçindegelişmektedirveaktifçalışannüfustaenönemligörmekaybıneden-lerindendir.Proliferatifdiyabetikretinopatiilebirliktevitreushemorajilerivetraksiyonelretinadekolmanlarıdagörmekaybıilesonuçlanabilmektedir.

Diyabetik makula ödeminin güncel tedavisindekan şekerinin çok iyi regülasyonuve hipertansiyon,hiperlipidemigibi sistemikhastalıklarınkontrolüveiyitedavisienönemlikatkıyısağlayabilmektedir.Öteyandan anti VEGF ajanların aralıklarla uzun süreliintravitreal enjeksiyonu, steroid implantların vitreusboşluğunayerleştirilmesivemakulalazeruygulama-larıyapılmaktadır.[3]İntravitrealenjeksiyonlarıngeçi-ci süre etkinliğe sahip olması ve enjeksiyon nedeniileoluşabilecekbaştaendoftalmivedokuhasarlarıol-maküzereriskler;lazeruygulamalarındaretinayauy-gulananlazerenerjisininolasıyanetkileriyenitedaviyöntemlerininaraştırılmasınıgerektirmektedir.

Uygulamakolaylığıaçısındanperoralkullanılacakbir tedavi diyabetik retinopati açısından beklentilerikarşılayabilecektir.Buamaçlagüncelolarakproteinkinaz-C inhibitörü roboksistaurin denenmiş, ancakyanetkileriveetkinliksorunlarınedeniileçalışmabı-rakılmıştır.[5]Antilipittedaviiçindestatinlerbirumutolmuş, ancak çalışmalarda etkinlikleri tam olarakkanıtlanamamıştır.[6,7]Fibratlarındiyabetik retinopatiiçindekiyeri ikigenişçalışmadadeğerlendirilmiştir.BunlarACCORDveFIELDçalışmalarıdır.

ACCORD[8] çalışmasının dislipidemi ayağındafenofibrat ve simvastatin kombinasyonu ile plasebovesimvastatinkarşılaştırılmıştır.3472hasta4yıliz-

lenmiş,2856hastanın(hayattakalanların%85’i)tamverileri elde edilmiştir. Sonlanım noktaları ETDRSskalasında3veyadahafazlailerlemeyadalazer-vit-rektomitedavisigereksinimiortayaçıkmasıdır.Çalış-mada retinopatininyavaşlatılması,yoğunkanşekerikontrolü grubunda ve de fenofibrat ve simvastatinkombinasyonu grubunda sağlanabilmiş, ancak kanbasıncıkontrolüretinopatiyidurdurmaaçısındanetkinbulunmamıştır.Dahailerlemişaşamalarda,prolifera-tif ve şiddetli nonproliferatif diyabetik retinopatidetedavininretinopatiiçinfaydasıbulunmamıştır.Baş-langıç diyabetik retinopati aşamalarında kombinas-yontedavisiningüçlüetkinliğivardır.KardiovaskülerriskiazaltmayönündeanaACCORDçalışmasındabugirişimler etkisiz kalırken, yoğun kan şekeri düzen-lenmesininmortalitedeartışyapabildiğigörülmüştür.

FIELD çalışması (Fenofibrate Intervention andEventLoweringinDiabetes)tip2diyabetli9795has-tada, fenofibrat 200 mg/gün tedavisinin plasebo ilekıyaslandığı5yıllıkgenişkapsamlıbirçalışmadır.[9,10] Ana çalışmada sonlanım noktası lazer tedavisi ge-reksinimi402hastada(%4.1)ortayaçıkmıştır.Lazeryapılanhastaların,genelolarakdiyabetsüreleridahauzun, kan şekeri ve kan basıncı kontrolü daha kötüsaptanırkenkanlipitdüzeyleriisefarklılıkgösterme-miştir.Toplam872 lazeruygulamasında,535 tedaviplaseboalan238hastaya,337girişim ise fenofibratalan164hastayauygulanmış,göreceli riskazalmasıfenofibratla%37olmuştur.Makula için lazergerek-siniminde%31, proliferatif diyabetik retinopati içinlazergereksinimindeise%30azalmasaptanmıştır.

Buhastaların1097’sioftalmolojialtçalışmasıola-rakdeğerlendirilmiştir.Altçalışmadaretinafotoğraf-ları elde edilmiş, temel amaç diyabetik retinopatideoluşabilecekilerlemeninizlenmesidir.Retinopatidü-zeyindeikibasamakveüzeriartış,makulaödemivelasertedavigereksinimifenofibratalangruptaanlam-lıderecededahaazgelişmiştir.Altgrupta retinopatiilerlemesifenofibratalangruptafarklılıkgöstermemişancakbaşlangıçtamevcutretinopatisiolanhastalardafenofibratalanlardadahaazorandailerlemeizlenmiş-tir (%3.1–%14.6). Yeni retinopati gelişme oranları


vegörmedüzeylerindekideğişiklikikigruptabenzerorandaydı. Fenofibrat grubunda retinopatide ilerle-me,makülerödemgelişmesi,lasertedaviuygulamasıdahaazizlenmiştir.Fenofibratlipitprofilindedede-ğişiklikleryapmışolsada,ortayaçıkandeğişikliklerkanlipitdeğerlerindekidüzelmeileaçıklanamamak-ta,intraretinallipittransportmekanizmalarıdeğerlen-dirilmektedir.[11] Eğer böyle ise kan lipitleri normalolsadahifibratlarınetkileriolabilir.Fibratlarındamarendoteliüzerindevaskülerreaktiviteyiarttırıcı,endo-telielapoptozuengelleyiciveenflamasyonugidericietkileriolabilir.

Steno-2 çalışmasındaAmerikanDiyabetDerneği-nin önerdiği şekliyle multifaktöriyel etkenlere karşıtedaviilediyabetikretinopatigelişiminde%58azalmagerçekleşmiştir.Bunarağmenbutedaviyialanhasta-ların 1/3’ünde diyabetik retinopati gelişmiştir.[12] Öteyandansadecedislipidemitedavisiiçinstatinkullanımıdadiyabetikretinopatiaçısındanfaydasağlamamıştır.

Fenofibrat, peroksizom proliferatör aktive resep-tör alfa (PRARa) agonistidir. Fenofibratın olası etki

mekanizmalarıarasındalipitileilişkiliolarakplazmatrigliserit düzeylerindedüşüş, total veLDLkoleste-rolde azalma, apoprotein (Apo)A-1 veHDLkoles-teroldeartış,ApoBveküçük-yoğunLDLkolesterolpartiküllerinde azalma oluşturur. Ancak FIELD veACCORDçalışmalarındalipitetkileriveprogresyonarasındailişkikurulamamıştır.Sonbilgileregöreint-raretinal lipit transport mekanizmalarının değişmesifibratlarındiyabetikretinopatidekietkisiniortayaçı-karabilir. Lipit metabolizmasından bağımsız olarakantiapoptotikaktivitelerileretinaldamarendotelininkorunması,antioksidanveantienflamatuaraktiviteileantioksidan enzimlerin indüklenmesi, kan-retina en-gelindebozulmalarakarşıkoruyucuetki,nöroprotek-tifetkilerveanti-anjiyojenikaktivitemevcuttur.[4]An-cak fenofibrat tedavi etkinliğininuzun süreli devametmeyebileceğidedeğerlendirilmektedir.[13]

Bubilgilerışığındafenofibrattedavisinindiyabetikretinopatideerkenevrelerdeilerlemeriskiniazaltabi-leceğigörüldüğünden,seçilmişhastagrubundadahafazlakullanımalanıbulabileceğidüşünülmektedir.

Kaynaklar1. SatmanI,YilmazT,SengülA,SalmanS,SalmanF,UygurS,BastarI,etal.Population-basedstudyofdiabetesandriskcharacter-

isticsinTurkey:resultsoftheturkishdiabetesepidemiologystudy(TURDEP).DiabetesCare2002;25:1551–6.2. SatmanI,TutuncuY,GedikS.TheTURDEP-IIStudyGroup.DiabetesepidemicinTurkey:Resultsofthesecondpopulationbased

surveyofdiabetesandriskcharacteristics inTurkey(TURDEP-II).Poster:A-11-2498.47thEASDAnnualMeeting,12-16Sept2011,Lisbon,Portugal.Diabetologia2011;54:2498.

3. CheungN,MitchellP,WongTY.Diabeticretinopathy.Lancet2010;376:124–36.4. WongTY,SımoR,MitchellP.Fenofibrate-Apotentialsystemictreatmentfordiabeticretinopathy.AmJOphthalmol2012;154:6–12.5. DavisMD,SheetzMJ,AielloLP,MiltonRC,DanisRP,ZhiX,etal.Effectofruboxistaurinonthevisualacuitydeclineassociated

withlong-standingdiabeticmacularedema.InvestOphthalmolVisSci2009;50:1–4.6. LeungH,WangJ,RochtchinaE,WongTY,KleinR,MitchellP.Dyslipidemiaandmicrovasculardiseaseinretina.Eye2005;19:861–8.7. ZhangJ,McCwinG.Associationorstatinusewiththeriskofdevelopingdiabeticretinopathy.ArchOphthalmol2007;125:1096–9.8. ChewEY,DavisMD,DanisRP,LovatoJF,PerdueLH,GrevenC,etal.Theeffectsofmedicalmanagementontheprogressionof

diabeticretinopathyinpersonswithtype2diabetes:theActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes(ACCORD)EyeStudy.Ophthalmology2014;121:2443–51.

9. KeechA,SimesRJ,BarterP,BestJ,ScottR,TaskinenMR,etal.Effectsoflong-termfenofibratetherapyoncardiovasculareventsin9795peoplewithtype2diabetesmellitus(theFIELDstudy):randomisedcontrolledtrial.Lancet2005;366:1849–61.

10.KeechAC,MitchellP,SummanenPA,O’DayJ,DavisTM,MoffittMS,etal.Effectoffenofibrateontheneedforlasertreatmentfordiabeticretinopathy(FIELDstudy):arandomisedcontrolledtrial.Lancet2007;370:1687–97.

11.TserentsoodolN,GordiyenkoNV,PascualI,LeeJW,FlieslerSJ,RodriguezIR.Intraretinallipidtransport isdependentonhighdensitylipoprotein-likeparticlesandclassBscavengerreceptors.MolVis2006;12:1319–33.

12.GaedeP,Lund-AndersenH,ParvingHH,PedersenO.Effectofamultifactorialinterventiononmortalityintype2diabetes.NEnglJMed2008;358:580–91.

13.ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesFollow-On(ACCORDION)EyeStudyGroupandtheActiontoControlCar-diovascularRiskinDiabetesFollow-On(ACCORDION)StudyGroup.PersistentEffectsofIntensiveGlycemicControlonReti-nopathyinType2DiabetesintheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes(ACCORD)Follow-OnStudy.DiabetesCare2016;39:1089–100.


Soru 22– Aterojenik dislipidemi tedavisinde fibratların yeri olabilir mi?Dr. Ahmet TemizhanTürkiye Yüksek İhtisas Hastanesi, Kardiyoloji Kliniği, Ankara

Aterojenik dislipidemi (AteroD)’yi oluşturan üçkomponent vardır; küçük ama yoğunlaşmış düşükdansiteli lipoprotein (ky-LDL) artışı, orta düzeydeartmış trigliserit (TG) ve artmış yüksek dansiteli li-poprotein kolesterol (HDL-K). Bununla birlikte ky-LDLkolesterolölçümününrutinlaboratuartestleriileyapılamamasıveyüksekTG-düşükHDL-Kikilisi-ninçoğuzamanky-LDLartışınıberaberindegetirme-si nedeniyle (kiLDL-Kbeklendiğinden daha düşüksaptanabilir)buyazıdayüksekTG-düşükHDL-Kiki-lisiaterojenikdislipidemiolarakanılacaktır.

AteroDtip2diyabetik,abdominalobezveinsülindirenciolanhastalardaoldukçasıkgörülürvemeta-bolik sendrom (MetS) tanımında kullandığımız beşkriterden ikisini yüksekTGve düşükHDL-Koluş-turur.AteroD’nintemsilettiğibugrubabaktığımızdakardiyovasküler (KV)hastalık riskiningenelnüfusaoranladahayüksekolduğunugörürüz.DiyabetiklerdemortaliteninyarısındanfazlasıvemorbiditeninbüyükçoğunluğuKVhastalıkileilişkilidir.[1]MetSolanlardaKVolaylar2kat,tümnedenlerebağlımortaliteise1,5katdahayüksektir.[2]

AteroDönemlibirriskgöstergesiolsadabuhas-talarınbirincil ve ikincilKVkorunmadahedefAte-roD değil LDL-K’dür. LDL-K’yı düşüren tedavilerözellikle statinler ilk seçenektir ve hastanın taşıdığıKV riske göre ilk başlanacak ilaçlardır. Statin teda-visiileLDL-KhedefineulaşılsabileKVriskdevamedebilmektedir(rezidüelrisk).ÖzellikleAteroDolanhastalarda görülen rezidüel riski azaltmak için ikiyaklaşımvardır.BirincisistatinvestatindışıilaçlarlaLDL-K’nındahafazladüşürülmesidirkikanıtıdaha

güçlü olan öneri budur. İkincisi AteroD olanlardastatin tedavisine fibrat eklenmesidir. Ancak statineeklenen fibratın etkisini araştıran ideal bir çalışmayoktur.Çalışmalarınçoğutekbaşınafibratileyapıl-mış,sadeceHHS(HelsinkiHeartStudy)çalışması[3] gemfibrozil’inKVolaylarıazalttığınıgösterirkendi-ğerçalışmalardafibratlarınfaydasıgösterilememiştir.[2]Meta-analizlerdeAteroDolanhastalardafibrat te-davisininmajorKVolaylarıazalttığı,ancakKVveyatoplammortaliteyiazaltmadığısaptanmıştır.[4–6]Ama-ca en yakın çalışma olan ACCORD’da (Action toControlCardiovascularRiskinDiabetes)statineilaveolarakverilenfenofibrattedavisiileKVsonlanımlarazalmamış,ancakTGdüzeyi≥204mg/dLveHDL-Kdeğeri≤34mg/dLolanküçükbirgrupta(tümhastala-rın%17’si)faydalıolabileceğibelirlenmiştir.[7]Yakınzamandayapılanikimeta-analizdedestatineeklenenfibrattedavisifaydalıbulunmamıştır.[8,9]

Sonuçolarak;AteroDönemlibirKVriskgöster-gesidir.Statintedavisialanhastalardakirezidüelrisk-tençoğunluklasorumluolanlipitparametresidir.Bunedenle deLDL-Khedefe ulaştıktan sonraki ikinciltedavi hedefidir. TG düzeylerini önemli ölçüde dü-şürsedefibratlarınAteroD’deKVkorumaanlamındatek başına kullanımı yoktur. Bu hastalarda statinlerbirinci tedavi seçeneğidir. LDL-K düşüşü ile sağla-nan yarara göreTG düşüşü ile sağlanan yarar dahahafifdüzeydedir.Saptananfaydanınkanıtı“post-hoc”analizlerdengelmektedir.EnsonAvrupaDislipidemiKılavuzu[2] önerisine göre; yüksek riskli hastalardastatintedavisinerağmenTGdüzeyi>200mg/dLisesınıfIIb-Cendikasyoniletedavidestatinilefenofibratkombinasyonudüşünülebilir.

Kaynaklar1. RydénL,GrantPJ,AnkerSD,BerneC,CosentinoF,DanchinN,etal.ESCGuidelinesondiabetes,pre-diabetes,andcardiovas-

culardiseasesdevelopedincollaborationwiththeEASD:theTaskForceondiabetes,pre-diabetes,andcardiovasculardiseasesoftheEuropeanSocietyofCardiology(ESC)anddevelopedincollaborationwiththeEuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes(EASD).EurHeartJ2013;34:3035–87.

2. CatapanoAL,GrahamI,DeBackerG,WiklundO,ChapmanMJ,DrexelH,etal.2016ESC/EASGuidelinesfortheManagementofDyslipidaemias.EurHeartJ2016;37:2999–3058.

3. FrickMH,EloO,HaapaK,HeinonenOP,HeinsalmiP,HeloP,etal.HelsinkiHeartStudy:primarypreventiontrialwithgemfibrozilinmiddle-agedmenwithdyslipidaemia.NEnglJMed1987;317:1237–45.


4. JunM,FooteC,LvJ,NealB,PatelA,NichollsSJ,etal.Effectsoffibratesoncardiovascularoutcomes:asystematicreviewandmeta-analysis.Lancet2010;375:1875–84.

5. LeeM,SaverJL,TowfighiA,ChowJ,OvbiageleB.Efficacyoffibratesforcardiovascularriskreductioninpersonswithatherogenicdyslipidemia:ameta-analysis.Atherosclerosis2011;217:492–8.

6. BruckertE,LabreucheJ,DeplanqueD,TouboulPJ,AmarencoP.Fibrateseffectoncardiovascularriskisgreaterinpatientswithhightriglyceridelevelsoratherogenicdyslipidemiaprofile:asystematicreviewandmeta-analysis.JCardiovascPharmacol2011;57:267–72.


8. KeeneD,PriceC,Shun-ShinMJ,FrancisDP.Effectoncardiovascularriskofhighdensitylipoproteintargeteddrugtreatmentsniacin,fibrates,andCETPinhibitors:meta-analysisofrandomisedcontrolledtrialsincluding117,411patients.BMJ2014;349:4379.

9. IpCK,JinDM,GaoJJ,MengZ,MengJ,TanZ,etal.Effectsofadd-onlipid-modifyingtherapyontopofbackgroundstatintreat-mentonmajorcardiovascularevents:ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.IntJCardiol2015;191:138–48.

Soru 23– Hangi durumlarda statin tedavisine fibrat eklenmelidir?Dr. Vedat Sansoyİstanbul Üniversitesi Kardiyoloji Enstitüsü, Kardiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul

Fibratların başlıca etkileri serum trigliserit (TG)düzeylerini düşürmek (%35–50 oranında) ve serumyüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-K)düzeylerini artırmaktır (%5–20 oranında). Fibratlaraçlık TG düzeylerinin yanısıra postprandiyal serumTG düzeylerini veTG’den zengin lipoprotein artığıpartiküllerindüzeylerinidedüşürürler.[1]

Lipit düzeylerine olumlu etkilerine rağmen fib-ratların klinik kardiyovasküler sonlanımlar üzerineetkileristatinleregörezayıftır.[2,3]Bunedenlelipitkı-lavuzlarındadislipidemitedavisindeöncelikstatinler-ledüşükyoğunluklu lipoproteinkolesterol (LDL-K)düzeyinin hedef değerlere getirilmesine verilmiştir.ÖrneğinLDL-KveTGyüksekliğininbirliktebulun-duğukombinehiperlipidemili,koronerarterhastalıklı(KAH)birolgudailkhedefstatinleLDL-Kdüzeyinin70mg/dLaltınadüşürülmesidir.BuhedefeulaştıktansonrayaşambiçimideğişikliğinerağmenTGyüksek-liğidevamedenlerdestatintedavisinefibrateklenmesidüşünülür.TGyüksekliğiyaşambiçimideğişikliğineiyiyanıtverir.YüksekTG’liolgulardaalkoltüketimivetiroidfonksiyonbozukluğuaraştırılmalı,diyabet-li hastalarda optimum diyabet kontrolü sağlanmalı,karbonhidrattüketimikısıtlanmalıvekilokontrolüneönemverilmelidir.Statintedavisinefibratancak3–6aylık bir yaşambiçimi değişikliği döneminde hedefTGdüzeylerineulaşılamazsaeklenmelidir.Statinfib-ratkombinasyonuancakKAHaçısındanyüksekveyaçokyüksek riskgrubundaolanlardauygulanmalıdır.

Orta ve düşük riskli hastalarda bu kombinasyonunKVriskiazaltacağınadairkanıtbulunmamaktadır.

LDL-K düzeyi hedefte, TG düzeyleri 500 mg/dL’nin üzerinde olan dislipidemili olgularda KAHriskiniazaltmayıhedefleyerekdeğil,pankreatitriskinidüşürmeamacıilefibrattedavisieklenmesidüşünül-melidir.

Çalışmalarda, statinle LDL-K düzeyleri hedefteolan,TGdüzeyleriise>200mg/dLolanlarda,statineeklenen fibrat tedavisinden ancakHDL-K düzeyleridüşük olanların yarar gördüğü gösterilmiştir. Tip IIdiyabetli hastalarda tek başına simvastatin ile sim-vastatin artı fenofibratın karşılaştırıldığı ACCORDçalışmasındatümçalışmagrubundastatinefenofibrateklenmesikardiyovaskülersonlanımnoktalarınıazalt-mamıştır.[4]AncakTGdüzeyi >204mg/dL,HDL-Kdüzeyi<34mg/dLolan çalışmaöncesi tanımlanmışaltgruptakardiyovaskülersonlanımlardaanlamlıbirazalmagörülmüştür.Dahaönceyapılanfibrat çalış-malarındadafibratlarlayararancakTGyüksekliğiveHDL-KdüşüklüğüolanaltgruplardagörüldüğündenstatinleLDL-Khedefdüzeyineulaşanhastalardanan-cakbuözellikleritaşıyanlarafibrateklenmesiuygungörünmektedir.Ancaksadecebugruphastalarınalın-dığı ve tedavinin sınandığı bir randomize kontrollüçalışmanınolmadığıvebuönerininaltgrupanalizle-rinevebunlarınmetaanalizlerinedayandığıunutul-mamalıdır.


Statintedavisineekolarakkullanılacakfibrat,fe-nofibrat olmalıdır. Gemfibrozil statinlerle etkileşimisonucustatindüzeylerininartmasınanedenolduğun-dan miyopati riskini artırmaktadır.[5] Birlikte kulla-nımdaherikiilacınenyüksekdozlarınıkullanmaktankaçınmakuygunolur.

Avrupa Kardiyoloji Derneği 2016 Dislipidemikılavuzuyüksek risklihastagrubundaTGdüzeyleriiçin <150 mg/dL hedefini göstermektedir. Bu kıla-vuzdaserumTGdüzeyi<200mg/dLolanlardayaşambiçimi değişikliği ile bu hedefe ulaşma önerilirken,TGdüzeyi 200mg/dLüzerinde olanlardaSınıf II aendikasyonlailaçtedavisinindüşünülebileceği,statin

tedavisinin ilk seçimolmasıgerektiği, statin tedavi-sinekarşınTGdüzeyleri200mg/dLüzerindekalan-lardafenofibratınstatinlereekolarakSınıfIIb(KanıtdüzeyiC)endikasyonlaverilebileceğibildirilmiştir.[6] İngilizNICEkılavuzufibratlarınKAH’ınbirincilveikincil korunmasında kullanılması için kanıtları ye-terligörmezken,[7]UluslararasıAterosklerozDerneğiKılavuzundarandomizekontrollüçalışmalardayararkesinolarakgösterilemesede,statinleLDL-Khedefi-neulaşmışancakHDL-dışıkolesteroldüzeyleriyük-sekkalmış,yüksekriskliolgulardaaltgrupanalizlerive görüntüleme çalışmalarındaki yarara dayanarakfibrateklenebileceğibildirilmiştir.[8]

Kaynaklar1. StaelsB,DallongevilleJ,AuwerxJ,SchoonjansK,LeitersdorfE,FruchartJC.Mechanismofactionoffibratesonlipidandlipopro-

teinmetabolism.Circulation1998;98:2088–93.2. JunM,FooteC,LvJ,NealB,PatelA,NichollsSJ,etal.Effectsoffibratesoncardiovascularoutcomes:asystematicreviewand

meta-analysis.Lancet2010;375:1875–84.3. ChapmanMJ,GinsbergHN,AmarencoP,AndreottiF,BorénJ,CatapanoAL,etal.Triglyceride-richlipoproteinsandhigh-den-

sitylipoproteincholesterolinpatientsathighriskofcardiovasculardisease:evidenceandguidanceformanagement.EurHeartJ2011;32:1345–61.


5. BallantyneCM,DavidsonMH.Possibledifferencesbetweenfibratesinpharmacokineticinteractionswithstatins.ArchInternMed2003;163:2394–5.

6. CatapanoAL,GrahamI,DeBackerG,WiklundO,ChapmanMJ,DrexelH,etal.2016ESC/EASGuidelinesfortheManagementofDyslipidaemias.Atherosclerosis2016;253:281–344.

7. RabarS,HarkerM,O’FlynnN,WierzbickiAS.Lipidmodificationandcardiovascularriskassessmentfortheprimaryandsecondarypreventionofcardiovasculardisease:summaryofupdatedNICEguidance.BMJ2014;349:4356.

8. GrundySM,AraiH,BarterP,BersotTP,BetteridgeDJ,CarmenaR,etal.OfficialdocumentoftheInternationalSocietyofAthero-sclerosis:generalrecommendationsfortreatmentofdyslipidemia.Executivesummary.ClinInvestigArterioscler2014;26:33–7.

Soru 24– Statin-fibrat kombinasyonunda dikkat edilecek noktalar nelerdir?Dr. Ceyhun Ceyhan Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Aydın

Yüksekyoğunlukluolmayan lipoproteinkoleste-rolün(Non-HDL-KveyaHDL-dışı-K)dahadadüşü-rülmesiiçinönerilenseçeneklerarasındaenönemlisistatintedavisinefibrateklenmesidir.

Fibratlar, genellikle hafif yan etkiler ile iyi tole-re edilir, gastrointestinal rahatsızlıkların bildirildiğioranlar%5veciltdöküntüleriise%2’sidir.Genelola-rak,miyopati,karaciğerenzimyükselmelerivesafrataşı oluşumu fibrat tedavisi ile ilişkilendirilmiştir.[1]

FIELDçalışmasındahemkreatinin-kinaz(CK)(5katdaha yüksek), hem de alanin transaminaz (ALT) (3kat daha yüksek) artışı, fenofibrat alan hastalar içinplaseboyagöredahasıkbildirilmiştir,ancakbuanor-mallikleringörülmesıklığıherikitedavigrubundada%1olarakkalmıştır.[2]

Statin-fibrat kombinasyonu kullanırken en bü-yük endişe miyopati ve rabdomiyoliz için potansi-yel artmış risktir. Statin ile kombine kullanımında,


fibratmonoterapisi ilekarşılaştırıldığında,miyopatiriskinin5.5katdahafazlaolduğubildirilmiştir.Mi-yopati riskiböbrekyetmezliğiolanhastalardadahafazladır ve farklı fibrat-statin kombinasyonu ile buoranlardeğişmektedir.Buriskbaşlangıçtagemfibro-zil,lovastatinilekombineedildiğindegözlenmiştir[3] vedaha sonragemfibrozil, serivastatin ilekombineedildiğindedahabelirginbirşekildeortayaçıkmıştır.[4]Budurumiseserivastatininpiyasadançekilmesineneden olmuştur. Daha ileri değerlendirmeler, gem-fibrozilin statin asit yan ürünününmetabolizmasını(veya glukuronidasyonunu) kısmen inhibe ederekçoğustatininkankonsantrasyonunuarttırdığınıorta-yakoymuştur.[5]Aksine,fenofibratbumetabolikyolukullanmazvebunedenlestatinlerinfarmakokinetiğiüzerindeminimalbiretkiyesahiptir,budastatinilekombinasyonhalindekullanımınıgüvenlihalegetir-mektedir.Nitekim,gemfibrozilebağlımiyopatiriski,fenofibratagöre15katfazladır.

Kombinasyon tedavisi alan bazı hastalarda, fe-nofibrat monoterapisiyle gözlemlenenle aynı oran-daolanveTip2diyabetlihastalar içinklinikolarakönemlisonuçlardoğurmayacakgibigörünenartmışkreatinindüzeyleridebildirilmiştir.ACCORD-Lipidçalışmasında, böbrek fonksiyonlarındaki fenofibratetkilerininreverzibilitesi,çalışmasonrasıanalizedil-miş, serum kreatinin düzeyindeki artışın tedaviden51 gün sonra geri döndüğü gösterilmiştir.[6] BenzerşekildeFIELDçalışmasında,plazmakreatinindüze-yindebaşlangıçtaolanartış,fenofibratgrubundapla-sebogrubunakıyasladahaazorandauzunsürelikre-atininartışıolarakgözlenmiştir.[7]Meta-analizlerdeneldeedilenveriler,hesaplananglomerülerfiltrasyonhızındaki azalmanın böbrek fonksiyonu üzerindekiherhangi bir olumsuz etkiyi yansıtmadığını göster-mektedir.

Fenofibrat, gemfibrozile göre çok daha güvenliolmakla birlikte statin-fibrat kombinasyonu verile-cekhastalardamiyopatiriskinekarşıenetkinyöntembaştanmiyopati riski yüksek olan hasta populasyo-nunbelirlenmesivebuhastalardailaçlarındozlarının

düşüktutulması,hastanınmiyopatibulgularınakarşıeğitilmesi iyi bir izlemdir.Artmışmiyopati riski ileilişkili predispozan faktörleri tanımlamakönemlidir.Bunlararasındaileriyaş(>65yaş),böbrekişlevlerin-debozulma (GFR<30ml/dakika), hepatik hastalık,hipotiroidizm,küçükkaskitlesivekadıncinsiyetsa-yılabilir.Bukombinasyonubaşlatırken,fenofibratiledüşükveyabaşlangıçdozustatinkullanmakvedahasonrahedefdeğerlereulaşmadaartandoğrudoz tit-rasyonuyapmaketmekakılcıdır.

Fenofibrat, trigliserit ve HDL-K düzeyleri yete-rincekontroledilemediğinde,statineekolarak,yük-sekkardiyovasküler risk taşıyanhastalarda,miksedhiperlipidemi tedavisi içinAvrupa İlaçKurumu ta-rafından onaylanmıştır. Kombinasyon tedavisininfaydalarını destekleyen klinik araştırma kanıtları,standart doz stratejilerinden sapmanın gereksiz ol-duğunudesteklemektedir.Örneğin,aynıgünstatineilavefenofibratvermekyerine,sadecestatinvesade-cefenofibratverilenalternatifgünrejiminegeçmekönerilmez.Alternatifgündozrejiminegidilmesiyak-laşımı, yalnızca tolerabilite endişeleri gibi hastayaözgü sorunların varlığında düşünülmesi gereklidir,çünküalternetedavirejimininkardiyovaskülerolay-laraetkisibilinmemektedir.Ancak,6aylık izlemdealmaşıkverilenstatinvefenofibrattedavikombinas-yonunaynıgünverilenkombinasyonlaeşitdüzeydetrigliseritveLDL-Kdüşüşüsağladığıveyanetkiris-kini düşürdüğü bildirilmiştir.[8] Fenofibrat dozu sta-tinilekombinasyondagünlük250mgtekdozolarakönerilmektedir ve kombine edilecek statin dozundaözellikleyüksekdozlardadikkatlihastaizlemiöne-rilmektedir.

Sonuç olarak statin fibrat kombinasyonu gerekliolduğu düşünülen miksed tip dislipidemi tedavisin-de,fenofibratonayalmış,güvenliveilkaklagelme-si gerekenfibrat türevi ilaçolup,güvenlik sorunlarınedeniyle gemfibrozil kombinasyonundan kaçınmakgerekmektedir.

AvrupaKardiyolojiDerneği2016lipitkılavuzu[9] önerileritablodaözetlenmiştir.

Tablo 1. Miksed dislipidemi tedavisinde ilaç kombinasyonlarının etkinliği

Fibratlar ile statinlerin kombinasyonu, miyopati için hasta yakın izlemdeyken düşünülebilir, ancak gemfibrozil ile kombi-nasyondan kaçınılmalıdır.Trigliserit yüksekliği, statinler veya fibratlar tarafından kontrol edilmiyorsa, n-3 yağ asitlerinin eklenmesi daha fazla trigli-serit düşürmek için güvenlidir ve iyi tolere edilir.


Kaynaklar1. DavidsonMH,ArmaniA,McKenneyJM,JacobsonTA.Safetyconsiderationswithfibratetherapy.AmJCardiol2007;99:3–18.2. KeechA,SimesRJ,BarterP,BestJ,ScottR,TaskinenMR,etal.Effectsoflong-termfenofibratetherapyoncardiovascularevents

in9795peoplewithtype2diabetesmellitus(theFIELDstudy):randomisedcontrolledtrial.Lancet2005;366:1849–61.3. PierceLR,Wysowski,DK,GrossTP.Myopathyandrhabdomyolysisassociatedwithlovastatin-gemfibrozilcombinationtherapy,

JAMA1990;264:71-5.4. StaffaJA,ChangJ,GreenL.Cerivastatinandreportsoffatalrhabdomyolysis.NEnglJMed2002;346:539–40.5. PrueksaritanontT,ZhaoJJ,MaB,RoadcapBA,TangC,QiuY,etal.Mechanisticstudiesonmetabolicinteractionsbetweengemfi-

brozilandstatins.JPharmacolExpTher2002;301:1042–516. MychaleckyjJC,CravenT,NayakU,BuseJ,CrouseJR,ElamM,etal.Reversibilityoffenofibratetherapy-inducedrenalfunction

impairmentinACCORDtype2diabeticparticipants.DiabetesCare2012;35:1008–14.7. DavisTM,TingR,BestJD,DonoghoeMW,DruryPL,SullivanDR,etal.Effectsoffenofibrateonrenalfunctioninpatientswith

type2diabetesmellitus:theFenofibrateInterventionandEventLoweringinDiabetes(FIELD)Study.Diabetologia2011;54:280–90.

8. KayikçioğluM,OzerkanF,SoydanI.Effectivenessandsafetyofalternate-daysimvastatinandfenofibrateonmixedhyperlipidemia.AmJCardiol1999;83:1135–7.

9. CatapanoAL,GrahamI,DeBackerG,WiklundO,ChapmanMJ,DrexelH,etal.2016ESC/EASGuidelinesfortheManagementofDyslipidaemias.EurHeartJ201614;37:2999–3058.

Soru 25– Her diyabetik hastada statin tedavisine fibrat eklenmeli mi?Dr. Zeki Öngenİstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul

Başlıktaki sorunun en kestirme ve kanıta dayalıdoğruyanıtıHAYIR’dır.Buyanıtcümlesindensonrayazıyısürdürmekancaksoruyubirazdeğiştirerekola-naklıolabilir.Fibratların,statintedavisineeklendiğin-deyararlıolabileceğidiyabetlibirhastagrubuvarmı?

Diyabetlihastalarilelipitdüşürücütedaviyanyanakonulduğundabusorununsorulmasınıhaklıkılanikidurumortayaçıkar.Birincisibuhastagrubununkalpdamarhastalığı(KDH)riski.YeniçıkanAvrupaDisli-pidemikılavuzunabakıldığındadiyabetlilerinçokbü-yükbirbölümüyaçokyüksekkardiyovasküler(KV)riskliyadayüksekKVriskligruptayeralmaktadır.[1] BunedenledeKVhastalıklardankorunmakamacıy-lastatinbaşlamaeşiğiçokdüşüktutulmuş,birbaşkadeyiş ile statinler diyabetli hastaların tedavisinin te-melbiröğesiolarakkabuledilmiştir. İkincidurumudiyabetlilerinlipitprofilioluşturur.Buolgularınkanbiyokimyalarına bakıldığında aterojenik dislipidemidiyeadlandırılanbirüçlügözlenir:küçük-yoğunLDLparçacıkları,düşükHDLdüzeyiveyüksektrigliserit(TG)düzeyi.

Yukarıdaki saptama ışığında değerlendirildiğindeTG düzeyleri üzerine sağladıkları belirgin düşüş ve

HDL düzeylerini ılımlı düzeyde yükseltmeleri, sta-tinlereeklendiğindefibratlarınaterojenikdislipidemi-yi düzelteceği vedolayısı ile dediyabetli hastalarınKDHriskiniazaltacağıvarsayımını irdelenmeyede-ğerbirkonumagetirmiştir.

Diyabetli olgularda fenofibratlar ile aterojenikdislipideminin düzeltilmesinin KDH’ları üzerinekoruyucu etkisini araştırmaya yönelik tasarlanmışiki uluslararası randomize kontrollü çalışma vardır.Bunlardan birincisi FIELD çalışmasıdır.[2] Koronerarterhastalığınabağlıölümveölümcülolmayanakutmiyokartenfarktüsününbirleşikbirincil sonnoktayıoluşturduğubuçalışmadafibratlarınplaseboyaüstün-lüğügösterilememiştir.Ancaktasarımıgereğibuça-lışmanınkonubaşlığınıoluşturansoruyayanıtarayannitelikte olmadığını unutmamak gerekir. Çalışmayaalınan diyabetli olgularda statin kullanım oranı çokdüşüktürkibunundagüncelkılavuzlarınönerileriilebağdaşmadığıaçıktır.

StatintedavisiüzerinefenofibratvermeninKDH’yıönlemedeki etkisini araştıran tek çalışmaACCORDçalışmasınınlipitkoludur.[3]Çokuluslu,çokmerkezlirandomizekontrollübirçalışmadırvebirincilamacı


kanşekerikontroldüzeyininKVolaylarüzerineetki-siniaraştırmaktır.Çalışmanınikidealtkoluvardırvebunlardanbirilipitkoludur.BukolayeniAvrupakıla-vuzununçokyüksekyadayüksekrisklidiyetanımla-dığıdiyabetliolgularalınmıştır.Bunlar(statin+fibrat)ya da (statin+plaseboya) randomize edilmişlerdir.Ölümcülolmayanakutmiyokartenfarktüsü,ölümcülolmayaninmeveKDHkaynaklıölümbirleşikbirincilsonnoktalarolarakseçilmişveolgularbeşyılboyun-caizlenmişlerdir.Çalışmasonunda,statintedavisineeklendiğinde fibratların birincil son nokta görülmesıklığınıazaltmadığıdahaaçıksöyleyişileekbirko-ruyucuetkisağlamadığıortayaçıkmıştır.

Randomize kontrollü çalışmalarda tasarımda yeralan, çalışma başlamadan tanımlanmış alt gruplardaplasebovesınananilacınetkisininkarşılaştırılmasıdayapılmaktadır.KandüzeylerinegöreTG’lerveHDLüçergrubaayrıldıklarında,enyükseküçtebirlikbö-lümdeyeralanTG’liveendüşüküçtebirlikbölümde

yeralanHDL’liolgularACCORDçalışmasındaböy-lebiraltgrupolaraktanımlanmıştır.Statintedavisinefibrat eklendiğinde, kabacaTG’lerin 200mg/dL’ninüzerineHDL’nin35mg/dL’ninaltındaolduğuvetümolgularınancak%17’sinioluşturanbugrupta,istatis-tikselolarakanlamlıdüzeyeyaklaşanamaulaşmayan,koruyucuolabileceğieğiliminigösterenbiretkigöz-lenmiştir.

Bilimsel olarak değerlendirildiğinde, sonuçları,başka bir çalışmanın varsayımını oluşturma özelliğitaşıyanbir altgrupçözümlemesinden,üstelikde is-tatistiksel anlamlılığa ulaşmamışken güçlü bir öneriçıkartmakolanaklıdeğildir.Onedenlebuyazınınilkcümlesisonuçcümlesiolarakdakabuledilebilir.Herdiyabetliolgudastatintedavisinefibrateklenmesige-rekmez.Yukarıda tanımlanan TG (>200mg/dL) veHDL(<35mg/dL)düzeyiolanolgular içindüşünü-lebilirancakgüçlükanıtiçinböylehastalarınalındığıbirrandomizekontrollüçalışmagerekmektedir.

Kaynaklar1. CatapanoAL,GrahamI,DeBackerG,WiklundO,ChapmanMJ,etal.ESC/EASGuidelinesForTheManagementofDyslipid-

emias.EuropeanHeartJournal2016.2. KeechA,SimesRJ,BarterP,BestJ,ScottR,TaskinenMR,etal.Effectsoflong-termfenofibratetherapyoncardiovascularevents

in9795peoplewithtype2diabetesmellitus(theFIELDstudy):randomisedcontrolledtrial.Lancet2005;366:1849–61.3. GinsbergHN,ElamMB,LovatoLC,CrouseJR3rd,LeiterLA,LinzP,etal.Effectsofcombinationlipidtherapyintype2diabetes

mellitus.NEnglJMed2010;362:1563–74.

Soru 26– Diyabetik dislipidemi, hipertrigliseridemi ve tedavide fibratların yeri nedir?Dr. Fahri BayramErciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, Kayseri

DiyabetesMellitus(DM)’luhastalardabaştagelenölümsebebikardiyovasküler(KV)olaylarabağlıolupbunuetkileyenenönemlifaktördislipidemilipopro-teinanormalliklerdir.Diyabetikhastalardagörülenti-piklipoproteinanormalliği;trigliserit(TG)seviyesin-deyükselme,yüksekdansiteli lipoproteinkolesterol(HDL-K)seviyesindedüşmevedüşükdansitelilipop-roteinkolesterol(LDL-K)’deartıştır.LDL-Kartışol-masabiledahaküçük,dahayoğunveaterojenikLDLpartiküllerinin(LDL3veLDL4)artmasısıkgörülür.Ancak diyabetli hastalardaki lipit profilini etkileyenbirçokfaktörvardır.Bunlarhastanınyaşı,kanşekeri-

ninregülasyonu,kullandığıilaçlar,egzersizdurumu,birlikteolandiğerhastalıklarv.b.gibi.

Diyabetli bir hastada LDL-K düşürmeye yönelikstatin tedavisinin başlanması öncelikli tercih olduğukonusunda bütün kılavuzlar hem fikirdir.Ancak buhastalardaensıkgörülendislipidemiolanhipertrigli-seridemiyeyöneliktedavivehedefdeğerlerihalentar-tışmalıdır.Diyabetli bir hastadahipertrigliseridemiyideğerlendirirken öncelikle kan şekeri regülasyonunugöz önünde bulundurmak şarttır. İnsülinin eksikliğiveyaetkisizliğinebağlıortayaçıkacaklipoproteinli-paz(LPL)aktivitesininyetersizliğinebağlıtablodik-


katten kaçmamalı ve yanlış tedavi verilmemelidir.Özet olarak diyabetli bir hastada TG tedavisi içinA1c’nin<%7olupolmadığımutlakadikkatealınmalı-dır.KanşekeriregüleolanbirdiyabetlideTGseviyesi>500mg/dLüzerinde ise pankreatit riski de dikkatealınarakfibrattedavisiönceliklibaşlanmalıdır.

İkinciönemliolannoktaA1cdeğerihedefteolanhastadahangideğerdeyüksekTG’eyönelikfibratve-rilmelidirsorusunacevaparamakgerekir.Buradabir-çokkuruluş200veya250mg/dL’yiilerisürmektedir.Ancakbukonudatambirgörüşbirliğiolmadığınıdabelirtmekgerekir.SonyapılançalışmalardaözellikleTGyüksekliğinindeKVrisk–rezidüelriskaçısındanönemiortayaçıktığındanbunayönelikfibrattedavisibaşlamakağırlıkkazanmaktadır.

Diyabetikdislipidemideözelliklehipertrigliseride-mideilkterciholanfibratlarlipitmodifiyeedicietkile-rini,birnükleertranskripsiyonfaktörüolanperoksizomproliferatöraktiveedici reseptör-α (PPARα)’yıaktif-leştirmeyearacılıketmesiilegösterir,lipitmetaboliz-masınıetkileyengenlerinekspresyonunudüzenlerler.

Lipitmetabolizmasınafibratların bu etkileri yanısıra,PPARαüzerindeninflamasyonveateroskleroza

etkili diğer süreçlere de düzenleyici etki gösterirler.Diğer yandanfibratlar ve özellikle fenofibrat PON1aktivitesi(antioksidanetkili)veadiponektin(insülinduyarlılığınıarttırıcı)düzeylerindedeartışyapar.

Tip 2 diyabetik hastalarda fibrat tedavisinin KVsonlanımlar üzerindeki etkisini incelemeküzere dü-zenlenmişbüyükölçekli,randomize,çokmerkezliça-lışmalar(FIELD,DAISveACCORDLipit)yapılmış-tır. Bunlardan FIELD çalışmasında yapılan alt grupanalizlerinde tümmiyokartenfarktüsleriningörülmesıklığınınplaseboyagörefenofibratileanlamlıdere-cededahadüşükolduğuortayakonulmuştur.

Sonuçolarak;özelliklediyabetikhastalardayük-sekdozstatin tedavisindensonrahalamevcutbulu-nanrezidüelriskiveaterojenikdislipidemininhipert-rigliseridemiveHDL-Kayağınıtedavietmekiçinkanşekeriregülasyonuiyiolanhastalardafibrat tedavisiverilmelidir.Bununyanındafibratlarınretinopati,nef-ropatiüzerineolumluetkilerivediğerfaydalıetkile-rideakıldatutulmalıdır.Ayrıcaregülasyonuiyiolanhastalarda TG seviyesi 500 mg/dL’nin üzerinde isefibrattedavisipankreatitriskiaçısındanözelliklese-çilmelidir.

Kaynaklar1. FazioS,LintonFM.Theroleoffibratesinmanaginghyperlipidemia:Mechanismsofactionandclinicalefficacy.CurrAthRep

2004;6:148–57.2. TalayeroBG,SacksFM.TheRoleofTriglyceridesinatherosclerosis.CurrCardiolRep2011;13:544–52.3. PangJ,ChanCD,WattsGF.Originandtherapyforhypertriglyceridaemiaintype2diabetes.WorldJDiabetes2014;5:165–75.4. BerglundL,BrunzellJD,GoldbergAC,GoldbergIJ,SacksF,MuradMH,etal.Evaluationandtreatmentofhypertriglyceridemia:

Anendocrinesocietyclinicalpracticeguideline.JClinEndocrinolMetab,September2012;97:2969–89.5. HamiltonSJ,WattsGF.Atherogenicdyslipidemiaandcombinationpharmacotherapyindiabetes.Recentclinicaltrials.TheReview

ofDiabeticStudies2013;10:191.6. KeatingGM.Fenofibrate:areviewofitslipid-modifyingeffectsindyslipidemiaanditsvasculareffectsintype2diabetesmellitus.

AmJCardiovascDrugs2011;11:227–47.7. FerrariR,AguiarC,AlegriaE.Currentpracticeinidentifyingandtreatingcardiovascularrisk,withafocusonresidualriskassoci-

atedwithatherogenicdyslipidaemia.EuropeanHeartJournalSupplements2016;18:(SupplementC)2–12.8. CzupryniakL,JoshiSR,LopezM.Effectofmicronizedfenofibrateonmicrovascularcomplicationsoftype2diabetes:Asystematic

review;ExpertOpınıonOnPharmacotherapy2016.9. MakiKC,GuytonJR,OrringerCE.Triglyceride-Loweringtherapiesreducecardiovasculardiseaseeventriskinsubjectswithhyper-

triglyceridemia.JouClinLipidol2016;10:905–14.10.TürkiyeEndokrinoloji veMetabolizmaDerneği;Lipidmetabolizmabozuklukları tanı ve tedavi kılavuzu; diyabetik dislipidemi

2016.s.46–8.


Soru 27– Trigliserit düşürücü tedavide balık yağını ne zaman, hangi dozda kullanalım?Dr. Cihan ÖremKaradeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Trabzon

Omega-3(n-3)çokludoymamışyağasitleriniiçe-ren preparatlar, bu yağ asitlerinin balık sıvı yağlarıiçinde fazlamiktarlarda bulunmaları nedeniyle balıkyağlarıolarakadlandırılmaktadır.Balıkyağları içeri-sinde eikosapentaenoik asit (EPA)vedokosahekzae-noikasit(DHA)birliktebulunur.AntilipidemikaçıdanhemEPA,hemdeDHA’nın trigliserit (TG)konsant-rasyonunuveçokdüşükdansitelilipoprotein(VLDL)üretiminiazaltıcıetkilerimevcuttur.[1]Diğerlipitfrak-siyonları üzerine etkileri önemsiz düzeydedir. Alttayatanetkimekanizmasıpekanlaşılamamaklabirlikte,kısmen nükleer transkripsiyon faktörü olan peroksi-zomproliferatör aktiveedici reseptör (PPAR)’leriyleetkileşimveazalmışapolipoprotein(Apo)Bsalınımıileilişkiliolabileceğiönesürülmüştür.

TGdüzeyinidüşürmekiçinönerilentoplamEPAveDHAdozlarıgünde2–4garasındadeğişmektedir.BalıkyağıpreparatlarıylaTGdüzeylerindeortalama%30’lukbirazalmaolup,bazalTGdüzeyleri496mg/dL’i geçen kişilerde yaklaşık%45 oranında azalmasağlanabilmektedir.[2] Eikosapentaenoik asitin serumTGdüzeyini%45’ekadarazalttığıgüncelçalışmalar-dagösterilmiştir.[3,4]

Avrupa Kardiyoloji /Ateroskleroz Birliği (ESC/EAS)2016DislipidemiTedaviKılavuzunagöre;TGdüzeyi>200mg/dLolanyüksekrisklihastalardailaçtedavisiSınıf2adüzeyindeönerilmiştir.[5]Bukılavuz-daTGdüzeyi>200mg/dLolanyüksekrisklihastalar-da ilk terciholarakstatinlerindüşünülebileceği, sta-tinerağmenTGdüzeyi>200mg/dLolanhastalardaisefenofibratınstatinlerlekombineedilebileceğiSınıf2b düzeyinde önerilmiştir.[5]Aynı kılavuzdaTG dü-zeyistatinyadafibratlarlakontroledilemezsebalıkyağlarınınreçeteedilebileceği,balıkyağlarınıniyito-lereedildiğivebuilaçlarlakombinasyonunungüvenliolduğu belirtilmiştir.[5] Besin ve İlaç Dairesi (FDA)TGdüzeyi496mg/dL’yigeçtiğindediyeteekolarakreçeteürünüolarakn-3yağasitlerininkullanılmasınaonayvermiştir.

Yalnızcastatintedavisinegöre,simvastatinlebir-liktegünde4gramn-3yağasitleriylekombinetedavi-ninTG’lerdedahagüçlübirazalma,yüksekdansitelilipoproteinkolesterol(HDL-K)’deküçükçaplı,ancakanlamlıbirartışsağladığıgösterilmiştir.[6]Pravastatinve fenofibrata n-3 yağ asitlerinin ilavesi, diyabetikdislipidemihastalarındaTGvehomosisteinkonsant-rasyonlarındadahafazladüşüşsağlamıştır.Birçalış-mada yalnızca statin tedavisiyle karşılaştırıldığında,düşükdozpravastatinveyasimvastatinlebirlikteEPAtedavisi, kalp nedenli ani ölüm oranlarını değiştir-meksizinönemlikoronerarterolaylarınıazaltmıştır.[7]Ancak, bu sonuçTG’de yalnızca küçük çaplı birazalmadışındatoplamkolesterol(TK),düşükdansi-teli lipoproteinkolesterol (LDL-K)veyaHDL-K’deanlamlı değişiklikler olmaksızın gerçekleşmiş oldu-ğundan;EPA’nınkoronerarterhastalığı(KAH)riski-ni, lipitlerüzerineetkilerdışındabaşkamekanizma-larla (trombosit agregasyonunun inhibe edilmesi vevaskülertonusunazalmasıgibi)azalttığınıdüşündür-müştür.Biraltgrupanalizindeböylebirkombinasyontedavisininyüksekriskli,yüksekTG/düşükHDL-K’lidislipidemik metabolik sendrom hastalarında KAHgörülme sıklığını azalttığı gösterilmiştir.[8] Balıkyağlarıyla ilgili yapılan çalışmalarda kardiyovaskü-ler (KV) risküzerine farklı sonuçlareldeedilmiştir.Yirmi çalışmanınyer aldığı, 63030kişinindahil ol-duğubirmeta-analizde,n-3yağasitlerikullanımınınbileşikKVolaylarda[görecelirisk(GR)0.96,güvenaralığı(GA)0.90–1.02,p=0.24]yadatoplammorta-litede[GR0.95,GA0.86–1.04,p=0.28]anlamlıetkisisaptanamamıştır.[9] Bir Japon çalışmasında hiperko-lesterolemili hastalarda balık yağı kullanımı ileKVhastalıklarda%19azalmakaydedilmiştir.[7]Ancakbusonuçlarıniknaediciolmadığıvebalıkyağlarınınli-pitdışıetkileriyle ilişkiliolabileceğidüşünülmüştür.[10] Balık yağlarının hipertrigliseridemli hastalardakiKVetkilerinideğerlendirenkapsamlırandomizepla-sebokontrollüçalışmalarınsonuçlarıbeklenmektedir(REDUCE-ITveSTRENGTH).


Kaynaklar1. HarrisWS,ConnorWE,IllingworthDR,RothrockDW,FosterDM.EffectsoffishoilonVLDLtriglyceridekineticsinhumans.J

LipidRes1990;31:1549.2. BalkEM,LichtensteinAH,ChungM,KupelnickB,ChewP,LauJ.Effectsofomega-3fattyacidsonserummarkersofcardiovas-

culardiseaserisk:asystematicreview.Atherosclerosis2006;189;19–30.3. BallantyneCM,BaysHE,KasteleinJJ,SteinE,IsaacsohnJL,BraeckmanRA,etal.Efficacyandsafetyofeicosapentaenoicacid

ethylester(AMR101)therapyinstatin-treatedpatientswithpersistenthightriglycerides(fromtheANCHORstudy).AmJCardiol2012;110:984–92.

4. KasteleinJJ,MakiKC,SusekovA,EzhovM,NordestgaardBG,MachielseBN,etal.Omega-3freefattyacidsforthetreatmentofseverehypertriglyceridemia:theEpanoVafOrLoweringVeryhightriglyceridEs(EVOLVE)trial.JClinLipidol2014;8:94–106.

5. CatapanoAL,GrahamI,DeBackerG,WiklundO,ChapmanMJ,DrexelH,etal.ESC/EASGuidelinesfortheManagementofDyslipidaemias.EuropeanHeartJournal2016;37:2999–3058.

6. DavidsonMH,SteinEA,BaysHE,MakiKC,DoyleRT,ShalwitzRA,etal.CombinationofprescriptionOmega-3withSimvastatin(COMBOS)Investigators.Efficacyandtolerabilityofaddingprescriptionomega-3fattyacids4g/dtosimvastatin40mg/dinhy-pertriglyceridemicpatients:an8-week,randomized,double-blind,placebo-controlledstudy.ClinTher2007;29:1354–67.

7. YokoyamaM,OrigasaH,MatsuzakiM,MatsuzawaY,SaitoY,OikawaS,etal.Effectsofeicosapentaenoicacidonmajorcoronaryeventsinhypercholesterolaemicpatients(JELIS):arandomisedopenlabel,blindedendpointanalysis.Lancet2007;369:1090–98.

8. SaitoY,YokoyamaM,OrigasaH,MatsuzakiM,MatsuzawaY,IshikawaY,etal.JELISInvestigators,Japan.EffectsofEPAoncoronaryarterydiseaseinhypercholesterolemicpatientswithmultipleriskfactors:subanalysisofprimarypreventioncasesfromtheJapanEPALipidInterventionStudy(JELIS).Atherosclerosis2008;200:135–40.

9. KotwalS,JunM,SullivanD,PerkovicV,NealB.Omega3fattyacidsandcardiovascularoutcomes:systematicreviewandmeta-analysis.CircCardiovascQualOutcomes2012;5:808–18.

10.HooperL,ThompsonRL,HarrisonRA,SummerbellCD,NessAR,MooreHJ,etal.Risksandbenefitsofomega3fatsformortality,cardiovasculardisease,andcancer:systematicreview.BMJ2006;332:752–60.

Soru 28– Trigliserit yüksekliğine bağlı pankreatit geçiren bir hastada yaklaşım ne olmalı?Dr. Alper Sönmez Gülhane Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Kliniği, Ankara

Akutpankreatitnedenleri arasındaalkolve safrataşındansonrahipertrigliseridemigelir.Gebelikteya-şananpankreatitleriniseenönemlinedenidir.Trigli-serit(TG)düzeylerinekadaryükseksepankreatitris-kiokadarartar.TG<500mg/dLolanlardapankreatitbeklenmezken,TG>1000mg/dLolduğundarisk%5,TG >2000 mg/dL olduğundaysa %10–20 düzeyin-dedir.TGyüksekliğinebağlıpankreatitgelişmesininnedeni, pankreatik lipazlar tarafınca yıkılanTG’denaçığaçıkanserbestyağasitlerininnedenolduğulipo-toksisitedir.

Klinik tablo: Hipertrigliseridemiye bağlı akutpankreatitin(HTGP)klinikprezentasyonudiğeretyo-lojikfaktörlerebağlıpankreatitlerdenfarklıdeğildir.Temelyakınmaşiddetlikarınağrısı,bulantıvekus-madır. Ancak HTGP olgularındaki klinik tablonun,başkaetyolojilerebağlıpankreatitleregörebirazdaha

şiddetliolduğunugösterenserilervardır.HTGPolgu-larıdiğeretyolojilerebağlıvakalaragöredahagençyaştadırlar. Bir akut pankreatit olgusunun anamne-zinde kontrolsüz diyabet, obezite, alkol alımı veyadahaöncesindeTGyüksekliğiöyküsününbulunması,etyolojidehipertrigliseridemininroloynayabileceğinidüşündürür. Pankreatit geçiren olguda hipertriglise-ridemiyi düşündürecek fizik bakı bulguları arasındaekstremiteekstansöryüzlerindeyeralaneruptifksan-tomlar, lipemi retinalis veyağlı karaciğer nedeniylegelişebilecek, hepatomegali sayılabilir. HTGP olgu-larında serum amilaz ve sodyum düzeylerinin TGyüksekliğinedeniyleolduğundandahadüşükçıkabi-leceğini de akılda tutulmalıdır.Ayrıca pek çok akutpankreatitolgusundatanısonrasıoralalımınkesilme-si nedeniyle şilomikronlar hızla metabolize olur veeğererkendönemdebakılmazsaTGdüzeyleridüşük


çıkabilir. Bu nedenle her akut pankreatit olgusundatanıanındaTGdüzeylerinebakılmalıveHTGPolgu-larınıngözdenkaçmasıönlenmelidir.

Tedavi yaklaşımı: Hipertrigliseridemiolduğubi-linenolgulardaenakılcıyaklaşım,TGyüksekliğinitedaviederekHTGPgelişmesiniönlemektir.TGdü-zeylerinormalsınırlaradoğruçekildiğizamanHTGPriskiortadankalkacaktır.Buamaçlakullanılabilecektedavilerarasındafibratlarbaştagelir.Fibratlarıtole-reedemeyenveyatekbaşınafibratlarlakontrolaltınaalınamayanolgulardaOmega-3yağasitleriveNiasindiğertedaviseçenekleridir.Ayrıcahiperşilomikrone-misiolduğubilinenolgulardadiyetlealınanyağlarınvebasitşekerlerinkısılmasıvedüzenliegzersizya-pılmasıdagereklidir.

Sözedilen tümbuönlemlerekarşınHTGPklini-ği ilehospitalizeedilenolgulardaöncelikleoralalı-mınkesilmesi,yeterlihidrasyonveağrıkontrolügibikonvansiyonelyaklaşımlarlaakutpankreatitinkliniktablosukontrolaltınaalınmalıdır.HTGPtanısıkoya-bilmekiçintanıkonarkonmazTGdüzeylerinebakıl-masıgereklidir.HTGPtanısıkonduktansonraiseTGyüksekliğinidüşürmekiçinspesifiktedaviyapılmalı-dır.BuradaöncelikliamaçTGdüzeylerinin<500mg/dLolmasınısağlamaktır.BöyleolgulardaTGdüzey-lerinidüşürmekiçinkullanılanyöntemlerarasındaensık uygulananlar arasındaAferez, İnsulin infüzyonuveHeparinizasyon sayılabilir.Bu yöntemleri birbir-leri ilekarşılaştıranbir randomizekontrollüçalışmaveya klinik rehber bulunmamaktadır. Bu nedenleHTGPtedavisihakkındakiyaklaşımlaruzmangörüş-lerinedayanmaktadır.

Plazmaferez: Plazmaferez,plazmanınbirmemb-ranyardımıylafiltreedilerekşekillielemanlardanay-rılması işlemidir. Plazmaferez ileHTGPolgusununayrılan plazmasının yerine albümin veya taze don-muşplazmakonarakdolaşımageriverilmesiileplaz-ma değişimi sağlanır. TG düzeylerinin >1000 mg/dLolduğu,serumlipazınnormalin3katındandahayüksek olduğu ve laktik asidoz, hipokalsemi veyaorganyetmezliğigibikliniktablonunşiddetiniişareteden bulguların olduğu olgularda vakit geçirmedenuygulananplazmaferezyaşamkurtarıcıolabilir.HerplazmaferezseansıTGdüzeylerindeyaklaşık%50–70 oranında azalma yapar. Her plazmaferez seansısonrasındaTGdüzeyleriniölçmekveTG<500mg/dL oluncaya kadar plazmaferez seanslarına devam

etmekuygunolacaktır.Plazmaferezsırasındaantiko-agulanolaraksitratkullanmanınheparinkullanmayagöredahaiyisonuçlarverdiğibildirilmektedir.Plaz-mafereznekadarerkendönemdeuygulanırsabekle-nenbaşarıokadaryüksekolacaktır.

İnsulin:İnsulininfüzyonu,özellikleserumglukozdüzeyiyüksekolan,aferezitolereedemeyenveyaafe-rezuygulamasıiçinteknikkoşullarınuygunolmadığımerkezlerdesıktercihedilenbiryaklaşımdır.İnsülin,biryandanlipoproteinlipazıaktiveederekserumda-kiTG düzeylerini düşürürken, öte yandan hormonaduyarlı lipazı inhibeederekyağdokusundanserbestyağasitlerinindolaşımasalınmasınıengeller.Tedavi-de0.1–0.3Unite/kg/saathızıylakristalizeinsulinbaş-lanır.Hipoglisemiyiönlemekiçin,kanglukozu150–200 mg/dL düzeylerine indiğinde, IV%5 Dekstrozeklenerek tedaviyedevamedilir. İnsulin infüzüyonusırasındaserumglukozdüzeylerinisaatlikolarakta-kipetmekvekanglukozdüzeylerinegöre infüzyonhızınıayarlamakuygunolur.İnsulininfüzyonuilege-nellikle1–2gün içindeTGdüzeyleridüşecektir.BusıradaTGölçümleri12–24saataraylatekrarlanır.TGdüzeyleri<500mg/dLoluncayakadar tedavi sürdü-rülmelidir.

Heparin: Heparin uygulamasının endotel yüze-yindekilipoproteinlipazıaktiveederekTGdüzeyle-rinigeçiciolarakazalttığıbildirilmektedir.Heparinintek başına veya insülinle birlikteHTGP tedavisindekullanıldığını bildiren çok sayıda olgu serisi vardır.AncakheparintedavisininHTGPolgusundakietkin-liğitartışmalıdır.Eldeedilenetkiningeçiciolduğuveheparininkaraciğerdehızlametabolizeolmasısonra-sındaTGdüzeylerininyenidenyükseldiğigözlenmiş-tir.Antikoagulanolarakkullanmakgerektiğindebilesitratlailgilisonuçlarınheparinegöredahaiyiolduğubildirilmiştir.BunedenleHTGPtedavisindeheparinuygulamasıgünümüzdegenellikleönerilmez.

Yoğun bakım sonrası hasta yönetimi: BirHTGPolgusunda,TGyüksekliğinenedenolabilecekikincilnedenlerdikkatlesorgulanmalı(alkolalımı,kontrol-süzdiyabet,hipotiroidi,morbidobezitevb)vetabur-cuedilirkenbunlarlailgiligereklitedavidüzenleme-leri yapılmış ve önlemler alınmış olmalıdır. HTGPgeçirmeden önce deTG yüksekliği olan (>500mg/dL)olgulardamutlakataburcusırasındaTGdüşürücütedavidebaşlanmalıdır.Fibratlarbuaçıdanöncelik-le tercih edilmeli, eğer fibrat tedavisi ile yeterli ba-


şarısağlanamıyorsa,Omega-3yağasitleriveNiasindekombinasyondaseçenekolarakkullanılmalıdırlar.KronikdönemdetekrarlayanHTGPolgularındaoraltedavilerileyeterlietkinliksağlanamıyorsa2–4haf-taaralarlatekrarlananplazmaferezuygulamasıdabirtedaviseçeneğiolarakkullanılabilir.Kronikdönemdehipertrigliseridemi tedavisi yapılan olgularda, yağ-dan ve direk emilen şekerlerden kısıtlı beslenmeninsağlanmasıvedüzenliegzersizyapılmasıgerekliliğivurgulanmalıdır.

Sonuç

• Hipertrigliseridemi,akutpankreatitlerinüçün-cü sıklıkta görülen nedeni olupTG düzeyleriarttıkça,HTGPriskiartar.

• Her akut pankreatit vakasında erken tanı içinTGdüzeylerinebakılmalıdır.

• HTGPtanıvetedavisiiçinyayınlanmışbirte-

davi rehberi yoktur. Bu nedenle günümüzdeHTGPtedavikararlarıolgubildirimleriveuz-mangörüşlerinedayanmaktadır.

• PlazmaferezHTGP tedavisinde en etkili yön-temdir. TG >1000 mg/dL, Lipaz düzeyi nor-malin3katındanyüksekve laktik asidoz, hi-pokalsemi veya organ yetmezliği gibi kliniktablonun ağırlığını işaret eden bulgular varsaacilplazmaferezuygulanmalıdır.

• Kanglukozdüzeyiçokyüksekseveyaplazma-fereztedavisitolereedilemiyorsainsulininfüz-yonuuyguntedaviyaklaşımıdır.

• Akutpankreatitatağısonrasıtaburcuedilenherolguda,TGyüksekliğinenedenolacakfaktörler(Alkol alımı,KontrolsüzDiyabet,Hipotiroidivb)kontrolaltınaalınmalıveoralTGdüşürücütedaviler(Fibratlar,Omega3yağasitleriveyaNiasin)başlanmalıdır.

Kaynaklar1. Scherer J, Singh VP, Pitchumoni CS, Yadav D. Issues in hypertriglyceridemic pancreatitis: an update. J Clin Gastroenterol

2014;48:195–203.2. DengLH,XueP,XiaQ,YangXN,WanMH.Effectofadmissionhypertriglyceridemiaontheepisodesofsevereacutepancreatitis.

WorldJGastroenterol2008;14:4558–561.3. GelrudA,WhitcombDC.Hypertriglyceridemia-inducedacutepancreatitis,Uptodate2017.www.uptodate.com.4. EwaldN.Hypertriglyceridemia-inducedacutepancreatitis.ClinLipidol2013;8:587–94.5. GubensekJ,Buturovic-PonikvarJ,RomoziK,PonikvarR.Factorsaffectingoutcomeinacutehypertriglyceridemicpancreatitis

treatedwithplasmaexchange:anobservationalcohortstudy.PLoSOne2014;9:e102748.6. AndersonF,ThomsonSR,ClarkeDL,BuccimazzaI.Dyslipidaemicpancreatitisclinicalassessmentandanalysisofdiseaseseverity

andoutcomes.Pancreatology2009;9:252–57.7. GuptaA,WosikJ,PhilipsS.Hypertriglyceridemia-InducedPancreatitis.JGenInternMed2016;31:252.8. AfariME,ShafqatH,ShafiM,MarmoushFY,RobertsMB,MinamiT.Hypertriglyceridemia-InducedPancreatitis:ADecadeof

ExperienceinaCommunity-BasedTeachingHospital.RIMedJ2015;98:40–3.

Soru 29– Trigliserit yüksekliğine karşı kimde aferez veya plazmaferez yapılmalı?Dr. Şengül Beyaz, Dr. Kubilay Ükinç#

Batman Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İç Hastalıkları Kliniği, Batman#Florence Nightingale Hastanesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Ünitesi, İstanbul

Özellikle trigliserit (TG) seviyelerinin serumda>500mg/dLdüzeylerindebaşlayanveartarakdevamedenakutpankreatitriskiönplanaçıkmaktadır.[1]BuseviyelerdeolanTGyüksekliğinin temel tedavisika-lorivelipit içeriğikısıtlıdiyetilebirliktefibratlarvenikotinikasitderiveleridir.Eğerhipertrigliseridemiyeikincilakutpankreatitgelişmişisehastanınklinikdu-rumunagöreoralalımkapatılıpparenteralçeşitlitedavi

endikasyonlarımevcuttur.[1]BunlarlayanıtalınamayanolgulardaTGdüzeylerini kandanuzaklaştırmayayö-nelikaferezveyadahasıkkullanılanplazmaferezyadadahateknikismiileTerapötikPlazmaDeğişimi(TPD)kullanılmaktadır. Aferez günümüzde ailevi hiperko-lesterolemi tedavisinde yeni yaygınlaşmaya başlayanbirazdahapahalıolanbiryöntemdir.FakatHTG’demidedahaçokplazmaferez/TPDkullanılmaktadır.


Asıl sorular ise HTG’de, TPD’nin yeri var mı?Dahaüstünmü?Nezaman?Nesıklıkla?kullanılma-lıdır?Busorularıtektekinceleyecekolursak;

1) TPD Ne kadar etkin?TGseviyelerinindüşme-siüzerineçokçeşitlioranverenrandomize-kontrollüolmayançalışmalarvar.TPDsonrasıTGseviyelerin-de yaklaşık %50–80 oranında düşme olmaktadır.[1] Fakataslaunutulmamalıdırkibudüşmeakutvegeçi-cidir.HTG’ninasıltedavisikalorikısıtlamasıvefibrattüreviilaçlariledesteklenmelidir.

2) TPD Ek faydası var mı?Evet.TGdüzeyleriniçokhızlıbirşekildedüşürür,bununyanındainflama-tuvarsitokinlerinazalmasınayolaçar.Plazmadeğişi-miilereplaseedilenplazmanıniçeriğindekilipopro-tein lipaz ve apolipoproteinler sirkülasyona geçerekTGseviyelerinindüşmesindeekbirfaydasağlar.[1]

3) Rutin HTG tedavisinde TPD’nin yeri ne ol-malı?Tabiikiöncelikdiyetvefibratbazlıtedaviler.RutinuygulamadaTPD’ninHTG’ninrutintedavisin-deyeriyok.Fakatbazıözelveözellikliacilve/veyatedaviye refrakter durumlarda TPD önemli bir yertutabilir. HTG’ye ikincil gelişen pankreatit durum-larında randomize ve kontrollü olmayan çalışmalarincelendiğinde,[2,3] semptomlarınbaşlamazamanındabileTPDbaşlanmışolsahernekadardahahızlıTGkontrolüyapsadaerken,geçkomplikasyonlarınge-

lişimindeveyaAPACHEIIskorlarındabirfarkgöz-lemlenmemiştir.[3]

4) HTG tedavisinde ne zaman TPD uygulanmalı?• MaksimumdozilaçvediyetedirençliHTG’de;

TGdüzeyi≥1000mg/dLise,• HTG’yebağlıakutpankreatitgeçirenhastaya,

erkendönemde(ilk48saatiçinde)başlanmasıdahayararlıolabilir,

• GebeliktefizyolojikolarakTGdeğerleri1–1.5katartar.Gebelikteendikasyonları;

– İlaçvediyeterefrakterHTG’ligebe(TGdüze-yi≥1000mg/dL)

– HTG’yebağlı akut pankreatit geçirengebelerveburiskitaşıyanlar

5) Ne sıklıkta TPD uygulanmalı?[1]

Yukarıdasayılanendikasyonlardahilinde;Volüm:1–1,5ltcivarındadeğişimyapılmalıReplasman sıvısı:Albumin,plazmaSıklık: Hastanın kliniğine ve TG düzeyine göre1–3günboyunca.Profilaksi: yukarıdaki durumlarda TG<150 mg/dLtutacakşekilde2–4haftada.

Kaynaklar1. SchwartzJ,PadmanabhanA,AquiN,BalogunRA,Connelly-SmithL,DelaneyM,etal.Guidelineson theUseofTherapeutic

ApheresisinClinicalPractice-Evidence-BasedApproachfromtheWritingCommitteeoftheAmericanSocietyforApheresis:TheSeventhSpecialIssue.JClinApher2016;31:149–62.

2. ChenJH,YehJH,LaiHW,LiaoCS.Therapeuticplasmaexchangeinpatientswithhyperlipidemicpancreatitis.WorldJGastroen-terol2004;10:2272–4.

3. GubensekJ,Buturović-PonikvarJ,Marn-PernatA,KovacJ,KnapB,PremruV,etal.Treatmentofhyperlipidemicacutepancreatitiswithplasmaexchange:asingle-centerexperience.TherApherDial2009;13:314–7.

Soru 30– Hipertrigliseridemi saptanan gebede tedavi yaklaşımı nasıl olmalı?Dr. Banu Şarer YürekliEge Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji Bilim Dalı, İzmir

Gebeliktehormonaldeğişikliklersonucundaserumtrigliserit(TG)düzeyleri2–4katkadarartaramage-nellikle300mg/dL’ninüzerineçıkmaz.Gebelikteöst-rojenetkisiilelipoproteinüretimiartar.Gebeliğin2.ve3.trimesterındaartanöstrojenlipogeneziarttırırvehepatiklipazaktivitesinibaskılar.Yüksekinsanpla-

zentallaktojen(hPL)sonuculipoproteinlipaz(LPL)aktivitesiazalırveyağdokusundalipolizartar.[1] Böy-leliklehepatikTGsenteziiçingerekliyağasitleriart-mış olur. Gestasyonel hipertrigliseridemi (G-HTG)içinriskfaktörleriobezite,kiloalımı,hipotiroidi,di-yabet, glukortikoid kullanımı ve antikonvülzan ilaç


kullanımıdır. Gebelikteki yağ metabolizmasındakideğişikliklereekolarakalttayatangenetikanormal-likolmasıhalindeTGdüzeylerindeciddiyükselme-ler olabilir.Genellikle plazmaTG düzeyinin >1000mg/dLolmasıciddiG-HTGolaraktanımlanmaktadır.LPLgenmutasyonu,aporlipoprotein(Apo)-CIImu-tasyonu,Apo-Evaryantlarıciddihipertrigliseridemiyitetikleyecekgenetik faktörlerdir.Kontrolsüzdiyabetveobezitegibi ikincilfaktörlerleTGdeğerleriartar.Toplumbazlıkohort çalışmada;gebeliğinerkendö-nemlerindeki artmışTGdüzeylerinin (>250mg/dL)gebeliğin indüklediği hipertansiyon, preeklempsi vebüyükdoğumağırlığınayolaçtığıgösterilmiştir.[2]

G-HTG için kılavuz olmamakla birlikte önerilerolguraporlarındakigözlemleredayanmaktadır.Mul-tidisiplineryaklaşımönemlidir.Diyettedavisihipert-rigliseridemitedavisinintemelinioluşturur.

Düşük yağ içerikli beslenme, omega-3 asid etil esterleri ve MCT nütrisyonel desteği

Tedavinin temelini oluşturan düşük yağ içeriklidiyettir.Toplamdoymuşvedoymamışyağın,günlükkalorialımının%20’sindendahafazlaolmayacakşe-kildekısıtlanmasıdır.Bazıhastalarda;LPLveyaApo-CIIeksikliğiolanlardayağkısıtlamasıgünlükkalorialımının%10’undan azolacak şekildedahakatı birşekilde yapılabilir. Bu kısıtlama sonucu günlük alı-nanyağ20–40gr şekildeolmuşolur (ortalamabatıdiyetindekigünlükyağalımı120gr).Ancakyağalı-mıaçısındanbukadarkısıtlayıcıbeslenmeyeuymakzorolabilir.Bazıolgulardabubeslenmeningözetimaltındasağlanabilmesiiçinhospitalizasyongerekebi-lir.[2]Yağkısıtlayıcıdiyetleyeteri kalori alınmamasıannedekilokaybınave istenmeyenperinatal sonuç-lara neden olabilir. Bazen de yağın kısıtlanması ilekarbonhidratalımıartabilirvebudaparadoksikola-rakaçlıkTGdeğerininartmasınanedenolabilir.Buaçıdanuygunbeslenmeninsağlanabilmesiiçinuzmandiyetisyenkontrolündebuönerilerinyapılmasıveta-kibiönemlidir.G-HTGolanlardadenovohepatikyağasidiveTGsenteziniarttıracağıiçinyüksekglisemikiçerikliyiyecekler;rafineşekerler,yüksekfrüktoziçe-rikliyiyeceklerkısıtlanmalıdır.[2]

Kısıtlanmışyağalımı annedeve fetüsteomega-3veomega-6esansiyelyağasitlerinin(EYA)(linoleikasit ve alfa-linoleik asit) ve aynı zamanda omega-3uzun zincir çoklu doymamış yağ asitlerinin (LC-PUFA) [eikosapentaenoik asit (EPA) ve dokosahek-

saenoikasit (DHA)] eksikliğineyol açabilir.Uzmanpanellerinde, gebe ve emziren anneler için ortalamaDHA ve EPA’nın toplam olarak 300–650 mg/gündozundaalınmasıgerektiğibelirtilmiştir.[2]Anne içinEYAeksikliğininbelirtilerihafif,ancakfetüsteDHAeksikliğibeyinvegözgelişimi ile ilgili problemlereyol açabilir. EPA ve DHA olarak omega-3 asid etilesterler, 2 gr/gün ve üzerinde dozun TG seviyesinidüşürücüetkisivardır.[2]Omega-3yağasitlerihepatikTGsenteziniazaltırlar.Karaciğerdevekastayağasidioksidasyonunuarttırırlar.ArtmışLPLaktivitesiyleTGiçerenlipoproteinlerazalır.Klinikolarakomega-3asitetilesterlerinTGdüzeyini3–4gr/gündozunda,%25–30oranındaazalttığıbilinmektedir.[1]Nakaoveark.[3] yayınladıkları 4 vaka serisi incelendiğinde EPA’nın600–1800mg/günolarakbaşlangıçdozundaverildiğiveTGdeğerinegöre4500mg/gün’eçıkıldığıgörül-müştür.Dörtvakada,EPAbaşlanmadanöncekiTGde-ğerlerininsırasıyla;782mg/dL,531mg/dL,336mg/dLve342mg/dLolduğugörülmüştür.Uzmanönerile-rinegöreomega-3yağasitlerinin,TGdüzeyi500mg/dLaltındaveüstündebaşlanabildiğidikkatçekmekte-dir.EPA,gebeliğin15–27.haftaları arasındabaşlan-mıştır.Doğumunbaşarıylageçtiğivefetüsteherhangibir sorunolmadığıgörülmüştür.EPA içinmajöryanetkiantitrombositeretkisindendolayıkanamayame-yilyaratmasıdır.DoğumayakınEPAtabletinkesilme-siönerilmiştir.[4]Literatürde,Satoveark.[4]tarafındanyayınlanan,EPAverilmiş olan bir gebede 37. hafta-dadoğumgerçekleşmişvefetüsterespiratuardistresssendromu(RDS)gelişmiştir.Literatürebakıldığında;omega-3çokludoymamışyağasiditakviyesininpla-seboilekarşılaştırıldığıgebelerdeyapılançalışmada;omega-3 alangruptaRDS%13.9, plasebogrubunda%8.7oranındagözleniyor(RR:1.6,p=0.019).[5]Diğerbirçiftkörrandomizeplasebokontrollüçalışmadaiseomega-3yağasitleriningebedekullanımıngüvenilirolduğugösterilmiştir.[6]

NütrisyoneldestekolarakortazincirliTG[middlechain triglyceride(MCT)]eklenmesidedüşünülebi-lir. MCT verilmesi ile gerekli kalorinin sağlanmasıiçinkarbonhidrat içeriğininarttırılmasınagerekkal-maz.MCTile8.3kcal/gsağlanırken,buorankarbon-hidratiçin4kcal/gr’dır.UzunzincirTG’lerinaksineMCT,serumTGdüzeyiniarttırmaz.MCThızlıcaincebarsaktanemilirvedoğrudanportalvenaracılığıylakaraciğere enerji kaynağı olarak oksidasyon işlemiiçin gönderilir. MCT absorpsiyonunda şilomikrona


ihtiyaçolmazvesirkülasyonaşilomikronsalınımıte-tiklenmez.MCT içeren emülsiyonların verilmesiylefetüsteherhangibirsorunolmadığı literatürdebelir-tilmektedir.[2]

Parenteral nütrisyon ve insülin

KısasüreliyatışveparenteralnütrisyonhızlıcaTGdüşüşünüsağlayabilir.KısadönemdeakutolarakTGdüzeyini düşürmek için insülin infüzyonu verilebilir.Sadecehiperglisemisiolanlardadeğil,hiperglisemiol-

madandainsülintedavisiLPL’ıaktiveeder.Hipergli-semiyidedüzelterekLPL’ıaktiveetmişolur.İnsülininhiperglisemikG-HTG’defaydalıolduğugörülmüştür.G-HTG’yebağlıakutpankreatitiönlemekiçininsülinverilenvakaraporlarıliteratürdebulunmaktadır.Ögli-semikG-HTG’deönerilmemektedir.[1]

Heparin

G-HTG’deheparinkullanımınaaitvakaraporlarıvardır.Heparininetkisi,endoteldenLPL’ınsalınması-

Tablo 1. Gestasyonel hipertrigliseridemide tedavi seçenekleri

Etki mekanizması Avantaj DezavantajMetod ve dozYağdan fakir diyet

Gözetim altında oral alımın kesilmesi(%5Dx veya TPN)

Omega-3 (3-4 g/gün)

MCT 10-30 g/gün

FibratlarGemfibrozil 600 mg günde 2 kez, fenofibrat 145-200 mg günde tek kez

Niasin (1500-300 g/gün)

Insulin

Plazmaferez

Ekzojen yolak içingerekli substratın ↓

Oral KHO alımı İV alıma göre daha fazla TG artışına neden olur

Lipogenezi baskılarYağ asitlerininoksidasyonunu arttırırLPL’yi aktive ederInce barsaktan hızlı emilim, portal ven aracılığıyla direkt karaciğere geçişŞM oluşmamasıIzokaloroik diyette KHOoranının artmasını engellerLPL aracılı VLDL partikül-lerinin katabolizmasını ↑PPAR alfa üzerinden tran-skripsiyon regülasyonuApo-CIII ekspresyonunu azaltarak Apo-B ve VLDL üretimini azaltır

Yağ dokudan yağ asidi salınımını inhibe ederYağ asitlerirnin hepatik beta oksidasyonunu stimüle eder

Güçlü ve hızlı LPL aktivatörü

TG’den zengin lipoprotein-lerin hızlıca sirkülsasyondan uzaklaştırılması

TG düşürmede etkili

Diyet uyumunu artırmak üzerehastanede gözetim imkanıKalori eksiğinin yerine konulması

TG düzeyinde %25-30↓DHA, EPA gibi yağ asitlerininyetmezliği önlenir

Daha fazla kalori (8.3kcal/gMCT-4.0 kcal/g KHO için)Fetal beyin gelişimi üzerinde olumlu etki

TG düzeyinde yavaş, etkin ↓Genotipe bağımlı olarak farklı derecede etki görülebilir

Eksikliğinde gebelikte olumsuz etkiler yaratır.

Hızlı TG düşürücü etki

Hızlı TG düşürücü etki

Uyum sorunuEYA eksikliğiIzokalorik diyetle paradoksik TG ↑Hastaneye yatış imkanı olmaması

Kötü tat, hafif GI yan etkilerTG’i hızlıca düşürmezAkut tabloda etkili değildir

GI yan etkiler (diyare, karın şişliği gibi)

Gebelikte güvenilirliği tartışmalı Akut tabloda TG değerinde hızlı düşüş sağlamazGemfibrozil ile ilgili vaka raporları var, yan etki görülmemiş

Gebelik ve emziren annedeönerilen üst limit 30 mg/gün.Hiperlipidemi için çok daha yüksek dozToksisite bilinmemektedir

TG: Trigliserit; KHO: Karbonhidrat; EYA: Esansiyel yağ asidi; LPL: Lipoprotein lipaz; DHA: Dokosaheksaenoik asit; EPA: Eikosapentaenoik asit; MCT: Orta zincir trigliserit-middle chain triglyceride; ŞM: Şilomikron; VLDL: Çok düşük dansiteli lipoprotein.

Hipoglisemi riskiÖglisemik gebelerdeönerilmemektedirUlaşılabilirlik kısıtlıMaliyetKateter enfkesiyonu veya trombozuGeçici etki


nısağlamakşeklindedir.KanamayanetkisivegeçicietkisindendolayıheparinG-HTG’detercihedilmez.[1]

Fibrat ve niasin Hipertrigliseridemi tedavisindeana ilaçlardır,an-

cak gebelikte kullanımı çelişkilidir. Fibrat ve niasingebeliktekullanımınayönelikkategoriColarakbelir-tilmektedir.Gemfibrozil, fenofibratveniasininciddiG-HTG’dekullanılmasınadairvakaraporlarıvardır.[7]Buvakalardabelirginyanetkigörülmemiştirveilktrimestersonrasıbaşlanmıştır.Niasin2-3gr/gündo-zundaTGdüzeyinidüşürmek için etkili olmaktadır.Diyettedavisiilebirliktefibratveniasinverilenvaka-lardaTGdüşüşüyeterliolmamışvakalarakutpankre-atitgeçirmişlerdir.Builaçlarınetkisiyavaşbaşladığıiçin ciddi hipertrigliseridemi vakalarında pankreatitriskinedeniylehızlıdüşüşüsağlamakamacıylabaşkastratejilereihtiyaçvardır.

PlazmaferezPlazmaferez hipertrgliserideminin ciddi oldu-

ğu durumlarda düşünülebilir. Amerikan AferezTopluluğu’nagörehipertrgliseridemikpankreatitiçinplazmaferez kategori III olarak belirtilmiştir.[8] Buamaçla plazmafereze yönelik öneriler bulunmamak-labirliktebilgilervaka raporlarıdüzeyinde tecrübe-yedayanmaktadır.GenellikleTGdeğeri>1000mg/dLolmasıakutpankreatitenedenolabilirancak,akutpankreatitiçintambireşikTGdeğeribulunmamak-tadır.AkutpankreatitdahadüşükTGdüzeylerindedegörülebilir. Ciddi hipertrigliseridemi durumlarındaTGdeğerinihızlıcadüşürecektedavimodalitesineih-tiyaçvardır.

Plazmaferezinbaşlangıçzamanıvetoplamaferezseansıileilgililiteratürdefarklıdeğerlervardır.Vakaraporlarındagöreplazmaferez16–33.gebelikhafta-larındave3–27arasındadeğişenseanssayısındauy-gulanmıştır.[2]LiteratürdeG-HTG’yebağlıpankreatitvakalarınınyanısırapankreatitiönlemekiçinplazma-ferez uygulanmış vakalar da bulunmaktadır.[9] Vaka

Tablo 2. Gestasyonel hipertrigliseridemi yönetimi

Gebelik planı öncesi • Ilk trimesterdeki teratojenik etki bilinmediğinden lipit düşürücü ilaçların kesilmesi • İkincil nedenlerin kontrolü (TG arttıran) • Gebeliğin planlanması ile birlikte diyet önerilerinin verilmesiGebelik döneminde • Multidisipliner yaklaşım • Yağdan fakir diyet ve nütrisyonel destek (omega-3 ve MCT) • Gebelik dönemine göre gerekli kalorinin sağlanması • Total günlük yağ alımı total kalorinin %20’sinden az olmalı. TG düzeyine göre daha fazla kısıtlama gerekebilir (%10’dan daha az yağ alımı) • Gerekli esansiyel yağ asitlerinin alındığından emin olunmalı (LA %2-6, ALA %0.7; 4.4-13 g/gün ve 1.4 g/gün, sırasıyla) min 300 mg EPA ve DHA ideal olarak 500-650 mg. • Makronutrientlerin yeterli alındığına emin olunmalı (KHO %45-65, protein %10-35) • Yüksek glisemik indeksli ve yüksek früktoz içerikli besinlerden kaçınılmalıGebelik döneminde diyet tedavisinin yeterli olmaması halinde • Insulin (hiperglisemik ise) • Heparin önerilmemektedir • İlk trimester sonrası fibratlar düşünülebilir (hastayı bilgilendirerek ve olurunu alarak) • TG düşüşünün sağlanamadığı ve akut tabloda plazmaferez • Gerektiğinde TG kontrolü ve pankreatiti önlemek için hospitaliziasyonDoğum için optimal zamanlama konusunda kesin bilgi yok. Fetal gelişime ve anne için akut pankreatit riskine göre en-dokrinolog ve doğum doktoru ile birlikte ortak karar verilmeli.TG: Trigliserit; MCT: Orta zincir trigliserit-middle chain triglyceride; LA: Linoleik acid; ALA: Alfa-linolenik asit; DHA: Dokosaheksaenoik asit; EPA: Eikosapen-taenoik asit.


raporlarınagöretekplazmaferezseansınınTGdeğe-rini %66–83 düzeylerinde düşürdüğü görülmüştür.[10]Ciddihipertrigliseridemi (>1000mg)pankreatitesebepolabilirancakgüvenliTGdüzeyigebeyeözelbelirlenmelidir. Plazmaferezin etkisi TG’den zenginlipoproteinlerin kandan uzaklaştırılması yönündedir.Akutpankreatitdöneminde inflamatuarmaddelerdekandanuzaklaşacağıiçinplazmaferezinolumluetkisigörülmüşolur.Ancak,TGdüzeylerininseanssonrasıhızlaeskiyüksekdüzeyinedönmesideseanssıklığı-nınvesayısınınyüksekolmasınıgerektirmektedir.

Plazmaferezinannevefetüsüzerindeolumsuzbiretkisi bildirilmemiştir.Aferez kateterlerinin enfeksi-yonuvetrombozuilekarşılaşılabilir.

Sonuçolarak,G-HTG’deuygunbeslenmetedavi-si,temeltedaviyöntemidir.TGdüzeyi200–500mg/dL aralığında diyet önerilerine, omega-3 ve MCTnütrisyoneldestekeklenebilir.TGdeğeri500mg/dLüzerinde,yeterlikontrolünsağlanabilmesiiçinilaçlar,insülintedavisiveplazmaferezdiğertedaviseçenek-lerinioluşturmaktadır(Tablo1ve2).

Kaynaklar1. GoldbergAS,HegeleRA.Severehypertriglyceridemiainpregnancy.JClinEndocrinolMetab2012;97:2589–96.2. WongB,OoiTC,KeelyE.Severegestationalhypertriglyceridemia:Apracticalapproachforclinicians.ObstetMed2015;8:158–67.3. NakaoJ,OhbaT,TakaishiK,KatabuchiH.Omega-3fattyacidsforthetreatmentofhypertriglyceridemiaduringthesecondtrimes-

ter.Nutrition2015;31:409–12.4. SatoS,OhkuchiA,KawanoM,IwanagaN,FurukawaY,MatsumotoH.Effectofeicosapentaenoicacidagentonaggravatedhyper-

triglyceridemiaduringpregnancy.JObstetGynaecolRes2013;39:1541–4.5. HarperM,ThomE,KlebanoffMA,ThorpJJr,SorokinY,VarnerMW,etal.Omega-3fattyacidsupplementationtopreventrecurrent

pretermbirth:arandomizedcontrolledtrial.ObstetGynecol2010;115(2Pt1):234–42.6. DunstanJA,SimmerK,DixonG,PrescottSL.Cognitiveassessmentofchildrenatage2(1/2)yearsaftermaternalfishoilsupple-

mentationinpregnancy:arandomisedcontrolledtrial.ArchDisChildFetalNeonatalEd2008;93:45–50.7. AbuMusaAA,UstaIM,RechdanJB,NassarAH.Recurrenthypertriglyceridemia-inducedpancreatitisinpregnancy:amanagement

dilemma.Pancreas2006;32:227–8.8. SchwartzJ,WintersJL,PadmanabhanA,BalogunRA,DelaneyM,LinenbergerML,etal.Guidelinesontheuseoftherapeutic

apheresisinclinicalpractice-evidence-basedapproachfromtheWritingCommitteeoftheAmericanSocietyforApheresis:thesixthspecialissue.Wang52.JClinApher2013;28:145–284.

9. SivakumaranP,TabakSW,GregoryK,PepkowitzSH,KlapperEB.Managementoffamilialhypertriglyceridemiaduringpregnancywithplasmaexchange.JClinApher2009;24:42–6.

10.Scherer J1, Singh VP, Pitchumoni CS, Yadav D. Issues in hypertriglyceridemic pancreatitis: an update. J Clin Gastroenterol2014;48:195–203.

Soru 31– Çocuk ve adolesanlarda trigliserit değerleri neden artar?Dr. Mahmut ÇokerEge Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Metabolizma-Beslenme Bilim Dalı, İzmir

Çocuk ve adolesanlarda birincilhipertrigliseridemi nedenleri nelerdir?

1. Lipoprotein lipaz eksikliği

Serumtrigliserit(TG)değerinin500mg/dLolma-sı,genelliklekalıtsalmetabolizmahastalığınınhaber-cisidir. Lipoprotein lipaz (LPL) enzim eksikliği vebuenziminaktivatörüolanapolipoprotein (apo)CIIeksikliği,bugrubunenbilinenörnekleridir.Klinikleri

birbirlerine çok benzer. 1:500.000–1:1.000.000 gibiçok düşük sıklıkta görüldükleri bildirilmesine kar-şın, akraba evliliklerinin oldukça yüksek görüldüğüülkemizde, daha sık karşılaşılmaktadır. Çocuklardabüyüme geriliği, hepatosplenomegali ve pankreatitataklarıiletanınır.ÇokyüksekşilomikronveVLDLartışı,10.000mg/dL’yedekulaşabilenTGdeğerlerinenedenolur.Budenliyüksekdeğerlerdederideerüptifksantomalaravepankreatitataklarınayolaçar.Sütço-


cuklarındaisehuzursuzluk,büyümedegerilik,birikenlipit fraksiyonlarına bağlı olarak hepatomegali veyahepatosplenomegali görülür.[1] Çocukluk dönemindebutürbulguveyakınmalarayolaçanpekçokhastalıkolduğundan;ayırıcıtanıamaçlılaboratuvaranalizleriiçin alınan kan örneğinin lipemik olması (süt görü-nümünde) uyarıcı bir bulgudur.[2] Bebeklerde diffüzpapüler döküntü (gövde, baş, yüz, ekstremitelerinpalmarvedışyüzeylerinde)görülür.Özellikledökün-tülühastalıkaçısındanayırıcıtanıyapmagerekliol-duğunda,hipertrigliseridemiaklagelmelidir.Bebeğinhuzursuzluğuolmasıdışındadiğerenfeksiyonbulgu-larınınolmamasıuyarıcıolmalıdır.[3]

LPLenzimiveapoC-II,kapillerendotelluminalyüzeydeetkilerinigöstererekdiyetkaynaklişilomik-ronvehepatikkaynaklıVLDLiçindekitrigliseritler-denserbestyağasidlerininayrılmasınısağlar.Enzimveyakofaktördeyetersizlik,kandaşilomikronbiriki-mineyolaçar.Butabloya“ailevişilomikronemisend-romu”denmesininnedenibudur.KanTGdeğerlerininartışıyanısıraHDL-kolesterolveLDL-kolesterolde-ğerlerindedüşmeyeyolaçar.Sütçocuklarında10.000mg/dL’yedekulaşankanTGdeğerlerigörülür.[1,4]

LPL enzim kompleksini kodlayan genlerde olu-şanmutasyon gösterilerek tanı doğrulanır.LPLgeni10ekzondanoluşurvekromozom8p22yerleşimlidir.Mutasyonlar,geninkatalitikkodlayıcıbölgesiolanek-zon3,5ve6’dadahasıkgörülür.LPLenzimaktivas-yonuölçümüdeyapılabilir.Bunayönelikintravenözheparinuygulamasıardından;normalapoCIIvedüşükLPLenzimaktiviteölçümügörülür.[4]

2. Genetik hiperlipidemiler içindehipertrigliseridemi tabloları:

Ailevikombinehiperlipidemi;pediatrikhiperlipi-demikliniklerindeoldukça sıkgörülür, ailevihiper-kolesterolemiye göre özellikle adolesanlarda üç katdaha fazla sıklıkta rastlanır. Temel patoloji; karaci-

ğerdeVLDL-kolesterolveapoB-100üretimfazlalığı,adipozdokudayağasit tutulumundaazalmaveşilo-mikron kalıntılarının klirensinde azalmadır.YüksekTG,normal-yüksekLDLvedüşükHDLdeğerlisap-tanır.Obezlerdesıkgörülmesi,normalağırlıktakihas-talardatanıgecikmesineyolaçabilir.Kardiyovaskülerriskaçısındanaileselözelliğiolanadolesanlardakanlipitdeğerlerininkontrolü,koruyucuhekimlikaçısın-danönemlidir.

Ailevi hipertrigliseridemide karaciğerde VLDL-kolesterolüretimfazlalığıdır,çocukveadolesanlardaazrastlanır.Erişkindönemedekgeneldeasemptoma-tiktir.

Disbetalipoproteinemi; apoE geninde homozigotmutasyonsonuculigantgöreviyaptıklarıatıklipitpar-tiküllerinin (örneğin şilomikronlar, VLDL) metabo-lizmalarının bozulması sonucu gelişir. Çocukluk yaşgrubundakantoplamkolesterolveTGdeğerleriartar,ancaknormalveyadüşükLDLveapoBdeğerlerisap-tanır.Fizikbakıdaderideksantomlararastlanabilir.[4]

3. Diğer birincil hipertrigliseridemi nedenleri:

Birincil hipertrigliseridemilerin diğer nedenleriolarakapoAVeksikliği,anjiyopoietin3-4-5eksikliği,glikozilfosfotidilinozitol zenginHDL bağlayıcı pro-tein Ieksikliği, lipazmaturasyonfaktöreksikliğidesayılabilir.[1]

Çocuk ve adolesanlarda ikincilhipertrigliseridemi nedenleri nelerdir?İyikontrollüolmayandiyabetesmellitus(tip1veya

2),endojenveyaekzojenkaynaklıobezite,metaboliksendrom, endokrinopatiler (örneğinhiperkortisolizm,hipotiroidizm), kullanılan ilaçlar (örneğin antipsi-kotikler, akut lösemi tedavisinde asparaginaz), renalhastalıklar (nefrotik sendrom), doğuştan metabolikhastalıklar(örneğinglikojendepohastalığı);ikincilhi-pertrigliseridemiörnekleriolarakverilebilir.[5,6]

Kaynaklar1. RamaswamiU,HumphriesSE.Inbornerrorsoflipoproteinmetabolismpresentinginchildhood.In:SaudubrayJM,Baumgartner

MR,WalterJ(eds).InbornMetabolicDiseases,DiagnosisandTreatment,6thEdition.SpringerBerlin,Heidelberg2016.p.445–53.2. AnisowiczSK,AbadieJM.Six-month-oldboywith“milky”serum.ClinChem2015;61:1441–3.3. HoganA,FearonD,BenedictFT.Case2:Diffusepapulopustularrashinan11-week-oldboy.PediatrRev2016;37:215–7.4. ShahAS,WilsonDP.Primaryhypertriglyceridemiainchildrenandadolescents.JClinLipidol2015;9:20–8.5. BlackettPR,WilsonDP,McNealCJ.Secondaryhypertriglyceridemiainchildrenandadolescents.JClinLipidol2015;9(5Sup-

pl):29–40.6. deFerrantiSD,CreanS,CotterJ,BoydD,OsganianSK.Hypertriglyceridemiainapediatricreferralpractice:experiencewith300

patients.ClinPediatr(Phila)2011;50:297–307.


Soru 32– Çocuk ve adolesanlarda hipertrigliseridemi tanısı nasıl konur, nasıl yönetilir?Dr. Ebru CandaEge Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Metabolizma-Beslenme Bilim Dalı, İzmir

Çocuk ve adolesanlarda serum trigliseritdeğerleri nasıldır?

Trigliserit(TG)yüksekliğiniveağırlığınıbelirle-medeTablo1yolgöstericidir.[1]

Çocuk ve adolesanlarda trigliserit değerleri neden artar?

Çocuk ve adolesanlarda görülen hipertrigliseri-demilerinnedenleribirincilve ikincilolarak ikianabaşlıktaincelenebilir.İkincilnedenlerçokbüyükbirgrubuoluşturur.Doğuştanmetabolikhastalığabağlıolaraklipoproteinmetabolizmasındagörevlienzimvetaşıyıcıproteinleringenetik temellieksiklikleridahaenderolupbirincilgrubunuoluşturur.Birincilgrubuoluşturan hastalıkların yönetiminin zorluğu, yaşamıtehdit eden kliniğin oluşması ve koruyucu hekimlikçerçevesindeailebireylerinindeğerlendirmegerekli-liği;konuyuönemlikılmaktadır.[2]

Her zaman klinik bulgu vermemesi nedeniyle,sağlıklı çocuklarda da lipit tarama programı gelişti-rilmiştir.Eğerdahaöncebuyöndelaboratuvaranalizigerçekleştirilmemişise9–11yaşlarında,kanlipitta-ramasıyapılmasıönerilir.[3]

Trigliserit yüksekliğinin komplikasyonlarınelerdir?

Çocukluk yaşlarında görülen ve iyi tedavi edile-meyenhastalarda,özellikleailevikombinehiperlipi-demivedisbetalipoproteinemidurumlarında,erişkindönemde kardiyovasküler hastalık görülme olasılığıartabilir.İkincilnedenlerebağlıhipertrigliseridemileriçinörneğinobeziteveyadiyabetesmellitus içinbuorançokdahafazladır.[1,4]

Pankreatit, hipertrigliserideminin en bilinen

komplikasyonudur.Mekanizmatamaçıklanamamak-la beraber, şilomikronların pankreas damar yatağınıbozmasıveardındangelişenenflamasyonlailişkilen-dirilir. Özellikle lipoprotein lipaz eksikliğine bağlıgelişenailevişilomikronemihastalarınınbirbölümü,yaşamlarının ilk10yılındapankreatit ataklarınede-niyle tanı alırlar. İzlem sürecinde, tedavi uyumu iyiolmayanhastalardaoldukçasıkgörülür.DiğerbirincilveikincilnedenlikliniktablolardakanTGdeğerleri-ninçokyüksekolmamasınabağlıolarak,dahaazgö-rülür.Pankreatitataklarındankorunmada,kanTGdü-zeylerinin500mg/dLaltındatutulmasıhedeflenir.[1,4]

Trigliserit yüksekliği nasıl tedavi edilir?

Hipertrigiseridemininnedeninebakılmaksızındi-yet(yağdanfakir,basitkarbonhidratkısıtlı,omega3destekli), büyümeninkontrolü (obezitedenkaçınma,mineral–vitamineksiklikleriniönleme),sigaraalış-kanlığındankorunmavedüzenlispor;tedavinintemelbasamaklarıdır.Ancak, doğuştan metabolik hastalıknedenlihipertrigliseridemilerdetedaviyeyanıtgüçtürvedeğişkenlikgösterir.

Tedavide beslenme en önde gelen basamaktır.Özellikle birincil hipertrigliseridemilerde; diyet içe-riğindeki yağmiktarının (özellikle doymuş ve transyağları) toplam kalorideki paylarını %10–15’e dekazaltmak önemlidir. Hastaların izleminde anemi vevitamin eksiklikleri açısındankontrolügerekir.Ortazincirli(10–12karbonlu)TG’lerinyiyeceklereeklen-mesi,beslenme tedavisinindiğerönemlibileşenidir.Portal sistemde doğrudan absorbe edilebilmeleri vekaraciğere transport için şilomikronlara gereksinimduymaması nedeniyle, hipertrigliseridemi tedavisin-de yer alır. Süt çocuklarında bile pankreatit oluşmariskinibelirginderecedeazaltır.İntestinalmukozada

Tablo 1. Çocuk ve adolesanlarda normal ve patolojik trigliserit değerleri (mg/dL)[1]

Yaş (yıl) Normal Sınır Yüksek Çok yüksek Ağır Çok ağır

0–9 <75 75–99 100–499 500–999 1000–1999 ≥200010–19 <90 90–129 130–499 500–999 1000–1999 ≥2000


oluşanortazincirli(MCT)yağasitlerialbüminebağ-lanarak karaciğere gelir ve orada beta oksidasyonlaketonlara dönüşür. Gastrointestinal yakınmalara yolaçması,bazıhastalardakullanımzorluğunayolaça-bilir.Sayılanmekanizmalarnedeniyleasidoz,ketoz,hipolbüminemidurumlarındakullanılamaz.[5]

Diyet tedavisineyanıtalınamadığıdurumda, lipitdüşürücüilaçlargündemegelir.Adolesanlarda,özel-likledeçocuklardadeneyimkısıtlıdır,ayrıca10yaşaltındaki çocuklardakullanılamaz.Fibrik asit türev-leri(fenofibrat,gemfibrozil),niasin;TGdüzeylerindedeğişken oranlarda düşme gerçekleştirebilir.[1] Uzunzincirliomega3yağasitlerininkullanımı(ekozopen-

taenoik asit, dokozahekzaenoik asit) ile yarar eldeedilir.Çokağırolmayanhipertrigliseridemilerde(se-rumdüzeyleri150–1000mg/dL),3–4g/güngibiyük-sekdozlardakullanıldığında,serumTGdeğerlerinde%25–30 düzeyinde azalma gerçekleştiği adolesan-lardagösterilmiştir.BuolumluetkiyihepatikVLDLsekresyonunu azaltarakve şilomikronmetabolizma-sınıarttırarakyaptığıdüşünülmektedir.[6,7]Ancak500mg–1000mg/güngibidahadüşükdozdakullanıldı-ğındabenzeretkigözlenmemiştir.[8]

Pankreatitkomplikasyonugelişen,tedaviyeyanıtıiyiolmayançocukveadolesanlar,aciltedavideplaz-maferezuygulanır.[9]

Kaynaklar1. ShahAS,WilsonDP.Primaryhypertriglyceridemiainchildrenandadolescents.JClinLipidol2015;9:20–8.2. deFerrantiSD,CreanS,CotterJ,BoydD,OsganianSK.Hypertriglyceridemiainapediatricreferralpractice:experiencewith300

patients.ClinPediatr(Phila)2011;50:297–307.3. Expertpanelonintegratedguidelinesforcardiovascularhealthandriskreductioninchildrenandadolescents:summaryreport.Pe-

diatrics2011;128(Suppl5):213–56.4. RamaswamiU,HumphriesSE.Inbornerrorsoflipoproteinmetabolismpresentinginchildhood.In:SaudubrayJM,Baumgartner

MR,WalterJ(eds).InbornMetabolicDiseases,DiagnosisandTreatment,6thEdition.SpringerBerlin,Heidelberg2016.p.445–53.5. AhmadZ,WilsonDP.Familialchylomicronemiasyndromeandresponsetomedium-chaintriglyceridetherapyinaninfantwith

novelmutationsinGPIHBP1.JClinLipidol2014;8:635–9.6. deFerrantiSD,MillirenCE,DenhoffER,SteltzSK,SelametTierneyES,FeldmanHA,etal.Usinghigh-doseomega-3fattyacid

supplementstolowertriglyceridelevelsin10-to19-year-olds.ClinPediatr(Phila)2014;53:428–38.7. GiddingSS,ProsperoC,HossainJ,ZappallaF,BalagopalPB,FalknerB,etal.Adouble-blindrandomizedtrialoffishoiltolower

triglyceridesandimprovecardiometabolicriskinadolescents.JPediatr2014;165:497–503.8. ChahalN,ManlhiotC,WongH,McCrindleBW.Effectivenessofomega-3polysaturatedfattyacids(fishoil)supplementationfor

treatinghypertriglyceridemiainchildrenandadolescents.ClinPediatr(Phila)2014;53:645–51.9. SchwartzJ,PadmanabhanA,AquiN,BalogunRA,Connelly-SmithL,DelaneyM,etal.Guidelineson theUseofTherapeutic

ApheresisinClinicalPractice-Evidence-BasedApproachfromtheWritingCommitteeoftheAmericanSocietyforApheresis:TheSeventhSpecialIssue.JClinApher2016;31:149–62.

Soru 33– Trigliserit yüksekliğine karşı yeni tedaviler nelerdir?Dr. Ilgın Yıldırım ŞimşirEge Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, İzmir

Yüksektrigliserit(TG)düzeyleri;artmışateroskle-rotikkardiyovaskülerhastalık(KVH),hepatiksteatozvepankreatitriskiileilişkilidir.TGveKVHilişkisi,TGmoleküllerinindirektateromplağındayeralma-sındanziyadeartık-kalıntı lipoproteinleraracılığı ileve TG aracılıklı inflamasyon nedeniyle olmaktadır.Birçokçalışma,yükselmişTGseviyeleriileolumsuzsonuçlararasındaanlamlıbir ilişkiolduğunugöster-miştir.[1–3]

Hafif-orta dereceli hipertrigliseridemi (HTG)yö-netimi sorun yaratmazken orta-ağır HTG tedavisihemhastahemdehekimiçinzorlubirsüreçtir.Yenitedaviarayışlarıhızkesmedendevametmektedir.Buyenitedaviajanlarınıanlamamızıkolaylaştırmaküze-reŞekil1’deTGmetabolizmasıiçindekiilaçhedefle-rikaynak4’tenuyarlanarakçizilmiştir.[4]HTG teda-visindeyeralanyeni tedavimodaliteleriTablo1’deözetlenmiştir.


Ciddi HTG’de ayırıcı tanıda akıldan çıkmamasıgereken lipodistrofiler nadir görülen hastalıklardan-dır.HTG’ninbilinenklasiktedaviseçenekleriyanın-dalipodistrofihastalarındametreleptintedavisihayatkurtarıcıdır.

Klasik HTG tedavisinde omega-3 yağ asidi(α-linolenikasit,eikosapentaenoikasitvedokosahek-saenoikasit)desteği,çokdüşükdansitelilipoprotein(VLDL)üretiminiazaltarakTGdüzeyinindüşmesinekatkıda bulunmaktadır. Kalori ve doymuş yağ asidimiktarı azaltılmış bir diyetle birlikte tüketilen 4 gr/günomega-3yağasidinin,plazmaTGdüzeyinde%20azalmasağladığıbildirilmektedir,ancakomega-3yağasitlerinin, monoterapi olarak TG düşürücü etkilerioldukça azdır.Omega-3 yağ asitleriTG düzeylerinidüşürürken aynı zamanda endotel fonksiyonlarınındüzenler,vazodilatasyonveartmıştrombositfonksi-yonlarınıazaltıcıetkidesağlarlar.[5]Sonyapılança-lışmalardaomega-3karboksilikasitlerin(OM3-CA),kullanımdaolanomega-3yağasitlerininetilesterlerive ikosapentetillerdendahayüksekbiyoyararlanımıolduğu gösterilmiştir.OM3-CA’lerin, yağlı yemeklebirliktealınmasıgerekmezvepankreatikenzimakti-vitesinegerekduymaz.[6]

Ortazincirliyağasitleri (MCT),pankreatik lipazeksikliğinebağlılipitemilimbozukluklarınıntedavi-sindeyıllardırkullanılmaktadır.Yapısında6–12,ço-ğunlukla8–10karbonolanveesansiyelyağasitleriniiçerenMCT’lerpankreatiklipazaktivitesinikolaylaş-tırırlar.Pankreatiklipazeksikliğiolanhastalardayaniekzokrin pankreas yetmezliklerinde büyük orandaemilebilirler.[7]Ortazincirliyağasitleri,portalvendenşilomikronlara bağlanmadan emilir ve uzun zincirliyağ asitlerinden farklı olarak karnitinden bağımsızolarakmitokondriyegiripβoksidasyondayakıtola-rak kullanılırlar.Bu sayede, lipoprotein lipaz (LPL)

eksikliğinin neden olduğu HTG’li olgularda, diyeteMCTeklenmesiTGdüzeylerindedüşüşsağlar.[7] Ay-rıcaMCT’nin,postprandiyalHTG’yebağlıpankreatitgelişme riskine karşı koruyucu etkisinin olduğu dabelirtilmiştir.[7]

HeyecanuyandıranyenitedavileriçindeLPLek-sikliğitanımlanmışciddiHTG’deyapılangentedavisiönemlibiryertutmaktadır.Glybera®adıileçalışma-larıdevamedenalipogenetiparvovecgentedavisininerkensonuçlarıkapsidproteininekarşıantikorgeliş-mesidışındayüzgüldürücüdür.[8,9]

Konvansiyonel yöntemlerden farklı olarak Apo-lipoprotein(Apo)-C3işlevkaybınaveApo-A5işlevartışına neden olan mutasyonların etkileri üzerindedurulmaktadır. Bu mutasyonlar ateroskleroza karşıkoruyucu görülmektedir. Apo-C3 fonksiyon kaybıTGdüzeylerinde%39–44’lük bir azalma sağlarken,benzerşekildeaterosklerozabağlıKVHgelişimindede%40’lıkbirdüşüşsağlamaktadır.[10,11]FazIIvefazIII çalışmalar devam etmektedir.Apo-C3 veApo-BmRNA’sınakarşı oluşturulan antisenseoligonükleo-tidlerileyapılantedaviiletranslasyonengellenmek-tedir.Apo-C3hemLPLaktivitesiniinhibeederhemdeVLDL’ninintrahepatiküretiminiarttırır.

Anjiyopoietin benzeri protein 3 (ANGPTL3)’ünhemendoteliyallipazıhemdeLPL’ıinhibeettiğidü-şünülmektedir. ANGPTL3’ün genetik olarak eksikolduğugösterilenbireylerdedüşükTGdüzeyleri iz-lenmektedir.[12]Henüz sadecehayvançalışmalarındaanti-ANGPTL-3monoclonalantikorlaLPLaktivite-ninarttığıveTGdüzeylerindedüşüşizlendiğigöste-rilmiştir.[13]

Mikrozomal TG transfer protein (MTP) inhibi-torüolan lomitapide,Apo-B içeren tümpatiküllerindüzeyinidüşürmektedir.Esasenhomozigotailevihi-

Şekil 1. Trigliserit metabolizması içindeki yeni ilaç hedefleri. DGAT1: DiaçilGliserol Açil Transferaz 1; MTP: Mikrozomal trigliserit Transfer Protein; ANGPTL3: ANGiyoPoieTin ben-zeri protein 3; TG: Trigliserit; VLDL: Çok düşük yoğunluklu lipoprotein; IDL: Ara yoğunluklu lipoprotein; LDL: Düşük yoğunluklu lipoprotein; LPL: LipoProtein Lipaz; ŞM: ŞiloMikron.

Yağ asitleri

Yağ asitleri

DGAT

DGAT Apo B

Apo BMTP

MTPTG

TG VLDL

ŞM ŞM kalıntıları

LPL

LPLLDL

Apo C3 ANGPTL3

IDL


perkolesterolemihastalarındakullanımonayıalmıştırancakTGdüzeylerindede%45oranındadüşüşsağ-lamaktadır.Apo-B’yi düşüren tüm ajanlarda olduğugibikaraciğeryağlanmasınayolaçabilir,bunedenlekullanımdaiyibirizlemgereklidir.[14]

Diaçilgliserol açil transferaz 1 (DGAT1), serbestyağ asitlerinden TG sentezinde son basamakta yeralır.DGAT1 inhibitörüpradigastat ile yapılan çalış-maların en önemli özelliği diğer biyolojik ajanlar-dan farklı olarak oral olarak uygulanabilmesidir.[15] AZD7687olarak tanımlanandiğerbirDGAT1 inhi-bitörü, postprandiyalTG düzeylerini%50’den fazlaazaltırkenciddigastrointestinalyanetkilernedeniyledevamedençalışmalarıkısıtlıdır.[16]

Tip 2DiabetesMellitus ve hiperlipidemi tedavi-siiletanıdığımızperoksizomproliferatöraktiveedi-ci reseptör-α(PPAR)hemantihiperglisemikhemde

TGdüşürücüetkileriilebüyükilgiuyandırmaktadır.PPAR-γvePPAR-αetkisiniortakolarakiçerendualPPAR agonisti olan aleglitazar ile yapılan çalışma-larda TG düşüşünün (%20–24) yanında hipoglise-mi, ödem ve kasla ilgili yan etkiler bildirilmiştir.[17] PPAR-αvePPAR-δagonistiolanGFT505ilemajoryanetkiolmadanetkiliTGdüşüşübildirilmiştir.[18]

Niasin analoğu olan ARI-3037MO ile preklinikçalışmalarda %50–70 TG düşüşü bildirilmiş, faz IIçalışması devam etmektedir. “Flushing” yapmamasıenilgiuyandıranveistenenözelliğidir.[19]Eikosapen-taenoikasid(EPA)ileyenibirniasinanaloğuilede-nenen hedefe yönelik ajan veApo-Emimetikler ileçalışmalardevametmektedir.

Sonuçolarak,herzamandahaazyanetkiiledahaiyi tedavi sonuçlarına ulaşabilmek adına yeni çalış-malarmeraklabeklenmektedir.

Tablo 1. Trigliserit yüksekliğinde yeni tedaviler

Tedavi ajanı İsim TG düşürme oranı Dikkat çekici özellik

Metreleptin Myalept® %90 Sadece lipodistrofi hastalarında uygulanmaktadırOmega-3 karboksilik asit Epanova® %26–31 Yemeklerden bağımsızOmega-3 ikosapent etil Vascepa® %20 Yemekle beraber alınmalıAlipogene tiparvovec Glybera® Uzun dönem Tek sefer uygulama, (Gen tedavisi) sonuçları yok Kapsid proteinine karşı antikor riski (±)Apo-C3 antisense oligonükleotid Volanesorsen %20–86 Çok etkili ama pahalıAnti ANGPTL3 REGN1500 %61 Henüz sadece hayvan çalışmaları varApo-B antisense oligonükleotid Mipomersen %36 Homozigot Ailevi hiperkolesterolemide onaylıMTP inhibitörleri Lomitapide %45 Homozigot Ailevi hiperkolesterolemide (Juxtapid®) onaylıDGAT1 inhibitörleri Pradigastat %70 Oral ajan AZD7687 >%50 Ciddi gastrointestinal yan etkiSelektif PPAR modülatörleri Aleglitazar %20–24 Veriler sınırlı ama ciddi yan etki GFT505 %16.7–21 bildirimi yokNiasin analoğu ARI-3037MO %30 Çalışmalar devam etmekte Niasin ve CAT-2003 EPA beraber, hedefe yönelik etkiApo-E mimetikler Ac-hE18A-NH2 %45 Çalışmalar devam etmekte TG: Trigliserit; ANGPTL3: ANGiyoPoieTin benzeri protein 3; MTP: Mikrozomal trigliserit Transfer Protein; DAGAT1: DiaçilGliserol Açil Transferaz 1; PPAR: Peroksizom Proliferatör Aktive edici Reseptör; EPA: Eikosapentaenoik asit; Apo: Apoliporotein.


Kaynaklar1. HokansonJE,AustinMA.Plasmatriglyceridelevelisariskfactorforcardiovasculardiseaseindependentofhigh-densitylipoprotein

cholesterollevel:ameta-analysisofpopulation-basedprospectivestudies.JCardiovascRisk1996;3:213–19.2. SarwarN,SandhuMS,RickettsSL,ButterworthAS,DiAngelantonioE,BoekholdtSM,etal.Triglyceride-mediatedpathwaysand

coronarydisease:collaborativeanalysisof101studies.Lancet2010;375:1634–39.3. DoR,WillerCJ,SchmidtEM,SenguptaS,GaoC,PelosoGM,etal.Commonvariantsassociatedwithplasmatriglyceridesandrisk

forcoronaryarterydisease.NatGenet2013;45:1345–52.4. GrynSE,HegeleRA.Noveltherapeuticsinhypertriglyceridemia.CurrOpinLipidol2015;26:484–91.5. WeintraubH.Updateonmarineomega-3fattyacids:managementofdyslipidemiaandcurrentomega-3treatmentoptions.Athero-

sclerosis2013;230:381–9.6. BlairHA,DhillonS.Omega-3carboxylicacids(Epanova):areviewofitsuseinpatientswithseverehypertriglyceridemia.AmJ

CardiovascDrugs2014;14:393–400.7. AsakuraL,LottenbergAM,NevesMQ,NunesVS,RochaJC,PassarelliM,etal.Dietarymedium-chaintriacylglycerolpreventsthe

postprandialriseofplasmatriacylglycerolsbutinduceshypercholesterolemiainprimaryhypertriglyceridemicsubjects.AmJClinNutr2000;71:701–5.

8. GaudetD,MéthotJ,DéryS,BrissonD,EssiembreC,TremblayG,etal.Efficacyandlong-termsafetyofalipogenetiparvovec(AAV1-LPLS447X)genetherapyforlipoproteinlipasedeficiency:anopen-labeltrial.GeneTher2013;20:361–9.

9. CarpentierAC,FrischF,LabbéSM,GagnonR,deWalJ,GreentreeS,etal.Effectofalipogenetiparvovec(AAV1-LPL(S447X))onpostprandialchylomicronmetabolisminlipoproteinlipase-deficientpatients.JClinEndocrinolMetab2012;97:1635–44.

10.CrosbyJ,PelosoGM,AuerPL,CrosslinDR,StitzielNO,LangeLA,etal.Loss-of-functionmutationsinAPOC3,triglycerides,andcoronarydisease.NEnglJMed2014;371:22–31.

11.GaudetD,AlexanderVJ,BakerBF,BrissonD,TremblayK,SingletonW,etal.AntisenseInhibitionofApolipoproteinC-IIIinPa-tientswithHypertriglyceridemia.NEnglJMed2015;373:438–47.

12.PisciottaL,FavariE,MagnoloL,SimonelliS,AdorniMP,SalloR,etal.Characterizationofthreekindredswithfamilialcombinedhypolipidemiacausedbyloss-of-functionmutationsofANGPTL3.CircCardiovascGenet2012;5:42–50.

13.GusarovaV,AlexaCA,WangY,RafiqueA,KimJH,BucklerD,etal.ANGPTL3blockadewithahumanmonoclonalantibodyreducesplasmalipidsindyslipidemicmiceandmonkeys.JLipidRes2015;56:1308–17.

14.SacksFM,StanesaM,HegeleRA.Severehypertriglyceridemiawithpancreatitis:thirteenyears’treatmentwithlomitapide.JAMAInternMed2014;174:443–7.

15.MeyersCD,TremblayK,AmerA,ChenJ,JiangL,GaudetD.EffectoftheDGAT1inhibitorpradigastatontriglycerideandapoB48levelsinpatientswithfamilialchylomicronemiasyndrome.LipidsHealthDis2015;14:8.

16.DenisonH,NilssonC,LöfgrenL,HimmelmannA,MårtenssonG,KnutssonM,etal.Diacylglycerolacyltransferase1inhibitionwithAZD7687alterslipidhandlingandhormonesecretioninthegutwithintolerablesideeffects:arandomizedclinicaltrial.Dia-betesObesMetab2014;16:334–43.

17.ErdmannE,CaliffR,GersteinHC,MalmbergK,RuilopeL,SchwartzGG,etal.Effectsofthedualperoxisomeproliferator-activatedreceptoractivatoraleglitazarinpatientswithType2Diabetesmellitusorprediabetes.AmHeartJ2015;170:117–22.

18.CariouB,ZaïrY,StaelsB,BruckertE.EffectsofthenewdualPPARα/δagonistGFT505onlipidandglucosehomeostasisinab-dominallyobesepatientswithcombineddyslipidemiaorimpairedglucosemetabolism.DiabetesCare2011;34:2008–14.

19.WierzbickiAS,HardmanTC,ViljoenA.Newlipid-loweringdrugs:anupdate.IntJClinPract2012;66:270–80.