sugárbiológia: dozimetria, találat és molekuláris elmélet, direkt és ... · •ilyen kis...

1/20

Sugárbiológia: dozimetria, találat- és molekuláris elmélet, direkt és indirekt

sugárhatás, sugárérzékenység

• Dózisfogalmak (II/4.1)

• Sugárhatás dózisfüggése, találat elmélet (Poisson eloszlás), molekuláris elmélet

(II/4.4-4.5)

• Sugárérzékenységet befolyásoló tényezők (II/4.6)

• Indirekt sugárhatás, vízaktiválási elmélet, hígítási effektus (182. old+ea. anyag)

• Sugárbetegség (II/4.5-4.6)

Szöllősi János, DE, ÁOK, BSI, 2018 Alexander Litvinenko

2/20

Fizikai dózisfogalmak 1.

1. Elnyelt (abszorbeált) dózis:

• egységnyi tömegű test által elnyelt energia:

• mértékegysége: J/kg=gray (Gy)

• mérése elvileg legegyszerűbben az elnyelt energia (E) által létrehozott hőmérséklet-emelkedés alapján

lehetne, de: 8 J/kg energia elnyelődése emberre halálos

• ilyen kis hőmérséklet-változást nehéz mérni alternatív dózisfogalomra van szükség

• mivel 8 J/kg dózis is súlyos biológiai hatást eredményez, a károsodást molekuláris történések okozzák, és

nem hőátadás

38 J 2 10

kJ 4 1 kg

kg K

EE c m T T K

c m

• A sugárzásnak csak az elnyelt része vált ki fizikai, kémiai vagy biológiai hatást.

• Ezt jellemzi a dózis: a sugárzás által az anyaggal való kölcsönhatás során átadott energia és az anyag tömegének

hányadosa.

ED

m

TK. 185.

3/20


2. Besugárzási dózis: (röntgen vagy gamma sugárzás esetén) egységnyi tömegű testben (általában levegőben) kiváltott pozitív vagy negatív töltések összege elektronegyensúly esetén.

• elektronegyensúly: a mérőtérfogatba belépő és onnan kilépő szekunder elektronok száma egyenlő.

C, egység:

kg

QX

m

mérőtérfogat

detektor fala

környezet

1Q QX

m V

TK. 185.

4/20


3. Közölt dózis (KERMA – kinetic energy released in material):

• nagy energiájú, indirekten ionizáló sugárzás esetén a felszabadított elektronok egy része nem az ‘m’

térfogatban adja le energiáját, hanem a környezetben

• közölt dózis definíciója: a sugárzás által a térfogatelemben felszabadított összes töltött részecske kezdeti

kinetikai energiájának összege és a térfogatelem tömegének hányados. Nagy energiájú sugárzás esetén:

közölt dózis > abszorbeált dózis

• közölt dózis egysége: gray

a primer elnyelt energia egy része nem az ‘m’ térfogatot, hanem a

környezetet melegíti

az ‘m’ térfogat sugárkárosodásához azok

az elektronok is hozzájárulnak, amelyek

energiájukat a környezetben adják le

szükség van egy olyan fogalomra, ami a primer abszorbeált energiát jellemzi

abszorbens

másodlagos sugárzás

ionizáció sugárkárosodás

elektronok, melyek egy része a környezetben adja

le energiáját

TK. 186-187.

0

0

*

34 /

airD f X

f J C

,

,

,

,

1

1 1

szövet m szövet

levegő m levegő

m

D

D

Dszövet Sm szövet

Dlevegő Sm levegő

E Vs

m A m

sD s

A A

5/20

Biológiai dózisfogalmak 1.1. Egyenérték (ekvivalens) dózis:

• a sugárzások fizikai tulajdonságai (típusa (elektromágneses, korpuszkuláris, pontosan milyen részecske),

energiája, LET értéke) befolyásolják a biológiai hatás mértékét

• ezt egy súlyozó tényezővel vesszük figyelembe, melyet régebben minőségi faktornak (QR – quality factor)

neveztek, újabban viszont sugárzási súlytényezőnek (wR)

• az egyenértékdózis (HT) definíciója:

• az egyenértékdózis egysége: sievert=J/kg (Sv)

,T R T R

R

H w D , ahol wR – sugárzási súlytényező (R – radiation)DT,R – egy adott szövet (T – tissue) által az

adott sugárzásból származó elnyelt dózis

Sugárzás és energiatartomány wR

Fotonok 1

Elektronok 1

Neutronok (EN<10 keV) 5

Neutronok (10 kev<EN<10 keV) 10

Neutronok (100 kev<EN<2 MeV) 20

Neutronok (2 Mev<EN<20 MeV) 10

Neutronok (EN>20 MeV) 5

Protonok, EP>2 MeV 5

részecskék, nehéz magok 20

TK. 187-188.

6/20

Biológiai dózisfogalmak 2.2. Effektív dózis:

• egyes szövetek és szervek nem egyenlő mértékben érzékenyek az ionizáló sugárzásra, ezért különböző

mértékben járulnak hozzá az egész szervezetet ért sugárkárosodáshoz

• ezt egy szövetspecifikus súlytényezővel vesszük figyelembe (wT , T – tissue)

• az effektív dózis (E) definíciója:

,,

T T T R T RT T R

E w H w w D

egyenértékdózis

TK. 187-188.

1TT

w

7/20

Sugárhatás dózisfüggése, dózis-hatás görbék

Dózis-hatás görbe: a túlélő (sugárkárosodást, inaktivációt nem szenvedett) egyének (objektumok) aránya a dózis

függvényében. Gyakran túlélési görbének nevezik.

dózis

N/N

0

N – túlélő egyedekN0 – összes egyed

gyakran logaritmusos skálán

1

A görbe alakjának értelmezésére két modell született:

találatelmélet:

• a sugárkárosodás kialakulása statisztikus

• a sugárzás és a biológiai objektum közötti

kölcsönhatást nem értelmezi molekulárisan

• ennek ellenére a molekulák károsodásának

értelmezésére használható

molekuláris elmélet:

• a sugárkárosodás kialakulása statisztikus

• a sugárkárosodást molekuláris szinten értelmezi,

elsősorban a DNS kettős szálú lánctörésére vezeti vissza

• sejtszintű károsodások értelmezésére használható

TK. 194-197.

8/20

Molekulák inaktiválódása a találatelmélet szerint egy céltábla esetén 1.

• A molekulán egy céltábla van, melynek térfogata V.

• A V térfogatban a találatok száma Poisson eloszlást mutat, melynek

paramétere (várható értéke) Vi (i – egységnyi térfogatban létrejött

találatok száma)

• Annak valószínűsége, hogy a V térfogatú céltáblát n találat éri:

!

n

VDn

VDP e

n

• Mivel i D, a dózis egységének alkalmas megválasztásával a fenti egyenlet a következő alakban is írható:

! !

nnVi

n

ViP e e

n n

• Ha a céltábla inaktivációjához k találat kell:

nem inaktiválódott molekulák aránya:

……..

0

00 találat, 0!

VDVDP e

1

11 találat, 1!

VDVDP e

1

11 találat, 1 !

k

VDk

VDk P e

k k, ill. több találatinaktív molekulák

1

00 !

nk

VD

n

VDNe

N n

TK. 195-197.

9/20

Molekulák inaktiválódása a találatelmélet szerint egy céltábla esetén 2.

dózisdózis

N/N

0

N/N

0

Az inaktiváláshoz szükséges találatok számával nő a görbe vállának szélessége: alacsony dózisoknál egy molekula sem inaktiválódik (mert annak csekély a

valószínűsége, hogy a céltábla megkapja a k találatot (ha k >> 1).

Legegyszerűbb eset: 1 céltábla, és már 1 találat is inaktiválja

Csak azok a molekulák nem inaktiválódnak, amelyek nem kapnak egy találatot sem, ezért

0

0 0!VD VDVDN

e eN

Ha VD=1 (a sugárérzékeny térfogatban a találatok várható száma egy), akkor

1

0

0.37N

eN

Ezt a dózist D37-nek nevezzük, mert az objektumok kb. 37%-a túlél.

37 37

11 VD D

VEgy céltáblás, egy találatos modellnél a D37 a sugárérzékeny térfogat reciproka.

TK. 206-208.

TK. 195-197.

10/20

A sugárhatás molekuláris elmélete 1.

(A) HeLa, (B) CHO, (C) T1 sejtek

Túlé

lő h

ánya

d, N

/N0

dózis (Gy)

• A görbék a találatelmélettel nem értelmezhetők.

• Új elméletre volt szükség, amely az emlős sejtek sugárkárosodását a DNS károsodással magyarázta.

• Bizonyítékok a DNS sugárkárosodásban betöltött kulcsszerepére:

• egyszerű organizmusoknál kvantitatív összefüggés van a DNS károsodás és a biológiai funkció

elvesztése között

• eukarióta sejteknél a biológiai funkció elvesztése korrelál az egy- és kétszálú DNS törésekkel

• DNS repair kapcsolatban van a sejtek sugárérzékenységével:

• DNS repair-rel nem rendelkező mutáns sejtek érzékenyebbek a sugárzásra

• DNS repair-t gátló anyagok növelik a sugárérzékenységet

TK. 197-200.

11/20

A sugárhatás molekuláris elmélete 2: A modell

A kulcsfontosságú sérülés, ami elvezet a sugárkárosodásra a DNS kettős lánctörése.

egy ionizáló részecske hatásárakét független esemény

együttes hatása

D2 magyarázata: két független esemény együttes bekövetkezésének valószínűsége. Az egyes események valószínűsége arányos a dózissal.

2, P SSB D P SSB SSB D

Molekuláris vagy lineáris-négyzetes modell:

Túlé

lő h

ánya

d, N

/N0

dózis

2

0

D DNS e

N

sugárzás

sugárzás által kiváltott szabadgyökök(l. indirekt sugárhatás)

és – empirikus állandók (az az egylépéses kettős lánctörést, a akétlépéses kettős lánctörést jellemzi.

TK. 197-200.

2ln ( )

ln

S D D

SD

D

12/20

Direkt és indirekt sugárhatás

Direkt sugárhatás:

• a sugárzás közvetlenül a biológiai molekulát találja el és inaktiválja

• száraz állapotú anyagok besugárzása esetén csak ez játszódik le

• vizes oldatok esetében valószínűsége sokkal kisebb, mint annak, hogy a sugárzás az oldószert találja el.

Indirekt sugárhatás:

• Híg vizes oldatban a sugárzás sokkal

nagyobb valószínűséggel találja el a víz

molekulát, mint a céltáblát (pl. enzim

molekulát).

• A víz molekulából a sugárzás hatására

szabadgyökök (radikálok) képződnek,

melyek elérik a céltáblát és inaktiválják

azt.

víz radikál

TK. 182.

13/20

Radikálok képződése vízből (a víz radiolízise)

+ -2 2víz ionizációja: H O H O +e

+ +2H 0 H +OH

-2e +H 0 H OH

*2 2víz gerjesztése: H O H O H•+OH•

vízhidratált elektron (e )

Az így keletkezett legfontosabb radikálok: H , OH , evíz

Radikál (gyök): párosítatlan elektronnal rendelkező atom vagy molekula

A radikálok reakciói:

2

2

R-H + H• R• + H

R-H + H• R-H •

2R-H + OH• R• + H O

R-H + OH• R-HOH•

2

2

2 2

H• + OH• H O

H• + H• H

OH• + OH• H O

biológiai molekulák (R) károsításarekombináció: a reakcióképes gyökök

egymással reagálnak és ártalmatlan(abb) molekulákat hoznak

létre.a folyamatok kompetálnak

egymással

TK. 182.

14/20

Az enzimek vizes oldatokban alacsonyabb dózissal inaktiválhatók

Száraz: csak akkor inaktiválódik a molekula, ha a céltáblát direkt találat éri.

Vizes oldat: az enzimet körülvevő vízmolekulákból származó radikálok elérik és inaktiválják a céltáblát. A céltábla „megnő”.

15/20

Sugárérzékenységet befolyásoló tényezők 1.

A. A sugárzás kvalitása

1. Ionizációs sűrűség (LET)

2. Áthatoló képesség

B. Biológiai variabilitás

1. Sejtciklus

2. Sejt-differenciáció

C. Időfaktor

1. Frakcionálás, repair (javítás) szerepe

D. Anyagcsere és hőmérséklet

E. Az oxigén hatása

TK. 201-205.

16/20


LET (keV/m)

RB

E

1 10 100

Relatív biológia hatékonyság (relative biologicaleffectiveness, RBE)A 250 keV energiájú röntgensugárzás dózisa (DR) osztva a vizsgált sugárzás ugyanolyan biológiai hatást kiváltó dózisával (DX):

R

X

DRBE

D

Az RBE hasonló a minőségi faktorhoz (QR) és a sugárzási súlytényezőhöz (wR), de nem teljesen azonos.

A. A sugárzás kvalitása

- a sugárkárosodás mértéke függ az ionizációs sűrűségtől (LET-től). Ezt a minőségi faktor (QR) és a sugárzási

súlytényező (wR) mellett az relatív biológiai hatékonyság (RBE) jellemzi.

- áthatolóképesség: az alfa és béta sugárzás nem hatol át a bőrön szisztémás hatást csak a szervezetbe

bejutva válthat ki

17/20

LET függés/optimum biológiai magyarázata

Röntgen foton ionizációs sűrűsége alacsony legalább két foton kell a kettős lánctöréshez/ a protonsugárzás egy lépésben okozhat kettős lánctörést.

18/20

dó

zis

Távolság a bőr felszíntől

Távolság levegőben

Béta sugárzás•cm hatótávolság (3 MeV – 1 cm)•Távolság lineáris az energiával.•Izotópok: energia eloszlás

egyenetlen behatolás•Gyorsítók (20 MeV)

7 cm – felszíni tumorok

Alpha sugázás•0.01-0.1 mm szövetekben•Antitesthez konjugálva adják be

Áthatolási képesség

Ener

gia

lead

ás e

gysé

gnyi

ho

sszo

n

water

Gamma sugárzás•Mélyen behatol•A kiszórás csökkenti a felszíni dózist• Nagy energiájú X-sugárzás jobb

ión

pár

ok/

cm

Proton sugárzás•100+ MeV•10-20 cm•Ideális mély tumornál•drága

19/20

Forgatható besugárzás és a gamma kés

Gamma kés

20/20


ciklus kezdete

G1: a sejt növekszik

S: DNS replikáció

G2: felkészülés a mitózisra

M:mitózis

Legnagyobb sugárérzékenység: M és G2 fázis

Legkisebb sugárérzékenység: S fázis

2. minél kevésbé differenciálódott egy sejt, annál nagyobb a sugárérzékenysége (daganatok sugárterápiája: a daganatsejtek kevésbé differenciáltak, mint a nem daganatosak)

A sugárérzékenység sejtciklustól és differenciációtól való függése alapján a szövetek sugárérzékenységi sorrendje:

B. Biológiai variabilitás

1. a sejtek a sejtciklus különböző fázisaiban eltérő sugárérzékenységet mutatnak (daganatok sugárterápiája: a

daganatos sejtek nagyobb hányada van M fázisban, mint a nem daganatosak).

szövet szövet

1 nyirokszövet 6 erek

2 fehérvérsejtek, csontvelői éretlen vörösvérsejtek 7 mirigyszövetek, máj

3 gyomor-béltraktus nyálkahártyái 8 kötőszövet

4 ivarsejtek 9 izomszövet

5 bőr osztódó sejtrétege 10 idegszövet

21/20

A sejtciklus szintézis fázisának végén van egy ellenőrzési pont, amelyen a sejt csak ahibás DNS kijavítása után jut túl.

22/20


C. Időfaktor

• Ha a dózist frakciókban adják le, az egyes frakciók között a károsodások egy része kijavítódik csökken a

sugárkárosodás mértéke.

• Javítás: DNS repair, elsősorban a kettős lánctörések javítása.

két frakcióban leadott dózis

a túlélés akkor, ha egy dózisban adták volna le

1

0.1

0.01

0.001

1 2 3 4

dózis (Gy)

túlé

lő h

ánya

d

D. Anyagcsere és hőmérséklet

• A gyors anyagcserével rendelkező sejtek általában sugárérzékenyebbek.

• Mivel a hőmérséklet növeli az anyagcserét, a hőmérséklet növelésével általában nő a sugárérzékenység.

23/20

Sugárérzékenységet befolyásoló tényezők 5.E. Oxigén hatása

• O2 jelenlétében nő a sugárzás által létrehozott reakcióképes szabadgyökök mennyisége fokozott sugárérzékenység

• OER (oxygen enhancement ratio): egy tetszőleges túlélési hányad eléréséhez szükséges dózisok hányadosa hypoxiás és normoxiás körülmények között

1

0.1

0.01

0.001400 800 1200 1600

dózis (cGy)

túlé

lő h

ánya

d

2000

17502.5

700OER

0.025hypoxiás

normoxiás

normoxia

hypoxia

anoxia

• daganatterápia:• a rosszindulatú daganatok gyakran rosszul vaszkularizáltak hypoxia• hypoxiás daganat sugárterápiája rossz hatásfokú

Forrás: The Oncologist, 9(Suppl. 5), 31-40; Medscape

a hypoxiás tumorok kezelése kevésbé volt hatékony több beteg halt meg

25/20

Sugárbetegség

1-2 Gy 2-6 Gy 6-8 Gy 8-30 Gy >30 Gy

dominánsérintett szervrendszer

vérképző vérképző gyomor-bél gyomor-bél központi idegrendszer

látencia 28-31 nap 7-28 nap < 7 nap nincs nincs

vezető tünet FVS szám (leukopenia), fáradtság

leukopenia,nyálkahártya és bőrvérzések, fertőzések, haj kihullása

súlyos leukopenia, láz, hányinger, hányás, hasmenés, elektrolit zavar, hipotenzio

magas láz, hányinger, hányás, hasmenés, elektrolit zavar, shock

görcsök, ataxia, tremor

halálozás orvosi ellátás nélkül

0-5% 5-100% 95-100% 100% 100%

halálozás orvosi ellátással

0-5% 5-50% 50-100% 100% 100%

Ionizáló sugárzássugárbetegség

mutációk felhalmozódása

daganatok kialakulása

utódok károsodása (ivarsejtek besugárzása esetén)

Sugárbetegség tünetei:

Forrás: Merck Manual

27/20

A TOVÁBBI DIÁK CSAK PLUSZ, ÉRDEKES INFORMÁCIÓKAT TARTALMAZNAK

28/20

Low Doses: other sources

Watching TV 2 hours per day for one year: 20 SievertOne roundtrip, coast-to-coast jet flight: 50 SievertOne chest or dental X-ray: 100 SievertOne lumbar spine X-ray: 1.30 mSievertOne lower GI tract X-ray: 4 SievertAnnual dose from medical examinations: 0.5 mSievertAirline jet crew per year: 5 mSievertSmoking 1 pack/day of cigarettes per year: 60 mSievert

1 Sievert is 100 rem

Ízelítő a minket érő dózisokból

• Egy banán elfogyasztása: 0,1 μSv

• 8 óra alvás egy ember mellett: 0,5 μSv

• Fogászati röntgenfelvétel: 5 μSv

• Mammográfiai felvétel: 3 mSv

• Komputertomográfiai felvétel az agyról: 0,8–5 mSv

• Komputertomográfiai felvétel a mellkasról: 6–18 mSv

• PET: 14 mSv

• Egy év Denverben: 12,4 mSv

• PET-CT: 23-26 mSv

• Debreceni háttérsugárzás: 0,85 mSv/év

• Napi 1,5 doboz cigi: 13-60 mSv/év

• New York-Tokió légiutak a repülőgép személyzete számára: 9 mSv/év

• A legkisebb bizonyítottan rákkeltő szint: 100 mSv/év

• Tünetmentesen elviselhető akut dózis: 0,25 Sv

32/20

Stochastic and deterministic effectsA

sér

ülé

s va

lósz

ínű

sége

dózis

Küszöb dózis

Sztochasztikus (véletlenszerű)•Molekulák, Sejtek

→ tumorok•Nincs alsó küszöb

Determinisztikus•Szövetek, szervek, szervezetek•Küszöb dózis

•Csökken a fehérvérsejtek száma•Bőr irritáció, hajhullás•Sterilitás•Sugárbetegség

33/20

A Sugársérülés kiváltására képes dózistartományokmGy

rendkívül súlyos sugárbetegség, 10 000 speciális orvosi ellátás nélkül 2 héten belül halál

5 000 halálos dózis emberre, orvosi ellátás nélkül 2 hónapon belül halál

félhalálos dózis emberre, orvosi2 000 ellátás nélkül 2 hónapon belül

meghal az emberek fele

1000 klinikai tünetekkel járó enyhe sugárbetegség alsó határa

500

200 a kimutatható, de még tünetmentes) sugársérülés alsó határa

100

34/20

Az éves dózis korlátok mSv/év

50 foglalkozási dóziskorlát (1993)

természetes erdetű sugárterhelésa jelentős háttér sugárzássalrendelkező területeken

20 foglalkozási dóziskorlát (ajánlott)

10

5 a lakossági dóziskorlát (1993)

a természetes sug. terh. átlagértéke2 Magyarországon

1 a lakossági dóziskorlát ajánlott értéke

35/20

AZ AKUT SUGÁRBETEGSÉG SZAKASZAI

1. Kezdeti szakasz2. Latencia3. Kritikus szakasz4. Regeneráció szakasza

1. Kezdeti szakasz tünetei: hányás, étvágytalanság, émelygés, fejfájás, levertség, mozgáskordinációs zavar

A sugárbetegségsúlyosságának előrejelzése a limfocitaszám kezdeti csökkenése

36/20

Normál tartomány

enyhe sugársérülés

súlyos

Nagyon súlyos

HALÁLOS

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0.1

0 1 2

napok

37/20

Latencia: 2-3 Gy dózisnál 3-4 hét is lehet10 Gy nincs latencia

Kritikus szakasz: magas lázvérképben elváltozásokimmunrendszer károsodása

genetikai eltérések kimutatása 0.15 Gy citogenetika

3-4 Gy egésztest dózis 60 napon belül halál

Csernobil:

4.2-6.3 Gy 21 beteg 14 túlélő2-4 Gy 43 beteg 42 túlélő

Regeneráció szakasza: kedvező lefolyás, a 3 szakasz tünetei visszafejlődnek

39/20

1 2 3 4 5 6 7

Radon 55%

kozmikus sugárzás 8%

Terresztikus sugárzás 8% Diagnosztikus

orvosi rtg 11%

Terápia 4%

Kereskedelmi termékekbőleredő sugárzás 4%

Egyéb <1% foglalkozási:0.03%radioaktív csapadék: 0.3%nukleáris melléktermékek körforgása: 0.1%egyéb 1%

A SUGÁRTERHELÉS FORRÁSAITERMÉSZETES ÉS MESTERSÉGES FORRÁSOK

40/20

Egy 75 kg-os átlagemberben található természetes eredetű radioaktív atomok száma, aktivitása és az ebből származó sugárterhelés

Radionuklid

3H ()14C ()40K ()87Rb ()

Radioaktívatomok száma a testben db

4.5x109

7.5x1014

3.5x1020

42.8x1021

Effektívdózisegyenérték

S/év

0.015.00

180.005.00

Aktivitás atestben

Bq

1030005500100

41/20

RADON

kozmikus sugárzás: 85 % proton, 14% sugárzás, 1 % (Z=4 and Z=26)

3H, 7Be, 14C, 22Na, 32P, 35S, 36,38,39Cl

terresztikus sugárzás: 40K-238U

Orvosi célú sugárzások: az országok technológiai fejlettsége

222Radon

• Színtelen, szagtalan, íztelen radioaktív nemes gáz

legmagasabb forrás és olvadás pont

• oldékonyság

• kovelens kötések létesítése (oxigén or fluor)

42/20

238U and 226Ra

Egészségkárosító hatás:bomlástermékek

sugárbiológia: dozimetria, találat és molekuláris elmélet, direkt és ... · •ilyen kis...

Documents