thibault vha vhe- du16
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Virus de l'hépatite A et E
Virus et marqueurs diagnostiques
V.Thibault | janv.-16 1
Vincent THIBAULTLaboratoire de VirologieCHU de Rennes2 rue Henri le Guilloux35033 Rennes cedex 9
IRSET - INSERM U1085Université Rennes 1
CENTREHOSPITALIER
UNIVERSITAIREDE RENNES
Hépatites virales
parentéral féco-oral
mode de transmission préférentiel
V.Thibault | janv.-16 2
non A, non BB1965 D
1977
A1972
F, G, TTV, autres…
C1990
E1991
VaccinVaccin
(Vaccin)
150
V.Thibault | janv.-16 3
150
Historique VHA
� Avant J.C.: “La Jaunisse” (Ikterus / kirrhos)
� 1745 : Cockayne, hépatites épidémiques
� 1908 : McDonald, "notion de virus…"
� Reproduction de la maladie 1942 :
� Volontaires (Voegt, Havens), Paul 1943 ingestion feces/serum
� Entité clinique :
� 17-18ème siècle - 1923 Blumer - 1947 McCallum (VHA "infectious"-VHB "serum")1995 : Vaccin
Transmission nosocomiale (préparation vaccinale : variole, fièvre jaune…)
� Visualisation : 1973 (Feinstone)
� Développement de la sérologie : épidémiologie
� 1979 : culture (Provost et Hilleman)
� 1981... : Clonage, Séquences nucléotidiques
� 1991… : Vaccination
� 2006 : Déclaration obligatoire
� 2015 : origine zoonotique du virus
V.Thibault | janv.-16 4
1995 : Vaccin
1996 : recommandations
1999 : recommandations
Virus de l'hépatite A
V.Thibault | janv.-16 5
Virus de l’Hépatite A
Capside
27-32nm
• Famille : Picornaviridae
(entérovirus type 72)
• Genre : hépatovirus
• Taille 27-32 nm
• Non enveloppé
V.Thibault | janv.-16 6
ARN (+)
Vpg
27-32nm• Non enveloppé
• Structure icosaèdrique
• ARN simple brin,
• polarité positive
• lié de façon covalente à
une protéine Vpg
��������
3D (POL)3C (PRO)2C2B1D1C1B 3A-B2A
P1 prot. Capside
Vpg
2.5kDa
P2 P3
0 7478
1A
AAA
Structurales Non structurales
IRESTraduction(eIF-4G)
3D (POL)3C (PRO)2C2BVP1VP3VP2
3A-B
VP4
2Apoly-
protéine2 227 AA
V.Thibault | janv.-16 7
VP1VP3VP2VP4 2AProtéines de surface
immunogénicité
?
Liaison NTPHélicase
Vpg
Protéase
ARNPolymérase
RéplicationVP1VP3VP2VP4 2A
VP0
Maturation finale
X5 – X12
Structure du virus
HAV accessible surface �VP1, blue; �VP2,�green; �VP3, red�Black lines, particle facets; �white outline, biological protomer.
V.Thibault | janv.-16 8
HAV electrostatic surface(calculated using APBS in PyMOL).
�Red, negative;�blue, positive; �white, neutral; �sulphate ions, yellow.
Wang et al. NATURE 2015 | 517;85
Cycle de multiplication du VHA en culture de cellules
TraductionSynthèse
de la polyprotéine
+-
-
+
RéplicationLibérationdu génome
Attachement
Espace de Disse
V.Thibault | janv.-16 9
P3
P2
P1
-
Maturation
Relargage
Réticulum endoplasmique
Canaliculebiliaire
Empaquetage
Feng et al. 2013 Nature, 496;367Production de particules enveloppées
Hepatitis A Virus Suppresses RIG-I Mediated IRF-3 Activation To Block Induction of Beta Interferon
*
V.Thibault | janv.-16 10
Seth et al. Cell Research (2006)16: 141-147Fensterl et al. JOURNAL OF VIROLOGY, Sept. 2005, p. 10968–10977Yang et al. (2007) PNAS 104 :7253-7258
*
Esser-Nobis et al. HEPATOLOGY 2015;62:397-408Approches thérapeutiques VHA/VHC
VHA : physiopathologie
Absence d'effet cytopathique direct :
cytolyse résultant du processus immun
de défense de l'hôte,
�médiation cellulaire
�médiation humorale
V.Thibault | janv.-16 11
Membrane hijacking by HAV blurs theclassic distinction between ‘enveloped’ and‘non-enveloped’ viruses and has broadimplications for mechanisms of viral egressfrom infected cells as well as host immuneresponses.
Feng et al. 2013 Nature 496, 367
Agents Stabilité
Chaleur
Autoclavage (121°C, 20')100°C
60°Ctempérature ambiante
InactivationInactivation
Stable 1 heureStable 1 mois (selles, eaux, sols)
Plusieurs jours sur surface sèche4 h. Sur les mains
Propriétés Physiques du VHA
V.Thibault | janv.-16 12
4°C
Congelé
4 h. Sur les mainsStable plusieurs mois
Stable des mois ou années
Acide-base pH 1 : stable 5 h.
PH 3-11 : stable au moins 30'
U.V. Inactivation
Chimiques
Chlore, ozone,
glutaraldéhyde, iode
Inactivation
Alcool 70° 3' : inactivation partielle
VHA et agents physiques ou chimiques
V.Thibault | janv.-16 13
http://www.invs.sante.fr/publications/2009/guide_hepatite_a
Variabilité génétique
� Comparaison nucléotidique
� 6 Génotypes : IA,B ; II; IIIA,B ; IV-VI
⌦Homme : génotype I (90%), (III, II)
3D (POL)3C (PRO)2C2B1D1C1B 3A-B2A
P1 prot. Capside
Vpg
2.5kDa
P2 P3
0 7478
1A
AAA
Structurales Non structurales
⌦Homme : génotype I (90%), (III, II)
⌦Singes : IV, V, VI
� Sérotype unique
⌦Nombre limité d'épitopes antigéniques VP1, VP3
⌦Tests immunologiques
⌦Vaccination (HM175, CR326)
� virus inactivé cultivé sur MRC-5
V.Thibault | janv.-16 14
Origine du VHA : petits animaux ?
�Chauve-souris�Rongeurs�Hérissons�Musaraignes
�Chauve-souris�Rongeurs�Hérissons�Musaraignes
V.Thibault | janv.-16 15
Drexler et al. PNAS December 8, 2015; 49; 15190–15195
Répartition mondiale des génotypes
V.Thibault | janv.-16 16
Génotypes infectant l'homme en noir , les singes en rouge. Souche PA21 (génotype IIIA), isolée d'un singe Panamanian Owl en vert.
Cristina J, Costa-Mattioli M. Virus Res. 2007 Aug;127(2):151-7.
Genetic Characterization of Hepatitis A genotypes
G. Vaughan et al. Infection, Genetics and Evolution 21 (2014) 227–243
V.Thibault | janv.-16 17
IA
IB
IIB
Autochtones
Diffusion du génotype IIA en France à partir d'une origine
Epidemiology and Genetic Characterization of Hepatitis
A Virus Genotype IIA
V.Thibault | janv.-16 18
Desbois et al. J CLIN MICROBIOLOGY, 2010, 48, 9:3306–3315
IIA
IIIB
IIIA
VP1 sequences (900 nt.)
West Africa
AutochtonesFrance à partir d'une origine
Africaine
Génotypes et sévérité de l'hépatite
Hepatitis A Virus Genotype and Its Correlation With the Clinical Outcome of Acute Hepatitis A in Korea: 2006–2008
�Globalement, pas de consensus pour un lien direct entre le génotype et la sévérité de l'atteinte hépatique –
�Données en faveur de facteurs liés à l'hôte (TIM-HAVCR).
V.Thibault | janv.-16 19
Outcome of Acute Hepatitis A in Korea: 2006–2008 Yun et al. J. Med. Virol. 83:2073–2081 (2011)
•n=556 (497 ARN positifs) Sept. 2006 à Août 2008•Génotype IIIA induit des symptômes plus sévères
Comparative Analysis of Disease Severity Between Genotypes IA and IIIA of Hepatitis A Virus
Yoon et al. J. Med. Virol. 83:1308–1314 (2011)
•n=111, comparaison de deux périodes 1998 et 1999 (IA) (n = 45) et 2009 (IIIA) (n = 66)•IIIA plus sévère (ALAT et durée hospitalisation)
Symptomes
Ictère
VHA : Paramètres Biologiques
Ag foie IgG
protection contre réinfection
Ac anti-VHA = hépatite A ancienne ou vaccinationIgM anti-VHA = hépatite aiguë A (clinique)
V.Thibault | janv.-16 20
Ictère
Semaines
VHA Sang
VHA Selles
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 24
IgM
IgM HAV uniquement à bon escient !
11 %1 %
� Alaska : test "réflexe" si Ig-VHA totales + � Ig M HAV
⌦32 % de faux + (Castrodale CID 2005:41;e86)
� Vaccination : 8 à 20 % d'IgM VHA + dans les 2 à 3 semaines suivant l'injection…
V.Thibault | janv.-16 21
Roque Afonso et al. CID 2006:42 -887
82 %11 %
Faux positifs
� NE RECHERCHER L'IgM anti-VHA QU'EN CAS D'HEPATITE AIGUË
Elaine Tennant and Jeffrey J. PostProduction of False-Positive Immunoglobulin M Antibodies to Hepatitis A Virus in
Autoimmune Events J Infect Dis. (2016) 213 (2): 324-325
Elaine Tennant and Jeffrey J. PostProduction of False-Positive Immunoglobulin M Antibodies to Hepatitis A Virus in
Autoimmune Events J Infect Dis. (2016) 213 (2): 324-325
IgM HAV :A répéter, parfois…
Lee HK et al. Eur J GastroenterolHepatol. 2013 ;25(6):665-8
V.Thibault | janv.-16 22
Diagnostic
� Sérologie +++
� IgM anti VHA : infection récente
� IgG anti VHA : infection passée ou vaccination
� Marqueurs biochimiques
⌦Transaminases (ALAT, ASAT)
⌦Bilirubine
⌦ Phosphatase alcaline
⌦Facteurs de coagulation
� IgG anti VHA : infection passée ou vaccination
� IgM et IgG anti VHA
� Diagnostic direct (-) [uniquement dans le cadre d'études]
� Virémie : techniques sensibles (105 v./mL)
� Recherche de virus dans les selles, prolongée, importante
(109v./mL), épidémiologie
V.Thibault | janv.-16 23
Salive :
�IgG (ELISA)
�Génome viral (RT-PCR)
Durée de la virémie: conséquences cliniques et biologiques
V.Thibault | janv.-16 24
Duration of viremia in hepatitis A virus infection
Bower et al. Journal of Infectious Diseases 2000;182:12–7
6-7 5-6 2-5 Log particules/mL
Suivi de 13 patients : durée moyenne 95 joursdont 2 avec rechute (1-2 mois)
Suivi de 27 patients
High and Persistent Excretion of Hepatitis AVirus in Immunocompetent Patients
Tjon et al. Journal of Medical Virology 78:1398–1405 (2006)
Limite de quantification
Quantification de la virémie ?
V.Thibault | janv.-16 25
Rezende et al., Hepatology 38:613-618 (2003)
Hépatite fulminante Evolution bénigne
50 Hépatites A dont 19 fulminantes (10 OLT)Hépatite fulminante :
-virémie (p=0.03) *-bilirubine -(p=0.04) *-age (p=0.09)-génotype non IA (p=0.09)
Fujiwara K et al.J. Med Virol. 2011 Feb;83(2):201-7.
Hepatitis A viral load in relation toseverity of the infection.
�11 patients with fulminant hepatitis
�10 with severe acute hepatitis
�70 with self-limited acute hepatitis
Hépatite A : le vaccinvirus inactivé
� AVAXIM 160U suspension injectable seringue préremplie
⌦Virus de l'hépatite A souche GBM cultivée sur cellules diploïdes humaines MRC-5 ,
inactivé
� HAVRIX 1 440 U Elisa/ml susp inj IM Ad en seringue
� HAVRIX 720 U Elisa/0,5 ml susp inj IM Enf/Nour en seringue
⌦ Souche HM 175 du virus de l'hépatite A cultivée sur cellules humaines diploïdes
MRC5 MRC5
V.Thibault | janv.-16 26
� Le schéma vaccinal habituel comprend 1 dose suivie d'un rappel (1 dose) 6 à
12 mois plus tard.
� La persistance des anticorps anti-VHA après vaccination n'est
actuellement pas connue . Les données disponibles suggèrent la persistance
des anticorps anti-VHA à un niveau protecteur au moins jusqu'à 20 ans
après primo-immunisation.
Hepatitis A Vaccine versus Immune Globulin for Post-exposure ProphylaxisVictor et al. 2007 N Engl J Med 357;17
Grippe
SRAS ?
Hépatite E ?Hépatite E ? GrippeHépatite E
V.Thibault | janv.-16 27
Historique VHE
� Découverte dépendante de la connaissance des virus des hépatites
⌦1955 : Inde, hépatite chez des personnes immunisées contre le
VHA, épidémie particulière. "NANBH"
� Entité clinique 1980 - similitude avec l’hépatite A :
� Inde : prévalence de l’hépatite A importante
� Epidémie : autre virus des hépatites, contamination par l’eau
� 1983 : reproduction de l’hépatite non A-non B chez un volontaire
immunisé contre VHA (Balayan)
� Hépatite à J36
� J28-45, visualisation de particules virales > VHA (27-30nm)
� Reproduction de l’infection chez le singe (cynomolgus)
� Hépatite "non A - non B" à transmission entérique (ENANB)
� 1990 : Reyes et al. clonage et séquençage � "VHE"
� 1991 : Tam et al. VHE
� 2000 : Panda et al. cDNA infectieux
V.Thibault | janv.-16 28
Hepatitis E Virus in Pork Liver Sausage, France
V.Thibault | janv.-16 30
Hepatitis E virus (HEV) particles in the cell culture supernatant of pork liver sausage sample
Berto et al. Emerg Infect Dis 2013 Feb . http://dx.doi.org/10.3201/eid1902.121255
VHE Virus non enveloppé
Sphérique (SRV)
Surface irrégulière
Capside 27-34 nm
Symétrie icosaédrique
ARN simple brin
hélice droite
Famille : Hepeviridae
Genre : Hepevirus
V.Thibault | janv.-16 31
hélice droite
polarité +
7,5kb
poly-A extrémité 3’
StabilitéAu laboratoire : instable(-70 à +8°C)
Décongélation/congélation
Tractus GI : stable (pH)
Structure of the hepatitis E virus-like particle (VLP) (T = 1)
Tom S. Y. Guu et al. PNAS 2009;106:12992-12997
Résistance thermique du VHE…
VHE dans des suspensions fécales :�Inactivation : 70°C 10' ou 95°C 1 min; �56 °C 30 min maintien de l'infectiosité
Tanaka et al. J. Gen Virol. 2007
V.Thibault | janv.-16 33
Colson et al. JID 2010:202
Barnaud et al. August 2012 Volume 78 Number 15 Applied and Environmental Microbiology p. 5153–5159
Organisation génomique
Non structurales Structurales
28 5109 71245’ NC3’NC
Poly-A
ARN polarité + 7 200 nt
Protéines
MeT Y Pro P X Hel RdRp
ORF3
ORF2 (core-CRE)
Génotypes 1-4
5109
5123
114 AA
660 AA
Hétérogénéité génétique
� Au moins 4 groupes majeurs (<20% hétérogénéité ORF2) subdivisés en 24 sous groupes dont homologues animaux
� Epitopes majeurs : parties C-ter de l’ORF3 et ORF2 (aa 452-617)
� Protection croisée entre différentes souches : un seul sérotype
⌦ Développement de tests sérologiques (performances équivalentes entre les différents types ?)
⌦ Vaccin : ORF 2 recombinante
V.Thibault | janv.-16 34
Protéinesimmunogènes
DIAGNOSTIC
Vaccin
Génotypes 1-4
Etudes des souches de l'homme et du porc en France
V.Thibault | janv.-16 35
Bouquet et al. Emerging Infectious Diseases Vol. 17, No. 11, November 2011
Homologie des souches de l'homme et du porc
V.Thibault | janv.-16 36
Bouquet et al. Emerging Infectious Diseases Vol. 17, No. 11, November 2011
V.Thibault | janv.-16 37
Phylogenetic tree based on full-length sequences of HEV strains.
Kamar et al. Clinical Microbiology Reviews 2014 p. 116–138
Transmission inter-espèces Ne mangezpas de gerbilles !
V.Thibault | janv.-16 38
R. Johne et al. / Infection, Genetics and Evolution 27 (2014) 212–229
Répartition des différents génotypes
V.Thibault | janv.-16 39
Aggarwal Hepatology 2011
Evolution VHEAnthropotropic
V.Thibault | janv.-16 40
Purdy MA, Khudyakov YE. Evolutionary history and population dynamics of hepatitis e virus. PLoS One. 2010 Dec 17;5(12):e14376.
enzootic
536 to 1344 years ago
Evolution VHEAnthroponose
�Grandes épidémies + cas sporadiques
�Pays en voie de développement�Eau de boisson (moussons)
�Rares en France�Symptomatiques�Mortalité chez la femme enceinte
� Pays industrialisés
� Cas autochtones
� Nourriture (eau ?)
� Asymptomatique++
Séroprévalence croissante
V.Thibault | janv.-16 41
Purdy MA, Khudyakov YE. Evolutionary history and population dynamics of hepatitis e virus. PLoS One. 2010 Dec 17;5(12):e14376.
Zoonose
536 à 1344 ans
� Séroprévalence croissante avec âge
� Graves sur hépatopathie
� Pas de cas sévère chez femme enceinte
� Formes persistantes chez l'immunodéprimé
� Atteintes neurologiques (5.5%)
Distribution aléatoire des souches FH (noir)
et des souches non FH
Variants viraux et sévérité de l'hépatiteUn génotype plus sévère ?
Jeblaoui et al. Clinical Infectious Diseases 2013;57(4):e122–6
V.Thibault | janv.-16 42
Smith & Simmonds, Liver International 2014 DOI:10.1111/liv.12629
et des souches non FH
(A) Génotype 1
(B) Génotype 4
Génotype 3 et sévérité
In conclusion, we find no evidence tosupport the hypothesis that theIn conclusion, we find no evidence tosupport the hypothesis that the
Distribution aléatoire des souches
� donneurs de sang (noir)
� Hépatite aiguë (rond blanc)
V.Thibault | janv.-16 43
Smith et al. / Journal of General Virology (2015), 96, 3255–3264
support the hypothesis that thepathogenesis of HEV-3 infection is virusdependent.
support the hypothesis that thepathogenesis of HEV-3 infection is virusdependent.
• Culture� Difficile
� Culture primaire d’hépatocytes de macaques (cynomolgus)
� Cellules PLC/PRF/5 hépatocarcinome et "A549" cellules
cancer poumon (Tanaka et al. J. Gen Virol. 2007; Takahashi et al. Arch. Virol. 2012)
� Cellule embryonnaire
�Identification de recombinants virus/hôte
Culture et Modèles animaux
• Modèles animaux� Primates : reproduction de la pathologie humaine
� Volontaires...
� VHE du porc, du poulet
� Présence d’Ac chez poulet, porc, rat, souris, mouton...
�Lapin… Ma H et al. Experimental infection of rabbits with rabbit and genotypes 1
and 4 hepatitis E viruses. PLoS One. 2010 Feb 11;5(2):e9160
V.Thibault | janv.-16 44
Cycle du VHE, formes virales enveloppées
V.Thibault | janv.-16 45I. Ahmad et al. / Virus Research 161 (2011) 47– 58
Efficacité des antiviraux
Bonne efficacité de la ribavirine… et potentialité du sofosbuvir
V.Thibault | janv.-16 46Dao et al. / Gastroenterology 2016;150:82–85
The anti-HEV activity of SOF IC50, (1.2µmol/L) is markedly less pronounced than theanti-HCV activity of the compound (IC50range, 0.014–0.11 µmol/L depending onreplicon genotype
The anti-HEV activity of SOF IC50, (1.2µmol/L) is markedly less pronounced than theanti-HCV activity of the compound (IC50range, 0.014–0.11 µmol/L depending onreplicon genotype
Synergie Sofosbuvir-Ribavirine
V.Thibault | janv.-16 47Dao et al. / Gastroenterology 2016;150:82–85
Symptomes
Ictère
VHE : Paramètres Biologiques
IgG
Titre peu élevéprotection contre réinfection ?
Khuroo MS, Khuroo MS.
Seroepidemiology of a second epidemic of hepatitis
E in a population that had recorded first epidemic
30 years before and has been under surveillance
since then.
Hepatol Int. 2010 Feb 3;4(2):494-9
V.Thibault | janv.-16 48
Ictère
Jours
VHE Sang
VHE Selles
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 200
IgM
Une virémie prolongée
V.Thibault | janv.-16 50
Hogema et al. TRANSFUSION 2016; accepted
HEV – virémie-transmission
serum
salive
selle
IgG
Concentré de plaquettes à J0Transfusé à un homme de 64ans traité pour Lymphomenon-Hodgkinien par GMautologue
V.Thibault | janv.-16 51
Matsubayashi K, et al. Transfusion. 2008 Jul;48(7):1368-75.
IgM
Infectiosité des urines[Macaques]
Et atteintes rénales ?Et atteintes rénales ?
V.Thibault | janv.-16 52Geng et al. / Journal of Hepatology 2016 vol. 64 ; 37–43
Immunodépression, hépatite chronique et stratégie diagnostique
V.Thibault | janv.-16 53
Kamar et al. American Journal of Transplantation 2008; 8: 1744–1748
Dans le cadre d'une investigation chez un patient immuno déprimé,
La détection du génome viral (RT-PCR) sera privilégiée !
(ceci s'applique pour de nombreux diagnostics viraux - PCR)
Suivi du traitement
1
2
3
4
5
6
7
8
CV V
HE log C
opie
s/m
L
seuil de quantification
Détectable Détectable
RIBAVIRINE
V.Thibault | janv.-16 54
Abravanel et al. CID 2015:60 (1 January)
0
1
Dates
Suivi charges virales plasmatiques VHE
Valeur prédictive de la détection d'ARN dans les selles 3 mois après le début de la ribavirine : rechute ?
Suivi de la charge virale
V.Thibault | janv.-16 55Kamar et al. / Transplantation 2015;99: 2124–2131
Stratégie Diagnostique Pratique
� Hépatite aigue sans immunosuppression
1. IgM anti-VHE
� Délai d'obtention du résultat rapide
2. Recherche du génome du VHE (Sang et Selles)
� Amélioration et standardisation des tests
� Hépatite dans un contexte d'immunosuppression� Hépatite dans un contexte d'immunosuppression
1. Recherche du génome du VHE (Sang et Selles)
⇒ hépatite chronique, fibrose
2. Eventuellement quantification ARN-VHE : suivi du traitement
3. Marqueurs sérologiques sans intérêt clinique
� Recherche d'anticorps (IgG) anti-VHE
� Intérêt ?
� Fiabilité des tests ? (analyse de la littérature…)
V.Thibault | janv.-16 56
Influence des tests...
Test Wantai
Test GenelabsGL : 3.6%
Wantai: 16.2%
Séroprévalence VHE500 don. Sang (UK)
V.Thibault | janv.-16 58
0.25 2.5
Bendall et al. 2010 J. Med. Virol. 82:799-805
Marseille : 64 transplantés (reins, foie)•Test Adaltis : 10.9% positifs (86% immunoblots +)•Test Wantai : 31.3% positifs (80% immunoblots +)
Rossi-Tamisier et al. 2013 J. Clin. Virol. 56:62-64
Toulouse : 88 greffe de moelle•Test Adaltis : 12.5% positifs•Test Wantai : 36.4% positifs
Abravanel et al. 2012 J. Clin. Virol. 54:152-155
Corée : 147 bilans de santé•Test Genelabs: 14.3% positifs•Test Wantai : 23.1% positifs
Park et al. 2012 BMC Inf. Dis. 12:142
Question de sensibilité : séroprévalence de 26,6 à 46,7% [Matlab, Bangladesh]
V.Thibault | janv.-16 59Kmush et al. / Am. J. Trop. Med. Hyg., 93(4), 2015, pp. 714–717
Un diagnostic rapide et prédictif (NPV)
Analyse de 60 échantillons de patients récemment infectés dont 30
immunodéprimés
�Bonne performance du test rapide mais recours à la biologie
moléculaire indispensable chez l'immunodéprimé
V.Thibault | janv.-16 60
F. Abravanel et al. / Journal of Clinical Virology 70 (2015) 101–104
En Pratique(à adapter en fonction du lieu géographique ?)
� Hépatite aiguë� IgM VHA et VHE
� IgM HBc – AgHBs
� Hépatite C
� Notions sérologiques pour d’autres virus (EBV, CMV, herpès)
� Symptomatologie neurologique inexpliquée� IgM VHE et RT-PCR VHE� IgM VHE et RT-PCR VHE
� Immunodépression et cytolyse persistante� RT-PCR VHE (sang et selles)
� Hépatite B – Hépatite C
� Autres causes
� Suivi des traitements
� Virémie quantitative
� Recherche de d'ARN VHE dans les selles
V.Thibault | janv.-16 64
Stratégie DiagnostiqueSe donner les moyens de faire le diagnostic
Diagnostic IgG IgM RT-PCR
Diagnostic Direct
Recherche du génome sur
prélèvements sang et selles
Diagnostic Indirect
Recherche de l'immunité antivirale
IgM anti VHE
IgG anti VHE
Diagnostic IgG IgM RT-PCR
Certain +/- ++ +
Probable +/- - +
Douteux +++ - -
Immunité
ancienne+ - -
V.Thibault | janv.-16 65
Huang S et al. 2010 Profile of Acute Infectious Markers in Sporadic Hepatitis E. PLoS ONE 5(10): e13560
VHE et traitement
� Efficacité du PEG-IFN
� Efficacité de la ribavirine chez les patients
⌦Pas de mécanisme virologique précis décrit
V.Thibault | janv.-16 66
�Haagsma EB et al Liver Transpl. 2010 Apr;16(4):474-7�Mallet V et al. Ann Intern Med. 2010 Jul 20;153(2):85-9. �Kamar N et al. Nephrol Dial Transplant. 2010 Aug;25(8):2792-5.�Kamar N et al. Gastroenterology. 2010 Nov;139(5):1612-8.
Protéines et vaccins
Baculovirus
V.Thibault | janv.-16 67
S. Kamili / Virus Research 161 (2011) 93– 100
BaculovirusGlaxoSmithKline
E. coliHecolin; Xiamen Innovax Biotech
VHE et vaccination
Moyenne géométrique du taux d'anticorps anti-VHE
20 μg d'antigène rHEV (capside exprimée dans baculovirus) dans 0.5 ml de PBS sur 0.5 mg d'hydroxyde d'aluminium.3 injections
V.Thibault | janv.-16 68
Risque cumulé d'un premier épisode d'hépatite E
Shrestha,et al 2007 N Engl J Med 356;9
Efficacité : 95,5% après 3 doses
Incidence :•Placebo : 66/896=7.37%•Vaccin : 3/898=0.33%
VHE et vaccination
HEV 239 (Hecolin; Xiamen Innovax Biotech,Xiamen, China), produced in bacterial cells :safe and efficacious against infection withhepatitis E virus in seronegative participants ina phase 2 trialIncidence :
•Placebo : 15/48 663=0.031%•Vaccin : 0/48 693
V.Thibault | janv.-16 69
Zhu et al Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):895-902
Difficultés diagnostiques
V.Thibault | janv.-16 70
http://www.invs.sante.fr/Espace-professionnels/Centres-nationaux-de-reference/Liste-et-coordonnees-des-CNR