1

T.C.

ERCİYES ÜNİVERSİTESİ

ECZACILIK FAKÜLTESİ

DOĞAL İLAÇ HAMMADDE KAYNAKLARI VE DOĞAL

KAYNAKLARIN (BİTKİLERİN) ÜLKEMİZDE

KULLANILMASINA İLİŞKİN YASAL DÜZENLEMELER

Hazırlayan

Mahmut YANGIN

Danışman

Öğr.Gör.Dr. Şengül Dilem DOĞAN

Bitirme Ödevi

Haziran 2014

KAYSERİ

2

T.C.

ERCİYES ÜNİVERSİTESİ

ECZACILIK FAKÜLTESİ

DOĞAL İLAÇ HAMMADDE KAYNAKLARI VE DOĞAL

KAYNAKLARIN (BİTKİLERİN) ÜLKEMİZDE

KULLANILMASINA İLİŞKİN YASAL DÜZENLEMELER

Hazırlayan

Mahmut YANGIN

Danışman

Öğr.Gör.Dr. Şengül Dilem DOĞAN

Bitirme Ödevi

Haziran 2014

KAYSERİ

i

BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK

Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde

edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu

çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve

referans gösterdiğimi belirtirim.

Mahmut YANGIN

ii

“Doğal İlaç Hammadde Kaynakları ve Doğal Kaynakların (Bitkilerin) Ülkemizde

Kullanılmasına İlişkin Yasal Düzenlemeler”adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi

Lisans Üstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ne uygun olarak hazırlanmış ve

TEMEL BİLİMLER Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir.

Tezi Hazırlayan

Mahmut YANGIN

Danışman

Öğr.Gör.Dr.Ş.DilemDOĞAN

Temel Bilimler Anabilim Dalı Başkanı

Doç. Dr. Nefise Nalan İMAMOĞLU ŞİRVANLI

ONAY:

Bu tezin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’nın ….........tarih ve ……………sayılı

kararı ile onaylanmıştır.

....../…./……

Prof. Dr. Müberra KOŞAR

Dekan

iii

TEŞEKKÜR

Temel Bilimler Anabilim Dalı Başkanı ve Dekanımız Prof. Dr. Müberra KOŞAR’ a ve

bilhassa hiçbir zaman benden yardımını esirgemeyen, tezimin tüm aşamalarında bana

yardımcı olan değerli hocam Dr. Şengül Dilem Doğan’a;

Ayrıca çalışmamda emeği geçen tüm arkadaşlarıma ve benden hiçbir zaman

yardımlarını esirgemeyen değerli aileme teşekkür ederim.

Mahmut YANGIN

Kayseri, Mayıs 2014

iv

DOĞAL İLAÇ HAMMADDE KAYNAKLARI VE DOĞAL KAYNAKLARIN

(BİTKİLERİN) ÜLKEMİZDE KULLANILMASINA İLİŞKİN YASAL

DÜZENLEMELER

Mahmut YANGIN

Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi

Bitirme Ödevi, Mayıs 2014

Danışman: Öğr.Gör. Dr. Şengül Dilem DOĞAN

ÖZET

Yeni ilaç geliştirme uzun pahalı karmaşık bir süreçtir. Son 10-15 yıl içerisinde yeni ilaç

geliştirmelerine harcanan bütçe yaklaşık bir milyar dolar olarak rapor edilmiştir. Yeni

ilaç geliştirme ve piyasaya çıkarma multidisipliner bir çalışmayı da beraberinde

getirmekte istatistik, kimya, moleküler biyoloji, ilâçbilim ve farmasötik teknoloji ile

ortak bir şekilde çalışma gerektirmektedir. Yeni ilaç geliştirme süreci zor bir

yolculuktur ve bu yolun sonunda bitiş çizgisine ulaşan çok az sayıda molekül

bulunmaktadır. Yapılan çalışmalar 10,000 tane ilaç molekülünden yalnızca 10 tanesinin

klinik aşamada test için kullanılabilir hale geldiğini gösteriyor. Bu sebepten son yıllarda

doğal kaynaklardan ilaç eldesine ilgi hızla artmaktadır. Bu çalışmamızda doğal ilaç

kaynaklarının neler olduğu ve doğal ilaç kaynaklarının büyük kısmını oluşturan

bitkilerin kullanımına ilişkin yasal mevzuatlar incelenmiştir.

Anahtar Kelimeler:yeni ilaç geliştirme, doğal kaynaklardan ilaç eldesi, bitkilerden ilaç

eldesi, bitkilerin ilaç olarak kullanılmasında yasal durum.

v

THE LEGAL ARRANGEMENTS RELATED TO THE USE OF NATURAL

MEDICINE RAW MATERIALS AND NATURAL SOURCES (PLANTS) IN

OUR COUNTRY

Erciyes University, Faculty of Pharmacy

Graduation Project, May 2014

Adviser: Assist. Prof.Dr.ŞengülDilem DOĞAN

ABSTRACT

Long expensive new drug development is a complex process. To develop new drugs in the last

0- 5 years of budget spent nearly a billion dollars has been reported. New drug development and

market extraction brings a multidisciplinary study on the statistics, chemistry, molecular

biology, and pharmaceutical technology ilâçbil requires work in a collaborative manner. New

drug development process is difficult and this leads to the end of a journey reaching the finish

line are very few molecules. Studies conducted in only 0 of 0,000 drug molecules become

available for testing in clinical stage shows. For this reason, in recent years interest has been

growing rapidly to obtain drugs from natural sources. In this study, what are the sources of

natural medicine and natural medicine resources constitute a major part of the legislation on the

use of plants have been studied.

Keywords: new drug development, drug obtained from natural sources, the drug

obtained from plants, plant used as medicine, the legal situation.

vi

İÇİNDEKİLER

BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK .................................................................................. i

TEŞEKKÜR ................................................................................................................... iii

ÖZET ............................................................................................................................... iv

ABSTRACT ..................................................................................................................... v

İÇİNDEKİLER .............................................................................................................. vi

ŞEKİLLER LİSTESİ .................................................................................................... vii

KISALTMALAR .......................................................................................................... vii

1. GİRİŞ VE AMAÇ ....................................................................................................... 1

2. GENEL BİLGİLER .................................................................................................... 2

2.1.DOĞAL İLAÇ HAMMADDE KAYNAKLARI ................................................ 2

2.1.1. Bitkisel Kaynaklar ......................................................................................... 3

2.1.1.1 İlaç Olarak Kullanılan Bitkiler................................................................ 4

2.1.1.2. Yeni İlaç Geliştirme Çalışmalarında Bitkiler ........................................ 5

2.1.1.3.Tibbi Bitkisel Ürünler Tanımı ve Tarihçesi ............................................ 7

2.1.1.4 Bitkilerin İlaç Olarak Kullanılması ......................................................... 8

2.1.2. Hayvansal Kaynaklar ................................................................................... 16

2.1.3. Marin Bileşikler ........................................................................................... 18

2.1.4. Biyoteknolojik Ürünler ve Biyolojikler ....................................................... 20

2.1.5. Mikroorganizmalar ...................................................................................... 22

2.2 BİTKİSEL ÜRÜNLERİN ÜRETİM SÜRECİ VE YASAL DURUM ................ 24

2.2.1 Bitkisel Ürün Üretimi İçin Gerekli Belgeler ve Ruhsatlandırma ................. 26

3. SONUÇ VE TARTIŞMA .......................................................................................... 28

KAYNAKLAR .............................................................................................................. 32

ÖZ GEÇMİŞ .................................................................................................................. 39

vii

ŞEKİLLER LİSTESİ

Şekil.1 Digoksin, Digitalislanata yapraklarından elde edilen bir kalp glikozitidir. ... 3

Şekil 2. Taxus baccata ................................................................................................. 5

Şekil 3. Kodein PapaversomniferumL.’den (Haşhaş) elde edilen güçlü analjezik

etkili bir ilaçtır. ............................................................................................... 6

Şekil 4. Panax Ginseng .............................................................................................. 12

Şekil 5. Epibatidin ekvator zehirli kurbağasından (Epipedobatestricolor ) elde edilen

morfinden 300 kez daha etkili Nn reseptörlerini bloke ederek oluşturduğu

analjezik etkili bir maddedir(59). ................................................................. 16

Şekil 6. Hyalüronik asit dermatolojide kullanılan hayvansal kaynaklı bir ilaçtır ..... 17

Şekil 7. Morina balığının karaciğerinden balık yağı eldesi yapılmaktadır(67). ........ 19

Şekil 8. Dokozahegzaenoik asit balıkyağından elde edilen bir trigliserittir,

hipertrigliseridemisi olan hastalarda ve besin desteği olarak kullanılır. ...... 20

Şekil 9. Karragenan solunum sistemindeki viral enfeksiyonlarında kullanılan bir

bileşiktir. ....................................................................................................... 20

Şekil 10. Alexander Fleming ise penicillum notatum küfünden penisilin antibiyotiği

elde etmesiyle birlikte Mikrobiyolojide yeni bir çığır açmış bir başka bilim

adamıdır. ....................................................................................................... 22

Şekil 11. Sirolimus böbrek transplantasyonunda kullanılan bir ilaçtır........................ 23

viii

KISALTMALAR

AB :Avrupa Birliği

ABD : Amerika Birleşik Devletleri

ESCOP :Avrupa Bilimsel Fitoterapi Kooperatifi

FDA :Food and Drug Administration

GMP :İyi imalat uygulamaları

M.Ö :Milattan önce

OTD : Ortak teknik döküman

WHO : Dünya Sağlık örgütü

1

1. GİRİŞ VE AMAÇ

Yeni ilaç geliştirme uzun pahalı karmaşık bir süreçtir. Son 10-15 yıl içerisinde yeni ilaç

geliştirmelerine harcanan bütçe yaklaşık bir milyar dolar olarak rapor edilmiştir. Yeni

ilaç geliştirme ve piyasaya çıkarma multidisipliner bir çalışmayı da beraberinde

getirmekte istatistik, kimya, moleküler biyoloji, ilâçbilim ve farmasötik teknoloji ile

ortak bir şekilde çalışma gerektirmektedir. Yeni ilaç geliştirme süreci zor bir

yolculuktur ve bu yolun sonunda bitiş çizgisine ulaşan çok az sayıda molekül

bulunmaktadır. Yapılan çalışmalar 10,000 tane ilaç molekülünden yalnızca 10 tanesinin

klinik aşamada test için kullanılabilir hale geldiğini gösteriyor. Meibohm un 2006

yılında yapmış olduğu çalışma da 1996 ve 1998 yılları arasında geliştirilen küçük

moleküllü ilaçların diğer ilaçlara oranla piyasaya çıkma olasılıklarının 4 kat daha fazla

olduğunu kaydetmiştir. Yeni ilaç moleküllerinin sentezinin uzun ve pahalı olmasından

ve bulunan moleküllerin büyük bir kısmının klinik test aşamalarından geçememesi

sonucu son yıllarda doğal kaynaklardan ilaç eldesine de ilgi hızla artmaktadı(1).

Günümüz tıbbında geleneksel sistemlere, özellikle bitkisel ilaçlarla tedaviye ilgi giderek

artmaktadır. Bu artış gelişmiş ülkelerde son 20 yılda olmuştur(2). Şu anda bitkisel

ilaçların bütün dünyadaki toplam pazar payının 2000 yılı için yaklaşık 60 milyar dolar

olduğu tahmin edilmektedir ve bunun dünyadaki yıllık ilaç pazarının yaklaşık %20’sini

oluşturmaktadır(3). Bu çalışmamızda doğal ilaç kaynaklarının neler olduğu ve doğal

ilaç kaynaklarının büyük kısmını oluşturan bitkilerin kullanımına ilişkin yasal

mevzuatlar incelenmiştir.

2

2. GENEL BİLGİLER

2.1.DOĞAL İLAÇ HAMMADDE KAYNAKLARI

Tabiat hala ilaç ya da ilaç adayı bileşikler için en önemli kaynaktır. Örn: FDA

(FoodandDrug Administration) 2009-2010 arasında onaylanan ilaçların %26’sı tabiat

kaynaklı olduğunu bildirmektedir. PNAS 2011 118 12943. Zaman alıcı ve pahalı bir

süreç. Bir bileşiğin ilaç olarak piyasaya çıkması 12-15 yıl sürer. Yaklaşık 800 milyon

dolara mal olur. Hayvan denemelerine alınan yaklaşık 10000 bileşikten 10 tanesi klinik

denemelere ulaşır. Sadece 1 tanesi piyasaya ilaç olarak çıkma şansına sahiptir(16).

Doğal kaynaklı ilaç hammaddeleri denilince genellikle önce bitkisel ilaç hammaddeleri

akla gelir. Oysa ilaçların hammadde kaynakları sadece bitkiler ile sınırlı değildir.

Bitkilerin dışında hayvansal kaynaklar, marin organizmalar, mikroorganizmalar ve

biyoteknolojik ürünler de çok önemli hammadde kaynağıdırlar(17).

Bitkiler doğal ilaç hammadde kaynağı olarak en önemli kısmı oluşturmaktadırlar.

Günümüzde bitkilerden de oldukça fazla sayıda ve kanser tedavisinde kullanılan bazı

antineoplastik ilaçlar da dahil, çok önemli ilaçlar elde edilmektedir(18).

3

2.1.1. Bitkisel Kaynaklar

Doğal ilaç hammadde kaynaklarının çok önemli kısmı bitkilerdir. Bitkilerden elde

edilen, iyi bilinen ve klinik olarak yaygın kullanılan doğal bileşikler oldukça fazladır.

Bitkilerin ilaç olarak kullanılması genellikle geleneksel kullanıma bağlı olarak ortaya

çıkmıştır(19). Tarihte kullanılan ilk ilaçlar halk ilaçlarıydı. Bunların bir kısmı

saflaştırılarak modern ilaç haline getirildi. Örneğin; haşhaş (papaversomniferum)

binlerce yıldan beri kulanılıyordu, D-tubokurarin ok zehiri olarak kullanılıyordu(20).

Ülkemizde de bu konuya önemli bir örnekte; Toprak Mahsülleri Ofisine bağlı olarak

Bolvadin/Afyonkarahisar'da faaliyet gösteren alkaloid fabrikasında kurutulmuş ve

ezilmiş haşhaş kapsülünden opiyatların (morfin, kodein ve yarı sentetik türevleri) elde

edilmesidir. Bitkilerden elde edilmiş ilaçlara örnek olarak; digoksin, papaverin, kafein,

atropin, kinidin, ergotamin örnek verilebilir(21).Tebokan isimli müstahzar

Ginkgobiloba yapraklarından elde edilen bir bitkisel ilaçtır, Alzheimer, demans, seksüel

disfonksiyon, vertigo tedavisinde kullanılır(108).

Şekil.1 Digoksin, Digitalislanata yapraklarından elde edilen bir kalp glikozitidir.

Sadece ilaç analizlerinde yeni ilaç hammaddesi aranması ve geliştirilmesi amacıyla

incelenmeye başlayan bitkiler son yıllarda görülmeye başlayan ve daha çok sonradan

4

ortaya çıkan ilaçların yan etkileri nedeniyle tekrar güncel hale gelmiştir. İlaç sanayi

gelişmiş ülkelerde bile yaygınlaşan doğal kaynaklardan sağlığı koruma fikri eyleme

dönüşmüştür. Daha sağlıklı, uzun ve kaliteli yaşamak amacıyla tekrar kullanılmaya

başlanan tıbbi bitkiler gelişmiş teknolojilerden de yararlanılarak farmasötik dozaj

şekillerinde topluma sunulmuştur.

2.1.1.1 İlaç Olarak Kullanılan Bitkiler

Ülkemizde son zamanlarda gerek yazılı ve gerekse görsel basında bitkilerden elde

edilen çeşitli ürünlerin çok çeşitli hastalıklar için önerildiği ve aktarların, neredeyse,

doktor ve eczacıların yerini aldıkları görülmektedir. 1980'li yıllarda zakkum ile başlayan

bu olay, gittikçe tehlikeli bir boyuta sürüklenmektedir(3). Bitkiler ilaç elde edilmesinde

oldukça önemli bir kaynaktır. Yine zaman zaman etkililiği, güvenliliği, kalitesi

gösterildikten ve standartizasyonu sağlandıktan sonra bitkisel ilaçlar tedavide

kullanılabilmektedir. Bugün herkesin hayatında en az bir kere kullandığı aspirinin

keşfiyle ilgili ilk gözlemler, söğüt ağacı kabuklarının ateşi düşürmesiyle yapılmıştır.

Bilimdeki gelişmelerin ışığında söğütten asetil salisilik asit (aspirinin etken maddesi)

izole edilmiş, yapısı aydınlatılarak ve tamamen sentetik olarak elde edilerek 1890

yılında insanlığın hizmetine sokulmuştur(4). Bu örnek dahi, bitkilerin ilaç elde

edilmesinde ne kadar önemli olduğunu göstermektedir. Bitkilerden ilaç hammaddesi

elde etmeden, bitkisel ilaç haline getirilmeden, etkililiği, güvenliliği, kalitesi ve

standartizasyonuyla ilgili hiçbir çalışma yapmadan ilaç yerine kullanılması

toplumumuzda çok önemli sorunlar yaratmaktadır. Bu bağlamda "bitkilerden ilaç elde

edilmesi", "bitkisel ilaç yapılması" kavramları ile "bitkilerin ilaç olarak kullanılması"

kavramlarını çok net olarak birbirinden ayırmak gerekir. Burada akla, bitkilerin ilaç

olarak kullanılmasının hangi gerekçelerle yapıldığı gelebilir. Toplumların

özelliklerinden gelen, çeşitli gözlemlere dayanan ve hatta bilimsel bir veriden çıkılarak

ortaya çıkan bir hipotezle, bitkiler ilaç olarak kullanılmaktadır(5).

Bitkilerden etken maddelerin izole edilmesi, günümüze kadar aralıksız süre gelmiştir.

1803-1804 de Derosne ve Seguin ve 1805 de de Sertürner tarafından izole edilen

"morfin", 1868 de Nativelle tarafından elde edilen "digitalin" ilaç etken maddesi olarak

kullanılan bileşiklerdir. Günümüze kadar süren ve şüphesiz hep devam edecek olan bu

işleme en yeni örneklerden biri Taxusbaccata bitkisinden elde edilen taksol ve ondan

hazırlanan kanser ilacıdır(6).

5

Şekil 2. Taxus baccata

Kimya bilimindeki ilerlemeler sayesinde bu ve benzeri bitkisel ilaç hammaddelerinin

yanı sıra çoğu bitkisel maddeleri model almış pek çok yeni sentetik yada yarı sentetik

ilaç etken maddelerinin eldesinide sağlamıştır. Bitkiden izole edilen saf bir maddeden

değişik yöntemlerle hazırlanan yan sentetik ilaç etken maddeleri ve tamamen sentetik

olarak elde edilen ilaç etken maddeleri ile üretilen ilaçlar zamanla artış

göstermektedir(7).

2.1.1.2. Yeni İlaç Geliştirme Çalışmalarında Bitkiler

Doğal kaynakların hastalıkların tedavisinde kullanılmasıyla ilgili en eski kayıtlar Çin,

Hint ve Kuzey Afrika medeniyetlerinden kalan yazılı kaynaklara dayanır(8). 19.

yüzyılda tıbbi bitkilerin aktif maddelerinin izolasyonunun başlaması ve Fransız bilim

adamları Caventou ve Pelletier’in kınakına ağacı kabuklarından kinin elde etmesi ilaç

araştırmalarında dönüm noktası olmuştur. Bu buluşlar tabiatın yeni ilaç kaynağı olarak

görülmesine yol açmıştır(9). 2. Dünya Savaşına kadar yüksek bitkilerden çok sayıda

madde izole edilmiş ve büyük çoğunluğu klinik kullanıma sunulmuştur. Bunların

arasında Cinchonaofficinalis L. (Kınakına ağacı) kabuklarından elde edilen kinin,

PapaversomniferumL.’den (Haşhaş) elde edilen morfin ve kodein, Digitalis sp.

(Yüksükotu) yapraklarından digoksin, Solanaceae familyası bitkilerinden Atropa

belladonna L. (Güzel avratotu) yaprak ve kabuklarından elde edilen atropin ve hiyosin

yer almaktadır; bu maddeler günümüzde de klinik olarak yaygın kullanılan

maddelerdir(10).

6

Şekil 3. Kodein PapaversomniferumL.’den (Haşhaş) elde edilen güçlü analjezik etkili

bir ilaçtır.

Dünya Savaşından sonra dünyada antibiyotik dönemi başlamış ve Penicillium

sp. Cephalosporium sp. Ve Streptomyces sp. türlerinden bir seri antibakteriyel etkili

bileşik izole edilmiştir; bu bileşikler günümüzdeki antibiyotiklerin temelleridir. Savaş

sonrasında az sayıda doğal bileşik ortaya çıkarılmış, bilim adamları daha çok sentetik

ilaç hammaddelerine yönelmişlerdir(11). Multidisipliner çalışmalar neticesinde oldukça

etkili birçok sentetik ilaç klinik kullanıma sunulmuştur. Günümüzde de kimyasal sentez

yoluyla ilaç geliştirme çalışmaları hızla devam etmektedir. Sentetik ilaçların ilaç

endüstrisinde önemli payı olsa bile, doğal ilaç etken maddeleri ve bileşiklerden üretilen

ilaçlar günümüzde kullanılan ilaçların neredeyse %50’sini oluşturur(12). 1981-2006

arasında geliştirilen ilaçların %32’si doğal ya da yarı sentetiktir, ayrıca yeni geliştirilen

ilaçların %17’si de doğal ürünlerin kromoforları esas alınarak geliştirilen ilaçlardır.

Yeni ilaçların neredeyse yarısının doğal kaynakları esas alması ilaç geliştirme

çalışmalarını hızla doğaya yönlendirmektedir. Doğal kaynaklardan elde edilen ilaç

hammaddeleri ve ilgili bileşikler arasında antibakteriyel, antikanser, antikoagülan,

antiparazitik ve immunosupresan ajanlar tedavide kullanımda ilk sırada yer alır. Bu

ilaçlar ağırlıkla antialerjik ve solunum yolları ilaçları, analjezikler, kardiyovasküler

ilaçlar ve antiinfektif ajanlardır(13). Kanser tedavisinde kullanılan ilaçlar arasında da

doğal kaynaklı ilaçların payı oldukça büyüktür. Başta taxan grubu paclitaxel, docetaxel

ve kamptotesin türevi irinotekan ve topotekan olmak üzere dünyada satılan antikanser

ilaçların yaklaşık üçte biri doğal kaynaklı bileşiklerden oluşur; bu ilaçların 2002 yılında

pazar payı 3 milyar dolar olmuştur(14).

7

Bitkilerden ilaç etken maddesinin elde edilmesinin ötesinde, zaman zaman etken

maddeyi saf olarak değil, olası etken maddeyi de içeren bir karışım halinde (ekstre)

veya bitkilerin alkol veya eterde eriyebilen kısımlarını içeren sıvı ilaç şeklinde (tentür)

kullanılabilmeleri gündeme gelmektedir. Ayrıca ilerleyen kimyasal teknoloji ile bitki

etken maddelerine benzer yapılar sentetik olarak üretilmektedir. Bitkiler bu sayede

yalnızca kendi başlarına ilaç geliştirme çalışmaları dışında yeni moleküllerin

oluşturulmasında prototip olarak kullanılmaktadır(15).

2.1.1.3.Tibbi Bitkisel Ürünler Tanımı ve Tarihçesi

Tıbbi bitkisel ürün; etkin madde olarak yalnızca bir veya birden fazla bitkisel drogu,

bitkisel preparatı ya da bu bitkisel preparatlardan bir veya bir kaçının yer aldığı

karışımları ihtiva eden tıbbi müstahzarlardır(23).

DSÖ nün tanımına göre bitkisel ürün bir veya daha fazla bitkisel preparatı ihtiva eden,

içerisinde aktif bileşenlere ek olarak katkı maddeleri içeren müstahzarlardır. Bununla

birlikte nihai ürün veya karışım kimyasal olarak tanımlanan bileşikleri ve/veya

bitkilerden yarı sentetik yollarla elde edilmiş bir maddeyi içeriyorsa bitkisel ürün olarak

kabul edilmez(22).

Bitkilerin kullanımı insanlık tarihi kadar eskidir. Ancak, çok eski dönemlere ait kayıtlar

ve belgeler olmadığı için etnobotanik (daha spesifik olarak arkeo-botanik veya paleo-

botanik) çalışmalar ve arkeolojik bulgularla, ayrıca çağımızdaki ilkel toplum ve

toplulukların davranış ve uygulamaları doğrultusunda bitkilerin kullanımı ile ilgili

sadece tahminler yapılmaktadır(24). Önceleri sadece gıda olarak kullanılan bitkiler,

daha sonra içgüdüsel, deneme yanılma yoluyla veya etraftaki hayvanların davranışları

gözlemlenerek, zaman içinde insanlar tarafından daha farklı şekillerde

değerlendirilmeye başlanmıştır(25). İnsanlar, doğadan kazanılan bilgi ve tecrübelerle,

nesilden nesile aktarılan bilgilerle “faydalı bitkilerden’’ çeşitli şekillerde yararlanmıştır:

Gıda, içecek, tatlandırıcı, korucuyu, yem, boya, kozmetik, tütsü, adak, yakacak, barınma

ve izolasyon malzemesi gibi. İnsanlar ayrıca çok çeşitli kullanımlar yanında tıbbi

amaçlarla, yani ilaç olarak günümüze dek bitkilerden faydalanmıştır ve faydalanmaya

halen devam etmektedir(26). Günümüze dek, keşfedilmiş en eski bulgular arasında

M.Ö. 50.000 yıllarına ait, Anadolu ve Mezopotamya topraklarındaki fianidar

Mağrasında bulunan Neanderthal iskeletleri ve çeşitli bitkilere ait polenler vardır.

8

Fransa’da ChauvetMağrasında ve başka mağaralarda, yaklaşık M.Ö. 30.000 yıllarına

dayanan, “Paleolitik Çağ dönemi” ar-keolojik bulguları ve kalıntıları arasında

günümüzde de kullanılan bazı tıbbi bitkilere ait fosil kalıntılar bulunmuştur. Yine

arkeolojik çalışmalar sonucunda M.Ö. 10.000’de, ilk tarımsal faaliyetlere dair arkeo-

botanik kanıtlar tespit edilmiştir(27).

Bitkilerin kullanımları ile ilgili ilk yazılı metinler arasında M.Ö. 3.500-3.000 yılları

civarında Sümerler’in çivi yazısıyla kil tabletlere işledikleri tarımsal ve tıbbi reçete

bilgileri sayılabilir. Geleneksel Çin tebabetinin kökenlerinin dayandığı iddia edilen,

M.Ö. 3.000-2.700 yıllarında yaşamış efsanevi Çin imparatoru Shennong’a ait tıbbi bitki

ve tarımı ile ilgili bilgiler daha sonraki yüz yıllarda kaleme alınıp günümüze

ulaştırılmıştır. M.Ö. 1.700’lü yıllarda Babil kralı Hammurabi, içinde tıbbi ve aromatik

bitkiler ve sağlıkla ilgili kanunların da (kodeks) bulunduğu bir yazıtı büyük bir anıt taşa

işleterek sonsuzlaştırmıştır. Yaklaşık M.Ö. 1.500 yıllarında yazıldığı düşünülen ve en az

1.000-1.500 yıl öncesinin bilgilerini içerdiği tahmin edilen Ebers papirüsleri ise,

günümüze ulaşan tıbbi ve aromatik bitkiler ile ilgili en eski ve önemli yazılı

kaynaklardandır. Aynı şekilde Hindistanda, binlerce yıllık tıbbi ve aromatik bitki

kullanımlarıyla ilgili geleneklere dayalı ve Ayurveda öğretisini içeren CharakaSamhita

ve SushrutaSamhita adlı eserlerin yaklaşık M.Ö. 100 yıllarında kaleme alınmasına

karşılık kökeninin M.Ö. 2.000 yılına dayandığı sanılmaktadır. Helenistik dönemde,

hekimliğin de piri olarak kabul edilen Hipokrat (M.Ö. 460-377) tıbbi bitkiler ile ilgili

bilgiler ve yazılı eserler bırakmıştır. Aristoteles (M.Ö. 384-322) ve öğrencisi

Theophrastus (M.Ö. 370-287)’un günümüzdeki bitki sistematiğine önemli katkıları

olmuş, bitkilerin sınıflandırılması ile ilgili çok sayıda eser kaleme almışlardır(28).

2.1.1.4 Bitkilerin İlaç Olarak Kullanılması

Günümüz tıbbında geleneksel sistemlere, özellikle bitkisel ilaçlarla tedaviye ilgi giderek

artmaktadır, bu artış gelişmiş ülkelerde son 20 yılda olmuştur. Şu anda bitkisel ilaçların

bütün dünyadaki toplam pazar payının 2000 yılı için yaklaşık 60 milyar dolar olduğu

tahmin edilmektedir ve bunun dünyadaki yıllık ilaç pazarının yaklaşık %20’sini

oluşturmaktadır(29). Dünya Sağlık Örgütü’nün (WHO) 2000 yılındaki raporunda,

Avrupa, Avustralya ve Kuzey Amerika'da yaşayan insanların yaklaşık %50’sinin

alternatif destekleyici tedavi metodlarından birini kullandıklarını ve bu metodlar içinde

en çok kullanılanın da bitkisel ilaçlar olduğunu açıklanmıştır. Aynı raporda Çin'de

9

kullanılan bitkisel ilaçların, aynı ülkede total olarak kullanılan ilaçların yaklaşık %30-

50'ni bitkisel ilaçların oluşturduğu bildirilmiştir(30).

Dünyanın pek çok ülkesinde geleneksel olarak halk ilacı, gıda desteği veya bitkisel ilaç

olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır. Halk ilacı olarak kullanım, hekim ve ilaca

ulaşmanın zor olduğu Afrika, bazı Asya ve Güney Amerika ülkelerinde görülmekte ve

adeta modern tıp ile yarışmaktadır. ABD'de bitkisel ilaçlar daha çok gıda desteği

(nutrasötik) kapsamında değerlendirildiği için FDA onay ve kontrolünün dışında

tutulmuşlardır(31). Son yıllarda bu ürünlerin kontrolsüz satışından doğan ve halkın

sağlığını tehdit eder bir durumun ortaya çıkması sonucunda farmakognistler,

toksikologlar ve diğer konu ile ilgili araştırıcılar, bitkisel ilaçların yapısı, etkisi,

stabilitesi, yan etkileri konusunda çok sayıda araştırma yayınlamaya başlamışlardır(32).

Bu çabaların sonucunda bitkisel ilaçlar ve droglarla ilgili ayrıntılı monograflar (bitkisel

ürünün tanıtımı yanında kimyasal içeriği, farmakolojik etkileri, kabul edilen

endikasyonları, kontendikasyonları, yan etkileri, diğer ilaçlarla etkileşimleri, dozaj,

kalite, gereksinimleri, tavsiye edilen saklama koşulları gibi bilgileri geniş olarak ve

literatürler ışığında veren kılavuzlar) hazırlanmış ve yayımlanmıştır(33). Bitkilerin ilaç

olarak kullanıldıkları önemli bir sistem de "Avrupa Tipi Bitkisel Tedavi” dir. Bu

sistemde teşhis, modern tıp sisteminin kaideleri ile yapılır. Hastanın ayrıntılı anamnezi

ve muayenesi, gerekli laboratuvar tetkikleri yapılarak konulan teşhise göre bitkisel ilaç

kullanılır. Bu sistemde bitkisel ilaçların, bitkisel ilaç tarifine tam bir uygunluk

göstermesi gerekmektedir. Konu ile ilgili olarak Avrupa Farmakopesi, Avrupa Bilimsel

Fitoterapi Kooperatifi (ESCOP) tarafından ayrıntılı bitkisel drog monografları

yayımlanmıştır. Avrupa ülkeleri üretim tekniklerini geliştirmişler ve bitkisel ilaçlarını

İyi ilaç üretimi (GMP) kurallarına göre üretmeye başlamışlardır(34).

Geleneksel halk tedavilerinde kansere karşı kullanılan bir çok bitkisel ürünle ilgili

olarak da bilim dünyası kayıtsız kalmamış ve bu alanda da son yıllarda giderek artan

sayılarda araştırmalar yapılmaya başlanmıştır. Kanser tedavisinde ilaçların etkinliğinin

sınırlı kalması nedeni ile tedavinin başarı şansının arttırılmasında bitkisel ürünler yanı

sıra diğer tamamlayıcı tedavi yöntemlerinin kullanılması konusunda son 10 yılda

giderek artan sayıda araştırmalar yapılmakta ve bu konuya büyük fonlar

ayrılmaktadır.(35). Kanser hücreleri, hayvan çalışmaları ve insanlarda yapılan kinik

çalışmalarda çeşitli bitkisel ürünlerin kansere karşı etkinlik gösterdiği saptanmıştır. Bu

10

bitkilerle ilgili araştırmalar halen devam etmektedir. Bu bitkilerden bazıları ;

Andrographis otu (Andrographispaniculata L.),Astragalus (Astragalusmembranaceus

L.), Biberiye (Rosmarinusofficinalis L.), Buğday çimi (Wheatgrass), Cezayir menekşesi

(Catharanthusroseus L.), Çemen otu (Trigonellfoenum-graecum L.) Çin kuşkonmazı

(Asparaguscochinchinensis L.) Çin melekotu (Angelicasinensis L.) Çivitotu

(IsatistinctoriaL.) Çörek otu (Nigellasativa L.), Meyankökü (Glycyrrhizaglabra L.),

Ökse otu (Viscumalbum L.), Sarı kantaron (Hypericumperforatum L.) Sarımsak

(Alliumsativum L.), Şakayık (Paeonia), Yaban mersini (Vacciniummyrtillus L.) Yeşil

çay (Camelliasinensis L.) Zencefil (Zingiberofficinale L.) Zerdeçal (Curcuma longa

L.)(36).

Tedavide sık kullanılan bazı bitkiler şunlardır; Sarıkantaron; Hypericumperforatum L.

(Sarıkantaron, binbirdelik otu) bitkisinin yaprakları ve çiçekli dal uçları hafif ve orta

şiddette depresyon rahatsızlıklarına karşı etkilidir. Bitkinin toprak üstü kısımlarının

zeytinyağı veya ayçiçek yağı içindeki maseratının yara iyileştirici etkileri de

bulunmaktadır. Sarı kantaron preparatları Almanya’da ruhsatlı ilaç ve tıbbi çay olarak

yer alır. ABD’de kuru ekstresi kapsül ve tablet formlarında, tentür ve sulu ekstreleri

besin desteği olarak kullanılmaktadır. Bitkinin toprak üstü kısımlarının sulu-alkollü

ekstresi 450-1050 mg/gün; tentürü 3-4.5 ml/gün (1:5, %60 etanol) dozlarda kullanılır. 6-

12 yaş arasındaki çocuklar için yetişkin dozlarının yarısı kullanılmalıdır. Etki en az 2

hafta kullanıldıktan sonra ortaya çıkar ve 4 haftaya kadar kuvvetlenir. Hypericum

cinsinin Türkiye bitki örtüsünde doğal olarak yetişen 82 türü kayıtlıdır. Bu cinse ait

türlerin anatomik açıdan birbirine çok benzemesi tıbbi amaçla kullanılacak doğru türün

toplanabilmesi için uzman desteğini gerekli kılmaktadır. Diğer taraftan H. perforatum

bitkisinden hazırlanan ürünlerin antidepresan ilaçlarla birlikte kullanılması durumunda

terapötik doz aşılabilir. Aşırı kullanımda derinin ışığa karşı hassas hale gelmesi veya

manik depresif bozukluklar söz konusu olabilir. Uzun süre Hypericum ekstresi kullanan

kişilerin anestezi aldıklarında hipotansif atak geçirme riski vardır. Hypericum ekstresi

taşıyan ürünlerin digoksin, kumarin tipi antikoagülanlar, bazı immünosüprasif ilaçlar

(siklosporinler), oral kontraseptifler ve bazı sitostatik ilaçlar ile etkileşerek, bu ilaçların

plazma düzeylerini düşürdüğü ya da bağırsakta P-glikoprotein (Pgp) sentezini arttırarak

çeşitli ilaçların bağırsaktan emilimini azalttığı da unutulmamalıdır(37).

11

Ginkgobiloba; Ginkgobiloba L. bitkisinin kuru yapraklarından hazırlanan standardize

ekstre (GBE) %5-7 terpeniklaktonlar (bilobalit ve gingkolit A, B, C, ve J) ile %22-25

oranında flavonoitler (kersetin ve flavon glikozitleri) yanında proantosiyanidinler,

gingkolik asit, D-glukarik asit ve çeşitli organik asitler içerir. GBE’nin reçeteli ve

reçetesiz ürünler şeklinde sunulan katı ve sıvı dozaj formları, dolaşım sistemi üzerindeki

yararlı etkilerinden dolayı başlıca beyin fonksiyonlarının bozukluğu, bunama (demans),

baş dönmesi (vertigo), ve tinnitus (kulak çınlaması) ile periferalarteriyeloklüsif

hastalığının tedavisinde güvenilir ve etkili bir bitkisel ilaç olarak kullanılmaktadır.

Ginkgobiloba kuru ekstresinin önerilen kullanım dozu (katı ve sıvı formlarda) 120-240

mg/gün olarak belirlenmiştir. Tedavi süresi belirtilerin şiddetine bağlıdır ve kronik

hastalıklarda en az 6-8 hafta kullanılma gereği vardır. Bitkinin kök ekstresinin genç ve

sağlıklı kişilerde hafıza gelişimine çok önemli bir katkı sağlamadığı bilimsel

çalışmalarla gösterilmiştir. Buna karşılık ülkemizde özellikle çay formunda hazırlanan

Ginkgo ürünleri “hafıza gelişimine yardımcı olacağı” yönündeki ifadeler ile özellikle

üniversite sınavları dönemlerinde gençleri hedef alarak pazarlanmaktadır. Oysa etkili

grubu oluşturan terpeniklaktonlar kimyasal yapıları gereği suda çözünmezler.

Ginkobiloba yaprak ekstresinden hazırlanan bitkisel ilaçları kullanan hastalar, Sağlık

Bakanlığı denetimlerine tabi olmadan hazırlanan bazı Ginkgo preparatlarını kendi

kullandıkları ilaçlarla eşdeğer kabul edip kullanma yoluna gidebilmektedirler. Fakat

Türkiye’de satılan bazı Ginkgo preparatları üzerinde yapılan karşılaştırmalı

fitoeşdeğerlik çalışmalarında Gıda, Tarım ve Hayvancılık Bakanlığ (eski adı Tarım ve

Köyişleri Bakanlığı) tarafından izin verilen ürünlerin bileşimlerinde beyan edilen

miktarlarda etken madde bulunmadığı; ürünlerin içerisine aslında bitkinin doğal

yapısında bulunmayan bir flavonoit bileşiğinin (rutin) katılarak standardize edilmiş gibi

gösterildiği belirtilmiştir. Bu ürünlerin bazılarının ABD kaynaklı olması da “yabancı

kaynaklı ürünler daha güvenilirdir” gibi bir iddianın her zaman geçerli olmadığını

göstermesi açısından ilginçtir. Bu çalışmada Sağlık Bakanlığı tarafından izin verilen

ürünlerin tamamı istenen kalite standartlarına uygun bulunmuştur. Diğer taraftan

Gingkobiloba ürünleri ACE inhibitörleri, kalsiyum kanal blokörleri, b-blokörler ve

antikoagülan ilaçlar ile etkileştiklerinden; Ginkgo preparatları bu tip ilaçlarla birlikte

kullanılırken çok dikkatli olunmalıdır(38).

12

Kore Ginsengi; Panax ginseng C. A. Meyer (Kore Ginsengi) bitkisinin kökleri

“ginseng” adlı droğu verir. Drog, Çin tıbbında enerji sağlayıcı ve tonik olarak kullanılır.

Droğun etkilerinden sorumlu olan bileşikler ginsenozitler (panaksozitler) olarak

adlandırılan triterpeniksaponin bileşikleridir. Bu bileşiklerin bir bölümü (20(S)-

protopanaxadiol türevleri) MSS üzerinde baskılayıcı özellik gösterirken; bir bölümü de

(20(S)- protopanaxatriol türevleri) MSS üzerinde uyarıcı etki yaparlar. Örneğin MSS

baskılayıcı özellikteki Rb1 adlı bileşik kalb fonksiyonlarını yatıştırıcı etki yaparak,

yükselmiş tansiyonu düşürürken, MSS uyarıcı etkisi olan Rg1 düşük tansiyonu normal

değerlere getirir. Bu özelliğinden ötürü Ginseng “vücudun neye ihtiyacı varsa onu

yapar” diye bilinen bir drogtur. Esasen zihinsel ve fiziksel kapasitenin arttırılması ve

adaptojenik etkilerinden yararlanmak üzere kullanılan bu drog, diyabetik hastalarda kan

şekerinin düzenlenmesi, erektil disfonksiyonlu olgularda fonksiyonu arttırmak ve

libidonun arttırılması amaçlarıyla da kullanılmaktadır(39).

Şekil 4. Panax Ginseng

Yüzyıllardan beri bitkiler çeşitli hastalıkların, enteritlerin tedavisinde tıbbi amaçlı olarak

kullanılmıştır. Uçucu yağlar, bileşenleri farklı olan kompleks karışımlar olduklarından,

biyolojik etkileri yönünden de farklılık gösterirler. Etken maddelere göre etkileri

değişmekle birlikte pek çok uçucu yağ; antimikrobiyal, karminatif, koloretik, sedatif,

diüretik, antispazmodik gibi etkilere sahiptir. Yeşil çay ekstraktının %60’dan fazla,

biber, havuç ve ıspanak ekstraktlarının ise %40-60 oranında antimutajenik etkiye sahip

oldukları belirtilmiştir (40). Bununla beraber uçucu yağların bazı yan etkileri de

bulunmaktadır. Sarmısak, tarçın, köri, hardal, fesleğen, zencefil ve diğer bazı bitkiler

13

antimikrobiyal özellikler gösterdikleri belirtilmektedir. Ayrıca, aromatik bitkilerin

uçucu yağı, ki bunların çoğu Labiatae familyasına ait olup, antimikrobiyal aktiviteye

sahip oldukları gösterilmiştir. Örneğin, fesleğen, defne, karanfil, kekik ve biberiyenin

uçucu yağının L. monocytogenes ve diğer patojenlere karşı bakterisidal aktivite

gösterdiği bulunmuştur. İnsanlar bu tür bitkileri doğadan toplayarak veya satın alarak,

değişik amaç ve şekillerde kullanmaktadırlar (41). Çin sarımsağı ve Çin tarçını’nın et,

süt ve meyve sularının depolanması sırasında Escherichiacoli ve diğer bakterilerin

sayısını indirdiği bulunmuştur, nane, kimyon, rezene ve defne uçucu yağlarının

Escherichiacoli, Staphylococcusaureus, Pseudomonasaeruginosa, Proteusvulgaris,

Bacillussubtilis’i engellediğini belirtmişlerdir. Yarnell ve Abascal sıtma hastalığında

kullanılan ilaçlara karşı gelişen dirençliliği yok etmede ve ayrıca, sıtma hastalığının

tedavisinde Cinchonaspp, Artemisiaannua, Artemisiaabsinthium, Artemisiavulgaris,

Cochlospermumplanchonii, Cochlospermumtinctorium, Jatrophacurcas,

Gossypiumhirsutum Euphorbialateri flora Khayagrandifolia gibi bitkilerin

kullanılmasını önermişlerdir(42). Acevedo ve ark, Lepechiniacaulescens’ in anti

Vibriocholerae aktivitesi gösterdiğini belirtmişlerdir(43). Helicobacterpylori, gastrik

mukozada kolonize olan Gram negatif, sarmal şekilli, mikroaerofilik bir bakteridir (44).

İnsanlarda gastroduodenal hastalıklarından sorumlu en önemli patojenlerinden birisidir.

Gastroduodenalhastalıkları geliştiren H. pylori’nin yok edilmesinde antibiyotiklerin

kullanılması, bu antibiyotiklere karşı hızlı bir şekilde dirençlilik kazanmalarına yol

açmıştır. Bundan dolayı in vitro ve in vivo denenen bazı uçucu yağların etkisi

araştırıldığında; in vitro olarak yağların %1’lik konsantrasyonda kullanıldığında H.

pylori’nin çoğalmasını tamamen inhibe ettiği bulunmuştur. Örneğin

Cymbopogoncitratus (lemongrass) ve Lippiacitriodora (lemonverbena) uçucu yağlarının

% 0.01’lik konsantrasyonda pH4.0 ve 5.0’da H. pylori’ye karşı bakterisidal etki

gösterdiği bulunmuştur. Farelerde yapılan in vivo çalışmalarda ise, Limon otu ile

muamele edilen farelerin midesindeki H. pylori’nin yoğunluğu, muamele edilmeyenlere

oranla önemli derecede düşüş olmuştur. Bu çalışma ile H. pylori ye karşı dirençlilik

gelişimini önlemede uçucu yağların kullanılabileceğini, yeni ve güvenli bir anti-H.

pylori ajan olabileceği ileri sürülmüştür (45). Leal-Cardoso ve Fonteles bitkilerin uçucu

yağlarının antimikrobiyal etkileri üzerinde geniş bir araştırma yapmışlardır(46).

Çalışmada uçucu yağların farmakolojik ve terapötik etkilerini incelemiş, özellikle kas

kontraksiyonunda uçucu yağların etkilerinin olduğunu belirtmişlerdir. Bir çalışmada İç

14

Anadolu Bölgesi’nde 41 drogdan oluşan 35 halk ilacının hemoroid tedavisinde

kullanıldığını, bunlardan 36 adedinin bitkisel, 5 adedinin ise hayvansal kaynaklı

olduğunu belirlemiştir(47). İlisulu, İlaç ve Baharat Bitkileri adlı yayınında ulusal

ekonomiye, halkın sağlık ve beslenmesinde, aynı zamanda endüstride önemli yer tutan

ilaç, baharat ve keyif bitkilerinin alfabetik bir düzende tanıtımı, özellikleri,

yararlanılması, etken maddeleri, drogları, ekonomik değeri, yayılış alanları ve tarıma

alınma olanakları konularında temel bilgiler vermiştir(48). Çukurova Bölgesinde doğal

olarak bulunan tıbbi ve çeşitli amaçlarla kullanılan 224 cins ve 1012 tür bitkinin

bulunduğunu tespit etmiştir(49). 244 bitkiden ilaç olarak, bunun yanı sıra 26’sının boya,

16’sının insektisit, 43’ünün sebze olarak, 8’inin hayvan hastalıklarında, 32’sinin uçucu

yağ ve sabit yağından, 14’ünün reçine ve zamkından yararlanıldığını belirtmiştir. Bir

çalışmada 66 tür bitkiden yörede halk ilacı olarak yaralanıldığı, bu bitkilerden en çok

ağrı kesici, diüretik, taş düşürücü, mide ve bağırsak gazlarını giderici, ülser, hemoroid,

romatizma, ve soğuk algınlığı tedavilerinde yararlanıldığını saptamışlardır(50). Gediz

(Kütahya) çevresinde halk ilacı olarak kullanılan bitkileri araştırmışlar, 6 familyaya ait 9

türden 11 yöresel kullanım belirlemişler; bunlardan 4’ü solunum sistemi hastalıkları

(sinüzit, öksürük, soğuk algınlığı), 3’ü sindirim sistemi hastalıkları (midede şişkinlik,

karın ağrısı, iltihaplanmalar), 2’si dolaşım sistemi hastalıkları (damar tıkanıklığı), 1’i

diyabet, 1’i sıtma ve 1’inin teskin edici olarak kullanıldığını bulmuşlardır(51).

Anadolu’da halk arasında sıklıkla tüketilen, yenilebilen yabani bitkilerin kullanış

amaçlarını araştırmışlardır. Araştırmayı Anadolu’nun 14 il, ilçe ve köylerinde bulunan

2246 kişi üzerinde gerçekleştirmişlerdir. Çalışmada kaynak kişilerle görüşerek yüz yüze

anket yöntemi ile bilgi almışlardır. Bitkinin hangi kısmının, hangi amaçlarla (gıda, ilaç,

vd.) kullanıldığı ve tedavi amacıyla kullanılması durumunda ise ne şekilde hazırlanarak

(dekoksiyon, infüzyon, lapa veya merhemi, kuru veya taze formu şeklinde) hangi etkiyi

elde etmek amacıyla kullanıldığını sorgulayarak kaydetmişlerdir. Tüketildiği belirlenen

yabani bitkileri usulüne uygun şekilde toplayarak, herbaryummetaryalleri hazırlanıp

bilimsel adlandırmasını yapmışlardır(52). Bodrum yöresinde halk tıbbında yararlanılan

bitkileri araştırmış, 350’yi aşkın yararlı bitki arasında 92’si doğal, 24’ü yetiştirilen

toplam 116 bitkinin tedavide kullanımını saptamıştır(53). Anadolu’da diş ve diş eti ile

ilgili hastalıkların tedavisinde halk arasında yaygın olarak kullanılan bitkiler, kullanım

şekilleri ve bitkisel özelliklerini araştırmışlardır. Bazı bitkiler tedavi etkinliklerini

kanıtlamış olsa bile, halk arasında yaygın kullanımlarına rağmen; klinik araştırmalarda

15

etkisiz bulunan birçok bitkisel ilacın da var olduğunu belirtmişlerdir. Bu çalışmada halk

arasındaki tabirleri ile diş ağrısı, diş absesi, diş çürümesi, dişeti kanaması, dişeti iltihabı

ve dişlerin beyazlatılması amaçlarıyla yaklaşık 20 ayrı bitkinin beraber ya da ayrı ayrı

kullanıldığını tespit etmişlerdir. Diş hekimliği alanında bitkisel ekstreler kullanılarak

yapılmış olan çalışmalarda ise genellikle gargara formlarının kullanılmış ve başarılı

sonuçlar elde edilmiş olduğunu belirtmişlerdir. Türkiye’de nesillerdir kullanılmakta

olan bitkilerden elde edilebilecek faydaları reddetmek yerine, rastgele kontrollü

çalışmalarla bu yöresel reçetelerin doğruluk paylarının araştırılmasını ve başarılı

sonuçların yeni preparatların üretilmesinde kullanılmasının daha doğru olacağını

öngörmüşlerdir(58). Tekirdağ ve çevresindeki aktarlarda satılan bazı bitkiler ve

kullanım özelliklerini araştırmışlardır. En çok kullanıma sahip olan 32 familyaya ait 40

türün kullanım alanlarını belirlemişlerdir(54). Halk Arasında Hemoroit Tedavisinde

Kullanılan Bitkiler adlı çalışmada hemoroit şikayetlerinde halk ilacı olarak kullanılan

bitkilerin Latince ve yöresel adları, familyaları, kullanılan kısımları, kullanılış şekilleri,

kullanıldıkları yöreler verilmiştir. Ülkemizde hemoroit tedavisinde kullanılan 46

familyaya ait 84 cinsin bulunduğunu tespit etmişlerdir. Bu bitkilerin bazılarının

hemoroit tedavisinde kullanılan ilaçlarla benzer aktivitelere sahip olması dikkat

çekicidir(55).

Bitkiler üzerindeki bir başka çalışma da quorumsensing (çevreyi algılama sistemi)

inhibitörleri üzerine olan çalışmadır. İlaç sanayinde öncül hammadde oluşturan pek çok

bileşik bitkilerden elde edilmektedir. Bitkiler ve bitkisel ilaç hammaddeleri reçeteli

ilaçların %25’ine yakınını oluşturmaktadır. Buna bağlı olarak QS inhibisyonu gösteren

bileşiklerin bitkilerde araştırılması önemli bir yaklaşımdır. Yapılan genel taramalarda

nadir bulunan bitki türlerinde, tıbbi bitkilerde ve kestane balında anti-QS aktivite

olduğu gösterilmiştir. Güney Florida orijinli tıbbi bitkilerde anti-QS açısından bir

tarama yapılmış ve 50 bitki türünden altısında anti-QS aktivitesi saptanmıştır. Ayrıca,

Medicagosativa, vanilya, sarmısak, ülkemiz kökenli Scorzonerasandrasica, Ananas

comosus, Musa paradiciaca, Manilkarazapota ve Ocimumsanctum, Sonchusoleraceus ve

Laurusnobilis’deQS’i baskılayan bileşiklerin olduğu belirlenmiştir (61). Yine dokuz

tıbbi bitkinin esansiyel yağları ile yapılan bir çalışmada gül (Rosadamascena L.),

lavanta (Lavandulaangustifolia L.), turnagagası (Geraniumrobertianum L.) ve biberiye

16

(Rosmarinusofficinalis L.) esansiyel yağlarında QS inhibisyon potansiyeli gösterilmiştir

(56).

Doğal kaynaklı ilaçların yapılarını değiştirmek veya taklit etmek suretiyle ilaç

geliştirilmesi de yapılmaktadır. Yapı değiştirmede, örneğin skopolamin tersiyer amin

yapılı bitkisel kaynaklı bir ilaçtır, bu bileşikte azot atomuna bir butil radikali sokulmak

suretiyle elde edilen yeni bileşik N-butilskopolaminin yapılan çalışmalarda yan etki

göstermediği bulunmuştur. Parasempatolitik olarak daha yüksek dozda kullanılabilir ve

daha etkin bir ilaçtır. Taklit etmede ise örneğin ilk lokalanestezik doğal kaynaklı

kokainin (erythroxyloncoca yaprakları) yapısının taklit edilmesiyle prokain ve benzeri

lokalanestezikler elde edilmiştir(57).

2.1.2. Hayvansal Kaynaklar

Türkiye’nin Doğal ilaç kaynalarından biriside hayvansal kaynaklardır. İnsan

fizyolojisinin ve patolojisinin izlendiği çalışmalarda pek çok biyolojik molekül ve

fonksiyonları keşfedilmiştir. Bu tip ürünlerin vücutta çok kuvvetli biyolojik etkileri

olması nedeniyle, eksiklikleri veya fazlalıkları ciddi patolojik problemlere sebep

olmaktadır. Adrenalin, insülin, östrojen, hidrokortizon gibi hormonlar ve

prostaglandinler fizyolojik etkileri ile ilgili pek çok hastalığın tedavisinde kullanılır(64).

Bu tip insan kaynaklı biyokimyasallar ve bunların analoglarının yanında, çeşitli

hayvanlardan elde edilen etkili bileşikler atlanmamalıdır. Bunların başında Ekvator

zehirli kurbağasından (Epipedobatestricolor ) elde edilen epibatidin gelir. Bu madde

morfinden 300 kez daha etkili olup, yapı-aktivitesine ilişkin çalışmalar hızla devam

etmektedir. Brezilya engereğinin (Bothropsjararaca ) venomundan elde edilen Teprotit

isimli kuvvetli ACE inhibitörü başka bir örnekdir. Bu bileşik yılanın zehrinin ısırıktan

kısa süre sonra ani ve güçlü tansiyon düşüklüğüne sebep olması sonucunda tespit

edilmiştir(58).

Şekil 5. Epibatidin ekvator zehirli kurbağasından (Epipedobatestricolor ) elde edilen

morfinden 300 kez daha etkili Nn reseptörlerini bloke ederek oluşturduğu analjezik

etkili bir maddedir(59).

17

Hayvansal kaynaklardan önemli bir bileşik ise hyalüronik asittir. Hyalüronik asit

özellikle bağ dokusunun ekstrasellülermatriksinde bulunan, yüksek molekül ağırlıklı,

negatif yüklü lineer bir polisakkarittir. Kimyasal olarak, glikozaminoglikan adı verilen,

bağ dokusu proteinleri grubunun en basit ve sülfat içermeyen tek üyesidir(60). Gözün

vitröz sıvısında, hyalin kıkırdakta, eklem sıvısında, dermis ve epidermisde yer

almaktadır. Diğer doğal ve sentetik polimerlere göre çok daha fazla su tutma

kapasitesine sahiptir. Hyalüronik asit, dokuların hidrasyonu ve nemlenmesinde,

dokulardan madde geçişinde, hücrelerin hareketinde ve farklılaşmasında önemli rol

oynamaktadır(67). Bu nedenle ortopedi, romatoloji, oftalmoloji, dermatoloji ve

kozmetolojide kullanılmaktadır. Hyalüronik asit ya hayvansal kaynaklardan ya da

bakteriden fermentasyon ve doğrudan izolasyon yöntemleriyle elde edilmektedir.

Hyalüronik asit derinin hem dermis hem de epidermis tabakasında bulunmaktadır(61).

Şekil 6. Hyalüronik asit dermatolojide kullanılan hayvansal kaynaklı bir ilaçtır

Hyaluronikasitin yara iyileşmesinde olumlu etkilerinin olduğu bilinmektedir.

Hyaluronik asit kozmetik amaçla yaşlanmaya bağlı kırışıklıkları azaltmak için dolgu

maddesi olarak ve nemlendirici etkisi nedeniyle cilt bakım ürünlerinde

kullanılmaktadır(62).Hiyalüronik asit, tekrarlayan sodyum glukuronat-N-

asetilglukozamindisakkarit birimlerinden oluşan glikozaminoglikan grubundan doğal

bir polisakkarittir. Vücuttaki dokularda ve intraselüler sıvılarda yaygın olarak bulunur

ve sinoviyalmembrandaki spesifik hücreler tarafından salgılanır. Hiyaluronik asit

derinin esnekliğini ve yırtılmaya karşı direncini artırır. Fibroblastların gelişmesi ve

dolayısıyla kollajen ve elastik liflerin arttırılmasının yanında derinin hidrasyonunun

18

desteklenmesi derinin korunması sağlar. Bu nedenle hiyalüronik asit içeren kremler

özellikle hamilelik sırasında ciltte stria gelişimine karşı koruyucu olarak kullanılır.

Kolona etkin madde taşıyıcı sistemlerin hazırlanmasında hayvansal kaynaklı bileşikler

kullanılmaktadır. Ayrıca hayvansal kaynakların hormon hazırlanması, serumların

hazırlanması, aşıların üretiminde kullanılmaktadır(63).İnaktiveinfluenza(grip) aşısı (tam

virüs) civciv yumurta embriyolarının allantoik boşluğunda kültürü yapılır.

2.1.3. Marin Bileşikler

Deniz ürünleri insanlık tarihi kadar eski bir parçasıdır insan diyetinin. Hatta bazı

ülkelerde insanların hayatta kalmasını sağlayan ana besin kaynaklarıdır. Ülkemiz ve

diğer birçok ülkede ise deniz ürünleri tüketimi hedeflenen besinsel faydaları sağlamadan

çok uzaktır. Bu ürünleri tüketicilere en sağlıklı ve hijyenik, en üstün kalitede ve en

ekonomik şekilde ulaştırmak ve fonksiyonel gıda özelliklerini tüketicilere tanıtmak

birincil dereceli bir konudur(64). Normal insan beslenme fizyolojisinde deniz ürünleri,

yüksek kalitede protein sağlama, doyurma ve tok tutma, esansiyel yağ asitlerinin temel

kaynağı olma özelliklerine sahiptir. Aslında deniz ürünleri bu temel işlevlerine ilaveten,

son yıllarda çok önem kazanan ve yeni bir sektör olarak ortaya çıkan ‘fonksiyonel gıda’

kavramında da ana bir grubu oluşturmaktadır. Buna göre, bir gıdanın fonksiyonel olarak

tanımlanması için ‘besleyici etkisinin yanı sıra bir veya daha fazla bileşene bağlı sağlığı

koruyucu, düzeltici ve/veya hastalık riskini azaltıcı etki gösterebilmesi ve bu etkinin

bilimsel ve klinik olarak kanıtlanması’ gereklidir. Bilimsel çalışmalar ve medyanın

katkısıyla artık deniz ürünlerinin besinsel, sağlığı koruyucu ve tedavi edici etkileri

tüketiciler tarafından daha fazla anlaşılmasıyla, deniz ürünleri kaynaklı fonksiyonel

ürünlerin ticari olarak yaygın üretimi şuanda içinde bulunulan aşamayı göstermektedir.

Aynı zamanda bu konularda artan bir ilgiyle yeni bilimsel çalışmalarda yapılmaktadır.

İnsan gıdası olarak tüketilen veya tüketilmeyen deniz canlıları, fonksiyonel deniz

ürünleri için kullanılan kaynaklardır. Özellikle, deniz ürünleri işleme yan ürünleri,

ekonomik önemde ve değerlendirilmesi hem çevre hem de verimlilik açısından son

derece önemli kaynaklardır(65).

Deniz ürünleri kaynaklı enzimler reaksiyon spesifisiteleri çok yüksek olan ve çok etken

biyokatalizörlerdir. Canlıların yaşamsal fonksiyonları hücrelerindeki enzimlere bağlıdır.

Bu önemli biyomoleküller fonksiyonel gıda üretiminde, analitik biyokimyada, tıp ve

19

ecza sanayinde, deri ve kâğıt işleme gibi çok faklı alanlarda kullanılırlar. Bugün 500

civarında ticari enzim bulunmaktadırve bu sayı özel enzimlerin üretilmesiyle

artmaktadır. 1998 yılında ticari enzimlerin satış değeri 1,5 milyar $ kadardır. Deniz

ürünleri atıkları ve çok farklı türleri olan deniz canlıları farklı yapısal ve katalitik

özelliklerde yüzlerce enzimin kaynağıdırlar. Saflaştırılmış enzim preparatları

biyokimyasal araştırma ajanları, fonksiyonel gıda katkıları ve ilaç olarak yaygın

kullanım bulmuşlardır. Deniz canlılarından en fazla sisteinhidrolaz familyası hidrolaz

enzimleri, amidazlar, kitinaz, galaktosidaz, mannosidaz, aldolaz, hiyalurunoglukosidaz,

karnosinaz, trimetilamin oksit demetilaz, thiaminaz, laktatdehidrojenaz, pepsin, tripsin,

alkalin fosfataz, argininkinazgibienzimler üretilmektedir. Genel olarak, deniz ürünleri

enzimleri, deniz ürünleri işleme atıkları ve atık suları ve/veya deniz canlıları veya

mikroorganizmalarından su veya solventekstraksiyonu, fraksinasyon, kromatografik

saflaştırmalar, kurutma, enkapsülasyon gibi işlemlerle üretilmektedir(66).

Şekil 7. Morina balığının karaciğerinden balık yağı eldesi yapılmaktadır(67).

Deniz ürünleri fonksiyonel gıda maddesi ve hammaddelerinin en önemli kaynaklarıdır.

Balık ve balık karaciğer yağları, omega-3 yağ asitleri, eikosapentaenoik(EPA) ve

dokosahekzaenoik (DHA) asitlerin ana kaynağıdır. Balık yağları ispatlanmış

fonksiyonel özellikleriyle gıda ve ecza sektöründe kullanılan en yaygın fonksiyonel

ürünlerdir. Çok çeşitli deniz canlılarından elde edilen ticari enzimlerin

(trimetilaminoksitdemetilaz, thiaminaz, karnosinaz, tripsinv.b.) hem kaynakları hem de

kullanım alanları spesifiktir. Biyoklinik kimya ve organik sentez sektörü ile gıda, kağıt,

ecza gibi sektörlerde bu enzimler çok kıymetli ürünlerdir. Bunun yanında protaminler,

20

holotoksinler,okadaik asit, manolit, squalamin gibi yüzlerce biyoaktif molekülün yegane

kaynakları deniz ürünleridir. Bu ürünlerden bazısıfonksiyonel gıda katkı maddesi olarak

kullanılırken, çoğunluğu direkt ilaç yapımında kullanılmaktadır(67).

Şekil 8. Dokozahegzaenoik asit balıkyağından elde edilen bir trigliserittir,

hipertrigliseridemisi olan hastalarda ve besin desteği olarak kullanılır.

Agar, karagenan, kitin, kitosan, jelatin ve benzerleri gıda ve gıda ambalaj sektöründe

yaygın kullanılırlar ve ispatlanmış fonksiyonel ürün özellikleri vardır.Ayrıca deniz

ürünleri kaynaklı vitaminler (özellikle A ve D vitaminleri), renk maddeleri, mikroalg ve

spirulina ürünleri, protein izolatları ve aroma hammaddeleri diğer kıymetli fonksiyonel

ürünlerdir(68).

Şekil 9. Karragenan solunum sistemindeki viral enfeksiyonlarında kullanılan bir

bileşiktir.

2.1.4. Biyoteknolojik Ürünler ve Biyolojikler

Son yıllarda genomik (bir organizmadaki tüm genlerin incelenmesi) ve proteomik

(protein profillerinin sistematik analizi) gibi yeni gelişen bilimlerle, ilaç

geliştirilmesinde büyük aşamalar gerçekleştirilmeye başlanmıştır. Yöntemsel olarak,

sağlam ve hastalıklı hücre proteomları ve genomları karşılaştırılmakta ve buna dayalı

olarak hedef protein veya genlerin belirlenmesi işlemi öncelikle saptanmaktadır. Daha

21

sonraki aşama ise, bu hedefe yönelik ilaç molekülünün bulunmasıdır. Son dönemde

geliştirilen ilaçlar hastalığı yenmek için insan vücudundaki proteinler ve vücut

tarafından üretilen diğer maddeler (örn. antikorlar) kullanılarak üretilen ilaçlardır. Bu

tür ilaçlar, biyoteknolojik ilaç olarak tanımlanırlar(69). Günümüzdeki gelişim çizgisi

içinde bu ilaçlar kanser, diyabet, hemofili, kalp hastalıkları, bulaşıcı hastalıklar, multiple

skleroz, romatoidartrit ve sistik fibrozis tedavisinde kullanılmaktadır. Biyoteknolojik

ürünlerin geliştirilmesi daha etkili ve daha az yan etkili ilaçların bulunmasına olanak

sağlamaktadır. Ayrıca, örneğin diyabet tedavisinde insülin, kanserli hastalarda

eritropoetin gibi bazı hastalıklarda yeterli miktarlarda bulunması mümkün olmayan

insan proteinlerinin büyük miktarlarda üretimi sağlanabilmektedir(70).

OMALIZUMAD, allerjik astımın tedavisinde kullanılmaya başlanan yeni bir

biyoteknoloji ürünü ilaçtır. Amerika’da satışa sunulmuştur(71).Omalizumab (rhuMAb-

E25) immünoglobulin E (IgE)'ye karşı üretilen ilk monoklonal antikordur. Astım

tedavisinde kullanılması hedeflenen ilk biyolojik ilaçtır. IgE'ye karşı spesifik

monoklonal bir antikor olan omalizumab orta-şiddetli alerjik astımın (örneğin, polen,

küf, toz akarları, evcil hayvanların tüy ve döküntüleri gibi tetikleyici ajanlara alerjik

yanıtlarla tetiklenen astım) tedavisinde kullanılır. Klinik araştırmalarda, hastaların

tedavi rejimine omalizumab'ın dahil edilmesi plasebo ile kıyaslandığında astım

alevlenmelerinin sıklığını azaltmış ve tedavi gören hastalarda inhalekortikosteroid

kullanımını azaltan veya bütünüyle bırakabilen hastaların sayısı tedavi görmeyenlere

kıyasla artmıştır. Omalizumab mevsimsel ve perennial alerjik rinit, alerjik dermatit ve

yerfıstığı alerjisine karşı araştırılmaktadır. Omalziumab (Xolair®), Avustralya'da

Temmuz 2002 ve ABD'de Temmuz 2003'te 12 yaş ve üzerindeki hastalarda

inhalekortikosteriod tedavisine rağmen alerjik astımı yeteri kadar kontrol altına

alınamayan hastalarda kullanılmak üzere onaylanmıştır(72).

Türkiye ilaç piyasasında hâli hazırda 167 adet ruhsatlı biyoteknolojik ilaç mevcuttur.

Bunlar ATC kodlarına göre sınıflandırıldığında ürünlerin %27'sinin B-Kan ve Kan

Yapıcı Organlar grubunda, %25'inin L-Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar

grubunda yer aldığı tespit edilmiştir. Ruhsat sahibine göre sınıflandırıldığında ürünlerin

%13'ü NovoNordisk ve %14'ü Roche firmalarına aittir. Üretim yerlerine göre

sınıflandırıldığında ürünlerin %22'si Almanya ve %13'ü Danimarka'da üretilmektedir.

Ruhsat tarihlerine göre sınıflandırıldığında en fazla biyoteknolojik ürünün 2006 ve 2009

22

yıllarında ruhsatlandırıldığı tespit edilmiştir. Türkiye'de absiksimab, enoksaparin

sodyum, epoetin alfa, somatropin, epoetinzeta, filgrastim içeren biyobenzer ürünler

ruhsatlandırılmış olup, bunlardan sadece enoksaparin sodyum içeren ürünün Türkiye'de

üretildiği anlaşılmıştır. Ayrıca, biyoteknolojik orijinal moleküllerin patent sürelerinin

bitmesiyle beraber biyobenzer moleküllerin sayısının ilerleyen dönemlerde hızla artması

beklenmektedir. 2012 yılında biyoteknolojik, onkolojik ilaçların ve kan ürünlerinin

Türkiye'de üretimi ile ilgili teşvik paketi açıklanmıştır. Bunun neticesinde ülkemizde de

bu ürünlere olan ilginin artması beklenmektedir(73).

2.1.5. Mikroorganizmalar

Doğal ilaç kaynaklarından biri de mikroorganizmalardır.1940’lı yıllarda penisilinin

keşfine kadar doğal kaynaklı ilaçların büyük çoğunluğu kara bitkilerinden elde

ediliyordu. Ancak penisilinin keşfi ve enfeksiyonları tedavideki başarısı yeni ilaç

molekülleri eldesinde bilim adamlarına başka bir kapı açmış oldu. İlaç elde edilmesinde

mikroorganizmalar çok sayıda avantaj sunar. Bunların başında mikroorganizmaların

kültür kolaylığı, genetik manüplasyonimkanı ve mikroorganizmaların taşıdıkları madde

çeşitliliği gelir(74). Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozitler, makrolitler,

poliketitler ve bunların türevleri en bilinen antibiyotiklerdir. Mikroorganizmalardan elde

edilen metaboitlerin son dönem uygulamalarında, immunsupresif ajanlar siklosporin,

rapamisin, kolesterol düşürücü ajanlar ovastatin, mevastatin, antihelmentikivermektin,

antikanserpentostatin, peplomisin ve epirubisin gibi önemli maddelerle

karşılaşılmaktadır(75).

Şekil 10. Alexander Fleming ise penicillum notatum küfünden penisilin antibiyotiği elde etmesiyle birlikte Mikrobiyolojide yeni bir çığır açmış bir başka bilim adamıdır.

23

Sirolimus (rapamisin) bir immünosüpresandır. Doğu İzlanda'da toprak örneklerinden

izole edilen bir streptomiset olan Streptomyceshydroscopicus tarafından üretilen bir

makrolittir. Sirolimusantifungal, antitümör ve immünosüpresan aktivite gösterir.

Takrolimus'un yapısal bir analoğu olmasına rağmen, sirolimus'un etki mekanizması

benzersizdir. Son organ toksisitesi yapmayan bir yan etki profili vardır. Sirolimus diğer

immünosüpresanlarlasinerjik etki gösterir ve toksisitesinin bunların toksik etkileri ile

çakışması çok düşük düzeydedir. Böbrek transplantasyonunu izleyen klinik araştırmalar

sırasında, sirolimus'unsiklosporin ve kortikosteroidlerle kombine kullanılmasının,

kontrol grupları ile karşılaştırıldığında (azotiyopirin veya plasebo ile kombine

siklosporin veya kortikosteroidler) akut red oranını %60 oranında azalttığı

gösterilmiştir. Sirolimus ve kontrol grupları arasında greft kaybı ve yaşam oranı benzer

bulunmuştur. Bundan başka, sirolimus kronik redinsidansını azaltabilir. Sirolimus

tedavisinin diğer yararları akut red riskinde bir artış olmaksızın kortikosteroidlerin

başarıyla erken kesilmesi, siklosporin dozunun azaltılması, primer işlevsiz

greftlerinkurtarılmasıdır. FDA sirolimusu Eylül 1999'da böbrek transplantasyonu

sonrası organ reddinin önlenmesinde kullanılmak üzere onaylamıştır(76).

Şekil 11. Sirolimus böbrek transplantasyonunda kullanılan bir ilaçtır.

Penisilin G parenteralyoldan kullanılan doğal bir antibiyotiktir.

Pencillumchrysogenum'dan elde edilir. Potasyum, sodyum, benzatin ve prokain tuzları

mevcuttur. Potasyum ve sodyum tuzları ilacın sulu ve kristalize formları olarak bilinir;

bunlar intravenöz ya da intramüsküler yoldan kullanılırlar. Benzatin ve prokain tuzları

ise sadece intramüsküler yoldan kullanılan depo preparatlardır. Bunlar uygulandıkları

yerden uzun sürede absorbe olurlar. Bu süre prokain penisilin için birkaç saat, benzatin

penisilin için ise günlerle ifade edilir. Penisilin G Streptococcuspyogenes, S.

24

pneumoniae ve enterokokal enfeksiyonların tedavisinde kullanılan birinci sıra ilaçtır.

Ancak penisiline dirençli S. pneumoniae olgularının sayısı giderek artmaktadır.

Penisilin G treponema enfeksiyonlarının tedavisinde ilk sıra ilaç olarak

görülmektedir(77).

2.2 BİTKİSEL ÜRÜNLERİN ÜRETİM SÜRECİ VE YASAL DURUM

Bitkisel ürün tanımını daha önce yapmıştık bu tanıma uygun bitkisel ürünlere ek olarak

normal beslenmeyi takviye etmek amacıyla, vitamin, mineral, protein, karbonhidrat, lif,

yağ asidi, aminoasit gibi besin öğelerinin veya bunların dışında besleyici veya fizyolojik

etkileri bulunan bitki, bitkisel ve hayvansal kaynaklı maddeler, biyoaktif maddeler gibi

maddelerin konsantre veya ekstraktlarının tek başına veya karışımlarının, kapsül, tablet,

pastil, tek kullanımlık toz paket, sıvı ampul, damlalıklı şişe ve diğer benzeri sıvı veya

toz formlarda hazırlanarak günlük alım dozu belirlenmiş ürünler yani takviye edici gıda

ürünleri de bahsedeceğimiz mevzuata dahildir.

Ruhsat başvuruları, İyi İmalat Uygulamaları (GMP) koşullarını sağlayan üretim

yerlerinde üretilmek şartıyla Türkiye sınırları dâhilinde yerleşik bulunan gerçek veya

tüzel kişiler tarafından, Tarım ve Köy işleri Bakanlığınca yetkilendirilen kontrol ve

sertifikasyon kuruluşlarınca düzenlenen ve başlangıç materyali olarak kullanılan

bitki/bitkilerin iyi tarım uygulamalarına uygunluğunu gösteren belgeyi yani İyi tarım

uygulamaları sertifikası ve üretimi yapılacak her bir farmasötik dozaj için ayrı bir dosya

hazırlanarak alakalı başvuruların planlı şekilde sunumu için uluslararası düzeyde

üzerinde uzlaşmaya varılan formatı yani ortak teknik döküman (OTD) formunda

hazırlanıp Gıda Tarım ve Hayvancılık Bakanlığı’ na başvuru yapılır.

Ürünlerin pazara sunulması için ruhsat başvurusunda bulunacak kişiler, gerçek kişilerin;

eczacılık, tıp veya kimya bilim dallarında eğitim veren yüksek öğrenim kurumlarından

birisinden mezun olmaları ve Türkiye'de mesleğini icra etme yetkisine sahip olmaları,

b) Tüzel kişilerin; yukarıda belirtilen vasıfları taşıyan birini "yetkili kişi" sıfatıyla

istihdam etmeleri, gerekir. Diş hekimliği mesleğine mensup ve Türkiye'de mesleğini

icra etme yetkisine sahip gerçek kişiler de, diş hekimliğinde kullanılan ürünler için

ruhsat başvurusu yapma hakkına sahiptirler.

Türkiye'de imal edilecek ürünlerde başvuru sahibinin üretici olmaması durumunda,

23/10/2003 tarihli ve 25268 sayılı Resmî Gazete'de yayımlanan Sağlık Bakanlığı Beşeri

25

Tıbbi Ürünler İmalathaneleri Yönetmeliğinde belirtilen şartlara sahip bir üretici ile

yaptığı noter onaylı fason üretim sözleşmesi de sunulur. Üretimi yapılacak ürün ithal ise

lisans sahibi firmanın adı, adresi, telefon, faks numaraları ve e-posta adres bilgileri

istenilmektedir. Ancak ürün yeni bir marka ise bu markanın öncelikle Türkiye Patent

Enstitüsü tarafından tescil edilmesi gerekmektedir. Bunun için uygun bir marka ismi

seçilip marka tescil başvurusu yapılır.

Üretimi yapılacak olan ürünle ilgili istenen belgeler şunlardır; bu durumlardan herhangi

birisi olursa ruhsat iptal edilir; ürünün normal kullanım koşullarında öngörülmeyen

toksik bir etkisinin ortaya çıkması, terapötik etkisinin olmadığının veya yetersiz

olduğunun tespiti, ruhsata esas olan formülasyondan farklı bir formülasyon ile

üretilmesi, ruhsata esas formül, doz, farmasötik form, ambalaj ve kısa ürün bilgilerinde

Bakanlığın bilgisi ve/veya onayı dışında değişiklik yapılması, ruhsat sahibi tarafından

üretim ve kontrol yöntemleri bakımından bilimsel ve teknik ilerlemelerin dikkate

alınmaması ve tıbbi ürünün genel kabul gören bilimsel yöntemlerle üretilmesini ve

kontrol edilmesini sağlamak amacıyla gerekli her türlü değişikliğin yapılmaması ve bu

değişikliğin Bakanlığın onayına sunulmaması, yapılan piyasa kontrolleri sonucunda

hatalı olduğu tespit edilen ürünler için yapılan uyarının dikkate alınmaması ve hatalı

üretime devam edilmesi, ambalaj ve etiketleme ile ilgili mevzuat hükümlerine

uyulmaması ve ruhsat sahibine yapılan uyarının etkisiz kalması, endikasyon dışı

ürünlerin kullanılması, ruhsat sahibi tarafından, ürünle ilgili olarak Bakanlık

talimatlarına ve uyarılarına cevap verilmemesi, bu Yönetmeliğin hükümlerine göre bir

ürünün ruhsatlandırılması için sunulan bilgi ve belgelerde yanlışlık olduğunun tespit

edilmesi, ruhsat verilmiş bir tıbbi ürünün ruhsatlandırıldıktan sonra üç yıl içinde fiili

olarak pazara sunulmaması, firma tarafından sunulan gerekçelerin Bakanlık tarafından

uygun bulunmaması, farmakovijilans uygulamaları çerçevesinde ulaşan bildirimlerin

Bakanlık tarafından yapılan risk/yarar değerlendirilmesi sonucunda ruhsatın askıya

alınıp gerekli düzenme yapılmaması sonucu ruhsat iptal edilerek üretim ve ithal etme

durdurulur. Piyasa da olan ürünlerle ilgili karar ruhsat yada ithal başvurusunun iptal

sebebine bağlı olarak Bakanlıkça belirlenir.

Bakanlıktan ruhsat aşamasından geçmiş ruhsat sahibinin sorumlulukları şunlardır;

ürünün başvuru ekinde verilen ve Bakanlıkça kabul edilen spesifikasyonlara uygun

olarak üretilmesinden, ürünün doğru, etkin ve güvenli kullanımını sağlayacak bilgilerin

26

verilmesinden, ürünün doğru ve güvenli kullanımını sağlamak için gerektiği durumlarda

kısa ürün bilgilerinin ve kullanma talimatının güncelleştirilmesinden, ürün hakkında

Bakanlıkça talep edilen hususlara cevap verilmesinden, ürünün piyasaya verilmesini

takiben farmakovijilans uygulamaları çerçevesinde gerekli yükümlülüklerin yerine

getirilmesinden, ruhsatına sahip olduğu ürünün piyasada bulunabilirliğinin

sağlanmasından, ürünün etkililiği veya halk sağlığının korunması gerekçesiyle ruhsatın

askıya alınması veya pazardan çekilmesi ile ilgili alınan her türlü tedbirin tüm

gerekçeleriyle birlikte derhal Bakanlığa bildirilmesinden, ürünlerle ilgili belirlenmiş

harçların ve ücretlerin ödenmesinden, farmakovijilans uygulamaları kapsamında ürün

güvenliğinden sorumlu nitelikli bir kişinin sürekli olarak bünyesinde

bulundurulmasından, ürünün saklama koşulu, hastalara uygulanması, atık ürünlerin

imha edilmesi ile ilgili alınacak tedbir ve güvenlik önlemlerinin nedenlerinin, ürünlerin

çevre açısından teşkil ettikleri potansiyel riskler ile birlikte belirtilmesinden, pazara

sunduğu ürünler hakkındaki bilgilerden sorumlu ve kendi kuruluşu bünyesinde, bilim

servisinin oluşturulmasından, sorumludur. bakanlık, ruhsat sahibinden, kullanma

talimatının tam ve kısmi görme engelli kişiler için uygun formatlar sağlanmasını talep

edebilir(78).

2.2.1 Bitkisel Ürün Üretimi İçin Gerekli Belgeler ve Ruhsatlandırma

Bitkisel üretimi yapacak tesislerin belli bölümleri olması gereklidir bu bölümler üretim

alanları olarak; imalat bölümü, dolum, ambalajlama ve paketleme bölümü. Depo

alanları olarak hammadde depoları mamul madde depoları sarf malzemesi, ambalaj ve

etiket malzemesi depoları tuzak, feromon ve biyolojik mücadele etmeni üretim tesisleri

hariç diğer üretim tesislerinde solvent deposu atıkların geçici depolama alanları. Kalite

kontrol alanları olarak; laboratuvar, tuzak ve biyolojik mücadele etmeni üretim tesisleri

hariç diğer üretim tesislerinde tartım odası, biyolojik mücadele etmeni üretim tesisleri

hariç diğer üretim tesislerinde numune saklama odası. Yardımcı alanlar olarak; idari

hizmetleri yürüten personel için yeterli oda, giyinme odası, tuvalet ve/veya duş,

yemekhane, büro ve arşiv, bakım ve onarım atölyesi, biyolojik mücadele etmeni üretim

tesisleri hariç diğer üretim tesislerinde geçici atık depolama yeri veya arıtma tesisi. Bu

şartları sağlayan üretim tesislerinde yukarıda bahsi geçen ruhsatlandırma işlemi

belgeleri toplanılarak Bakanlığa başvuru yapılır. Bitki koruma ürünü veya bitki koruma

ürünü teknik maddesi imalatını yapmak isteyen gerçek ve/veya tüzel kişiler, kurulu

27

bulunan üretim tesisi üretime hazır hale getirildiğinde üretim başlamadan önce üretim

izin belgesi almak için bir dilekçe ekinde istenilen bilgi ve belgelerle Genel Müdürlüğe

başvurur.

Üretim izinleri en geç onbeş gün içerisinde Genel Müdürlükçe incelenir. Dosyanın

uygun bulunması halinde Genel Müdürlükçe görevlendirilen kontrol heyeti tarafından

en geç kırkbeş gün içinde üretim tesisinde yapılacak incelemede, üretim tesisinin

Bakanlığa sunulan bilgi ve belgelere göre kurulup kurulmadığı kontrol edilir. Üretim

izni talebinde bulunan gerçek ve/veya tüzel kişiler, kontrol öncesinde üretim tesisindeki

alet ekipmanı üretim yapılacak şekilde kullanıma hazır vaziyette bulundurur. İşyerinin

Bakanlığa sunulan bilgi ve belgelere göre ve iş sağlığı ve güvenliği mevzuatına uygun

olarak kurulduğunun tespit edilmesi halinde, kontrol heyeti tarafından istenilen formata

göre hazırlanan uygun rapor sonucuna göre, tesise Genel Müdürlükçe bitki koruma

ürünü teknik maddesi üretimi için Ek–8, bitki koruma ürünü için ayrı bir üretim izin

belgesi düzenlenir(79).

Kontrol heyeti, teknik madde veya ayrı bir üretim prosesini gerektiren yeni

formülasyonlar ile gerek görmesi halinde diğer formülasyonlar için üretim iznine esas

olmak üzere ilk imalattan numune alır. Kontrol heyeti tarafından yapılan incelemede,

üretim tesisinin Bakanlığa sunulan bilgi ve belgelere uygun olarak kurulmadığının tespit

edilmesi halinde, kontrol heyeti tarafından düzenlenen, Belirtilen formata göre

hazırlanan raporda belirtilen eksiklikler Genel Müdürlük tarafından üretim tesisi sahibi

gerçek ve/veya tüzel kişiye yazılı olarak bildirilir. Bildirilen eksikliklerin

tamamlandığına dair gerçek ve/veya tüzel kişi tarafından Genel Müdürlüğe en geç bir

yıl içerisinde müracaat yapılmaması durumunda başvuru dosyası işlemden kaldırılır. Bu

konuda yeniden yapılacak başvuru dosyalarında istenen belgelerin güncellenerek tekrar

müracaat edilmesi gerekir. Bildirilen eksikliklerin firmasınca tamamlanması halinde

yapılacak müracaattan sonra kontrol heyeti tarafından eksikliklerle ilgili olarak üretim

tesisi tekrar denetlenir. Kontrol heyetinin uygun bulması halinde üretim tesisine Genel

Müdürlükçe üretim izin belgesi düzenlenir(80).

28

3. SONUÇ VE TARTIŞMA

Bitkisel ilaçlarla ilgili yasal düzenlemeler ülkeden ülkeye değişmekte olup, dünyada

bitkisel ilaçların en iyi incelendiği yer Avrupa ülkeleridir. Bitkisel ilaçlar farmasötik

ürünler için geçerli olan kalite standartlarına göre üretilmektedir. Bitkisel ilaçlarda

bulunan tedaviye yönelik bitkisel drog veya drog preparatlarının

farmakopemonograflarına uygun olması gerekmektedir. Bitkisel ilaçlar Avrupa

ülkelerinde de ABD’de olduğu gibi “ yeni ilaç ’’ olarak kabul edilmekte ve kalite,

güvenilirlik ve etkinlik gereksinimlerini içeren dosyanın hazırlanması sonucu ruhsat

alabilecekleri benimsenmektedir. Bununla beraber Avrupa ülkeleri ABD’den farklı

olarak bitkisel ilaçlara ayrıcalık tanınması hususunda şu iki yaklaşımı benimsemektedir:

Bitkisel ilaçların uzun yıllardan beri kullanılmaları, bunların güvenilirlik ile ilgili

gereksinimleri yerine getirmiş olabilecekleri ve bitkilerin kompleks kimyasal

bileşiklerinin tek bileşik gibi düşünülebileceği konusunda görüş birliği içerisindedir.

Avrupa ülkeleri arasında bitkisel ilaçların en yaygın kullanıldığı ülke Almanya’dır (81).

1978 yılında farmasötik ürünleri değerlendirmek üzere Sağlık otoritesine bağlı Klinik

Danışma Komisyonları kurulmuştur. Bunlar arasında bitkisel ilaçlarla ilgili olanı

Komisyon E’dir. Bitkisel ilaçların tanınmaları Almanya dışındaki Avrupa ülkelerinde

de artış gösterdiğinden; bitkisel ilaçlar için üye ülkelerde uygulanabilecek

değerlendirme kriterlerininharmonizasyonunu sağlamak üzere Avrupa İlaç

Değerlendirme Dairesi (EMEA) çalışmalar başlatmıştır. Ülkemizde ise bitkisel ilaçlarla

ilgili yasal düzenlemeler 1985 yılında aktarlarda bulunan bitkisel drogların zehirli

olanlarının satışının yasaklanması ve kontrollerinin Sağlık Bakanlığı tarafından

yapılmasına ait yönetmelik düzenlemesi ile başlamıştır. 1978 yılında Almanya’da beşeri

ilaçların değerlendirilmesi amacıyla oluşturulan Klinik Danışma Grupları (bitkisel

ilaçlar ile ilgili olanı Komisyon E) uygulaması, 1990 yılında aynı şekilde ülkemizde

Sağlık Bakanlığı tarafından uygulanmıştır. Bitkisel ilaçlarla ilgili Klinik Danışma

Grubu tarafından bitkisel ilaç ve bitkisel ekstre içeren farmasötiklerin ruhsat başvuruları

29

düzenli bir şekilde incelenmiştir. Ancak bu uygulama 1992 yılına kadar devam

edebilmiştir (77).

25 Kasım 1999 tarihinde Sağlık Bakanlığı tarafından hazırlanan ve Resmi Gazete’de

yayımlanarak yürürlüğe giren ‘’Tıbbi Farmasötik Ürünler Ruhsatlandırma

Yönetmeliği’nin ilgili maddesine göre Değişiklik Yapılmasına Dair Yönetmelik’’

kapsamında bitkisel ilaç başvuruları tekrar Sağlık Bakanlığı tarafından

değerlendirilmeye başlanmıştır (78).

Ülkemizde yapılan yeni bir düzenleme ile 6 Ekim 2010 tarihinde insan sağlığını

koruyucu, tedavi edici etkileri olan ve geleneksel kullanıma sahip tıbbi bitkilerden

hazırlanan bitkisel tıbbi ürünlerin ve bitkisel preparatların ruhsatlarını veren, etkililik,

güvenirlilik ve kalitesi ile ilgili uyulması gereken usul ve esasları belirleyen yönetmelik

yürürlüğe girmiştir. Bunların ruhsatlandırılması Sağlık Bakanlığı’na verilmiş olmakla

beraber şu andaki durum kesin çizgilerle ayrılmış değildir. Yukarıdaki sonuçlara göre

Türkiye’deki eczanelerde bulunan Sağlık Bakanlığı onaylı bitkisel ilaçların sayısı

özellikle Avrupa ülkeleri ile kıyaslandığında, tedavide yer alan bitkisel ilaçların ve

bitkisel ilaçların bileşimine giren bitkilerin sayısı ile çeşitliliğinin çok düşük olduğu

görülmektedir. Avrupa ülkeleri arasında bitkisel ilaçların en yaygın kullanıldığı yer

Almanya’dır. Örneğin Almanya’da RoteList 2009 da toplam 8778 preparat bulunmakta

olup, bunlardan 715 tanesinin bitkisel kaynaklı olduğu saptanmıştır. Bu bitkisel

preparatlar içinde 225 tanesi grip, soğukalgınlığı, öksürük, bronşit vb solunum yolları

rahatsızlıklarında önerilip kullanılan preparatlardır. Tüm dünyada olduğu gibi

ülkemizde de bitkisel ilaç veya doğal ürünlere ve bunlarla tedavilere giderek artan bir

ilgi görülmektedir. Bunun sonucu olarak, eczaneler dışında aktarlarda, çeşitli

marketlerde ve satış mağazalarında gıda desteği olarak satılan bitkisel ürünlerin bir

kısmının toplumumuz tarafından bilinçsiz kullanımı çok ciddi sonuçlar doğurmaktadır.

Bu satış mağazalarındaki bitkisel ürünlerin sayı ve çeşitliliğini sadece görsel olarak bile

eczanelerde tespit ettiğimiz sayı ile kıyasladığımızda sonuç oldukça düşündürücüdür.

Dolayısıyla bitkisel içeriğe sahip olan ve çoğu endikasyon belirtilerek satılan bu

ürünlerin tıbbi olanlarının gıda desteği kapsamında Tarım Bakanlığı’ndan

ruhsatlandırılması, eczaneler dışında satış alanları bulması ve Sağlık Bakanlığı’nın bu

işin içinde olmaması pek çok istenmeyen sonuçlara neden olabilir (79).

30

Sonuç olarak Türkiye’de ve diğer ülkelerde, bitkisel tıbbi ürünlerin ilaç olarak

değerlendirilmesi ancak konvansiyonel ilaçların sahip olduğu kalite, güvenilirlik ve

etkinlik kriterlerini sağlamaları ile mümkün olabilecektir. Ayrıca bitkisel ürünlerin

doktor kontrolünde ve bu konuda eğitim almış eczacı danışmanlığında kullanılması

toplum sağlığı açısından son derece önemlidir (79).

Dünya Sağlık Örgütü onaltı binin üzerinde şüpheli bitkisel vaka rapor etmiştir. En sık

bildirilen yan etkiler; hipertansiyon, hepatit, yüz ödemi, anjiyo ödem, konvülsiyonlar,

trombositopeni, dermatit ve ölümdür (80). Bu bilgilerden bize gösteriyor ki bitkisel olan

ilaçların kontrolsüz şekilde kullanılması çok ciddi sorunlara yan etkilere hatta ölüme

bile yol açabilmektedir.

Bitkisel ürün kullanımına ilişkin diğer bir sorun ise hamilelik ve emzirme döneminde

bitkisel ilaç kullanımının çok yaygın olmasıdır. Hamileliğin ilk üç aylık döneminde

bitkisel ilaç kullanmaktan olabildiğince kaçınmak gerekir (81). Buna rağmen Batıda

yapılan birçok çalışmada hamilelikte bitkisel ilaç kullanımının oldukça sık olduğu

belgelenmiştir (Birleşik Krallık %56, İtalya %48, Norveç %36). Avrupa’da yapılan

çalışmalar, bitkisel ilaçların yaygın olarak gebeliğe bağlı şikayetler ve akut hastalıklar

için kullanıldığını göstermiştir. Hamilelik sırasında bitkisel ilaç kulanımının yaygınlığı

ABD’de %4-45, Avustralya’da %12-62 arasında değişmektedir (83).

Yeni ilaç geliştirme sürecinde doğal kaynaklara ilgi gelişmiş ülkelerde giderek artış

göstermektedir. Yeni ilaçların geliştirilmesinde kaynak olarak çoğunlukla bitkiler tercih

edilmektedir. Ülkemizde şu an tedavide kullanılan bitkilerden elde edilmiş 44 tane

Sağlık Bakanlığı onaylı ilaç bulunmaktadır(84).

Son yıllarda başta bitkiler olmak üzere doğal kaynaklardan elde edilen ürünlerle

tedaviye karşı giderek artan bir ilgi oluşmuştur. İlaç kaynağı olarak doğal ilaç

kaynakların kullanılmasıının nedenlerinden bazıları şunlardır; daha ucuz, daha güvenli

ve vücutta gösterdiği aktivitenin yüksek olmasıdır.. Bitkisel kaynaklı ilaçlara duyulan

ilginin nedenleri arasında; konvensiyonal tedavi ile istenen etkinin görülememesi,

sentetik ilaçların yanlış kullanımları sonucu ortaya çıkan yan etkiler, dünya nüfusunun

büyük çoğunluğunun konvensiyonal farmakolojik tedaviye erişme olanağının

bulunmaması, bitkilerle tedavinin herhangi bir zararlı etkisinin olmadığı görüşleri

vardır(85).

31

Ülkemizde bitkisel ürünlerin yasal düzenlemeleri Gıda ve Hayvancılık Bakanlığı

tarafından yürütülmektedir. Bitkisel ilaçlar ile ilgili yasal uygulamalar ülkelere göre

farklılık gösterir. Örneğin, Avrupa Birliği (AB) üyesi ülkelerde bitkisel ürünler bitkisel

ilaç olarak değerlendirilmekte ve eczanelerde reçeteli veya reçetesiz preparatlar olarak

satılmaktadır. AB üyesi ülkelerde bitkisel ilaçlarda yer alan bitkisel drog veya drog

preparatlarının farmakopemonograflarına uyması gerekir. Farmasötik ürünlerin AB

ülkelerindeki dolaşımları çeşitli yasal düzenlemelerle denetlenmektedir. Avrupa

Birliği’ne üye ülkeler bitkisel ürünler yönelik çalışmalarında Avrupa Farmakopesi

(EP)’ni esas almakta; gerektiğinde ESCOP ve WHO Monografları’ndan da

yararlanmaktadır(86).

Bugün ülkemizde bazı gıda takviyelerinin eczanelerde de satıldığını görmek

mümkündür. Fakat bu durum tam bir güveni yansıtmaktan uzaktır. Çünkü bu durumdaki

ürünler esasen Gıda, Tarım ve Hayvancılık Bakanlığı tarafından izin verilmiş ürünler

olduklarından, eczanede satılabilecek ürünler için gerekli olan esasları tam olarak

taşımayan; sadece ilgili firma ile o eczane arasında varılmış bir anlaşma ile satılmakta

olan ürünlerdir. Bu bakımdan eczanelerde satılmalarına karşılık bu ürünlerin gereken

kalite ve etkinlik güvencesini tam olarak taşıdıklarını söylemek mümkün değildir. Son

yıllarda bitkisel ekstre ihtiva eden farmasötiklerin kullanımlarının artması ve insan

sağlığı üzerinde istenmeyen ciddi durumlara sebep olmaları nedeniyle, “Genel Sağlığı

ve Beslenmeyi Destekleyici Ürünler” ve “Nutrasötikler” ile ilgili ruhsat başvurularının

Sağlık Bakanlığı tarafından değerlendirilmesine yönelik yönetmelik düzenlemeleri

üzerinde çalışılmaktadır(87).

.

32

KAYNAKLAR

1. Süzer, Ö. (2005). Süzer Farmakoloji, 3. Baskı, Klinisyen Tıp Kitabevleri, İstanbul, s.

533.

2. Stein,C.M.,Areherbalproductsdietarysupplementsordrugs? An important question

for public safety, Cli. Pharmacol. Therapeutics, 71, 411-423, 2002

3. Prof. Dr. Yalçın Tekol, Türk Farmakoloji Derneği Bülteni, 91, 19-20, 2007.

4. Haller,C.A.,Clinicalapproachtoadverseeventsandinteractionsrelatedtoherbalanddieta

rysupplements, ClinicalToxicology, 44, 605-610, 2006.

5. Prof. Dr. M. Sibel Gürün, Bitkisel tıp ve kullanılan bitkisel ilaçlarda kalite; etkililik

ve güvenlik sorunu, İKU Dergisi, 10, 24-28, 2005.

6. Şener B. Türkiyede bitkisel ilaçlarla ilgili mevzuatın dünü, bugünü ve geleceği.

Modern Fitofarmakoterapi ve Doğal Farmasötikler 2009; 1: 5-13.

7. Amaye, L.G., Chee, W.S.S. 2006. Osteoarthritisand nutrition. From Nutraceuticals

to functional foods. A systematic review of the scientificevidence. Arthritis

Research&Therapy8:R127(doi:10.1186/ ar/2016)

8. Anonoymus, 2009. Arthritis Research Campaignreport: Complement aryand

alternative medicines for thetreatment of rheumatoidarthritis, osteoarthritis and

fibromyalgia. Arcreports. 80.pp

9. Ekşi A.1988. Bazı yabani meyvelerin (Kuşburnu, yemişen alaş, yaban mersini,

kızamık kimyasal bileşimi üzerine araştırma Gıda Sanayi, Cilt: 2, Sayı: 4, s. 33-34

10. Baytop, T. 1984, Türkiye’de Bitkilerde Tedavi (Geçmişte ve Bugün), İstanbul,

Türkiye

11. Duke, J.A.(Ed) 1992. Handbook of biologically active photochemical and their

activities, CRS Press, 122

12. Kurucu S.,Keskinoglu C.1992. Studies on theHerbalTea preparat from rose

Hipsgathered around Gümüşhane FABAD farm. Bil. Derg. Cilt: 17 1992 s. 19-21

13. Zeybek U, Haksel M. Türkiye’de ve dünyada önemli tıbbi bitkiler ve kullanımları.

Argefar ve Sade Yayınları, Meta Basım, İzmir, 2010.

14. Bulut, G. 2005. Narman (Erzurum) ve Köylerinde Halk Đlacı Olarak Kullanılan

Bitkiler, Yüksek Lisans Tezi, Atatürk Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü.

15. Yücel, E., Tülüklüoğlu, A. 2000. Gediz (Kütahya) Çevresinde Halk İlacı Olarak

Kullanılan Bitkiler. Ekoloji Çevre Dergisi, Cilt: 9, Sayı:36, ss12-14.

33

16. Şarer, E. 1991. Uçucu Yağların Biyolojik Etkileri ve Tedavide Kullanımları,

9.Bitkisel İlaç Hammaddeleri Toplantısı, Bildiriler Kitapçığı, Eskişehir.

17. Şimşek, I., Aytekin, F., Yeşilada, E., Ş., Yıldırım 2002. Anadolu’da Halk Arasında

Bitkilerin Kullanılış Amaçları Üzerinde Etnobotanik Bir Çalışma. 14. Bitkisel Đlaç

Hammaddeleri Toplantısı, Bildiriler, 29-31 Mayıs, Eskişehir

18. http://www.asm.gov.tr/subesayfalar/eczac%C4%B1l%C4%B1k_377.dnz

19. WHO: 2002. “Traditional Medicine Strategy 2002-2005”, Document

HO/EDM/TRM/2002.1, World Health Organization, Geneva.

20. Heinrich, M., Barnes, J., Gibbons, S., Williamson, E.M. 2004. Fundementals of

Pharmacognosy and Phytotherapy, Churchill Livingstone, Edinburgh.

21. Ceylan, A. 1995. Tıbbi Bitkiler I. E.Ü. Ziraat Fakültesi Yayınları III. Basım

No:312. Bornova/İzmir.

22. Dagmar, L. 2002. The Role of East and Southeast Europe in the Medicinal and

Aromatic Plants Trade, Medicinal Plant Conservation Group, Germany.

23. A. Zhang, H. Sun, Y. Yuan, W. Sun, G. Jiao, and X.Wang, “An in vivo analysis of

the therapeutic and synergistic properties of Chinese medicinal formula Yin-Chen-

Hao-Tang based on its active constituents,” Fitoterapia, vol. 82, no. 8, pp. 1160–

1168, 2011.

24. Ekim, T., Koyuncu, M., Vural, M., Duman, H., Aytaç, Z., Adıgüzel, N. 2000.

Türkiye Bitkileri Kırmızı Kitabı, Ankara (Eğrelti ve Tohumlu Bitkiler), Red Data

Book Of Turkish Plants (Pteridophyta And Spermatophyta), 246s, Ankara.

25. Süzer, Ö. (2005). SüzerFarmakoloji, 3. Baskı, Klinisyen Tıp Kitabevleri, İstanbul, s.

533.

26. Baytop, T.1990. Anadolu’da Bitkisel Drog Ticaretinin Tarihi. Tarım Orman ve

Köyişleri Bakanlığı Dergisi, Sayı: 53,ss 6.

27. Sezik.E., Bitkilerin Sağlık İçin Kullanılışı ve Türkiye- Son Yirmi Yıl-, Yeni

Türkiye, 40,1077-1086,2001.

28. Sezik, E.; Yeşilada, E., Türkiye'de Bitkilerin Halk İlacı Olarak Kullanılışı,

XIII.Bitkisel İlaç Hammaddeleri Toplantısı Bildiri Kitabı, İstanbul, 103-112, 2001.

29. ” WHO, Programme or Traditional Medicines, Guideli-nes for the Assessment of

Herbal Medicines, Cenevre, 1991.

34

30. EMEA. Report from the HOC Working Group on Herbal Medicinal Products,

Londra, 1999. ,

31. AESGP, Herbal Medicinal Products in European Union, Brüksel, 1999.

32. Keller.K.. Phytotherapy at a European Level, Euro-pean Phytotelegram ESCOP,

40,1994.

33. GrUnwaldJ., The European Phytotherapeutics Mar-ket, Drugs made in Germany,

39,6,1996.

34. Sezik, E., Avrupa Farmakopesi ve Droglar, XIII.Bitki-sel İlaç Hammaddeleri

Toplantısı Bildiri Kitabı, İstanbul 121- 126,2001.

35. Pharmacy and Drug Directorate, Ministry of Social Affairs and Solidarity (France),

Notice to Manufacturers concerning Marketing Authorization Applications |OT

Plant-Based Medicinal Products, Paris, 1990.

36. Blumental.M., The Complete German Commision E Monographs, American

Botanical Council, Austin, 1998.

37. Zhang, X., Regulation and Registration of Herbal Medicines, 32nd AESGP Anuual

Meeting 29.05'0i.06.1996, Istanbul, 1996.

38. Steİnhoff, B., European and Worldwide Aspects on the Present Regulation of

Herbal Products, 32nd AESGP Anuual Meeting 29.05-01.06.1996, Istanbul, 1996.

39. Krant.W., Milestones for ESCOP, European Phyto-telegram, 4,1994.

40. Sağlık ve Sosyal Yardım Bakanlığı, İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü, Tıbbi

Farmasötik Ürünler Ruhsatlandır¬ma Yönetmeliğinde Değişiklik Yapılmasına Dair

Yönetme¬lik, Resmi Gazete No: 23887,25.11.1999.

41. Sağlık ve Sosyal Yardım Bakanlığı, İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü,

Kozmesötikler, Tedaviye Yönelik Olma-yan Fİtofarmasötikler. Nutrasötikler,

Beslenmeyi Destek-leyici Ürünler ve Toplk Uygulanan İlaç Dışı Ürünler için İzin

Belgesi Düzenleme Kılavuzu,

42. Naturel 2000, Beden, Zihin ve Ruh Sağlığı Festivali Kitabı, 26-29 Ekim 2000,

İstanbul Sergi Sarayı, İstanbul.

43. Sifri CD. Healthcare epidemiology: quorum sensing: bacteria talk sense. Clin

Infect Dis 2008; 47:1070-6

44. I .oh J, Carlson K\V, York WS, Stacey G. Bradyoxetin. a unique chemical signal

involved in symbiotic gene regulation. Proc Sail Mad Sci USA 2002: 99:14446-51.

virulence by quorum sensing inhibitors. EMBO J 2003: 22:3803-15.

35

45. McLean RJ. Pierson LS, Fuqua C. A simple screening protocol for the

identification of quorum signal antagonists. J Microbiol Methods 2004: 58:351-60.

46. Choo JH, Kukayadi Y, Hwang JK. Inhibition of bacterial quorum sensing by

vanilla extract. Leu Appl Microbiol 42:637-41. PMid: 16706905

47. Shaw PI. Pinj C,. Daly SL, et al. Detecting and characterizing N-acyl-homoserine

lactone signal molecules by thin-layer chromatography. Proc Nat! Acad Sci USA

1997:94:6036-41

48. Adoniio AL. Downum K. Bennett BC, Mathee K. Antiquorum sensing activity of

medicinal plants in southern Florida. / Ethnopharmacol 2006: 105:427-35.

49. Khan MS, Xahin M. Hasan S, Husain FM. Ahmad I. Inhibition of quorum sensing

regulated bacterial functions by-plant essential oils with special reference to clove

oil. Lett Appl Microbiol 2009: 49:354-60.

50. Zahin M. Hasan S. Aqil F, Khan MS. Husain FM, Ahmad I. Scrcenning of ccnain

medicinal plants from India for their anti-quomm sensing activity. Indian J of Exp

Biol 2010: 48:1219-24. PMid:21250604

51. Abraham SVPl. Falani A. Ramaswamy KB. Shunmugiah PK, Arumugam KV.

Anti quarum sensing and antibiolilm potential of Capparis spinosa. Arc Med Res

2011:42:658-68. nttp://dx xloi.ore/10.1016/j .arcmed .2011.12.002 PMid:22222491

52. Adonizio A, Kong KF. Mathec K. Inhibition of QS-controlIcd virulance factor

production in Pseudomonas aeruginosa by south Honda plant extracts. AAC 2008:

52:198-203.

53. Chong YM, Yin \VF, Ho CY, et al. Malabaricone C from Myristica cinnamomea

exhibits anti-QS activity. J Nai Prod 2011:74:2261-4.

54. Chang HM, But PPH (Eds.). Pharmacology and Applications of Chinese Materia

Medica, Vols. I and II, World Scientific, Philadelphia, 2001.

55. EMEA. Guideline on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for

Herbal Drugs, Herbal Drug Preparations and Herbal Medicinal Products/Traditional

Herbal Medicinal Products, European Medicines Agency, London, Rev. 1, 2006.

EMEA/CPMP/QWP/2820/00 and (EMEA/CVMP/815/00).

56. Talbott S.M. A Guide to Understanding Dietary Supplements, The Haworth Press,

Inc., Binghamton, NY, 2003, pp. 1-47.

57. Chang HM, But PPH (Eds.). Pharmacology and Applications of Chinese Materia

Medica, Vols. I and II, World Scientific, Philadelphia, 2001.

36

58. Eudralex-The Rules Governing Medicinal Products in the European Union.

http://ec.europa.eu/enterprise/ pharmaceuticals/eudralex/index/htm Gaedcke F,

Steinhoff B. Herbal medicinal products, Medpharm Scientific Publishers, CRC

Press, Stuttgart, 2003.

59. Barett M (Ed.), The Handbook of Clinically Tested Herbal Remedies, Vol. 1, The

Haworth Herbal Press, B Blumenthal M (Ed.). The Complete German Commission

E Monographs. Therapeutic Guide to Herbal Medicines, American Botanical

Council, Austin, TX,1997.

60. Vlietinck A, Pieters L, Apers S, Legal Requirements for the quality of herbal

substances and herbal preparations for the manufacturing of herbal medicinal

products in the European Union, Planta Med. 2009; 75: 683-688.

61. Alasalvar, C., Shahidi, F., Quantick, P. 2002. Food and health applications of

marine nutraceuticals: a review. p. 175-204. In C. Alasalvar and T. Taylor [eds.],

Seafoods - quality, technology and nutraceutical applications. Springer.

62. Haard, N.F. 1998. Specialty enzymes from marine organisms. Food Technol, 52:

64-67.

63. Garcia, D.J. 1998. Omega-3 long-chain PUFA nutraceuticals. Food Technol, 52:

44-49.

64. Ohshima, T. 1998. Recovery and use of nutraceutical products from marine

resources. Food Technol, 52: 50-53.

65. http://www.universite-toplum.org/text.php3?id=247

66. Koloğlu S. Diabetes Mellitus. Temel ve klinik endokrinoloji 1’inci baskı, Medical

Network ve Nobel. Ankara 1996 P: 367 – 386.

67. RxMediaPharma® İnteraktif İlaç Bilgi Kaynağı, Prof. Dr. Levent Üstünes, 2010,

ISBN: 978-975-6168-05-9 5. Güncel Farmalist 2010 Türkiye Tıbbi İlaç Rehberi,

Nurettin Abacıoğlu, Ertan Onursal, Kadir Hatunoğlu, Hilal Abacıoğlu, Palme

Yayınları.

68. RxMediaPharma® İnteraktif İlaç Bilgi Kaynağı, Prof. Dr. Levent Üstünes, 2010,

ISBN: 978-975-6168-05-9 5. Güncel Farmalist 2010 Türkiye Tıbbi İlaç Rehberi,

Nurettin Abacıoğlu, Ertan Onursal, Kadir Hatunoğlu, Hilal Abacıoğlu, Palme

Yayınları.

37

69. Ömer YEMŞEN, Adem ABAY, Sevgi ŞAR T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve

Tıbbi Cihaz Kurumu, Eczacılık İşletmeciliği AD, Ankara Üniversitesi Eczacılık

Fakültesi, Ankara Turkiye Klinikleri J Pharm Sci 2013;2(1):1-11.

70. Barett M (Ed.), The Handbook of Clinically Tested Herbal Remedies, Vol. 1, The

Haworth Herbal Press, B Blumenthal M (Ed.). The Complete German Commission

E Monographs. Therapeutic Guide to Herbal Medicines, American Botanical

Council, Austin, TX,1997.

71. Busse W. The significance of quality for efficacy and safety of herbal medicinal

products. Drug Inform J 2000; 34: 15–23.

72. Chang HM, But PPH (Eds.). Pharmacology and Applications of Chinese Materia

Medica, Vols. I and II, World Scientific, Philadelphia, 2001.

73. RxMediaPharma® İnteraktif İlaç Bilgi Kaynağı, Prof. Dr. Levent Üstünes, 2010,

ISBN: 978-975-6168-05-9 5. Güncel Farmalist 2010 Türkiye Tıbbi İlaç Rehberi,

Nurettin Abacıoğlu, Ertan Onursal, Kadir Hatunoğlu, Hilal Abacıoğlu, Palme

Yayınları.

74. http://www.ttb.org.tr/mevzuat/index.php?option=com_content&view=article&id=1

001:2014-05-06-07-52-36&catid=2:ymelik&Itemid=33

75. www.aso.org.tr/kurumsal/media/kaynak/TUR/.../tamim2982_2_ek1

76. mevzuat.basbakanlik.gov.tr/Metin.Aspx?MevzuatKod=7.5.15093

77. http://mevzuat.basbakanlik.gov.tr/Metin.Aspx?MevzuatKod=7.5.15093&sourceXm

lSearch=bitk&MevzuatIliski=0

78. http://www.resmigazete.gov.tr/eskiler/2003/10/20031023.html

79. Harvey AL. Natural products in drug discovery. Drug Discov Today 2008; 13: 894-

901.

80. Nordeng H, Bayne K, Havnen GC, Paulsen PC. Use of herbal drugs during

pregnancy among 600 Norwegian women in relation to concurrent use of

conventional drugs and pregnancy outcome. Complement Ther Clin Pract 2011; 17:

147-51.

81. Nordeng H, Bayne K, Havnen GC, Paulsen PC. Use of herbal drugs during

pregnancy among 600 Norwegian women in relation to concurrent use of

conventional drugs and pregnancy outcome. Complement Ther Clin Pract 2011; 17:

147-51.

38

82. Nordeng H, Bayne K, Havnen GC, Paulsen PC. Use of herbal drugs during

pregnancy among 600 Norwegian women in relation to concurrent use of

conventional drugs and pregnancy outcome. Complement Ther Clin Pract 2011; 17:

147-51.

83. Nordeng H, Bayne K, Havnen GC, Paulsen PC. Use of herbal drugs during

pregnancy among 600 Norwegian women in relation to concurrent use of

conventional drugs and pregnancy outcome. Complement Ther Clin Pract 2011; 17:

147-51.Izzo A, Carlo GD, Borrelli F, Ernst E. Cardiovascular pharmacotherapy and

herbal medicines: the risk of drug interaction. Int J Cardiol 2005; 98: 1-14.

84. Izzo A, Carlo GD, Borrelli F, Ernst E. Cardiovascular pharmacotherapy and herbal

medicines: the risk of drug interaction. Int J Cardiol 2005; 98: 1-14.

85. Işık N. Anksiyete tedavisinde kullanılan bitkisel ilaçlar üzerine yapılan çalışmalar.

Yüksek Lisans Tezi, GÜ Sağlık Bilimleri Enstitüsü. 2007.

86. World Health Organization (WHO), 1998. Guidelines for the Appropriate Use of

Herbal Medicines. WHO, Manila. WHO Regional Publications, Western Pacific

Series no. 23.

87. http://www.resmigazete.gov.tr/eskiler/2011/08/20110825-5.html

39

ÖZ GEÇMİŞ

KİŞİSEL BİLGİLER

Adı,Soyadı: Mahmut YANGIN

Uyruğu: Türkiye(TC)

Doğum Tarihi Ve Yeri: 1 Ocak 1989, Kayseri

Medeni durumu: Bekar

Tel: 0538 592 29 29

e-mail: m.yangin@hotmail.com

Yazışma adresi:Atatürk Bulvarı NO:21 Kocasinan/KAYSERİ

EĞİTİM

Derece Kurum Eğitim Dönemi

İlk Öğretim Yılmaz Akansu İÖO, Kayseri 1996-2004

Lise Kılıçaslan Lisesi, Kayseri 2004-2007

Üniversite EÜ Eczacılık Fakültesi, Kayseri 2008-2013

YABANCI DİL

İngilizce,