tot aanpassing van de medicatie bij een verminderde … · 2016. 7. 28. · nierkelken van het...

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN

Interuniversitaire opleiding: Master in de Ziekenhuisfarmacie

Academiejaar 2015-2016

Apr. Hanne SCHOCKAERT

Stagemeester en promotor

Apr. Heleen Coppens

Co-promotor

Dr. Carmen Verhelst

Academische promotor

Apr. Jo Swartenbroekx

MONITORING EN ADVIES TOT AANPASSING

VAN DE MEDICATIE

BIJ EEN VERMINDERDE NIERFUNCTIE

AUTEURSRECHT

“De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie beschikbaar

te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de

beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting

uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van de resultaten uit deze masterproef.”

26 mei 2016

Promotor, Auteur,

Apr. Heleen Coppens Apr. Hanne Schockaert

SAMENVATTING

Vele geneesmiddelen zijn afhankelijk van de nierfunctie om efficiënt uit het lichaam

geklaard te worden. Bij nierinsufficiëntie zijn daarom soms geneesmiddeleninterventies

noodzakelijk bijvoorbeeld aanpassingen van de dosis, stop van een geneesmiddel (GM),

aanpassingen bij contra-indicaties (CIs) en andere.

In deze masterproef werd nagegaan of de medicatie in het Algemeen Ziekenhuis Sint-

Blasius aangepast was aan de verminderde nierfunctie. Dit gebeurde voor en na een

infomoment over de belangrijkste dosisaanpassingen bij nierinsufficiëntie, gegeven aan de

artsen en de hoofdverpleegkundigen. Ziekenhuisbreed werd een artikel met de belangrijkste

dosisaanpassingen verspreid. Het antibioticabeleid bij een verminderde nierfunctie werd

herbekeken.

De studie liep over een periode van 14 maanden. Twee keer per week gaf het

laboratorium de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration- of CKD-EPI waarden

door van de patiënten die een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid onder 60 ml/min/1.73m2

hadden. Vervolgens werd de creatinineklaring (CrCl) volgens de Cockcroft & Gault formule

berekend. Deze formule is de enige gevalideerde formule voor dosisaanpassingen van

geneesmiddelen. De individuele geneesmiddelentherapie werd opgezocht en nagekeken.

Er werd een onderscheid gemaakt tussen acute, chronische, acute op chronische of een

ongekend type nierinsufficiëntie en dit in twee groepen, namelijk een groep met een CrCl

<60-30 ml/min en een groep met een CrCl <30 ml/min. Na de gegevensverzameling werd

gekeken of het aantal interventies (interventie ja of nee) daalde na het infomoment en of het

% GMn aangepast aan de nierfunctie door de arts bij de interventies 'dosis, CI, stop' steeg.

224 van de 907 medicatielijnen aan te passen aan de nierfunctie (24,7%) waren niet

correct aangepast. Bij 62% van de patiënten die minimum een GM namen dat aangepast

moest worden aan de nierfunctie was er minstens één interventie nodig. Het grootste aantal

interventies was nodig bij paracetamol gevolgd door de niet-steroïdale anti-inflammatoire

geneesmiddelen en de directe orale anticoagulantia.

De nodige interventies (interventie ja of nee) waren niet significant verschillend in

beide groepen voor en na het infomoment. In de groep met een CrCl <60-30 ml/min was er na

het infomoment wel een significante verbetering in het % GMn aangepast aan de nierfunctie

door de arts bij de interventies 'dosisaanpassing, contra-indicaties of stop'. In de groep met

een CrCl <30 ml/min werd na het infomoment geen significante verbetering gezien.

De taak van een klinisch apotheker bij de opvolging van de medicatie bij een

verminderde nierfunctie kan uit deze resultaten duidelijk aangetoond worden.

DANKWOORD

Hierbij zou ik graag de apotheek van het AZ Sint-Blasius bedanken voor de kansen die

zij me gaven om mijn stage en masterproef in het ziekenhuis te mogen volbrengen, voor de

steun en hulp en voor de toffe sfeer.

Mijn dank gaat specifiek uit naar Apr. Heleen Coppens voor het nalezen van mijn

masterproef en voor de stagebegeleiding. Bedankt ook aan het laboratorium voor het

bezorgen van de CKD-EPI gegevens en aan nefrologe Dr. Verhelst bij wie ik steeds terecht

kon met vragen. Bedankt aan Kayleigh en Pieter voor de statistische hulp.

Ten slotte zou ik ook graag mijn familie en vrienden willen bedanken voor hun steun.

INHOUDSOPGAVE

1 INLEIDING .............................................................................................. 1

1.1 NIEREN ............................................................................................... 1

1.1.1 Anatomie macroscopisch ............................................................... 1

1.1.2 Anatomie microscopisch ............................................................... 1

1.1.3 Fysiologie en werking .................................................................... 2

1.1.4 Functies ........................................................................................ 2

1.2 GLOMERULAIRE FILTRATIESNELHEID (GFR) ................................. 3

1.2.1 Exogene filtratiemarkers .............................................................. 4

1.2.2 Endogene filtratiemarkers ............................................................ 4

1.2.3 Creatinineklaring (CrCl): exacte bepaling .................................... 5

1.2.4 Creatinineklaring (CrCl): schattende formules ............................ 5

1.2.4.1 De C&G formule ............................................................................ 6

1.2.4.2 De MDRD formule ......................................................................... 6

1.2.4.3 De CKD-EPI formule ..................................................................... 7

1.3 NIERINSUFFICIËNTIE ........................................................................ 8

1.3.1 Acute nierinsufficiëntie (AKD, Acute Kidney Disease) ................. 8

1.3.2 Chronische nierinsufficiëntie (CKD, Chronic Kidney Disease) ..... 9

1.3.3 Zorgtraject chronische nierinsufficiëntie .................................... 11

1.4 GENEESMIDDELEN AAN TE PASSEN AAN DE NIERFUNCTIE ....... 11

1.4.1 Gebruikte bronnen ...................................................................... 11

1.4.2 Dosisaanpassingen ...................................................................... 12

2 OBJECTIEVEN ...................................................................................... 15

3 MATERIALEN EN METHODEN ............................................................ 16

3.1 STUDIEPOPULATIE .......................................................................... 16

3.1.1 Inclusie- en exclusiecriteria ........................................................ 16

3.1.2 Indeling op basis van de nierfunctie ........................................... 16

3.1.3 KWS / geneesmiddelentherapie ................................................... 17

3.2 AANPASSINGEN AAN DE NIERFUNCTIE ........................................ 17

3.2.1 Gebruikte bronnen ...................................................................... 17

3.2.2 Geneesmiddelen aan te passen aan de nierfunctie ....................... 18

3.3 FLOWCHART EN RANDOMISATIE .................................................. 18

3.4 INFOMOMENT .................................................................................. 19

3.5 STATISTISCHE ANALYSE EN DATACOLLECTIE ............................ 19

4 RESULTATEN ........................................................................................ 21

4.1 DEMOGRAFISCHE GEGEVENS ........................................................ 21

4.1.1 In- en exclusie ............................................................................. 21

4.1.2 Verhouding mannen / vrouwen en hun leeftijd ........................... 21

4.1.3 Opvolging door nefrologie .......................................................... 21

4.1.4 Type nierinsufficiëntie: AKD, CKD, AKD OP CKD en ongekend ..

.................................................................................................... 22

4.2 INTERVENTIES ................................................................................ 23

4.2.1 Aantal en type ............................................................................. 23

4.2.2 Specifieke interventies ................................................................ 24

4.2.3 Aanvaardingspercentages van de interventies ............................. 26

4.2.4 Melden van de interventies ......................................................... 27

4.2.5 Infomoment, artikel 'Inkijk' en aanpassingen van het

antibioticabeleid ......................................................................... 28

4.3 STATISTISCHE ANALYSE ................................................................ 28

4.3.1 Demografische gegevens .............................................................. 28

4.3.2 Descriptieve parameter ............................................................... 29

4.3.3 Outcome parameters ................................................................... 30

5 DISCUSSIE ............................................................................................. 31

6 CONCLUSIES......................................................................................... 37

7 LITERATUURLIJST .............................................................................. 38

8 BIJLAGEN ............................................................................................. 42

8.1 BIJLAGE 1: GOEDKEURING ETHISCH COMITÉ .............................. 42

8.2 BIJLAGE 2: RESERVE ANTIBIOTICA .............................................. 44

8.3 BIJLAGE 3: ARTIKEL INKIJK .......................................................... 45

8.4 BIJLAGE 4: ANTIBIOTICABELEID INTRANET: AANPASSINGEN

AAN DE NIERFUNCTIE .................................................................... 46

8.5 BIJLAGE 5: SCHEMATISCHE WEERGAVE OUTCOME PARAMETERS

.......................................................................................................... 51

LIJST MET GEBRUIKTE AFKORTINGEN

ACE: angiotensine converting enzyme

ADQI: Acute Dialysis Quality Initiative Workgroup

AKD: acute kidney disease, acute nierinsufficiëntie

AKD op CKD: acute op chronische nierinsufficiëntie (acute nierinsufficiëntie als er al

chronische nierinsufficiëntie aanwezig is)

AKI: acute kidney injury

ARF: acute renal failure, acuut nierfalen

ATBG: antibioticatherapie beleidsgroep

AZ: algemeen ziekenhuis

BUN: bloed ureum stikstof

C&G: Cockcroft & Gault

CI: contra-indicatie

CKD: chronic kidney disease, chronische nierinsufficiëntie

CKD-EPI: Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration

CNI: chronische nierinsufficiëntie

COX-2: cylco-oxygenase-2

CrCl: creatinineklaring

DOAC: directe orale anticoagulantia

EC: ethisch comité

eGFR: estimated glomerular filtration rate, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid

EPO: erythropoëtine

ESRD: End-Stage Renal Disease

GFR: glomerulaire filtratiesnelheid

GM: geneesmiddel

GMn: geneesmiddelen

HbA1C: geglycosyleerd hemoglobine

IV: intraveneus

IQR: interkwartielafstand

IZ: intensieve zorgen

KDIGO: Kidney Disease Improving Global Outcomes

KWS: klinisch werkstation

LDL: Low Density Lipoprotein

LMWH: laag moleculair gewicht heparine

Lijnen ATP: lijnen aan te passen aan de nierfunctie

MDRD: Modification of Diet in Renal Disease

NI: nierinsufficiëntie

NSAID: niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel

OAD: orale antidiabetica

RAAS: renine-angiotensine-aldosteron systeem

RCT: randomized controlled trial

RIFLE: Risk, Injury, Failure, Loss, End-Stage Renal Disease

RIZIV: Rijksinstituut voor Ziekte- en Invaliditeitsverzekering

SCr: serumcreatinine

SD: standaarddeviatie

SKP: samenvatting van de kenmerken van het product

TDM: therapeutic drug monitoring

UO: urine output

UZ: universitair ziekenhuis

Inleiding

1

1 INLEIDING

1.1 NIEREN

1.1.1 Anatomie macroscopisch

Retroperitoneaal in het menselijk lichaam bevinden zich de twee nieren. Elke nier is

opgebouwd uit drie lagen. Deze lagen zijn de nierschors (cortex), het niermerg (medulla) en

het nierbekken (pyelum of pelvis renalis) zoals zichtbaar op figuur 1.1. Een nierkapsel zit

rond de nieren. Bloedtoevoer verloopt via de arteria renalis, bloedafvoer via de vena renalis.

(Bastiaanssen et al., 2007; Fogo et al., 2014)

Figuur 1.1 Doorsnede van een nier. (Bastiaanssen et al., 2007)

De nierschors bestaat uit nierlichaampjes, ook lichaampjes van Malpighi genaamd. Een

lichaampje van Malpighi wordt gevormd door een glomerulus omgeven door het kapsel van

Bowman. Het niermerg bevat piramiden met aan de top papillen die uitmonden in de

nierkelken van het pyelum. Van hieruit brengen de urineleiders of ureters de urine naar de

blaas. Deze wordt via de urinebuis of urethra uit de blaas uitgescheiden. (Bastiaanssen et al.,

2007; Fogo et al., 2014)

1.1.2 Anatomie microscopisch

Elke nier bevat ongeveer 1 miljoen nefronen. Een nefron is structureel opgebouwd uit

verschillende segmenten (zie figuur 1.2): een nierlichaampje, de proximale tubulus, de lis van

Henle, de distale tubulus en de verzamelbuisjes. De lis van Henle omvat een dalend dunne

deel en een opstijgend dunne en dikke deel. (Bastiaanssen et al., 2007; Fogo et al., 2014;

Kaspers et al., 2015)

Inleiding

2

Figuur 1.2 Schematische voorstelling van een nefron. Nefronen maken deel uit van de

cortex en de medulla en zijn opgebouwd uit een nierlichaampje, de proximale tubulus,

de lis van Henle, de distale tubulus en de verzamelbuisjes. (Kaspers et al., 2015)

1.1.3 Fysiologie en werking

Een nefron staat in voor het transport, de reabsorptie en de secretie van water en

opgeloste stoffen. Productie van urine start met glomerulaire filtratie. Hierbij wordt plasma

gefilterd over de glomerulus naar het kapsel van Bowman onder invloed van drukverschillen

in de nier. Het glomerulair filtraat of de voorurine bestaat uit water, ionen en laagmoleculaire

moleculen. De samenstelling lijkt op deze van het plasma maar dan zonder grote proteïnen.

Proteïnen zoals albumine kunnen bij gezonde personen de glomerulaire filtratiebarrière niet

passeren. Per dag wordt bij benadering 180 liter voorurine geproduceerd waarvan zo'n 99%

gereabsorbeerd wordt. (Bastiaanssen et al., 2007; Eaton & Pooler, 2013; Hammer &

McPhee, 2013; Janson & Tischler, 2012)

1.1.4 Functies

De nieren hebben verschillende functies met als belangrijkste doel de homeostase in het

lichaam bewaren. De instandhouding van de vochtbalans verloopt via glomerulaire filtratie,

tubulaire reabsorptie en tubulaire secretie. Daarnaast zijn de nieren essentieel voor de afvoer

van afvalstoffen. Zo worden o.a. creatinine, ureum, urinezuur en urobiline uitgescheiden door

Inleiding

3

de nieren. Ook vele -vooral wateroplosbare- geneesmiddelen (GMn) worden via de nieren

geklaard. (Bastiaanssen et al., 2007; Eaton & Pooler, 2013)

Naast deze welgekende functies dragen de nieren bij aan de bloeddrukregeling via het

circulerende renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS). Renine is een enzym dat in de

juxtaglomerulaire granulaire cellen van de nieren aangemaakt wordt. In het circulerende

RAAS zorgt renine dat angiotensine I afgesplitst wordt van het angiotensinogeen. Het

angiotensine converting enzyme (ACE) splitst het angiotensine I verder tot het angiotensine

II. Angiotensine II zorgt voor vasoconstrictie en stelt aldosteron vrij uit de bijnier. Hierdoor

treedt er natriumreabsorptie op en verhoogt de bloeddruk. Figuur 1.3 geeft dit schematisch

weer. (Eaton & Pooler, 2013; www.uptodate.com(1))

Figuur 1.3 Basisprincipe van het circulerende renine-angiotensine-aldosteron systeem

(RAAS). ACE = angiotensine converting enzyme.

De nieren zijn ook verantwoordelijk voor de productie van erythropoëtine (EPO). EPO

stimuleert de productie van rode bloedcellen in het beenmerg. Daarnaast dragen de nieren ook

bij aan de regeling van de pH. (Eaton & Pooler, 2013)

Door de regulatie van de vitamine D productie houden de nieren de botintegriteit mede

in stand. In de nier wordt vitamine D na een tweede hydroxylatie geactiveerd tot het 1,25-

dihydroxyvitamine D of calcitriol. Vitamine D draagt bij aan de intestinale calcium- en

fosforabsorptie, beiden nodig voor een goede botmineralisatie. (Eaton & Pooler, 2013;

Heaney, 2008; Khazai et al., 2008)

1.2 GLOMERULAIRE FILTRATIESNELHEID (GFR)

De glomerulaire filtratiesnelheid of GFR is gelijk aan de som van de

(plasma)filtratiesnelheden in alle functionerende nefronen en wordt gebruikt om de

nierfunctie in te schatten. Normaal bedraagt de GFR in een volwassen persoon ongeveer 125

ml/min of 180 l/24u. (Barrett et al., 2016; www.uptodate.com(2))

Angiotensinogeen

(polypeptide)

Angiotensine I

(decapeptide)

Angiotensine II

(octapeptide)

Renine ACE

Nier

Hypotensie

of hypovolemie

Vasoconstrictie

Aldosteronsecretie

Bijnier

Na+

reabsorptie

Bloeddruk

stijgt

Organen

Fysiologische processen

Enzymen

(Delen van) peptiden

Inleiding

4

1.2.1 Exogene filtratiemarkers

Rechtstreeks de nierfunctie bepalen is onmogelijk. De gouden standaard om de

nierfunctie in te schatten is via exogene filtratiemarkers. Dit kan bijvoorbeeld via inuline, 125

I-

iothalamaat of 51

Cr-EDTA. Inuline is een plantaardige polysaccharide die niet

gereabsorbeerd, gesecreteerd of gemetaboliseerd wordt. Inuline ondergaat vrije filtering en

geeft dus een goede weerspiegeling van de GFR. Nadelen zijn de kostprijs en het invasief

karakter. 125

I-iothalamaat en 51

Cr-EDTA zijn twee radio-isotopen die accuraat de GFR meten.

Een extra nadeel hierbij is de radioactiviteit. (Eaton & Pooler, 2013; Papadakis et al., 2016;

Soveri et al., 2014; Van Pottelbergh et al., 2012; www.kidney.org (National Kidney

Foundation, 2014)(3))

1.2.2 Endogene filtratiemarkers

In de klinische praktijk worden bovenstaande methoden niet standaard gebruikt.

Schatting van de GFR verloopt daar meestal via een endogene marker: creatinine.

Figuur 1.4 Omzetting van creatine tot creatinine. (Rodwell et al., 2015)

Productie van creatinine vindt plaats aan een constante snelheid door de afbraak van

creatine. Creatine is essentieel voor de opslag en overdracht van energie in de spieren en

hersenen. Via een fosforylatie door het enzym creatinekinase gebeurt de omzetting tot

creatinefosfaat. Dit wordt, via niet-enzymatische dehydratatie en door verlies van fosfaat, in

de spier omgezet tot creatinine. Figuur 1.4 geeft dit weer. (Papadakis et al., 2016; Rodwell et

al., 2015; www.kidney.org (National Kidney Foundation, 2014) (3))

Creatinine wordt gefilterd door de glomerulus en niet tubulair gereabsorbeerd waardoor

het een indicatie geeft van de GFR. In tegenstelling tot inuline, 125

I-iothalamaat en 51

Cr-

Inleiding

5

EDTA wordt creatinine ook wat gesecreteerd door de tubuli waardoor de creatinineklaring

iets hoger is dan de GFR. Bovendien stijgt de tubulaire secretie wanneer de nierfunctie

afneemt, waarbij een overschatting van de GFR optreedt. Aangezien creatine een rol speelt in

het spiermetabolisme, beïnvloeden de individuele spiermassa en de inname van vlees de

creatininespiegels. Het serumcreatinine (SCr) is hierdoor afhankelijk van de leeftijd, het

geslacht, het gewicht en het ras. Een vergelijking van de SCr concentraties tussen diverse

individuen heeft dus weinig zin. Er werden verschillende formules ontwikkeld om een

schatting van de GFR mogelijk te maken: zie 1.2.4. (Papadakis et al., 2016; Rodwell et al.,

2015; www.kidney.org (National Kidney Foundation, 2014) (3))

Naast de creatinineklaring wordt ook -in veel mindere mate- gebruik gemaakt van twee

andere endogene markers om de nierfunctie te schatten. Dit zijn het bloed ureum stikstof

(BUN) en cystatine C. (www.uptodate.com(2), www.kidney.org (National Kidney Foundation,

2014) (3))

1.2.3 Creatinineklaring (CrCl): exacte bepaling

Een exacte bepaling van de creatinineklaring kan door urine gedurende 24u te

collecteren waarbij ook een serumstaal afgenomen wordt. Zowel in het serum als in de urine

wordt vervolgens de creatinineconcentratie bepaald, waarbij de CrCl kan uitgedrukt worden

als:

(1.1)

Met V : urineflow per tijdseenheid (bv. in ml/min)

Cu: concentratie creatinine in urine

Cs: concentratie creatinine in serum

Deze bepaling is arbeidsintensief en niet gebruiksvriendelijk maar geeft een exacte

weergave van de CrCl indien de urinecollectie correct verloopt. De CrCl geeft wel steeds een

overschatting van de GFR door de tubulaire secretie van het creatinine (zie 1.2.2). (Eaton &

Pooler, 2013; www.uptodate.com(2))

1.2.4 Creatinineklaring (CrCl): schattende formules

In de meeste gevallen volstaat het om via schattende formules te werken. Deze

schattende formules geven de eGFR of estimated GFR weer. (Eaton & Pooler, 2013;

www.uptodate.com(2))

Inleiding

6

Er bestaan verschillende formules om de GFR te schatten. De meest gebruikte voor

volwassenen zijn de Cockcroft & Gault- of C&G formule, de Modification of Diet in Renal

Disease- of MDRD formule en de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration- of

CKD-EPI formule.

Naast deze formules werden ook nog diverse andere formules ontwikkeld die nu

grotendeels achterhaald zijn en niet routinematig gebruikt worden. Voorbeelden hiervan zijn

de Jelliffe formule (1973), de Chiou formule (1975) en de Salazar-Corcoran formule (1988).

Deze laatste formule werd ontwikkeld voor obese patiënten.

(http://clincalc.com/Kinetics/CrCl.aspx (Kane, 2016) (4))

Voor kinderen wordt in de klinische praktijk meestal de Schwartz formule gebruikt.

Deze is gebaseerd op de lengte en de SCr concentraties van het kind. Ook hieruit werden

reeds nieuwe formules ontwikkeld op basis van het BUN en cystatine C. (KDIGO CKD Work

Group, 2012; Schwartz et al., 1976; Schwartz et al., 2009)

1.2.4.1 De C&G formule

De C&G formule wordt weergegeven in vergelijking (1.2). Hierin zit de leeftijd, het

gewicht in kg, het serumcreatinine in mg/dl en de spiermassa verwerkt. Er wordt

vermenigvuldigd met een factor 0,85 voor vrouwen aangezien deze gemiddeld een lagere

spiermassa hebben. (Cockcroft & Gault, 1976; www.uptodate.com(2))

(1.2)

In tegenstelling tot de andere formules waarin de lichaamsoppervlakte vervat zit (zie

formule (1.3) en figuur 1.5), wordt hier rekening gehouden met het werkelijke gewicht van de

patiënt. Nadelen zijn dat er enkel getest werd op blanke mannen en dat het een beperkte

steekproef betrof (249 mannen). Bovendien dateert de C&G formule van voor het gebruik van

gestandaardiseerde assays om de creatinineconcentratie te bepalen. (Cockcroft & Gault, 1976;


1.2.4.2 De MDRD formule

In 1999 ontwikkelde men een nieuwe formule, de MDRD formule (zie vergelijking

(1.3)). De MDRD studie was oorspronkelijk gestart om het effect van strikte

bloeddrukcontrole en proteïnerestrictie in het dieet op de progressie van het nierlijden te

evalueren. Om tot de MDRD formule te komen werden 1628 patiënten geïncludeerd, zowel

mannen (60%) als vrouwen, blanken (88%) als zwarten. Deze formule werd niet gevalideerd

Inleiding

7

bij personen zonder nierlijden en bij personen boven de 70 jaar. Voor personen met acuut

nierfalen is de formule niet accuraat. (Levey et al., 1999; www.uptodate.com(2))

(Scr in mg/dl, leeftijd in jaren) (1.3)

1.2.4.3 De CKD-EPI formule

In 2009 werd de CKD-EPI formule ontwikkeld. Deze formule is even accuraat als de

MDRD formule bij klaringen onder 60 ml/min/1.73m2 maar accurater bij klaringen tussen 60

en 90 ml/min/1.73m2. De formule werd getest op meer dan 10000 personen waarbij de

populatiegegevens werden verzameld uit voorgaande studies. De auteurs besloten dat één

vergelijking niet volstond voor alle populaties. Daarom werden aparte vergelijkingen

ontwikkeld die weergegeven worden in figuur 1.5. (Levey et al., 2009)

Figuur 1.5 De CKD-EPI formule. Deze formule bevat het ras, het geslacht, het SCr

(mg/dl) en de leeftijd. Afhankelijk van de SCr concentratie wordt per geslacht en ras een

andere formule gebruikt. (Levey et al., 2009)

De Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Practice Guideline

for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease (2012) raadt aan om de CKD-

EPI formule te gebruiken voor de schatting van de GFR. Als er geen nierbeschadiging is en

de eGFR bedraagt 45 tot 59 ml/min/1.73m2 kan, voor de bevestiging van chronische

nierinsufficiëntie, de cystatine C concentratie gemeten worden. Om de eGFR hieruit te

Inleiding

8

schatten werden CKD-EPI cystatine C en CKD-EPI creatinine-cystatine C vergelijkingen

ontwikkeld. Wanneer meer specifieke metingen nodig zijn, moet overgeschakeld worden naar

een exogene filtratiemarker. (KDIGO CKD Work Group, 2012)

1.3 NIERINSUFFICIËNTIE

1.3.1 Acute nierinsufficiëntie (AKD, Acute Kidney Disease)

Acute nierinsufficiëntie of AKD kan uitgedrukt worden als acute nierschade (AKI,

Acute Kidney Injury), een GFR onder 60 ml/min/1.73m2

gedurende minder dan 3 maanden,

een vermindering van de GFR met meer dan of gelijk aan 35% of een stijging van meer dan

50% van het SCr gedurende minder dan 3 maanden. (KDIGO Acute Kidney Injury Work

Group, 2012)

AKI is een complexe aandoening, die zich kan uiten onder verschillende vormen gaande

van een verhoging van het SCr tot volledige anurie. AKI kan renaal of extrarenaal (pre- of

postrenaal) optreden. Voorbeelden van renale oorzaken zijn acute tubulaire necrose of acuut

nierfalen, alsook specifieke nierziekten zoals acute interstitiële nefritis. Hypotensie, volume

depletie en obstructie zijn de drie meest voorkomende extrarenale oorzaken van AKI.

(KDIGO Acute Kidney Injury Work Group, 2012; Ricci et al., 2008; www.uptodate.com(5))

Andere condities die kunnen bijdragen aan AKI zijn bijvoorbeeld sepsis of blootstelling

aan radiocontrastvloeistoffen. Patiënten die ouder zijn, diabetes hebben of nefrotoxische

geneesmiddelen nemen zijn ad risk. (KDIGO Acute Kidney Injury Work Group, 2012;


AKI kan uitgedrukt worden aan de hand van de RIFLE classificatie. Dit

classificatiesysteem is in voege sinds 2004 en werd ontwikkeld door de Acute Dialysis

Quality Initiative Workgroup (ADQI). RIFLE staat voor Risk, Injury, Failure, Loss en ESRD

of End-Stage Renal Disease (GFR onder 15 ml/min/1.73m2). R, I en F staan voor de

toenemende ernst van het nierlijden (drie stadia). Loss en ESRD zijn twee criteria voor

prognose die bepaald worden door de duur van het 'verlies' van de nierfunctie. De drie stadia

R, I en F zijn afhankelijk van twee aparte criteria namelijk de urine output (UO) en de GFR.

De slechtste uitkomst van deze twee criteria is bepalend, zie ook figuur 1.6. (KDIGO Acute

Kidney Injury Work Group, 2012; Lopes et al., 2009; Lopes & Jorge, 2013; Ricci et al., 2008,


Inleiding

9

Figuur 1.6 RIFLE classificatiesysteem voor AKI. Dit classificatiesysteem is afhankelijk

van twee aparte criteria: de GFR en de UO. De vorm toont aan dat het systeem

bovenaan, in het beginstadium 'Risk', een hoge sensitiviteit heeft (alle patiënten zullen

gedetecteerd worden) maar een lagere specificiteit. Onderaan is dit omgekeerd. (ARF =

acute renal failure, acuut nierfalen) (Ricci et al., 2008)

Een nadeel van deze methode is dat voor de GFR criteria steeds een gekende 'basis SCr

waarde' nodig is. Bovendien reflecteert het SCr niet accuraat de GFR in een vroeg stadium

van AKI. De GFR kan al gereduceerd zijn, terwijl het SCr, dat gebruikt wordt als parameter

in de formules voor de eGFR (zie 1.2.4), nog laag kan zijn. Hierdoor wordt de werkelijke

GFR overschat. (KDIGO Acute Kidney Injury Work Group, 2012; www.uptodate.com(6))

1.3.2 Chronische nierinsufficiëntie (CKD, Chronic Kidney Disease)

Volgens een studie van Van Pottelbergh et al. (2012) bedroeg de prevalentie van

chronische nierinsufficiëntie (CKD) in Vlaanderen in 2012 ongeveer 13% op 60-69 jarige

leeftijd (10% bij mannen en 16% bij vrouwen, berekend volgens de MDRD formule). Deze

prevalentie stijgt naarmate de leeftijd toeneemt. CKD wordt uitgedrukt als abnormaliteiten in

de nierfunctie of -structuur gedurende meer dan drie maanden. CKD wordt geclassificeerd op

basis van de GFR en albuminurie zoals weergegeven in figuur 1.7. Indien de eGFR meer dan

60 ml/min/1.73m2 bedraagt en er is geen albuminurie, spreekt men nog niet van CKD.

Patiënten met CKD hebben een verhoogd risico op AKI. (KDIGO CKD Work Group, 2012;

Van Pottelbergh et al., 2012 (Richtlijn Domus Medica); Consensusvergadering RIZIV 2014

http://www.inami.fgov.be/(7))

Inleiding

10

Figuur 1.7 Indeling van CKD op basis van de GFR en albuminurie. (KDIGO CKD Work

Group, 2012)

De uitkomst van CKD is afhankelijk van de oorzaak van het nierlijden, de ernst van de

daling van de GFR, de ernst van de albuminurie, andere comorbiditeiten en risicofactoren

zoals verhoogde bloeddruk, dyslipidemie, hyperglycemie, roken, obesitas, cardiovasculaire

aandoeningen, diabetes, het gebruik van nefrotoxische medicatie, enzovoort. (KDIGO CKD

Work Group, 2012; Van Pottelbergh et al., 2012)

Om de progressie van CKD te vertragen werden verschillende richtlijnen opgesteld. Zo

wordt aanbevolen om een bloeddruk aan te houden tussen 140/90 mm Hg en 120/60 mm Hg.

Als er meer albuminurie optreedt, wordt door sommige richtlijnen een bloeddruk van 130/80

mm Hg aangeraden. Er wordt een optimale controle van diabetes (HbA1C of geglycosyleerd

hemoglobine rond 7%) nagestreefd. Het cholesterolgehalte, met aandacht voor de Low

Density Lipoprotein- of LDL-spiegels, wordt nauw opgevolgd. Nefroprotectie bij een

intraveneus (IV) contrastonderzoek is noodzakelijk. Ook levensstijladviezen kunnen

meegedeeld worden aan de patiënt: dieetmaatregelen omtrent kalium-, fosfaat-, proteïne- en

zoutinname, voldoende lichaamsbeweging (minstens 30 minuten 5 maal per week), rookstop,

jaarlijkse griepvaccinatie, een gezond gewicht nastreven, enzovoort. (KDIGO CKD Work

Group, 2012; Van Pottelbergh et al., 2012; Consensusvergadering RIZIV 2014

http://www.inami.fgov.be/(7)

Inleiding

11

Opvolging van de calcium-, fosfaat-, parathormoon-, 25-OH-vitamine D-, kalium-,

hemoglobine- en bicarbonaatspiegels is belangrijk, vooral in CKD stadium 4 en 5. Het

hemoglobinegehalte wordt best opgevolgd vanaf CKD stadium 3b. (KDIGO CKD Work

Group, 2012; Van Pottelbergh et al., 2012)

1.3.3 Zorgtraject chronische nierinsufficiëntie

Sinds 1 juni 2009 bestaat het zorgtraject chronische nierinsufficiëntie waarbij een

samenwerkingsovereenkomst tussen patiënt, huisarts en nefroloog afgesloten wordt. Via

tijdige opsporing en behandeling van CKD wil dit zorgtraject de nood tot dialyse zo lang

mogelijk uitstellen, de patiënt meer inzicht geven in de ziekte en de kwaliteit van de

zorgverlening optimaliseren. De huisarts is de coördinator van het zorgtraject. Na

goedkeuring van het traject moet de patiënt zich minstens twee keer per jaar bij de huisarts en

minstens één keer per jaar bij de nefroloog laten opvolgen. (www.zorgtraject.be (8,9))

Inclusiecriteria zijn: een GFR onder 45 ml/min/1.73m2 (berekend volgens de MDRD

formule) of een proteïnurie van meer dan 1 g per dag hebben (beide voorwaarden bevestigd

met een tweede meting na ten minste 3 maanden), ouder zijn dan 18 jaar, geen

dialysebehoefte of geen niertransplantatie ondergaan hebben en in staat zijn tot ambulante

follow-up. Voordeel voor de patiënt is dat deze geen remgeld hoeft te betalen voor de

consulten bij de huisarts en de specialist. De patiënt heeft ook recht op een forfaitaire

tegemoetkoming voor een gevalideerde bloeddrukmeter. Bovendien is er een lijst van

geneesmiddelen die specifiek mogen voorgeschreven worden voor patiënten in het

zorgtraject, waarbij anders voor elk geneesmiddel apart een goedkeuring nodig is.

(www.zorgtraject.be(8,9))

1.4 GENEESMIDDELEN AAN TE PASSEN AAN DE NIERFUNCTIE

Vele geneesmiddelen moeten aangepast worden aan de nierfunctie. De belangrijkste en

meest voorkomende dosisaanpassingen die nodig zijn, worden in punt 1.4.2 beschreven. Ze

zijn gebaseerd op de C&G formule.

1.4.1 Gebruikte bronnen

Gebruikte bronnen hiervoor zijn: The Renal Drug Handbook (2014), het boek

Commentaren Medicatiebewaking 2012/2013, besluiten van de consensusvergadering van het

RIZIV (2014) http://www.inami.fgov.be(7), de databanken http://www.uptodate.com(10) en

https://www.clinicalpharmacology.com(11), de Samenvattingen van de Kenmerken van het

Product (SKP's) en de expert opinie van nefrologe Dr. Verhelst.

Inleiding

12

1.4.2 Dosisaanpassingen

Nifurtoïnol of nitrofurantoïne: contra-indicatie (CI) onder een CrCl van 60-40 ml/min

wegens te lage urinaire concentraties en een risico op perifere neuropathie.

Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen of NSAID's: zowel cylco-

oxygenase-2 (COX-2) selectieve als niet-COX-2 selectieve zijn renaal even toxisch. Onder

een CrCl van 50 ml/min wordt (chronisch) gebruik afgeraden. Risicofactoren voor het

ontwikkelen van een acute nierinsufficiëntie onder NSAID's zijn een leeftijd boven 80 jaar,

dehydratatie, nefrotoxische comedicaties en ernstig hart- of leverfalen.

Paracetamol: de maximale dosis van paracetamol bedraagt 60 mg/kg/24 u. Bij personen

van 50 kg wordt dus maximaal 3 g aangeraden. Volgens The Renal Drug Handbook zijn geen

aanpassingen van paracetamol aan de nierfunctie noodzakelijk. De databank Up To Date en

de bijsluiter raden bij nierinsufficiëntie maximaal drie gram per dag aan. Tussen een CrCl van

50-10 ml/min moet het toedieningsinterval ten minste 6 uur bedragen.

Directe orale anticoagulantia of DOACs rivaroxaban, apixaban en dabigatran:

dabigatran is gecontra-indiceerd onder een CrCl van 30 ml/min. Bij een CrCl onder 50

ml/min moet de laagste dosis van dabigatran gegeven worden. Rivaroxaban en apixaban

worden afgeraden onder een CrCl van 15 ml/min. Dosisaanpassingen zijn nodig onder een

CrCl van 50 of 30 ml/min, afhankelijk van de indicatie en de molecule. In de klinische

praktijk wordt onder een CrCl van 30 ml/min vaak overgeschakeld op de vitamine K

antagonisten warfarine, acenocoumarol of fenprocoumon. Ook de laagmoleculair gewicht

heparines of LMWH's moeten aangepast worden aan de nierfunctie, zeker bij therapeutisch

gebruik.

Bij een CrCl onder 50 ml/min wordt ranitidine gereduceerd naar 150 mg per dag per os

of naar eenmalig 50 mg IV per 18-24 u. Allopurinol reduceert men afhankelijk van de

urinezuurspiegels waarbij een urinezuurconcentratie onder 6 mg/dl wordt nagestreefd.

Bisfosfonaten zoals alendronaat zijn gecontra-indiceerd bij een CrCl onder 35 ml/min.

Vooraleer IV bisfosfonaten gegeven worden, is steeds een bepaling van de nierfunctie

noodzakelijk.

Wat de antihypertensieve behandeling betreft is er een voorkeur voor lipofiele

bètablokkers. Qua diuretica zijn de lisdiuretica de eerste keuze. Bij calciumantagonisten is een

optitratie aanbevolen. ACE-inhibitoren en sartanen zijn nefroprotectief. Bij een verhoogde

bloeddruk -zeker bij diabetici en bij proteïnurie- zijn dit de eerste keuze geneesmiddelen. Bij

Inleiding

13

AKD is het belangrijk om ACE-inhibitoren en sartanen tijdelijk te stoppen. Men moet steeds

aandachtig zijn voor een mogelijke hyperkaliëmie.

Glucion®, een gebalanceerde elektrolietoplossing, bevat 26 mmol/l kalium. In het

Algemeen ziekenhuis (AZ) Sint-Blasius geeft men Glucion®

als standaardinfuus. Bij een

verminderde nierfunctie is aandacht voor hyperkaliëmie noodzakelijk.

Onder een CrCl van 50 ml/min varieert de dosis digoxine tussen 0,0625 mg en 0,250

mg per dag. Opvolging van de spiegels gebeurt via therapeutic drug monitoring (TDM).

50% van de normale dosage van methotrexaat wordt aangeraden bij een CrCl onder 50

ml/min. Ook lithium wordt onder deze klaring best vermeden of er is een reductie van de

dosis van 50-75% nodig waarbij TDM gebeurt. Sotalol moet gehalveerd worden bij een CrCl

onder 60 ml/min. Bij een CrCl onder 30 ml/min wordt slechts 25% van de normale dosis

aangeraden. Bovendien geeft sotalol een risico op QT verlenging.

Ook pregabaline en gabapentine moeten aangepast worden onder een CrCl van 60

ml/min. Voor gabapentine verschillen de dosisaanpassingen van bron tot bron. Onder een

CrCl van 60 ml/min raden de databanken Up To Date en Clinical Pharmacology een dosis

gabapentine van 200 tot 700 mg twee keer per dag aan. Onder een CrCl van 30 ml/min wordt

deze dosis een keer per dag aangeraden. De maximale dosis pregabaline onder een CrCl van

60 ml/min is 300 mg per dag. Onder een CrCl van 30 ml/min is dit 150 mg per dag.

Volgens de KDIGO richtlijn voor het management van lipiden bij CKD wordt de

combinatie van een statine en een fibraat niet aangeraden wegens een verhoogd risico op

myopathie. Wanneer de opstart van een fibraat nodig is, geniet de laagste dosis de voorkeur.

De dosages van statines volgens de KDIGO richtlijn aangeraden vanaf CKD stadium G3a

worden weergegeven in tabel 1.1.

Tabel 1.1 Aanbevolen maximale dosissen van statines in volwassenen met CKD. (KDIGO

CKD Work Group, 2013)

Inleiding

14

De dosis van verschillende orale antidiabetica (OAD) moet aangepast worden aan de

nierfunctie. Voor deze dosisaanpassingen werden de aanbevelingen van de

consensusvergadering van het Rijksinstituut voor Ziekte- en Invaliditeitsverzekering (RIZIV)

gevolgd zoals weergegeven in tabel 1.2.

Tabel 1.2 Aanbevolen dosissen van orale antidiabetica (OAD) bij volwassenen met CKD.

Bij de gliniden en hypoglykemiërende sulfamiden moet steeds rekening gehouden

worden met het risico op hypoglycemie. CNI staat voor chronische nierinsufficiëntie.

(Consensusvergadering RIZIV 2014 http://www.inami.fgov.be/(7))

Vele antibiotica moeten aangepast worden aan de nierfunctie. Op het 'intranet'

(ziekenhuisbreed beschikbaar) van het AZ Sint-Blasius is het antibioticabeleid terug te vinden

waarin de belangrijkste dosisaanpassingen vermeld staan. De klinisch biologen en intensiviste

Dr. Koch volgen steeds de reserve antibiotica (zie bijlage 8.2) op qua indicatie en dosis. Het

antibioticabeleid bij een verminderde nierfunctie krijgt tijdens deze masterproef een update,

gebaseerd op recente bronnen (zie 3.2.1).

Objectieven

15

2 OBJECTIEVEN

Vele geneesmiddelen worden renaal geklaard. Om deze efficiënt uit het lichaam te

verwijderen is een goede nierfunctie noodzakelijk. Bij nierinsufficiëntie zijn daarom soms

geneesmiddeleninterventies noodzakelijk bijvoorbeeld aanpassingen van de dosis, stop van

een geneesmiddel, aanpassingen bij contra-indicaties (CIs) en andere. In deze masterproef zal

nagegaan worden of de medicatie aangepast is aan de verminderde nierfunctie.

In medicatiebijsluiters zijn deze aanpassingen meestal gebaseerd op een schatting van

de CrCl in ml/min, berekend volgens de C&G formule waarbij het individueel gewicht van de

patiënt in rekening gebracht wordt. In het laboratorium van het AZ Sint-Blasius wordt de

CrCl standaard via de CKD-EPI formule bepaald. Voor de opvolging van CKD wordt, zoals

vermeld in 1.2.4.3, aanbevolen om de CKD-EPI formule te gebruiken. Dosisaanpassingen aan

geneesmiddelen zijn echter enkel gevalideerd volgens de C&G formule. De CrCl volgens de

C&G formule zal dus steeds berekend worden.

Bij nazicht van de medicatie bij volwassen, niet gedialyseerde patiënten zal een

onderscheid gemaakt worden tussen patiënten met AKD, CKD, acute daling van de

nierfunctie bij CKD (AKD op CKD) of type nierinsufficiëntie ongekend. De patiënten zullen

opgedeeld worden in 2 groepen: een groep met een CrCl onder 60 tot 30 ml/min en een

andere met een CrCl onder 30 ml/min. Dit omdat er onder een CrCl van 30 ml/min meer

geneesmiddelen aangepast moeten worden aan de nierfunctie en om te vergelijken of er in de

ene groep meer interventies zijn dan in de andere. Indien er discrepanties aanwezig zijn, zal

de voorschrijvende arts telefonisch of via e-mail gecontacteerd worden met bijhorend advies.

Op de geriatrische diensten kunnen meldingen ook via klinische farmacie verlopen. De arts

heeft steeds de eindbeslissing. Hij of zij beslist of het advies gevolgd wordt of niet.

De opvolging zal lopen over 14 maanden. Ongeveer halfweg de studie zal aan de artsen

en de hoofdverpleegkundigen een presentatie gegeven worden over de meest voorkomende

dosisaanpassingen. Het huidige antibioticabeleid bij een verminderde nierfunctie zal

herbekeken worden. Er zal ook een 'Inkijk' verspreid worden naar alle diensten,

verpleegkundigen en artsen met de belangrijkste dosisaanpassingen, zowel via e-mail als op

papier. Nadien zal bekeken worden of het aantal interventies daalt en of hierin een belangrijke

taak voor een klinische apotheker schuilt.

Materialen en methoden

16

3 MATERIALEN EN METHODEN

3.1 STUDIEPOPULATIE

Dit onderzoek is een prospectieve observationele studie op basis van de laboparameter

'CrCl volgens de CKD-EPI formule' onder de 60 ml/min/1.73m2. Patiëntengegevens die

klinisch standaard zijn, werden verzameld. Het protocol werd goedgekeurd door het Ethisch

Comité van het Universitair Ziekenhuis Gent (EC UZG 2015/0001). Ook het lokaal Ethisch

Comité van het AZ Sint-Blasius gaf vooraf een positief advies. Voor alle documenten

betreffende het ethisch comité: zie bijlage 8.1. Deze studie startte op 15 februari 2015 en liep

over 14 maanden.

3.1.1 Inclusie- en exclusiecriteria

Als studiepopulatie werden enkel gehospitaliseerde volwassen mannen en vrouwen

geïncludeerd. De enige inclusievoorwaarde was een CKD-EPI waarde onder de 60

ml/min/1.73m2. Dialysepatiënten, patiënten op intensieve zorgen (IZ) en kinderen werden

geëxcludeerd. Ook patiënten die opgenomen werden met een nefroloog als behandelende arts,

werden uitgesloten. Dialysepatiënten werden uitgesloten omdat hun medicatie grondig door

de nefrologen opgevolgd wordt. Patiënten op IZ worden ook reeds nauwgezet opgevolgd door

de nefrologen en intensivisten. Bij kinderen gebeurt de inschatting van de nierfunctie niet met

de CKD-EPI formule maar met andere formules. Bij palliatieve patiënten gebeurde ook geen

medicatiereview omdat een comforttherapie hier primeert.

3.1.2 Indeling op basis van de nierfunctie

Telkens als de CrCl volgens de CKD-EPI formule lager dan 60 ml/min/1.73m2 was (op

bepaalde dagen, zie 3.3), meldde het laboratorium dit. Vervolgens werd de CrCl volgens de

C&G formule berekend. Hierbij werd de serumcreatininewaarde uit het laboverslag gehaald,

het gewicht, de leeftijd en het geslacht uit het medisch dossier.

Nadien werden de patiënten opgedeeld in 2 groepen: een groep met een CrCl <60-30

ml/min en een andere met een CrCl <30 ml/min. Onder een CrCl van 60 ml/min moeten reeds

verschillende geneesmiddelen aan de nierfunctie aangepast worden (zie punt 1.4.2). Bij een

CrCl <30 ml/min zijn dit er meer. Er werd een onderscheid gemaakt tussen patiënten met

AKD, CKD en AKD op CKD. Indien een patiënt voor de eerste maal opgenomen werd en er

geen andere SCr- of CKD-EPI waarden gekend waren, werd dit omschreven als type

nierinsufficiëntie 'ongekend'. De indeling in type nierinsufficiëntie gebeurde op basis van de


17

informatie aanwezig in het medisch dossier. Als er geen gegevens gekend waren, werden de

SCr- en CKD-EPI waarden van de afgelopen maanden gecontroleerd. CKD werd gedefinieerd

als een eGFR <60 ml/min/1.73m2 over een periode van 3 maanden of langer. Indien de

periode korter dan 3 maanden was, was er sprake van AKD. Indeling in de groep AKD op

CKD gebeurde enkel op basis van informatie aanwezig in het medisch dossier.

3.1.3 KWS / geneesmiddelentherapie

In het AZ Sint-Blasius wordt het medisch patiëntendossier bijgehouden in het klinisch

werkstation (KWS). Apothekers hebben toegang tot alle dossiers om de thuismedicatie van de

patiënten op te volgen. Artsen kunnen het medisch dossier van al hun patiënten raadplegen.

De geneesmiddelentherapie die een patiënt in het ziekenhuis krijgt, wordt genoteerd op

papier. Per patiënt wordt een groen medicatieformulier ingevuld met daarop de dagelijkse

therapie. Op twee dagen in de week worden de groene medicatieformulieren verzameld en

aan de apotheek bezorgd. De verpleegkundigen moeten telkens de therapie overschrijven. De

actuele therapie staat dus nooit in het KWS. Hiervoor zijn steeds de groene

medicatieformulieren nodig.

3.2 AANPASSINGEN AAN DE NIERFUNCTIE

3.2.1 Gebruikte bronnen

Verschillende geneesmiddelen moeten aangepast worden aan de nierfunctie. De

bronnen die voor de dosisaanpassingen gebruikt werden zijn (zie literatuurlijst): The Renal

Drug Handbook (2014), het boek Commentaren Medicatiebewaking 2012/2013,

de databanken Up To Date (http://www.uptodate.com(10)) en Clinical Pharmacology

(https://www.clinicalpharmacology.com/(11)) en de Samenvattingen van de Kenmerken van

het Product (SKP's). Op 27 november 2014 vond een consensusvergadering van het RIZIV

plaats over het rationeel gebruik van geneesmiddelen bij nierinsufficiëntie. Deze vergadering

werd bijgewoond en de besluiten waren nuttig voor deze masterproef

(http://www.inami.fgov.be (7)). Qua dosisaanpassingen zijn er veel tegenstrijdige bronnen die

vaak gebaseerd zijn op gebrekkige evidentie. Er werden zoveel mogelijk bronnen vergeleken.

Aanpassingen werden besproken met Dr. Verhelst, een nefrologe in het AZ Sint-Blasius

(expert opinie).


18

3.2.2 Geneesmiddelen aan te passen aan de nierfunctie

Bij patiënten met een CrCl onder 60 tot 30 ml/min werd gekeken naar de

dosisaanpassingen van de geneesmiddelen vermeld in punt 1.4.2. Deze lijst werd opgesteld

door het onderzoeken van de beschikbare literatuur en is afhankelijk van het

geneesmiddelenformularium in het ziekenhuis. Onder een CrCl van 30 ml/min werd alle

medicatie nagekeken. Indien de bronnen discrepanties bevatten, werd advies gevraagd aan de

nefrologen Dr. Verhelst en Dr. Vonck.

3.3 FLOWCHART EN RANDOMISATIE

Twee keer per week gaf het labo de CKD-EPI waarden door in de vorm van een

excelbestand: op maandagochtend de labowaarden van zaterdag en zondag, op

donderdagochtend de gegevens van dinsdag en woensdag. Dit excelbestand bevat de naam

van de patiënt, de geboortedatum, de CKD-EPI waarde en de datum van bepaling ervan. Aan

de hand van de lijst werd in het apotheekpakket OAZIS opgezocht of de patiënt nog

gehospitaliseerd was en op welke afdeling. Nadien werd per patiënt het medicatieoverzicht

opgezocht en werd de CrCl volgens de C&G formule berekend. Ook het type

nierinsufficiëntie werd bepaald.

Voor sommige patiënten was het mogelijk om de medicatieformulieren in de apotheek

op te zoeken. Dit was het geval indien de formulieren die dag naar de apotheek gebracht

werden. Voor andere patiënten was het nodig om naar de specifieke afdeling te gaan en de

medicatieformulieren te kopiëren. Gedurende de zomermaanden van 2015 werd een

testperiode doorlopen voor gegevensverzameling op een andere werkwijze. Dit door het

controleren van losse voorschriften die afgeleverd werden in de apotheek en die een

nefrotoxisch geneesmiddel bevatten. Deze werkwijze bleek effectief maar nog

arbeidsintensiever dan deze via de CKD-EPI waarden doorgegeven door het labo en werd dus

niet verder toegepast.

Indien de dosis niet conform de richtlijnen was of er een andere interventie nodig was,

werd de voorschrijvende arts telefonisch of via e-mail gecontacteerd en werd advies gegeven.

Op de verschillende geriatrische afdelingen kunnen de interventies tijdens rechtstreeks

overleg met de geriaters gemeld worden. Op deze afdelingen wordt al enkele jaren klinische

farmacie uitgeoefend waarbij maandelijks gewisseld wordt van dienst. De arts heeft steeds de

eindbeslissing. Hij of zij beslist of het advies gevolgd wordt of niet.

Onderstaand stroomdiagram (figuur 3.1) geeft weer welke medicatie in welke groep

nagekeken werd.


19

Figuur 3.1 Flowchart: opvolging van de medicatie bij een verminderde nierfunctie.

3.4 INFOMOMENT

Er werden twee infomomenten gegeven. Een voor de artsen en een voor de

hoofdverpleegkundigen. De belangrijkste dosisaanpassingen bij nierinsufficiëntie kwamen

hierbij aan bod. Bovendien werd een artikel in de 'Inkijk' verspreid waarin de belangrijkste

dosisaanpassingen vermeld stonden. Dit is een ziekenhuisbreed informatieblad dat zowel op

papier als elektronisch verspreid wordt.

3.5 STATISTISCHE ANALYSE EN DATACOLLECTIE

Alle gegevens werden verzameld in een excelbestand (Microsoft Excel 2007). Bij de

verwerking van de gegevens werden deze geanonimiseerd. De leeftijd, het gewicht, het

CKD-EPI waarden <60 ml/

min/1,73m2

Hospitalisatie en

geen dialyse, geen

opname nefro of IZ,

geen palliatieve patiënt

of kind

STOP

Medicatieformulieren

patiënt opzoeken

Nazicht geneesmiddelentherapie a.d.h.v. de

nierfunctie berekend volgens de C&G formule

en opsplitsing AKD, CKD, AKD op CKD of

type nierinsufficiëntie ongekend

CrCl <30 ml/min CrCl <60-30 ml/min

Nazicht van alle

ingenomen medicatie

Nazicht allopurinol, antibiotica, bisfofonaten,

digoxine, DOACs, fibraten, gabapentine, GMn

met risico op hyperkaliëmie, lithium, LMWH,

methotrexaat, nitrofuranen, NSAID’s, orale

antidiabetica, paracetamol, pregabaline,

ranitidine, sotalol en statines

Interventie nodig?

Indien ja: telefonisch

contact, e-mail, overleg

behandelende arts

Arts beslist

NEE

JA


20

geslacht, de CKD-EPI waarde, de CrCl volgens de C&G formule, het type nierinsufficiëntie

(AKD, CKD, AKD op CKD of ongekend), de behandelende arts, ooit al een consult

nefrologie gehad, het totaal aantal geneesmiddelen aan te passen aan de nierfunctie ('lijnen

ATP'), de interventies (type interventie, aantallen en interventie ja of nee), de melding

(telefonisch, via e-mail of via klinische farmacie op de verschillende geriatrische afdelingen)

en de aanvaarding of verwerping van de interventie werden als parameters bijgehouden. De

reden van verwerping werd ook genoteerd. Er werd een onderscheid gemaakt tussen

interventies die een 'dosisaanpassing, CI of stop' inhielden en andere interventies (zie figuur

4.6 en bijlage 8.5). Dit omdat tijdens het informatiemoment vooral de nadruk op de eerste

categorie gelegd werd. Bovendien staan de interventies 'dosisaanpassing, CI of stop' in

rechtstreeks verband met het aantal 'lijnen ATP'.

De cirkel- en kolomdiagrammen werden opgemaakt in Microsoft Excel (2007). De

statistische verwerking gebeurde in R versie 3.1.2 (2014-10-31) via R commander versie 2.1-

6. Voor de continue variabelen werd een ongepaarde t-test gedaan in het geval van normaal

verdeelde data, de Mann Whitney U test werd uitgevoerd indien de data niet normaal verdeeld

waren. Voor de categorische variabelen werd de Chi-kwadraat test (verwachte n >5) en de

Fisher's exact test (verwachte n <5) gebruikt. Bij normaal verdeelde gegevens werden het

gemiddelde en de standaarddeviatie (SD) vermeld, bij niet normaal verdeelde gegevens de

mediaan met het minimum, maximum en de interkwartielafstand (IQR). Voor elke continue

variabele werd de normaalverdeling gecontroleerd via een histogram en een QQplot. Er werd

nagegaan of er een significant verschil was in het aantal interventies voor en na het

infomoment. Dit zowel voor de parameter 'interventie nodig' (interventie ja of nee) als voor de

interventies 'dosisaanpassing, CI of stop' in de groepen CrCl <60-30 ml/min en CrCl <30

ml/min afzonderlijk. Voor de parameter interventies 'dosisaanpassing, CI of stop' werden het

aantal 'lijnen ATP' mee in rekening gebracht en werd een nieuwe parameter bekomen

namelijk het % geneesmiddelen (GMn) aangepast aan de nierfunctie door de arts. Deze

parameter is gelijk aan het verschil tussen het aantal 'lijnen ATP' en de interventies

'dosisaanpassing, CI of stop' gedeeld door het aantal 'lijnen ATP' maal 100 (zie bijlage 8.5).

Wanneer er bv. x 'lijnen ATP' waren, en deze waren reeds alle x aangepast aan de nierfunctie

door de arts (geen interventie), bedroeg deze parameter 100%. Voor deze testen werden enkel

patiënten geïncludeerd die ten minste één geneesmiddel innamen dat aangepast moest worden

aan de nierfunctie. Een p-waarde onder 0,05 werd als significant geïnterpreteerd.

Resultaten

21

4 RESULTATEN

4.1 DEMOGRAFISCHE GEGEVENS

4.1.1 In- en exclusie

In totaal werden 343 patiënten opgevolgd. De patiënten werden opgezocht in het

apotheekpakket OAZIS waarin de verblijfsafdeling vermeld staat. De niet gehospitaliseerde

patiënten, dialysepatiënten of patiënten die opgenomen waren op de afdeling nefrologie of IZ

konden zo reeds vroeg in het proces uitgesloten worden. Palliatieve patiënten en patiënten

waarvan de nierfunctie genormaliseerd was, konden pas na opvolging geëxcludeerd worden.

Zo werden er uit de 343 patiënten 25 patiënten geëxcludeerd en bleven er 318 patiënten over.

Van deze 318 patiënten werden er 154 opgevolgd voor - en 164 na het infomoment aan de

artsen.

4.1.2 Verhouding mannen / vrouwen en hun leeftijd

Figuur 4.1 en 4.2 Het geslacht (links) en de leeftijd (rechts) van de opgevolgde patiënten.

4.1.3 Opvolging door nefrologie

Figuur 4.3 Het aantal patiënten met al dan niet een consult nefrologie in de

voorgeschiedenis of in aanvraag.

108

34%

210

66%

Geslacht

Aantal

mannen

Aantal

vrouwen

2

1%

6

2%

75

23%

171

54%

64

20%

Leeftijd

<60 j

60-69 j

70-79j

80-89j

90 j en meer

88

28%

224

70%

6

2%

Consult nefrologie

Ja

Nee

In aanvraag

Resultaten

22

4.1.4 Type nierinsufficiëntie: AKD, CKD, AKD OP CKD en ongekend

Figuur 4.4 Het aantal patiënten in functie van het type nierinsufficiëntie.

Van de 161 patiënten met CKD werd ook het stadium van CKD bepaald via de KDIGO

classificatie op basis van de GFR volgens de CKD-EPI formule.

Figuur 4.5 Stadia van CKD met de CrCl volgens de CKD-EPI formule in

ml/min/1.73m2.

Voor de dosisaanpassingen werd de CrCl volgens de C&G formule bepaald. Na

berekening komen er meer patiënten in een verder stadium van nierlijden terecht zoals

zichtbaar in tabel 4.2.

Tabel 4.2: Stadia van CKD met de CrCl volgens de C&G formule in ml/min, gebruikt

voor de dosisaanpassingen.

Stadia CKD op basis van de C&G formule Aantal patiënten %

Stadium 3a (45-59 ml/min) 30 19

Stadium 3b (30-44 ml/min) 72 45

Stadium 4 (15-29 ml/min) 52 32

Stadium 5 (0-15 ml/min) 7 4

38 62 57

161

25 0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Ongekend AKD AKD OP

CKD

CKD Exclusie

Aa

nta

l p

ati

ënte

n

Type nierinsufficiëntie

49

30%

69

43%

39

24%

4

3%

Stadia CKD

Stadium 3a (45-59 ml/min/1,73m2)

Stadium 3b (30-44 ml/min/1,73m2)

Stadium 4 (15-29 ml/min/1,73m2)

Stadium 5 (0-15 ml/min/1,73m2)

Nierinsufficiëntie %

Ongekend 12

AKD 19

AKD OP CKD 18

CKD 51

Tabel 4.1 %

patiënten met een

bepaald type

nierinsufficiëntie.

Resultaten

23

4.2 INTERVENTIES

4.2.1 Aantal en type

Tabel 4.3 geeft een overzicht van het totaal aantal patiënten, van het aantal en het type

interventies. Bij 224 van de 907 medicatielijnen aan te passen aan de nierfunctie moest er een

dosisaanpassing of stop gebeuren of was er een CI. Omgerekend is dit bij 24,7% van de

medicatielijnen. Op de 318 patiënten waren er 27 patiënten die geen medicatie innamen die

aangepast moest worden aan de nierfunctie en waarbij er geen interventies nodig waren. Bij

de overige 291 patiënten waren er 180 patiënten waarbij een of meerdere interventies nodig

waren, dit is bij 62% van de patiënten.

Tabel 4.3: Aantal patiënten, aantal en type interventies.

Totaal aantal patiënten 318

Aantal patiënten zonder geneesmiddelen aan te passen aan de nierfunctie 27

Aantal patiënten die minstens één geneesmiddel namen aan te passen aan de nierfunctie 291

Aantal patiënten met een of meer interventies 180

Totaal aantal medicatielijnen die aan de nierfunctie aangepast moeten worden 907

Totaal aantal interventies 299

Opsplitsing interventies:

-Dosisaanpassing, CI of stop geneesmiddel (GM) 224

-Opstart GM, interactie, toedieningsinterval, toedieningstijdstip, opvolging van spiegels

van geneesmiddelen enzovoort (zie figuur 4.6) 75

De indeling van de 299 interventies in de verschillende categorieën wordt weergegeven

in figuur 4.6.

Figuur 4.6 Het aantal interventies in functie van de categorieën van interventies.

31

1

138

6 15 20

7

55

2

18 4 2

0

20

40

60

80

100

120

140

Aa

nta

l in

terv

enti

es

Categorieën van interventies

Resultaten

24

4.2.2 Specifieke interventies

De 224 interventies wat betreft 'dosisaanpassing, CI of stop' van een geneesmiddel

worden weergegeven in figuur 4.7.

Figuur 4.7 Aantal interventies 'dosisaanpassing, CI of stop' in functie van het type

geneesmiddelen. OAD = orale antidiabetica. Andere: zie meer detail in figuren 4.8 tot

4.15.

De opsplitsing van deze interventies in 2 groepen -een groep met een CrCl <60-30

ml/min en een groep met een CrCl <30 ml/min- en een onderscheid naargelang het type

nierinsufficiëntie (AKD, CKD, AKD op CKD en ongekend) worden weergegeven in figuren

4.8 tot 4.15.

Figuur 4.8 (links CrCl <30 ml/min) en 4.9 (rechts CrCl <60-30 ml/min) Aantal

interventies in functie van het type geneesmiddelen bij AKD.

7 8 14 15

6 1

7

19

1 5 2

9 1

13

25 17

36

1

17

4 3 6 7

0

10

20

30

40

Inte

rven

ties

'do

sisa

an

pa

ssin

g,

CI

of

sto

p'

Type geneesmiddelen

0

1

2

3

Aa

nta

l in

terv

enti

es

Type geneesmiddelen

CrCl <30 ml/min en AKD

0 2 4 6 8

10

All

op

uri

no

l

Anti

bio

tica

Diu

reti

ca

DO

AC

Fra

xip

arin

e®

Nit

rofu

raan

NS

AID

OA

D

Par

acet

amo

l

Pre

gab

alin

e

Ran

itid

ine

So

talo

l

Tra

mad

ol

Aa

nta

l in

terv

enti

es

Type geneesmiddelen

CrCl <60-30 ml/min en AKD

0 2 4 6 8

10 12

Aa

nta

l in

terv

enti

es

Type geneesmiddelen

CrCl <30 ml/min en CKD

Resultaten

25

0 2 4 6 8

10 12

Aa

nta

l in

terv

enti

es

Type geneesmiddelen

CrCl <60-30 ml/min en CKD

Figuur 4.14 (links CrCl <30 ml/min) en 4.15 (rechts CrCl <60-30ml/min) Aantal interventies

in functie van het type geneesmiddelen indien het type nierlijden niet gekend is.

Figuur 4.10 (boven CrCl <30 ml/min) en 4.11 (onder CrCl <60-30 ml/min) Aantal

interventies in functie van het type geneesmiddelen bij CKD.

Figuur 4.12 (links CrCl <30 ml/min) en 4.13 (rechts CrCl <60-30ml/min) Aantal

interventies in functie van het type geneesmiddelen bij AKD op CKD.

0

1

2

3

4

All

op

uri

no

l

Am

lod

ipin

e

Anti

bio

tica

Dig

oxin

e

Diu

reti

ca

DO

AC

Fra

xip

arin

e®

Glu

cio

n®

Kal

ium

bij

hyp

erK

+

Mir

abeg

ron

Nit

rofu

raan

OA

D

Par

acet

amo

l

Ran

itid

ine

Sar

taan

So

life

nac

ine

So

talo

l

Sta

tine

Aa

nta

l in

terv

enti

es

Type geneesmiddelen

CrCl <30 ml/min en AKD op CKD

0

1

2

Aa

nta

l in

terv

enti

es

Type geneesmiddelen

CrCl <30 ml/min en type

nierinsufficiëntie ongekend

0

2

4

6

Aa

nta

l in

terv

enti

es

Type geneesmiddelen

CrCl <60-30 ml/min en type

nierinsufficiëntie ongekend

0

1

2

3 A

an

tal

inte

rven

ties

Type geneesmiddelen

CrCl <60-30 ml/min en AKD op

CKD

Resultaten

26

Interventie aanvaard? Aantal

Ja 140

Nee 9

Gedeeltelijk 19

Opvolging 6

Ongekend 6

4.2.3 Aanvaardingspercentages van de interventies

In totaal waren er 180 patiënten waarbij er één of meerdere interventies nodig waren.

De aanvaardingspercentages worden weergegeven in figuur 4.16, de absolute aantallen in

tabel 4.4. 11% van de interventies werd gedeeltelijk aanvaard. Dit was het geval als er

meerdere interventies waren en de ene interventie wel en de andere niet aanvaard werd. Bij

3% van de patiënten gingen de artsen de nierfunctie opvolgen en afhankelijk van de evolutie

al dan niet de medicatie aanpassen.

Figuur 4.16 Percentage in functie van 'interventie aanvaard?'.

De redenen van weigering zowel bij de niet aanvaarde interventies als bij de 'gedeeltelijk

aanvaarde' interventies worden weergegeven in tabel 4.5.

Tabel 4.5 Redenen van weigering.

Geneesmiddel Reden van weigering Aantal geweigerd

op totaal aantal

ACE inhibitor (+

diureticum)

Patiënt met type nierinsufficiëntie ongekend (waarschijnlijk AKD) en een CrCl

van 34 ml/min krijgt lisinopril (+ hydrochloorthiazide). Patiënt dag later

overleden.

1/7

DOAC 1) Pradaxa®: CI CrCl <30 ml/min maar AKD en CrCl 29 ml/min: snelle

verbetering van de nierfunctie verwacht.

2) CVA onder Xarelto® daarom Pradaxa

® houden bij patiënt met type

nierinsufficiëntie ongekend en CrCl 26 ml/min.

2/19

Fraxiparine®

Fraxiparine® 0,8 ml reduceren naar 0,6 ml (reductie bij patiënt met CKD en

CrCl 39 ml/min). Reden van weigering: zware patiënt van 92 kg.

1/5

Gabapentine Patiënt met CKD en CrCl 43,5 ml/min krijgt 3x600 mg gabapentine per dag

maar er wordt maximaal 2x700 mg aangeraden: patiënt na e-mail op ontslag.

1/2

Nitrofuraan 1 en 2) Bij patiënten met een blaascarcinoom wordt bij een slechte nierfunctie

toch Urfadyn PL® gegeven voor de preventie van urineweginfecties na

plaatsing van een dubbel J stent. Dit issue werd besproken met de urologen en

nefrologen en hun consensus is dat bij deze uitzonderlijke gevallen Urfadyn

PL® toch één keer per dag mag gegeven worden. (Ene patiënt had CKD met

CrCl 44 ml/min, andere patiënt had CKD met CrCl 34 ml/min)

2/13

NSAID Patiënt met CKD en CrCl 30 ml/min: kreeg NSAID en werd gestopt in

ziekenhuis maar in ontslagbrief werd NSAID terug opgestart.

1/25

78

5 11

3 3

0

20

40

60

80

100

Ja Nee Gedeeltelijk Opvolging Ongekend

Per

cen

tag

e

lnterventie aanvaard?

Tabel 4.4 Absolute cijfers:

'interventies aanvaard?'

Resultaten

27

OAD 1) Amarylle® 4 mg wordt gegeven bij een patiënt met CKD en CrCl 56,5

ml/min. Dit werd niet aangepast maar in de brief naar de huisarts werd

'controle nierfunctie na 1 week' vermeld.

2) Patiënt met CKD en CrCl 27 ml/min krijgt metformine 500 mg 2 keer per

dag. Arts telefonisch niet te bereiken en e-mail gestuurd: niet aangepast, na

verplaatsing naar andere dienst en telefonisch contact arts: toch aangepast.

3) Patiënt met CKD en CrCl 39 ml/min krijgt metformine 500 mg 2 keer per

dag en 1 keer 850 mg per dag. Volgens de consensusvergadering van het

RIZIV wordt 1 keer 850 mg aanbevolen: niet aangepast.

3/17

Paracetamol 1) Ethylabusus: 2 g paracatemol aangeraden maar patiënt dronk al een lange

tijd niet meer, patiënt met type nierinsufficiëntie ongekend en CrCl 46 ml/min.

2 en 3) Patiënt met AKD op CKD en CrCl 26 ml/min en patiënt met CKD en

CrCl 20 ml/min: paracetamol 4 g kortdurend houden wegens veel pijn.

3/36

Pregabaline Patiënt met dosis van 3 keer 600 mg per dag waarbij de normale maximale

dosis slechts 600 mg bedraagt (zonder nierlijden): patiënt met ernstig

pijnsyndroom waarbij niets helpt. Patiënt had AKD en CrCl 55 ml/min.

1/1

Ranitidine 300

mg

1) Patiënt met CKD en CrCl 39 ml/min: patiënt met veel maaglast.

2) Patiënt met CKD en CrCl 42 ml/min : heeft schommelende nierfuncties.

3) Patiënt met CKD en CrCl 43,5 ml/min: patiënt na e-mail op ontslag.

3/17

Statines Patiënt met Lipitor® 80 mg, CKD met CrCl 20 ml/min en reeds lang geleden

bepaling laboparameters. Dosisverlaging? Patiënt dag later overleden.

1/6

Tramadol Patiënt met type nierinsufficiëntie ongekend en CrCl 34 ml/min: tramadol mag

nog gegeven worden. Interventie ter info voor wanneer de nierfunctie verder

zou dalen.

1/7

Opstart

geneesmiddel

1) Patiënt met CKD en CrCl 21 ml/min. Triglyceriden 168 mg/dl, LDL 84

mg/dl en cardiovasculair risico: opstart statine nodig? Gezien korte

levensverwachting van de patiënt niet opgestart.

2) Patiënt met CKD en CrCl 32 ml/min. Triglyceriden 213 mg/dl, LDL 104

mg/dl en cardiovasculair risico: opstart statine nodig? Patiënt niet

therapietrouw.

3) Patiënt met CKD en CrCl 24 ml/min. LDL 144 mg/dl en cardiovasculair

risico. Patiënt kreeg vroeger statine maar werd ooit gestopt voor jeuk: terug

nodig? Afwachten hoe patiënt evolueert.

4) Patiënt met CKD en CrCl 23 ml/min heeft hypovitaminose D met

hyperparathyroïdie: opstart vitamine D? Geen reactie gehad op e-mail.

5) Patiënt met CKD en CrCl 39 ml/min. Urinezuurspiegel 9,35 mg/dl en jicht

in de voorgeschiedenis: heeft patiënt last van jicht? Opstart allopurinol in lage

dosis nodig? Geen opstart nodig.

5/20

Indicatie

geneesmiddel

1) Patiënt met CrCl 47 ml/min en CKD krijgt zowel trazodone 100 mg als

lormetazepam 2 mg als slaapmedicatie. Lormetazepam kan opstapelen bij een

verminderde nierfunctie: beiden nodig? Allebei behouden, geen reden.

2) Patiënt met CrCl 39 ml/min en CKD krijgt bromazepam 6 mg en er werd in

ziekenhuis extra lormetazepam 2 mg gegeven. Nodig? Allebei behouden, geen

reden.

3) Patiënt met CrCl 42,7 ml/min en CKD heeft laag calcium en laag vitamine

D gehalte, krijgt wel supplement maar aan dosis calcium 500 mg,

cholecalciferol 440 IE. Nut? Waarom niet dubbele dosis? Patiënt heeft

darmklachten.

3/6

4.2.4 Melden van de interventies

De meldingen werden telefonisch, via e-mail of via rechtstreeks mondeling overleg aan

de arts meegedeeld. Het overleg (klinische farmacie) gebeurde enkel op de geriatrische

afdelingen. Het aantal meldingen en hun % worden weergegeven in tabel 4.6.

Resultaten

28

Tabel 4.6 Melden van de interventies: aantal en %.

4.2.5 Infomoment, artikel 'Inkijk' en aanpassingen van het antibioticabeleid

Op 24 september 2015 (ongeveer 7 maanden na de start van de studie) werd een

presentatie gegeven aan de hoofdverpleegkundigen. Hierin werden belangrijke

dosisaanpassingen aan de nierfunctie aangehaald. Op 23 oktober 2015 verscheen hierover een

artikel in de 'Inkijk' (zie bijlage 8.3). De presentatie voor de artsen kon doorgaan op 30

oktober 2015 (8,5 maanden na de start). Daar werd meer in detail op de nodige

dosisaanpassingen aan de nierfunctie ingegaan. Begin februari 2016 werd het

antibioticabeleid bij een verminderde nierfunctie geüpdatet in samenwerking met Dr. Koch,

intensiviste en voorzitster van de antibioticatherapie beleidsgroep (ATBG) (zie bijlage 8.4).

Een belangrijke dosisaanpassing was de verlaging van de dosis amoxicilline / clavulaanzuur

bij een CrCl <30 ml/min en CKD naar 3 keer 1 g / 200 mg per dag IV i.p.v. 4 keer.

4.3 STATISTISCHE ANALYSE

In de dataset werden 291 patiënten geïncludeerd. Dit omdat er van de 318 patiënten 27

patiënten waren die geen medicatie innamen die aangepast moest worden aan de nierfunctie.

Hiervan werden er 135 opgevolgd voor het infomoment en 156 na het infomoment voor de

artsen. Deze patiëntenpopulatie werd gesplitst in een groep met een CrCl <60-30 ml/min en

een groep met een CrCl <30 ml/min. Eerst werd nagegaan of de gegevens normaal verdeeld

waren. Na controle van het histogram en de QQplot bleek enkel de leeftijd normaal verdeeld

te zijn. De demografische gegevens worden weergegeven in tabel 4.7.

4.3.1 Demografische gegevens

Het type nierinsufficiëntie bij de patiënten voor en na het infomoment in de groep met

een CrCl <30 ml/min is niet onafhankelijk (p<0,001) zoals zichtbaar in tabel 4.7. Voor het

infomoment zijn er meer patiënten met AKD, na het infomoment minder dan verwacht

volgens de Fisher's exact test. Het aantal patiënten met AKD op CKD en met type

nierinsufficiëntie ongekend zijn voor het infomoment lager en erna hoger dan verwacht. Het

aantal patiënten met CKD is ongeveer volgens de verwachtingen voor en na het infomoment.

Meldingen Aantal %

E-mail 39 22

Klinische farmacie 49 27

Telefonisch 92 51

Resultaten

29

Tabel 4.7 Demografische gegevens voor en na het infomoment met bijhorende

statistische testen en p-waarden.

CrCl <60-30 ml/min Voor infomoment Na infomoment p-waarde

Totaal aantal patiënten (n) 95 95

Geslacht** 32% M

68% V

35% M

65% V 0,44

Leeftijd* 82,5 jaar (± 6 jaar) 82,9 jaar (± 6 jaar) 0,64

Type nierinsufficiëntie**

AKD: 24 patiënten

AKD OP CKD: 17 patiënten

CKD: 42 patiënten

Ongekend: 12 patiënten

AKD: 18 patiënten


CKD: 47 patiënten


0,66

Opvolging nefrologie** 19 wel opgevolgd

76 niet opgevolgd

23 wel opgevolgd

72 niet opgevolgd 0,48

CrCl <30 ml/min Voor infomoment Na infomoment p-waarde

Totaal aantal patiënten (n) 40 61

Geslacht** 32,5% M

67,5% V

33% M

67% V 0,98

Leeftijd* 83,8 jaar (± 7,7 jaar)

1 outlier: 54 jaar 86,2 jaar (± 6,2 jaar) 0,11

Type nierinsufficiëntie***

AKD: 12 patiënten


CKD: 25 patiënten


AKD: 4 patiënten


CKD: 31 patiënten


<0,001

Opvolging nefrologie** 13 wel opgevolgd

27 niet opgevolgd

24 wel opgevolgd

37 niet opgevolgd 0,49

* Ongepaarde t-test: gemiddelde ± SD

** Chi kwadraat test

*** Fisher's exact test

4.3.2 Descriptieve parameter

In de groep met een CrCl <30 ml/min zijn er na het infomoment significant (p = 0,003)

meer lijnen aan te passen aan de nierfunctie dan voor het infomoment zoals weergegeven in

tabel 4.8.

Tabel 4.8 Descriptieve parameter: het totaal aantal lijnen aan te passen aan de

nierfunctie voor en na het infomoment met bijhorende statistische testen en p-waarden.


Totaal aantal lijnen aan te

passen aan de nierfunctie* 3 (1-7), IQR: 2 3 (1-8), IQR: 2 0,12


Totaal aantal lijnen aan te

passen aan de nierfunctie*

3 (1-5), IQR: 2 4 (1-9), IQR: 2 0,003

* Mann Whitney U test: mediaan (min-max) en interkwartielafstand (IQR)

Resultaten

30

4.3.3 Outcome parameters

Er werd een onderscheid gemaakt tussen interventies die een 'dosisaanpassing, CI of

stop' van een geneesmiddel inhielden en andere interventies (zie figuur 4.6). Indien er zich

een van al deze interventies voordeed, werd dit in de kolom 'interventie nodig' gedefinieerd

als 'ja'. Indien er geen interventies waren, werd dit gedefinieerd als 'nee'. De kolom

'interventie nodig' houdt dus geen rekening met de som van het totaal aantal interventies. Die

kolom geeft enkel weer of er bij een patiënt wel ('ja') of geen ('nee') interventie aanwezig was.

Bij de parameter % GMn aangepast aan de nierfunctie door de arts bij de interventies

'dosisaanpassing, CI of stop' (definitie parameter zie 3.5 en bijlage 8.5) is dat wel het geval.

In tabel 4.9 worden de outcome parameters weergegeven. In de groep met een CrCl

<60-30 ml/min zijn er minder interventies nodig na het infomoment maar dit is niet

significant. Het % GMn aangepast aan de nierfunctie door de arts bij de interventies

'dosisaanpassing, CI of stop' is significant hoger na het geven van het infomoment.

In de groep met een CrCl <30 ml/min zijn de nodige interventies niet significant

verschillend in de groep voor en na het infomoment. Er lijkt zelfs een stijging te zijn na het

infomoment. Het % GMn aangepast aan de nierfunctie door de arts bij de interventies

'dosisaanpassing, CI of stop' is niet significant verschillend voor en na het infomoment. De

mediaan blijft ongeveer gelijk.

Tabel 4.9 Outcome parameters: interventie nodig en % GMn aangepast aan de

nierfunctie door de arts bij interventies 'dosisaanpassing, CI of stop' voor en na het

infomoment met bijhorende statistische testen en p-waarden.


Interventie nodig* 65/95

68%

53/95

56%

0,073

% GMn aangepast aan de

nierfunctie door de arts bij

interventies 'dosisaanpassing, CI

of stop'**

Gemiddelde: 69%

Mediaan: 67% (0-100)

IQR: 50%

Gemiddelde: 77%

Mediaan: 100% (0-100)

IQR: 33%

0,027


Interventie nodig* 21/40

52,5 %

41/61

67 %

0,14

% GMn aangepast aan de

nierfunctie door de arts bij


of stop'**

Gemiddelde: 68%

Mediaan: 77,5% (0-

100) IQR: 50%

Gemiddelde: 72,5%

Mediaan: 75% (0-100)

IQR: 50%

0,89

* Chi kwadraat test

** Mann Whitney U test: mediaan (min-max) en interkwartielafstand (IQR)

Discussie

31

5 DISCUSSIE

Nierinsufficiëntie is een frequent voorkomende aandoening. De prevalentie, vooral van

CKD, stijgt met de leeftijd. De GFR zou 8 ml/min/1,73m2 per 10 jaar dalen vanaf de leeftijd

van 40 jaar. Vele geneesmiddelen zijn afhankelijk van de nierfunctie om efficiënt uit het

lichaam geklaard te worden. Bij nierinsufficiëntie zijn daarom soms

geneesmiddeleninterventies noodzakelijk bijvoorbeeld aanpassingen van de dosis, stop van

een geneesmiddel, aanpassingen bij contra-indicaties (CIs) en andere. Men moet rekening

houden met de nierfunctie van de patiënt bij het voorschrijven van medicatie die volledig

renaal geklaard wordt, die een nauwe therapeutisch toxische marge heeft, die actieve

metabolieten heeft die renaal geklaard worden of die nefrotoxisch is. (Gheewala et al., 2014;

Hanlon et al., 2009; Khanal et al., 2014)

Er worden verschillende formules gebruikt om de nierfunctie in te schatten. Hierdoor

zijn dosisaanpassingen aan de nierfunctie niet eenvoudig. De CKD-EPI formule lijkt heden de

betrouwbaarste om het stadium van nierlijden in te schatten. Daartegenover staat de C&G

formule die als enige gevalideerd blijft voor dosisaanpassingen van geneesmiddelen.

Bovendien vermelden verschillende bronnen andere dosisaanpassingen zodat er geen

eenduidig beleid kan teruggevonden worden. Een studie van Khanal et al. (2014) toonde aan

dat er zelfs inconsistenties aanwezig waren in de bijsluiters van verschillende identieke

generieke geneesmiddelen.

Deze masterproef was een ziekenhuisbreed project bij volwassen patiënten, met

uitzondering van palliatieve patiënten, dialysepatiënten, patiënten op IZ en patiënten

opgenomen op de afdeling nefrologie. Ongeveer 1 op 3 patiënten in de studie waren mannen,

2 op 3 patiënten waren vrouwen. Deze verdeling valt te verklaren door de hogere prevalentie

van CKD bij vrouwen in Vlaanderen. Volgens de studie van Van Pottelbergh et al. (2012)

was de verdeling in 2012: 38,5% mannen, 61,5% vrouwen. In deze masterproef was de

verdeling vergelijkbaar, het totaal aantal vrouwen was 66% en het totaal aantal mannen 34%.

51% van het totaal aantal patiënten leed aan CKD, waarvan de meerderheid zich in een

CKD stadium 3b (30-44 ml/min/1.73m2) volgens de CKD-EPI formule bevond. Wanneer de

CrCl volgens de C&G formule berekend werd, waren er meer patiënten die in een verder

stadium van nierlijden terechtkwamen. Dit was te verklaren doordat in deze masterproef

verschillende magere patiënten geïncludeerd werden. Patiënten met een laag gewicht

bekomen immers een lagere CrCl volgens de C&G formule dan volgens de CKD-EPI

formule.

Discussie

32

In de studies van Cabello-Muriel et al. (2014) en Khanal et al. (2014) werd vermeld dat

19 tot 67% van de geneesmiddelen die aangepast moesten worden aan de nierfunctie niet

correct gedoseerd werden bij patiënten met CKD. Dit aantal is afhankelijk van de

methodologie en de gebruikte bronnen voor dosisaanpassingen. De resultaten van deze

masterproef lagen in dezelfde lijn. 24,7% van het totaal aantal lijnen dat aangepast moest

worden aan de nierfunctie, was niet correct. Bij 180 op 291 of bij 62% van de patiënten, die

minstens een geneesmiddel innamen dat aangepast moest worden aan de nierfunctie, was er

minstens één interventie. In de studie van Holm et al. (2015) over het gebruik van

risicogeneesmiddelen bij patiënten met een verminderde nierfunctie werd net hetzelfde %

bekomen. Daar waren er interventies nodig bij 49 op 79 patiënten, dus ook bij 62%.

Factoren die dit % kunnen verklaren zijn het langdurige asymptomatisch karakter van

nierlijden, de beperkte kennis van de voorschrijvers, een verminderde nierfunctie die door de

artsen niet opgemerkt wordt, een onderschatting van de mogelijke ongewenste effecten en het

gebrek aan uniforme evidenced based data (Khanal et al.; 2014). In het AZ Sint-Blasius

wordt ook nog niet met elektronische voorschriften gewerkt. Door te werken met

voorschriften op papier is de therapie minder overzichtelijk waardoor ook sneller iets over het

hoofd kan gezien worden.

78% van de interventies werd aanvaard door de artsen en 11% werd gedeeltelijk

aanvaard. In de studie van Cabello-Muriel et al. (2014) werd beschreven dat de

aanvaardingspercentages bij studies voor CKD meestal tussen de 63,5 en 88,6% liggen. In

deze masterproef gebeurden de meldingen telefonisch, via e-mail of via klinische farmacie.

Elke week wordt er klinische farmacie uitgeoefend op één geriatrische afdeling waarbij er een

overleg is met de geriater. Om de maand wordt er gewisseld tussen de verschillende

geriatrische afdelingen. Voor het melden van de interventies bij de patiënten die op deze

afdeling lagen, werd deelgenomen aan het wekelijkse overleg. De keuze tussen het melden

van de interventies via e-mail of via telefoon gebeurde op basis van de ernst van de

interventie. Indien er een absolute CI aanwezig was, een stop van een GM of een

dosisaanpassing noodzakelijk was, werd de arts opgebeld. Indien het eerder over

aanbevelingen ging, werd dit via e-mail meegedeeld.

Het voordeel aan interventies via telefoon was dat deze onmiddellijk door de arts

gehoord werden. Daartegenover worden artsen op sommige momenten liever niet gestoord.

Overleg via klinische farmacie leek de meest aanbevolen manier om interventies te melden,

Discussie

33

maar dit was ziekenhuisbreed niet mogelijk. Wanneer de interventies via e-mail gemeld

werden, was er steeds een kans dat deze niet of te laat door de arts gelezen werden.

Een systematische literatuur review van Stemer & Lemmens (2011) over klinische

farmacie bij patiënten met CKD en ESRD vermeldde dat CKD geassocieerd wordt met een

verhoogd risico op mortaliteit, een verhoogde hospitalisatiekans en een verminderde

levensverwachting. Deze review van de literatuur meldde een verbeterde zorg door de

interventies van klinische apothekers. De meest voorkomende interventies volgens de review

van Stemer & Lemmens (2011) waren: onbehandelde indicaties, sub- of supratherapeutische

dosages en CIs. In de studie van Holm et al. (2015) waren de meest voorkomende

geneesmiddelgerelateerde problemen dosisaanpassingen gevolgd door het voorschrijven van

ongeschikte geneesmiddelen. In deze masterproef was dit vergelijkbaar. De belangrijkste

interventies in volgorde van hoog naar laag waren dosisaanpassingen, een stop van een GM of

een CI voor een GM dat hierdoor moest gestopt worden.

Wanneer de interventies in deze masterproef meer in detail bekeken werden, waren de

meeste interventies nodig bij paracetamol gevolgd door de NSAID's, de DOACs, de OAD,

ranitidine, antibiotica en nitrofuranen. Volgens de studie van Cabello-Muriel et al. (2014)

waren de meeste dosisaanpassingen nodig bij antibiotica, gevolgd door ranitidine, ACE-

inhibitoren en allopurinol. In de studie van Holm et al. (2015) waren de meeste aanpassingen

nodig bij metformine. Het type geneesmiddelen dat het frequentst aangepast moet worden aan

de nierfunctie verschilt dus van studie tot studie.

De gemiddelde leeftijd in deze studie was (afhankelijk van de verschillende

subgroepen) 82,5 jaar (± 6 jaar) tot 86,2 jaar (± 6,2 jaar). Nierinsufficiëntie lijkt dus vooral in

de geriatrische populatie voor te komen. In de studie van Cabello-Muriel et al. (2014) hadden

de patiënten een vergelijkbare leeftijd waarbij de gemiddelde leeftijd 81,8 jaar (± 7,9 jaar)

was. De populatie in de studie van Holm et al. (2015) was ook vergelijkbaar maar iets jonger

met een gemiddelde leeftijd van 78,7 jaar (± 10,7 jaar).

Paracetamol is bij kortdurend gebruik niet nefrotoxisch maar volgens de bijsluiter en na

overleg met de nefrologen in het ziekenhuis werd bij een oudere patiënt met nierinsufficiëntie

slechts 3 g per dag aangeraden met een interval van minstens 6 uur tussen de verschillende

toedieningen. Bovendien waren er in de studiepopulatie verschillende frêle patiënten

aanwezig. Bij een gewicht van 50 kg bedraagt de maximale dosis van paracetamol 3 g. In het

ziekenhuis werd bij opname dikwijls 4 g paracetamol aan de patiënten gegeven terwijl dit in

de meeste gevallen niet nodig was.

Discussie

34

In totaal waren er 15 interventies nodig bij de inname van antibiotica. Dit aantal is

relatief laag, wetende dat er zeer veel antibiotica zijn die aan de nierfunctie aangepast moeten

worden. In het AZ Sint-Blasius wordt de inname van reserveantibiotica (zie bijlage 8.2) goed

opgevolgd door de leden van de ATBG waardoor er niet zoveel dosisaanpassingen bij

reserveantibiotica nodig waren. Tot voor de aanpassing van het antibioticabeleid in februari

2016, werd bij patiënten met een CrCl <30 ml/min en CKD 4 keer 1 g / 200 mg amoxicilline /

clavulaanzuur IV per dag gegeven. In deze masterproef werd het beleid herbekeken en

aangepast naar 3 keer 1 g / 200 mg IV per dag bij een CrCl <30 ml/min en CKD.

Bij de interventies in de groep patiënten met een CrCl <60-30 ml/min wordt ook

tramadol weergegeven. Tramadol moet pas aan de nierfunctie aangepast worden onder een

CrCl van 30 ml/min. De patiënten waarbij deze dosisaanpassing gemeld werd, hadden een

CrCl tussen 35-30 ml/min. Bij de ene patiënt in de groep met een CrCl <60-30 ml/min met

AKD en bij de ene patiënt in de groep met een CrCl <60-30 ml/min met type

nierinsufficiëntie ongekend was de melding voor een dosisaanpassing eerder informatief, voor

het geval dat de nierfunctie verder gedaald zou zijn. Bij de drie patiënten in de groep met

CrCl <60-30 ml/min en CKD schommelde de CrCl tussen waarden boven en onder de 30

ml/min.

Om de dosisaanpassingen van geneesmiddelen aan de nierfunctie nog verder te

optimaliseren zou een blijvende sensibilisering van de artsen noodzakelijk zijn. Eén enkel

infomoment was onvoldoende om het voorschrijfgedrag van de artsen volledig te wijzigen. In

de groep met een CrCl <60-30 ml/min was er een significante verbetering in het % GMn

aangepast aan de nierfunctie door de arts bij de interventies 'dosisaanpassing, CI of stop'. Na

het infomoment daalden ook de nodige interventies in deze groep maar dit was niet

significant. In de groep met een CrCl <30 ml/min werd geen significante verbetering na het

infomoment gezien. Dit is mogelijks te verklaren door het feit dat tijdens het infomoment

enkel de belangrijkste dosisaanpassingen bij een verminderde nierfunctie besproken werden.

Bij een CrCl <30 ml/min moeten veel geneesmiddelen aangepast worden aan de nierfunctie.

Het was onmogelijk om deze allemaal tijdens het infomoment te vermelden.

Een andere verklaring kan zijn dat de CrCl volgens de CKD-EPI formule nog boven de

30 ml/min/1.73m2 was, maar dat deze door de berekening volgens de C&G formule onder de

30 ml/min uitkwam. In het laboverslag wordt enkel de CKD-EPI formule weergegeven.

Artsen baseren zich steeds op deze laatste formule om de nierfunctie in te schatten en om

Discussie

35

dosisaanpassingen uit te voeren. Bij patiënten met een laag gewicht zou het daarom beter zijn

om in het laboverslag ook standaard de CrCl volgens de C&G formule te vermelden.

In de groep patiënten met een CrCl <30 ml/min stegen de nodige interventies

(interventie ja of nee) zelfs na het infomoment. Dit was echter niet significant. De stijging kan

te wijten zijn aan het significant verschil in het aantal lijnen aan te passen aan de nierfunctie

voor en na het infomoment. Deze factor werd bij de nodige interventies (interventie ja of nee)

immers niet mee in rekening gebracht. Bovendien was ook het type nierinsufficiëntie bij deze

groep niet onafhankelijk voor en na het infomoment. Een oorzaak hiervan kan het lagere

aantal geïncludeerde patiënten in deze groep zijn t.o.v. de groep met een CrCl <60-30 ml/min.

Een eenduidige besluitvorming in de groep met CrCl <30 ml/min is dus niet mogelijk.

De studie van Holm et al. (2015) toonde aan dat bij patiënten in een verder stadium van

nierlijden die een grotere hoeveelheid geneesmiddelen innemen, de kans op

geneesmiddelgerelateerde problemen stijgt. In deze masterproef kon geen onderscheid

gemaakt worden tussen de nodige interventies (interventie ja of nee) bij patiënten met een

CrCl <60-30 ml/min en een CrCl <30 ml/min, waarbij enkel het totaal aantal lijnen aan te

passen aan de nierfunctie mee in beschouwing genomen werd. In de groep met een CrCl

<60/30 ml/min waren er bij 118 op 190 of bij 62% van de patiënten één of meerdere

interventies nodig. In de groep met een CrCl < 30 ml/min was dit bij 62 op 101 of bij 61%

van de patiënten.

De studie liep over 14 maanden. Oorspronkelijk was het de bedoeling om het

informatiemoment aan de artsen halfweg de studieperiode in te plannen, net zoals bij de

hoofdverpleegkundigen. In praktijk was de eerste beschikbare datum voor de artsen 8,5

maanden na start van de studie. De periode na het informatiemoment was dus korter dan voor

het informatiemoment. Ondanks de kortere periode was er wel een frequentere opvolging

mogelijk waardoor er voor en na het infomoment in de groep met CrCl <60-30 ml/min

evenveel patiënten geïncludeerd zijn. In de groep met een CrCl <30 ml/min waren dit er zelfs

meer.

In het AZ Sint-Blasius wordt nog niet gewerkt met een elektronisch voorschrijfsysteem.

Dit is een grote beperking voor het uitvoeren van deze studie. De gegevensverzameling was

zeer intensief; enkel de patiëntengegevens zijn elektronisch beschikbaar maar nooit de

volledige geneesmiddelentherapie. Bij opname wordt wel de thuismedicatie in het KWS

gezet. Met de beschikbaarheid van een elektronisch voorschrijfsysteem zouden veel meer

patiënten opgevolgd kunnen worden. Bovendien zou een selectie op patiënten die

Discussie

36

nefrotoxische medicatie nemen een zeer groot voordeel zijn. Tijdens deze studie was het

onmogelijk om elektronisch te screenen op nefrotoxische medicatie. De medicatie van de

patiënten registeren in het apotheekpakket gebeurt immers pas dagen tot weken na ontvangst

van de voorschriften. Ook het opzoeken van de therapiebladen van de patiënten was zeer

arbeidsintensief. Hiervoor moest ofwel naar de afdeling gegaan worden, ofwel moesten de

therapiebladen in de apotheek opgezocht worden in een stapel van alle patiënten die op dat

ogenblik op die bepaalde afdeling lagen.

Een andere beperking is dat niet alle voorschrijvende artsen aanwezig waren op het

infomoment. Sommige artsen waren aanwezig op het infomoment en hebben het artikel in de

'Inkijk' gelezen. Zij zijn dubbel gesensibiliseerd. Andere artsen werden helemaal niet bereikt.

Interventies werden steeds gemeld aan de betrokken artsen. Langs dit kanaal werd dus wel

elke betrokken arts bereikt.

Nog een beperking aan deze studie is dat het geen 'randomized controlled trial' of RCT

is. Voor dit type studiedesign is dat echter moeilijk, omdat er niet gekeken wordt naar de

outcome maar puur naar het aantal geneesmiddelen aan te passen aan de nierfunctie. Uit deze

studie kan niet besloten worden wat de effecten op lange termijn zijn van het innemen van

medicatie die niet aangepast is aan de nierfunctie. Salgado et al. (2012) toonde in een

systematische review wel aan dat interventies van apothekers bij patiënten met CKD het

aantal hospitalisaties en de hospitalisatietijd verminderen en dat ze hierdoor kostenbesparend

zijn.

In de toekomst zal men in het AZ Sint-Blasius overschakelen naar een elektronisch

voorschrijfsysteem. Dankzij deze studie kan men zich al een idee vormen van de

geneesmiddelen die het minste aangepast worden aan de nierfunctie in het AZ Sint-Blasius.

Er zal getracht worden om deze dosisaanpassingen of CIs te implementeren in het

elektronisch systeem, om zo het voorschrijfgedrag van de artsen te beïnvloeden.

Aangezien er bij 62% van de patiënten die minimum een geneesmiddel namen dat

aangepast moest worden aan de nierfunctie minstens één interventie was, kan de taak van een

klinisch apotheker zeker aangetoond worden.

Conclusies

37

6 CONCLUSIES

In deze masterproef werden 318 patiënten opgevolgd waarbij er 291 patiënten

opgenomen werden in de statistische analyse. Er werden 27 patiënten uitgesloten omdat ze

geen medicatie innamen die aangepast moest worden aan de nierfunctie. 24,7% van het totaal

aantal lijnen dat aangepast moest worden aan de nierfunctie was niet correct.

Het grootste aantal interventies was nodig bij paracetamol gevolgd door de NSAID's, de

DOACs, de OAD, ranitidine, antibiotica en nitrofuranen.

Om de dosisaanpassingen van GMn nog verder te optimaliseren zou een blijvende

sensibilisering van de artsen noodzakelijk zijn. Eén enkel infomoment was onvoldoende om

het voorschrijfgedrag van de artsen volledig te wijzigen. In de groep met een CrCl <60-30

ml/min was er een significante verbetering in het % GMn aangepast aan de nierfunctie door

de arts bij de interventies 'dosisaanpassing, CI of stop' na het infomoment. In de groep met

een CrCl <30 ml/min werd geen significante verbetering na het infomoment gezien.

Bij 62% of bij 180 op 291 patiënten was er minstens één interventie nodig. De

parameter 'interventie nodig' (interventie ja of nee) was niet significant verschillend in beide

groepen voor en na het infomoment. In de groep met een CrCl <60-30 ml/min was er een niet

significante daling van het nodig zijn van interventies na het infomoment. In de groep met een

CrCl <30 ml/min was er na het infomoment een niet significante stijging van de nodige

interventies. Deze stijging kan te wijten zijn aan het significant groter aantal 'lijnen ATP' aan

de nierfunctie na het infomoment omdat het aantal 'lijnen ATP' niet vervat zit in de parameter

'interventie nodig'.

Het antibioticabeleid bij een verminderde nierfunctie werd aangepast. De belangrijkste

wijziging was de reductie van de dosis van amoxicilline / clavulaanzuur bij een CrCl

<30ml/min en CKD naar 3 keer 1 g / 200 mg IV per dag i.p.v. 4 keer 1 g / 200 mg IV per dag.

Het nut van een klinische apotheker voor de opvolging van de medicatie bij een

verminderde nierfunctie kan zeker aangetoond worden. In de toekomst zal deze opvolging

met een elektronisch voorschrijfsysteem eenvoudiger worden. Er zal getracht worden om

dosisaanpassingen of CIs te implementeren in dit systeem om zo het voorschrijfgedrag van de

artsen te beïnvloeden.

Literatuurlijst

38

7 LITERATUURLIJST

Ashley, C.; Dunleavy, A. (2014). The Renal Drug Handbook, fourth edition. Radcliffe

Publishing, London, UK.

Barrett, K. E.; Barman, S. M.; Boitano, S.; Brooks, H. L. (2016). Ganong’s Review of

Medical Physiology, 25e. McGraw-Hill Education, New York, chapter 37.

Bastiaanssen, C. A.; Jochems, A. A. F.; Jüngen, IJ. D.; Tervoort, M. J. (2007). Anatomie

en fysiologie niveau 4. Bohn Stafleu van Loghum, Houten, 172-180.

Borgsteede, S. D.; Colijn, C. G.; Eimermann, V. M.; Heringa, M.; Tsoi, K. Y.; Tromp,

P. C.; de Vrind, J. A. W. (2012). Commentaren medicatiebewaking 2012/2013. Health Base,

Houten.

Cabello-Muriel, A.; Gascón–Cánovas, J. J.; Urbieta-Sanz, E.; Iniesta-Navalón, C.

(2014). Effectiveness of pharmacist intervention in patients with chronic kidney disease.

International Journal of Clinical Pharmacy, 36 (5), 896-903.

Cockcroft, D. W.; Gault, M. H. (1976). Prediction of creatinine clearance from serum

creatinine. Nephron, 16 (1), 31-41.

Eaton, D. C.; Pooler, J. P. (2013). Vander's Renal Physiology, 8e. McGraw-Hill

Education (Lange), US, chapter 1,3,9.

Fogo, A. B.; Cohen, A. H.; Colvin, R. B.; Jennette, J. C.; Alpers, C. E. (2014).

Fundamentals of Renal Pathology (Second Edition). Springer-Verlag Berlin Heidelberg, New

York, Dordrecht, London, 3-4. (DOI 10.1007/978-3-642-39080-7)

Gheewala, P. A.; Peterson, G. M.; Curtain, C. M.; Nishtala, P. S.; Hannan, P. J.;

Castelino, R. L. (2014). Impact of the Pharmacist Medication Review Services on Drug-

Related Problems and Potentially Inappropriate Prescribing of Renally Cleared Medications

in Residents of Aged Care Facilities. Drugs & Aging, 31 (11), 825-835.

Hammer, G. D.; McPhee, S. J. (2013). Pathophysiology of Disease: An Introduction to

Clinical Medicine, Seventh Edition. McGraw-Hill, New York, chapter 16 Renal Disease.

Hanlon, J. T.; Aspinall, S. L.; Semla, T. P.; Weisbord, S. D.; Fried, L. F.; Good, C. B.;

Fine, M. J.; Stone, R. A.; Pugh, M. J. V.; Rossi, M. I.; Handler, S. M. (2009). Consensus

Guidelines for Oral Dosing of Primarily Renally Cleared Medications in Older Adults.

Journal of the American Geriatrics Society, 57 (2), 335-340.

Literatuurlijst

39

Heaney, R. P. (2008). Vitamin D in health and disease. Clin. J. Am. Soc. Nephro,3,

1535-1541.

Holm, H.; Bjerke, K.; Holst, L.; Mathiesen, L.(2015). Use of renal risk drugs in patients

with renal impairment. International Journal of Clinical Pharmacy, 37 (6), 1136-1142.

Janson, L. W.; Tischler, M. E. (2012). The Big Picture: Medical Biochemistry.

McGraw-Hill, New York, chapter 18 The Urinary System.

Kasper, D. L.; Fauci, A. S.; Hauser, S. L.; Longo, D. L.; Jameson, J. L.; Loscalzo, J.

(2015). Harrison's Principles of Internal Medicine 19th edition. McGraw-Hill Education /

Medical, US, chapter 332e.

Khanal, A.; Castelino, R. L.; Peterson, G. M.; Jose, M. D. (2014). Dose adjustment

guidelines for medications in patients with renal impairment: how consistent are drug

information sources? Internal Medicine Journal, 44 (1), 77-85.

Khanal, A.; Peterson, G. M.; Castelino, R. L.; Jose, M. D. (2014). Renal drug dosing

recommendations: evaluation of product information for brands of the same drug. Internal

Medicine Journal, 44 (6), 591-596.

Khazai, N.; Judd, S. E.; Tangpricha, V. (2008). Calcium and Vitamin D: Skeletal and

Extraskeletal Health. Current Rheumatology Reports, 10(2), 110–117.

Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work

Group. (2012). KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney

international supplements, 2, 1-138.

Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. (2012).

KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney

Disease. Kidney international supplements, 3, 1–150.

Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. (2013).

KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease.

Kidney international supplements, 3 (3), 1–56.

Levey, A. S.; Bosch, J. P.; Lewis, J. B.; Greene, T.; Rogers, N.; Roth, D. (1999). A

More Accurate Method To Estimate Glomerular Filtration Rate from Serum Creatinine: A

New Prediction Equation. Annals of Internal Medicine, 130 (6), 461-470.

Literatuurlijst

40

Levey, A. S.; Stevens, L. A.; Schmid, C. H.; Zhang, Y.; Castro III, A. F.; Feldman, H.

I.; Kusek, J. W.; Eggers, P.; Van Lente, F.; Greene, T.; Coresh, J. (2009). A New Equation to

Estimate Glomerular Filtration Rate. Annals of Internal Medicine, 150 (9), 604-612.

Lopes, J. A.; Fernandes, P.; Jorge, S.; Gonçalves, S.; Alvarez, A.; Costa e Silva, Z.;

França, C.; Prata, M. M. (2009). Acute kidney injury in intensive care unit patients: a

comparison between the RIFLE and the Acute Kidney Injury Network classifications. Critical

Care, 12 (4), 1-8.

Lopes, J. A.; Jorge, S. (2013). The RIFLE and AKIN classifications for acute kidney

injury: a critical and comprehensive review. Clinical Kidney Journal, 6, 8-14.

Papadakis, M. A.; McPhee, S. J.; Rabow, M. W. (2016). Current Medical Diagnosis &

Treatment 2016, 55th Edition. McGraw-Hill Education (Lange), New York, chapter 22.

Ricci, Z.; Cruz, D.; Ronco, C. (2008) The RIFLE criteria and mortality in acute kidney

injury: a systematic review. Kidney Int, 73.

Rodwell, V. W.; Bender, D. A.; Botham, K. M.; Kennelly, P. J.; Weil, P. A. (2015).

Harper's Illustrated Biochemistry, 30th Edition. McGraw-Hill Education (Lange), US,

chapter 30, 51.

Salgado, T. M.; Moles, R.; Benrimoj, S. I.; Fernandez-Llimos, F. (2012). Pharmacists’

interventions in the management of patients with chronic kidney disease: a systematic review.

Nephrology Dialysis Transplantation, 27 (1), 276-292.

Schwartz, G. J.; Haycock, G. B.; Edelmann, C. M.; Spitzer, A. (1976). A Simple

Estimate of Glomerular Filtration Rate in Children Derived From Body Length and Plasma

Creatinine. Pediatrics, 58 (2), 259-263.

Schwartz, G. J.; Muñoz, A.; Schneider, M. F.; Mak, R. H.; Kaskel, F.; Warady, B. A.;

Furth, S. L. (2009). New Equations to Estimate GFR in Children with CKD. Journal of the

American Society of Nephrology (JASN), 20 (3), 629-637.

Soveri, I.; Berg, U. B.; Björk, J.; Elinder, C.; Grubb, A.; Mejare, I.; Sterner, G.; Bäck, S.

(2014). Measuring GFR: A Systematic Review. American Journal of Kidney Diseases,64(3),

411-424. (http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2014.04.010.)

Stemer, G.; Lemmens-Gruber, R. (2011). Clinical pharmacy activities in chronic kidney

disease and end-stage renal disease patients: a systematic literature review. BMC Nephrology,

12, 1-12.

Literatuurlijst

41

Van Pottelbergh, G.; Avonts, M.; Cloetens, H.; Goossens, M.; Maes, S.; Van Heden, L.;

Van Royen, P. (2012). Richtlijnen voor goede medische praktijkvoering Domus Medica:

Chronische nierinsufficiëntie (gevalideerd door Cebam). Domus Medica vzw, 1-21.

Van Pottelbergh, G.; Bartholomeeusen, S.; Buntinx, F.; Degryse, J. (2012). The

prevalence of chronic kidney disease in a Flemish primary care morbidity register. Age and

Ageing, 41, 231-233.

Websites:

(1) http://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-renin-angiotensin-

system?source=search_result&search=angiotensin&selectedTitle=2~150# (24-01-2016)

(2) http://www.uptodate.com/contents/assessment-of-kidney-

function?source=machineLearning&search=glomerular+filtration&selectedTitle=1~150&sect

ionRank=1&anchor=H3#H3 (06-03-2016)

(3) https://www.kidney.org/sites/default/files/docs/12-10-

4004_abe_faqs_aboutgfrrev1b_singleb.pdf (National Kidney Foundation, 2014) (21-02-2016)

(4) http://clincalc.com/Kinetics/CrCl.aspx (Kane, S. P. 2016) (27-03-2016)

(5) http://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-management-of-acute-kidney-injury-

acute-renal-failure?source=search_result&search=AKI&selectedTitle=1~150 (10-04-2016)

(6) http://www.uptodate.com/contents/definition-of-acute-kidney-injury-acute-renal-

failure?source=see_link (10-04-2016)

(7) http://www.inami.fgov.be/SiteCollectionDocuments/consensus_lange_tekst

_20141127.pdf (Consensusvergadering RIZIV: Het rationeel gebruik van geneesmiddelen bij

nierinsufficiëntie, hele onderzoek)

(8) http://www.zorgtraject.be/nl/Patienten/Nierin/default.asp (18/04/2016)

(9)

http://www.zorgtraject.be/NL/Bibliotheek/pdf/Brochure%20specialiste%20CNI%20NL%20w

eb.pdf (18/04/2016)

(10) http://www.uptodate.com/contents/search (Databank Up To Date, hele onderzoek)

(11) https://www.clinicalpharmacology.com/ (Databank Clinical Pharmacology, hele

onderzoek)

8 BIJLAGEN

8.1 BIJLAGE 1: GOEDKEURING ETHISCH COMITÉ

8.2 BIJLAGE 2: RESERVE ANTIBIOTICA

Beperkt voorschrijven antibiotica

1. Cefepim

Vancomycine

Een eerste voorschrift voor 5 dagen wordt normaal afgeleverd.

Een tweede voorschrift wordt slechts afgeleverd na overleg met Dr.

aaaaaKoch of een andere arts van de ATBG.

2. Zyvoxid®

Vfend®

Cancidas®

Meropenem

Rifadine®

Ceftazidim

Kefzol® (verblijfsafdelingen)

Deze antibiotica mogen enkel afgeleverd worden na overleg met Dr.

aaaaaKoch of een andere arts van de ATBG.

3. Piperacilline / Tazobactam

Op het voorschrift moet de arts motiveren waarom piperacilline /

aaaaatazobactam wordt voorgeschreven of moet er een antibiogram

aaaaabijgevoegd zijn. Indien dit niet gebeurd is, wordt Dr. Koch of een andere

aaaaaarts van de ATBG gecontacteerd.

8.3 BIJLAGE 3: ARTIKEL INKIJK

“Medicatie bij een verminderde nierfunctie"

"Sinds februari 2015 wordt de medicatie van patiënten met een verminderde nierfunctie

mee opgevolgd door apotheker Hanne Schockaert. Dit kadert in haar masterproef voor haar

opleiding tot ziekenhuisapotheker; de opvolging loopt nog tot april 2016.

Allereerst werd een nulmeting uitgevoerd om te kijken welke medicatie het minst

aangepast is aan de nierfunctie. Hierover werd een presentatie gegeven aan de

hoofdverpleegkundigen op 24/09/2015 (een presentatie voor de artsen volgt nog 30/10/2015)

waarin de belangrijkste dosisaanpassingen worden vermeld.

Tot nu toe waren de meeste aanpassingen nodig bij:

▪ De directe orale anticoagulantia (DOACs) Xarelto®, Eliquis

® en Pradaxa

®:

Laagste dosis/stop is noodzakelijk bij ernstige nierinsufficiëntie (NI)

▪ Ontstekingsremmers: alle NSAID's stoppen indien mogelijk bij NI

▪ Paracetamol IV- Dafalgan® PO:

max. 60 mg/kg, bij ernstige NI max. 3 g gespreid over de dag indien mogelijk

▪ Urfadyn PL® en andere nitrofuranen:

stoppen bij NI, te lage urinaire concentraties en risico op toxiciteit

▪ Zantac®: bij NI: 150 mg per dag per os / 50 mg per 18-24u IV

▪ Sommige antibiotica (hier meestal goed aangepast aan de nierfunctie)

▪ Zyloric®: indien mogelijk naar 100-150 mg per dag

▪ Bisfosfonaten zoals Alendronate EG®: niet geven bij ernstige NI

▪ Sommige orale antidiabetica met stop van Glucophage®

bij ernstige NI wegens risico

zzzzzzzop lactaatacidose.

Het opzet van de masterproef is om nadien te kijken of de medicatie frequenter

aangepast wordt aan de nierfunctie. Indien jullie hierover vragen hebben kunnen jullie steeds

bellen naar apotheek (2565).”

8.4 BIJLAGE 4: ANTIBIOTICABELEID INTRANET: AANPASSINGEN AAN

DE NIERFUNCTIE

Enkel de meest gebruikte antibiotica worden hier vermeld. Gelieve voor de andere antibiotica het

compendium te raadplegen. De creatinineklaring (CrCl) wordt via het labo doorgegeven volgens de CKD-EPI

formule (uitgedrukt in ml/min/1.73m2). Dosisaanpassingen zijn echter enkel gevalideerd ten opzichte van de

Cockcroft & Gault formule uitgedrukt in ml/min. Hierin zit het gewicht van de patiënt vervat.

Penicilllines en metronidazole dienen weinig of zelfs niet aangepast te worden (uitzonderingen: zie

verder). Cefalosporines, chinolonen en carbapenems: de eerste dosis moet de standaarddosis zijn, de volgende

dosissen dienen aangepast te worden.

Bij vancomycine en amikacine mag de eerste dosis de standaarddosis zijn. Verdere dosering gebeurt op

basis van de piek- en dalspiegels. Bij een verminderde nierfunctie wordt 15 mg/kg amikacine als eerste dosis

gebruikt (25 mg/kg (CPE) vermijden), daarna doseren volgens de spiegels.

Toediening van antibiotica gebeurt bij dialysepatiënten op de dialysedagen steeds na dialyse en op de

niet-dialysedagen op hetzelfde tijdstip als op de dialysedagen.

Bronnen: Ashley C.& Dunleavy A. The Renal Drug Handbook (2014).

Databanken Up To Date en Clinical Pharmacology (02/2016)

SKP’s

Penicillines

Augmentin®

(amoxicilline/clavulaanzuur)

CrCl (ml/min) Dosis/toediening intraveneus Dosis/toediening per os

30-60 4x1 g / 200 mg Tot 2x2tabl van 1 g / 62.5 mg

(indien niet verdragen: 3x875 mg /

125 mg)

10-30 3x1 g / 200 mg 3x875 mg / 125 mg

< 10 2x1 g / 200 mg 2x875 mg / 125 mg

Bij dialysepatiënten wordt aangeraden Augmentin®

875 mg / 125 mg slechts 2 x per dag te geven.

Augmentin Retard® vermijden < 30 ml/min.

Piperacilline/tazobactam

Wijze van toediening: CrCl (ml/min) Dosis/toediening

Intraveneus 20-40 4 g / 8 u

< 20 4 g / 12 u

Staphycid®

of Floxapen®

(Flucloxacilline)

Enkel bij CrCl <10 ml/min: max 4g

Niet gedialyseerd.

Negaban®

(temocilline) De eerste dosis mag de standaarddosis zijn, daarna aanpassen.

Wijze van

toediening

CrCl (ml/min) Dosis / toediening

Intraveneus 30-60 2 g / 12 u

10-30 1 g / 12 u

< 10 2 g / 48 u

20% wordt verwijderd via hemodialyse. Doseer zoals CrCl <10 ml/min.

Cefalosporines

Kefzol®

(cefazoline) De eerste dosis mag de standaarddosis zijn, daarna aanpassen.

Wijze van

toediening


Intraveneus >35 2 g / 8 u

10-35 1 g / 12 u

< 10 1 g / 18-24 u

Zinacef® (cefuroxime) De eerste dosis mag steeds de standaarddosis zijn , daarna aanpassen.

Wijze van

toediening

Interval tussen

toedieningen CrCl (ml/min) Dosis / toediening

Intraveneus > 50 1500 mg 8 u

20-50 1500 mg 8 u

< 10-20 750 mg 8 u

Zinacef® wordt gedialyseerd.

Zinnat® per os wordt niet aangeraden wegens een slechte biodisponibiliteit (normale dosage: 2x500 mg

per dag).

Rocephine® (ceftriaxone)

De normale dosis van 1 x 2 g / dag moet niet aangepast worden in geval van nierinsufficiëntie.

Wordt niet gedialyseerd. Max. dagelijkse dosis is 2 g indien CrCl <10ml/min.

Glazidim®

(ceftazidim)

Ladingsdosis 2 g IV, daarna continu infuus. Wordt gedialyseerd.

Wijze van

Toediening


Intraveneus > 50 6 g / 24 u

30-50 4 g / 24 u

15-30 2 g / 24 u

6-15 2 g / 48 u

Maxipime® (cefepim) De eerste dosis mag steeds de standaarddosis zijn, daarna aanpassen.

Wijze van

toediening

Posologieschema

CrCl (ml/min) Ernstige

infecties

Matige infecties Lichte

infecties

Intraveneus > 50 2 g / 8 u 2 g / 12 u 1 g / 24 u

50-30 1 g / 8u

2 g / 12 u

2 g / 24 u 1 g / 24 u

30-10 1 g / 12 u

2 g / 24 u

1 g / 24 u 500 mg / 24 u

< 10 1 g / 24 u 500 mg / 24 u 250 mg / 24 u

Bij hemodialyse wordt aangeraden een aanvangsdosis van 1 g toe te dienen en vervolgens 500 mg/dag toe

te dienen.

Carbapenems

Meronem®

(meropenem) De eerste dosis mag de standaarddosis zijn, daarna aanpassen. Na een ladingsdosis van

1 g volgt een continu infuus.

Posologieschema

Wijze van

toediening

Zeer ernstige infecties:

multiresistentie gekend

Ernstige infecties

CrCl (ml/min)

Intraveneus > 50 3 x 2 g 3 x 1 g

50-25 2 x 2 g 2 x 1 g

25-10 2 x 1 g 3 x 500 mg

< 10 1 g 500 mg

Monobactams

Azactam®

(aztreonam) De eerste dosis mag de standaarddosis zijn, daarna aanpassen.

Wijze van

toediening

Posologieschema

CrCl (ml/min)

Intraveneus > 30 2 g / 8 u

30-10 1 g / 8 u

Chinolonen

Ciproxine®

(ciprofloxacine) De eerste dosis mag de standaarddosis zijn, daarna aanpassen.

Wijze van

toediening

Posologieschema

CrCl (ml/min) Maximum dagdosis

Intraveneus > 60-30 1200 mg 400 mg / 12 u

30-10 600-1200 mg 400 mg / 12 u-24 u

< 10 600 mg 400 mg / 24 u

Per os > 60-30 1500 mg 500 mg / 12 u

30-10 750-1500 mg 500 mg / 12 u-24 u

< 10 750 mg 500 mg / 24 u

IV bij een CrCl < 10ml/min mag 400 mg / 12 u voor korte periodes in uitzonderlijke gevallen gebruikt

worden.

Per os bij een CrCl <10 ml/min mag 500 mg / 12u ook voor korte periodes in uitzonderlijke gevallen

gebruikt worden.

Cave: Bij bejaarde patiënten met een verminderde nierfunctie onder corticosteroïden opteren voor 1x500

mg / 24 u.

Tavanic® (levofloxacine) De eerste dosis mag de standaarddosis zijn, daarna aanpassen.

Wijze van

toediening

Posologieschema

CrCl (ml/min)

Intraveneus

Per os

> 50 500 mg / 12 u

20-50 Aanvang : 250-500 mg

Nadien: 125 mg / 12 u-24 u

< 10-20 Aanvang : 250-500 mg

Nadien: 125 mg / 12 u-48 u

Wordt niet gedialyseerd.

Avelox®

(moxifloxacine)

Moet niet aangepast worden aan de nierfunctie

Macroliden

Biclar®

(clarithromycine) De eerste dosis mag de standaarddosis zijn, daarna aanpassen.

Wijze van toediening: CrCl

(ml/min)

Dosis/toediening

Intraveneus

Per os

30-60 500 mg / 12 u

10-30 250-500 mg / 12 u

< 10 250-500 mg / 12 u

Bij combinatie met statine: statine tijdelijk stoppen uit voorzorg.

Vermijden met DOACs, indien mogelijk opteren voor azithromycine.

Geef indien mogelijk per os wegens snelle verstopping van het infuus.

8.5 BIJLAGE 5: SCHEMATISCHE WEERGAVE OUTCOME PARAMETERS

Figuur 8.1 Schematische weergave outcome parameters

Interventies ‘Dosisaanpassing, CI of stop’

- Dosisaanpassing GM

- Contra-indicatie (CI) voor GM

- Stop GM

Andere interventies

- Doseringsvorm

- Indicatie GM

- Interactie

- Opstart GM

- Opvolgen van spiegels

- Substitutie

- Toedieningsinterval en – tijdstip

- Vergeten GM

Bij patiënt één of meerdere van

deze interventies aanwezig:

parameter ‘interventie nodig’ =

‘ja’

(≠ som van alle interventies bij één

patiënt)

Parameter ‘interventie nodig’

Parameter % GMn aangepast aan

de nierfunctie door de arts bij


of stop'

Aantal lijnen aan te passen aan de

nierfunctie

(= totaal aantal geneesmiddelen die aan de

nierfunctie aangepast moeten worden)

Aantal lijnen aan te passen aan de

nierfunctie

(= totaal aantal geneesmiddelen die aan de

nierfunctie aangepast moeten worden)

Interventies ‘Dosisaanpassing, CI of stop’

- Dosisaanpassing GM

- Contra-indicatie (CI) voor GM

- Stop GM