zespoŁy genetyczne w pediatrii

ZESPOŁY GENETYCZNE W PEDIATRII

dr n. med. Monika Richert-Przygońska

POJĘCIA OGÓLNE

• GENOM

• DNA

• RNA

• STRUKTURA GENU

• SYNTEZA BIAŁEK

• mtDNA

• CHROMOSOMY

• KARIOTYP

POJĘCIA OGÓLNE

• WADA ROZWOJOWA

zaburzenie prawidłowego rozwoju lub morfogenezy narządu lub tkanki w okresie prenatalnym

WADA WRODZONA

- powstaje w okresie życia wewnątrzmacicznego- obecna przy urodzeniu- zaburzenie strukturalne/ morfologiczne- główna przyczyna martwych urodzeń i zgonów

noworodków (3% - 1 wada, 0.7%- mnogie wady)- 10-15% u płodów poronionych samoistnie- w ok. 25-50% martwych urodzeń lub zgonów

okołoporodowych duże wady rozwojowe

KLASYFIKACJA WAD WRODZONYCH

• EPIDEMIOLOGICZNA (izolowane/mnogie, duże/małe, letalne/nieograniczające przeżywalności, sporadyczne/rodzinne)

• ETIOLOGICZNA- Cz. genetyczne(monogenowe, aberracje chromosowe, wieloczynnikowe, mutacje somatyczne)

- Cz. epigenetyczne(zaburzenia piętnowania rodzicielskiego)

- Cz. egzogenne (biologiczne, fizyczne, chemiczne)

KLASYFIKACJA WAD WRODZONYCH

• PATOGENETYCZNA- Malformacje (pierwotne zaburzenie rozwoju)

- Dysrupcje ( przerwanie pierwotnie prawidłowego rozwoju)

- Deformacje (nieprawidłowości kształtu lub pozycji, mechaniczne zaburzenie wzrostu)

- Dysplazje (nieprawidłowe różnicowanie w tkanki)

• SYNDROMOLOGICZNA- Sekwencje (kaskada nieprawidłowści z pojedynczego defektu rozwojowego)

- Kompleksy (wady obszarów rozwojowych)

- Zespoły (zestawienie wad patogenetycznie związanych ze sobą)

- Asocjacje (nieprzypadkowe skojarzenie wad o różnych przyczynach u różnych osób)

• KLINICZNA

CHOROBY GENETYCZNIE UWARUNKOWANE

• Brak możliwości leczenia

• Wtórna profilaktyka

• Wielkość ryzyka powtórzenia

• Istota choroby i powikłań

PORADNICTWO GENETYCZNE

CHOROBY GENETYCZNIEUWARUNKOWANE

Rozpoznanie oraz potwierdzenie genetycznej etiologii choroby

• ROZPOZNANIE KLINICZNE

• TECHNIKI DIAGNOSTYCZNE


• ROZPOZNANIE KLINICZNE- fenotyp

- pearls of dysmorphology

- kombinacja objawów

PEARLS OF DYSMORPHOLOGY (1)

?


TECHNIKI DIAGNOSTYCZNE

weryfikacja rozpoznania


1. TESTY DNA- analiza mutacji

- sekwencjonowanie

- analiza sprzężeń- analiza metylacji

- analiza mikrosatelitów

2. TESTY CHROMOSOMOWE- Kariotyp

- FISH metafazowy

- FISH interfazowy

- Test łamliwości chromosomów

- aCGH- porównawcza hybrydyzacja genomowa do mikromacierzy

3. TESTY BIOCHEMICZNE- analiza enzymów

- badanie metabolitów

- analiza białek

TESTY DNA- bezpośrednie

• Każda komórka zawiera w DNA pełną informację genetyczną• Zmiany dziedziczne muszą znaleźć odbicie w strukturze DNA

1. Klonowanie

2. Hybrydyzacja

3. PCR

4. Sekwencjonowanie

KLONOWANIE

HYBRYDYZACJA

PCR

NGS

BADANIE CHROMOSOMÓW

1. Liczba

2. Struktura

3. Chromosomy płci

4. Zapis aberracji

CGH

https://www.face2gene.com

https://www.orpha.net

https://omim.org

https://www.genetests.org

https://www.face2gene.com/

https://www.orpha.net/

https://omim.org/

http://www.genetests.org/

CHOROBY MONOGENOWE

• MENDELIAN DISORDERS

• OBJAWY= MUTACJA 1 GENU dziedziczonego zgodnie z prawami Mendla

Test2: PRAWA MENDLA (PRAWDA/FAŁSZ)

1. Wszystkie geny są dziedziczone

2. Wszystkie cechy są dziedziczone

3. Każdy z 2 alleli w określonym locus genomowym podlega rozdzieleniu i segregacji do różnych gamet

4. Jeśli allele określonej pary genów nie są różne nazywamy to homozygotycznością

CHOROBY AUTOSOMALNE DOMINUJĄCE

• M=K

• Dziedziczenie pionowe

• Ryzyko dziedziczenia 50% (1:2)

• Choruje heterozygota

• Zmienna ekspresja objawów

• Niepełna penetracja

• Mutacja de novo

AD RODOWÓD obraz


• D Dystrophia miotonica (DMP1)

• O Osteogenesis imperfecta (COL1A1, COL1A2)

• M Marfan’s syndrome (FBN1)

• IIntermittent porphyria (HMBS)

• N Neurofibromatosis t.1, t.2 (NF1, NF2)

• A Achondroplasia (FGFR3)

• N Noonan’s syndrome (PTPN11)

• T Tuberous sclerosis (TSC1, TSC2)


• Zespół Gorlina

• Mnogie wyrośla kostne

• Choroba Huntingtona

• Polipowatość okrężnicy

• Osteoskleroza

• Hipercholesterolemia rodzinna

• Głuchota wrodzona

…………………i inne

DM

OS

Zespół Marfana

• Choroba wieloukładowa

• Zmienność ekspresji

• Defekt tkanki łącznej (fibrylina)

• Objawy/zajęte układy:- kostno-stawowy

- krążenia

- wzrok

Michael Phelps

Isaiah Austin

Abraham LincolnBradford Cox

RahmaninovVincent Schiavelli

Javier Botet

Zespół Marfana

- Wysoki wzrost

- Dolichocefalia

- Hipoplazja policzków

- Mikrognacja

- Retrognacja

- Wysokie podniebienie

- Stłoczenie zębów

- Enoftalmia

- Zwichnięcie soczewki

- Krótkowzroczność- Astygmatyzm‘

- Zwiększone zapotrzebowanie na sen

- Zaburzenia koordynacji

- Wady serca

- Niedociśnienie

- Tętniak aorty wstepującej

- Odma/rozedma płuc

- Asymetria KP

- Kifoskolioza

- Lordoza lędźwiowa

- Nadmierne przeprosty

- Ruchomość stawów

- Arachnodaktylia

NF

Achondroplazja

Zespół Noonan

• Niskorosłość• Wady twarzoczaszki

• Wady serca

• Wnętrostwo u chłopców

• Upośledzenie umysłowe

• Mutacje genów sygnałowych szlaku RAS/MAPK

= FENOTYP ZESPOŁU TURNERA

Zespół Noonan

- Niskorosłość- Płetwiastość szyi

- Koślawość łokci

- Niskie osadzenie uszu

- Opadanie powiek

- Hiperteloryzm

- Jasnoniebieskie tęczówki

- Zwężenie zastawki t. płucnej

- Kardiomiopatia przerostowa

- Deformacja KP

- Półkręgi

- Głuchota

- Wady nerek

TSS

CHOROBY AUTOSOMALNE RECESYWNE

• M=K

• Choruje homozygota

• Ryzyko dziedziczenia 25%

• Prawdopodobieństwo nosicielstwa 2:3

• Wszystkie dzieci osoby chorej będą nosicielami

• Rodzice dziecka chorego są bezobjawowymi nosicielami (heterozygotami) zmutowanego genu

• Prawdopodbne pokrewieństwo rodziców w chorobach rzadkich

• Zwykle defekt enzymatyczny

• Manifestacja we wczesnym dzieciństwie

• Zwykle pełna penetracja

AR RODOWÓD obraz


• G Glycogen storage disorders

• A Alfa 1- antitrombin deficiency

• L Lysosomal storage disorders

• G Gaucher’s disease (GBA)

• A Albinism (OCA)

• P Phenylketonuria


• Mukowiscydoza

• Wrodzony przerost nadnerczy

• Rdzeniowy zanik mięśni

• Upośledzenie umysłowe

……i inne

Choroba Gauchera

• Mutacja genu glukocerebrozydazy

• Objawy:- Hydrops fetalis

- Hepatosplenomegalia

- Małopłytkowość- Niedokrwistość- Bóle kości/przełomy/zawały- Niskorosłość- Objawy neurologiczne : hipotonia, spastyczność, zez, dyfsagia, ataksja,

drgawki

• Leczenie: imiglustat, imigluceraza

Choroba Gauchera

Albinizm

• Mutacja tyrozynazy

• Zaburzenie syntezy melaniny

• Objawy:- Skóra (hipopigmentacja, czerniaki, raki skóry)

- Wzrok (oczopląs, niedowidzenie, ambliopia)

- Włosy (hipopigmentacja)

Albinizm

CH. SPRZĘŻONE Z CHR. X W SPOSÓB RECESYWNY

• Tylko M chorują• Kobiety nosicielki bezobjawowe

• Heterozygotyczne kobiety nosicielki = 50% ryzyko przekazania mutacji

• Chory mężczyzna= córki nosicielki

CH. SPRZĘŻONE Z CHR. X W SPOSÓB RECESYWNY

• Hemofilia A i B

• DMD

• Dystrofia Beckera

• Daltonizm

• ATR-X

• Rybia łuska

• Agammaglobulinemia

• Fra-X

CH. SPRZĘŻONE Z CHR. X W SPOSÓB DOMINUJĄCY

• M=K

• M= ciężki, letalny przebieg u hemizygot

• Hemizygotyczni mężczyźni= chore córki, zdrowi synowie

• Heterozygotyczne kobiety= 50% ryzyka przekazania mutacji córkom i synom

CH. SPRZĘŻONE Z CHR. X W SPOSÓB DOMINUJĄCY

• Krzywica hipofosfatemiczna

• Zesp. Coffina i Lowry’ego

• Zesp. Alporta

• Zesp. Retta

……….i inne

MOZAIKOWATOŚĆ GERMINALNA

• Rodzic fenotypowo zdrowy

• 2 populacje komórek płciowych

• Ryzyko powtórzenia mutacji zwiększone

• Przykłady: z. Alagille’a, chondrodystrofia, dystrofia Duchenne’a

NIEMENDLOWSKIE MECHANIZMY DZIEDZICZENIA

• MUTACJE DYNAMICZNE- niestabilne sekwencje (wydłużenie)

- polimorfizm

- Przykłady: Fra X, DMD, ch. Huntingtona, ataksja rdzeniowo-móżdżkowa

• GENOMOWE PIĘTNO RODZICIELSKIE- Zróżnicowana ekspresja alleli ojcowskich i matczynych

- Metylacja DNA

- Zaburzenie równowagi wzrastanie/dojrzewanie

- Przykłady: PWS, AS, BWS, SRS

• CHOROBY MITOCHODNRIALNE- Zaburzenie fosforylacji

- Uposledzenie funcji narządów o wysokim zapotrzebowaniu energetycznym

- Choroby postępujące

- Przykłady: z. Pearsona, z. Leigha, MELAS, MERRF,MDS

• CHOROBY WIELOCZYNNIKOWE np. wady cewy nerwowej

PWS

• Brak ojcowskiej kopii regionu 15q11q13

• Obniżone napięcie mięśniowe

• Zaburzenia odżywiania

• Brak odruchu ssania

• Zwężone palce

• Rybie usta

• Szpary powiekowe migdałowate

• Otyłość• Niski wzrost

• Małe dłonie, stopy

• Wąskie czoło• Opóźnienie rozwoju

• Hipopigmentacja

AS

• Brak matczynej kopii regionu 15q11q13

• Opóźnienie rozwoju

• Brak mowy

• Napady śmiechu

• Małogłowie

• Wydatna żuchwa

• Szerokie rozstawienie zębów

• Wysunięty język

• Ataktyczny chód

• Padaczka

BWS

• Zaburzona regulacja piętnowania genów 11p15.5

• Makrosomia

• Przepuklina pępowinowa/pępkowa

• Defekt przedniej ściany brzucha

• Makroglosia

• Hipoglikemia

• Dołki na małżowinie

• Wyrośla przeduszne/bruzdy

• Zwiększone ryzyko neo

SRS

• Hipometylacja regionu 11p15

• Niskorosłość• Asymetria ciała• Niska masa urodzeniowa

• Wielkogłowie względne

• Trójkątna twarz

• Wysokie podniebienie

• Klinodaktylia palca V

• Opóźniony wiek kostny

• Hipotonia

• Zaburzenia karmienia

• Przedwczesne dojrzewanie

CHOROBY CHROMOSOMOWE

• ABERRACJE LICZBOWE

• ABERRACJE STRUKTURALNE

• DELECJE

• ABERRACJE SUBTELOMEROWE

Trisomia 21

• 1/ 650-700 noworodków żywo urodzonych

• Częściej u K> 35rż.

• 92.5% nondysjunkcja (80% chromosom matczyny)

• 5% translokacje (de novo)

• 1 rodzic nosiciel t(21;21)= 100% ryzyko tri(21)

Trisomia 21

TYP TRANSLOKACJI KTÓRY RODZIC RYZYKO TRI (21)

14/21 MATKAOJCIECŻADEN

10%2.5%<1%

21/22 1 RODZICŻADEN

BRAK DANYCH<1%

21/21 1 RODZICŻADEN

100%<1 %

Trisomia 21- OBJAWY (q22.1-q22.2)

• Ogólne:

- upośledzenie umysłowe (IQ<50)

- Hipotonia

- Niski wzrost

- Nawracające infekcje

• Głowa:

- Płaska potylica

- Skośne szpary powiekowe

- Zmarszczki nakątne

- Plamki Brushfielda

- Duży, pobrużdżonyjęzyk

- Nisko osadzone uszy

- Zniekształcone małżowiny

- Płaska nasada nosa

Trisomia 21- OBJAWY

• Klatka piersiowa:

- Wrodzone wady serca (AC- 70%, VSD, ASD, PDA)

• Brzuch:

- Przepuklina pępkowa

- Małe prącie

- Wnętrostwo

- Zarośnięcie XII-cy

- Niedrożność odbytu

• Dłonie, stopy:

- Bruzdy poprzeczne

- Hipoplazja paliczka środkowego palca V

- Duży odstęp między paluchem a dużym palcem

• Inne: wysokie podniebienie, krótka szyja, zez, zaćma, głuchota, padaczka, AML, zespół Alzheimera

Trisomia 21

Zespół Turnera

• 1/2000-2500 urodzonych K

• Nondysjunkcja w procesie gametogenezy

• 75% chromosom X od matki

• > 50 % chorych 45,X

• Ok. 17% izo (X)

• Mozaikowatość 45,X/46, XY predyspozycje do nowotworzenia

Zespół Turnera- OBJAWY• Ogólne:

- Niski wzrost

- Brak dojrzewania płciowego

- Pierwotny brak miesiączki

- Bezpłodność- Znamiona barwnikowe

- Koślawość łokci

- Skrócenie IV i V kości śródręcza

• Twarz:

- Trójkątny kształt- Niska linia owłosienia na czole i karku

- Skośne ustawienie szpar powiekowych

- Zmarszczki nakątne

- Hipoplastyczne zęby

- Kąciki ust ku dołowi

- Podniebienie wysoko wysklepione

Zespół Turnera- OBJAWY

• Szyja:

- Szeroka, płetwiasta

• Klatka piersiowa:

- Puklerzowata

- Szeroko rozstawione hipoplastyczne brodawki

- Wady serca (CoA)

- NT

• Brzuch:

- Wady nerek (40-60%)

• Inne:

- zapalenia tarczycy

- brzęki limfatyczne

DELECJE

• CATCH

• WAGR

• TRPS

• Z. Rubinsteina-Taybiego

• Z. Smitha- Magenis

DG/VCFS del(22q11)/AD

• C cardiac defect

• A abnormal facies

• T thymic hypoplasia

• C cleft palate

• H hypocalcemia

• TWARZ:- Podłużna

- Długi nos

- Czubek nosa spłaszczony

- Kąciki wewnętrzne oczu na zewnątrz

DIAGNOSTYKA PRENATALNA

• Wskazania do przeprowadzenia badań prenatalnych:- Wiek > 35 rż- Poprzednie urodzenie dziecka z aberracją chromosomalną,

wadami, chorobą monogenową, wadą cewy nerwowej

- Nosicielstwo translokacji zrównoważonej u 1 rodzica

- Nosicielstwo przez kobietę chorób sprzężonych z ch. X

- Nieprawidłowości usg

- Nieprawidłowy poziom markerów (HCG, AFP, uE3)

zespoŁy genetyczne w pediatrii

Documents