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第 10 章 体液免疫应答

Humoral Immune Response

掌握：掌握：体液免疫应答的基本特点、克隆选择学说、体液免疫体液免疫应答的基本特点、克隆选择学说、体液免疫应答的细胞学基础、体液免疫应答的效应。应答的细胞学基础、体液免疫应答的效应。

熟悉：熟悉：抗原抗原 -- 抗体的结合、新生儿免疫、淋巴细胞再循环抗体的结合、新生儿免疫、淋巴细胞再循环的方式和作用。的方式和作用。

了解：了解：侧链学说、模板学说、体液免疫应答的侧链学说、模板学说、体液免疫应答的调节调节

3

体液免疫应答的基本特点体液免疫应答的基本特点

1 、 是 B 细胞介导、通过抗体发挥效应的特异性免疫应答。

2. 过程中涉及 APC 、 Th 、 B 细胞间的相互作用。

3. 在抗胞外菌和某些病毒的感染免疫中起重要作用。

4. 体液免疫应答的主要组织部位：外周免疫器官。

10-110-1

4

在淋巴组织的在淋巴组织的 TT 细胞区细胞区 TT 细胞给抗原特异应答细胞给抗原特异应答 BB 细胞予细胞予辅助辅助

毛细血管高内皮静脉毛细血管高内皮静脉

5

补体 (C3b,C4b )

抗原抗原

补体 补体 (C3bi (C3bi ))

CD23CD23

CD28CD28

B7-2B7-2

CD40CD40

IL-5IL-5

FcFcRR IL-2IL-2

IgMIgM

IgEIgE

CD21CD21

IL-4IL-4

CD3CD3

22 IgGIgG

CD40-LCD40-L

1 、 BCR-CD79α/β 复合物

2 、 B 细胞辅助受体： CD19/CD21/CD81信号复合物

5 、补体受体

4 、 Fc 受体

3 、协同刺激分子： CD40 等

7 、促有丝分裂原受体

6 、 MHC-I 及 高表达的 MHC-II

BB 细胞表面的膜分子细胞表面的膜分子

6

特征 B1 细胞 B2 细胞表型 sIgM +++ +

sIgD + +++

CD5 + -

CD23 - +

细胞体积 大 小识别抗原 TI TD

抗体 IgM 、 IgG3 +++ +

产生 IgG1 + +++

T 细胞依赖 - ++

亲和力成熟 - ++

B 细 胞 （ 2 ） CD5– B2 群 （ 1 ） CD5+ B1 群

7

1

2

12

CD40/CD40L

B1 细胞 B2 细胞 Th 细胞

TI-1 抗原 TD 抗原

CD4

TI 与 TD 抗 原

8

LPS

LPS 受体

多效价抗原

TI-1 和 TI-2 抗抗

TI-1 抗原 TI-2 抗原

信号转导

信号转导B 细胞B 细胞

9

TI-1TI-1 、、 TI-2TI-2 和和 TDTD 抗原主要特性的比较抗原主要特性的比较

活化 B细胞 B1 和 B2 ，多克隆 B1 ，寡克隆 B2 为主类别转换和 无 少数有 有 亲和力成熟

记忆 B细胞 无 个别有 有T 细胞辅助 - -/+ +

抗体应答

化学性质 脂多糖 多糖、葡聚糖 蛋白质抗原表位 重复 B 表位 大量重复 B 表位 T 、 B 表位多克隆激活 有 无（个别除外） 无DTH 反应 无 无 有

抗原特性

特性 TI-1 抗原 TI-2 抗原 TD 抗原

一、一、 BB 细胞对细胞对 TD-AgTD-Ag 的免疫应答的免疫应答

BB 细胞对细胞对 TD-AgTD-Ag 的识别阶段的识别阶段

BB 细胞的活化增殖阶段细胞的活化增殖阶段

BB 细胞的效应和稳态复原阶段细胞的效应和稳态复原阶段

11

识别阶段识别阶段抗原的识别抗原的识别

活化阶段活化阶段BB 细胞的活化、增细胞的活化、增殖和分化殖和分化

效应阶段效应阶段产生抗体分子，产生抗体分子，

最终清除抗原最终清除抗原

增殖增殖 分化为浆细胞分化为浆细胞

12

信号信号 11 ： 抗原识别信号： 抗原识别信号

（一）（一） B B 细胞对细胞对 TD-AgTD-Ag 的识别阶段：双信号的识别阶段：双信号

APC 主要是滤泡树突细胞（ FDC ），通过其表面 C

R1 、 CR2 、 FcγR 固定和浓缩抗原，把未经加工处理的抗原递呈给 B 细胞； B 细胞也可作为 APC 直接识别天然抗原。

① 抗原与 BCR 的交联获得第一信号：抗原信号

信号转导分子信号转导分子 Igα/IgβIgα/Igβ 把第一活化信号转导入胞内把第一活化信号转导入胞内

14

B 细胞活化信号的放大： CD19/CD21/CD81 复合物

经辅助受体的信号诱导 B 细胞增殖（克隆扩增） 和表面分子的表达，使它们与 Th 相互作用。

15

②Th2 与 B 细胞的相互作用，获得第二信号：协同刺激信号

CD40-CD40LCD40-CD40L

活化的活化的 Th2Th2 细胞分泌细胞因子及表达细胞分泌细胞因子及表达 CD40LCD40L ，辅助，辅助 BB 细胞活细胞活化化

CD79CD79α/βα/β

22

16

信号 2 ： CD40-CD40L

信号 1抗原识别和共受体结合

可溶性 T-B协同刺激分子 :CK

病毒

受体介导摄取

IL-4RIL-4R

17

第 1 信号

第 2 信号

B 细胞活化的双信号模型

CD40-CD40L

Th

没有 Th细胞的帮助

B

B

IFN- , IL-4, IL-5

第 1 信号 MHC-II/ 抗原肽 / TCRCD4

无反应状态

18

（二）（二） BB 细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化

浆细胞的形成与抗体分子的分泌

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记忆性记忆性 BB 细胞细胞 （（ memory B cell , Bmmemory B cell , Bm ））

1. 高表达 IgM 。

2. 长寿命。

3. 激活只需很低剂量抗原，无需 Th 细胞辅助。

4. 介导再次体液免疫应答。

20

免 疫 记 忆

对抗原 A的淋巴细胞增殖

对抗原 B的淋巴细胞增殖

淋巴细胞凋亡

21

初次与再次体液免疫应答 (Primary and Secondary Humoral Response )

再次应答初次应答

初次免疫初次免疫 再次免疫再次免疫

天 数0 7 14 21 28 35 42

100000

10000

1000

100

10

1

0

抗原特异性血清抗体滴度（Lo

g

）

IgG

IgM

22

初次与再次体液免疫应答的规律比较初次与再次体液免疫应答的规律比较

特 征 初次应答 再次应答潜伏期 长（ 5-10 天） 短（ 2-5 天）抗体峰值 低 高持续时间 短 长抗体类别 IgM 为主 IgG 为主抗体亲和力 低 高抗原性质 TD-Ag 、 TI-Ag TD-Ag

抗原浓度 高浓度 低浓度

23

抗体分子的类别转换

V J DV JD

初次转录物

V-D-J mRNA

初次转录物

V-D-J mRNA

丢失基因

IgM 成熟 IgG

IgGIgM

初次抗原

再次抗原

抗体应答

初次应答

再次应答

时间

24

IL-4

IL-2IL-4IL-5

IL-2IL-4IL-5

IgM

IgE

IgA orIgG 2b

IFN-

TGF-

IgG2aor IgG3

B 细 胞 合 成 抗 体 的 类 别 转 换

活化 B 细胞

浆细胞

25

调理作用

激活补体

介导 ADCC免疫病理损伤

细菌代谢产物或其它大分子

抗原细菌

1. 抗原抗体复合物

2. 调理 吞噬和 ADCC 作

用

( 肥大细胞脱颗粒 )

4. 炎症反应

3. 补体介导杀

伤

（三）（三） B B 细胞免疫应答的效应阶段细胞免疫应答的效应阶段

中和病毒和毒素

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中和作用中和作用

激活补体经典途径，溶解抗原靶细胞激活补体经典途径，溶解抗原靶细胞

调理吞噬作用调理吞噬作用

ADCC ——ADCC ——抗体依赖细胞介导的细胞毒作用抗体依赖细胞介导的细胞毒作用

NKNK

ADCCADCC

B B 细胞免疫应答的效应细胞免疫应答的效应

抗感染免疫• SIgASIgA 的局部抗感染作用的局部抗感染作用• 中和毒素和病毒作用中和毒素和病毒作用• 激活补体、激活补体、 ADCCADCC 效应、免疫调理杀灭病原微生物效应、免疫调理杀灭病原微生物

免疫损伤机制• 导致导致 II 、、 IIII 、、 IIIIII 型超敏反应型超敏反应• 引起超急移植排斥反应引起超急移植排斥反应• 某些自身免疫性疾病某些自身免疫性疾病

免疫调节作用

32

Th

B7

MHC-II TCR

CD4

ICAM LFA-1APC

Th

ThB

CD40L CD40

分泌细胞因子

Th

B

B

B

Th 细胞活化、增殖

Th 细胞活化、增殖

B 细胞扩增B 细胞扩增

浆细胞

BCR

抗原

TD 抗 原 诱 导 体 液 免 疫 应 答 的 过 程

Bm

CD28

二、 B细胞对 TI-Ag 的免疫应答B 细胞对 TI-Ag 的识别机制

• TI-1 与丝裂原受体结合，多克隆激活 B 细胞；低浓度时可单克隆激活。• TI-2 高度重复决定簇与 B 细胞高亲和力 BCR形成广泛交联而直接活化 B 细胞

B 细胞对 TI-Ag 免疫应答的特点• TI-Ag 刺激 B 发生免疫应答不依赖 T 细胞• TI-Ag 只能刺激 B 细胞产生 IgM

• B 细胞对 TI-Ag不产生再次免疫应答和免疫记忆

• TI 抗原可分成 TI-1 和 TI-2两类。

34TI-1TI-1 抗原诱导抗原诱导 BB 细胞的激活细胞的激活

高浓度的高浓度的 TI-1TI-1 抗原抗原 低浓度的低浓度的 TI-1TI-1 抗原抗原

多克隆激活多克隆激活 单克隆激活单克隆激活

35TI-2TI-2 抗原诱导抗原诱导 BB 细胞的激活细胞的激活

36

初次免疫初次免疫 再次免疫再次免疫

天 数0 7 14 21 28 35 42

100000

10000

1000

100

10

1

0

抗原特异性血清抗体滴度（Lo

g

）

IgM

TI 抗原诱导的体液免疫应答

37

BB 细胞对细胞对 TITI 抗原应答的意义抗原应答的意义

1.在感染早期发挥作用。

2.能有效地杀灭具有荚膜多糖的细菌。

38

抗体生成的理论抗体生成的理论 （ （ Theories of Ab Formation)Theories of Ab Formation)

侧链学说 （ Side chain theory ）

模板学说 （ Template theory ）

克隆选择学说 （ Clonal selection theory ）

39

侧链学说侧链学说

德国学者德国学者Paul EhrlichPaul Ehrlich

一个抗体产生细胞一个抗体产生细胞的表面可以表达多种不的表面可以表达多种不同的侧链（抗体分子）；同的侧链（抗体分子）；如果抗原与其中的某种如果抗原与其中的某种侧链特异性地结合，将侧链特异性地结合，将诱导细胞合成更多的该诱导细胞合成更多的该种侧链，侧链从细胞表种侧链，侧链从细胞表面脱落即成为血清中的面脱落即成为血清中的抗体。抗体。

40

模板学说：先有钥匙后有锁？

AbAg

抗体的亲和力成熟难道不是免疫系统在按照抗原（模版）来制造更高亲和力的抗体？

41

Frank Burnet 1900--1990

Nobel Prize 1960

42

：

克隆选择学说

延迟相

抗原 A

对抗原 A 特异的 T/B 细胞克隆

43

A

B

C

D

E

初 次 与 再 次 体 液 免 疫 应 答

抗 C 抗体

抗 C 抗体

Bm 细胞Bm 细胞

血清抗体浓度

天 数

针对抗原 C 的初次体液免疫应答 针对抗原 B

的初次应答

抗原 C 免疫 抗原 C抗原 B

免疫

针对抗原 C 的再次体液免疫应答

44

抗原与抗体之间的结合

（ Antigen-antibody binding ）

45

–C=O……………H –N –

–C –O – + H –N –

抗原

抗体 O= H –

– H

水分子

离子键

范德华引力

氢键

疏水键

抗原与抗体分子之间的化学键

46

Ab1

Ag1

抗原 - 抗体的亲和力

Ab1

Ag2

1 构象互补

2 吸引力大于排斥力

[Ag] + [Ab] [AgAb]

[AgAb]

[Ag][Ab]K =

47

Ag1

Ag

1

Ab1

Ag1

Ag

1

Ab1

亲和力与亲合力（亲和力与亲合力（ Affinity and aviditAffinity and avidityy ））

在抗原和抗体分子一在抗原和抗体分子一方或双方均以单效价存在方或双方均以单效价存在的情况下，两者之间的结的情况下，两者之间的结合力——合力——亲和力亲和力

在抗原和抗体分子均以在抗原和抗体分子均以双效价或多效价存在的情况双效价或多效价存在的情况下，两者之间的结合力——下，两者之间的结合力——亲合力亲合力

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抗抗独特型抗体和独特型网络独特型抗体和独特型网络

独特型独特型同种型同种型 同种异型同种异型

Ig VIg V 区抗原结合表位区抗原结合表位

Ig VIg V 区非抗原结合表位区非抗原结合表位独特型表位（独特型表位（ IdId ））

49

针对针对 VV 区支架部区支架部分的抗体分的抗体

抗独特型抗独特型抗体（抗体（ AAIdId ））

针对抗原结合表针对抗原结合表位的抗体：位的抗体： Ab2Ab2ββ—— 抗原内影像抗原内影像

50

为什么为什么 TCRTCR 不发生体细胞突变？不发生体细胞突变？

对自身抗原特异的 T 细胞被选择

T 细胞辅助针对抗原 （而不是抗原 ）的 B 细胞

在针对抗原 的 T 细胞的控制下，具有针对抗原 的抗体的 T 细胞发生克隆选择。然后这些 B 细胞的抗原受体发生体细胞突变。突变受体识别自身抗原的细胞不受到 T 细胞辅助，因此不产生自身免疫。

51

如果如果 TCRTCR 发生体细胞突变？发生体细胞突变？

对自身抗原特异的 T 细胞被选择

如果 T 细胞 TCR突变成为自身反应性， T 细胞就可辅助自身反应 B 细胞。 外来抗原

自身抗原 在针对 Ag 和 Ag 的控制下，具有针对Ag 和 Ag 的 B 细胞进行克隆选择。

52

如果如果 TCRTCR 发生体细胞突变？发生体细胞突变？

TCR 与 MHC- 抗原肽复合物的整个顶层相互作用。 体细胞突变可发生在与 MHC 分子相互作用的 TCR中的接触残基上，这可能导致不能识别肽 /MHC 复合物。

53

如果如果 TCRTCR 发生体细胞突变？发生体细胞突变？

TCR-MHC 相互作用 是 T 细胞活化终点诸 多因素之一。因而它的亲和力较抗体低。 由于自身反应性的危险， 高亲和力受体被清除。

抗原抗体相互作用必须提高亲和力，以中和胞外液的毒素。

强选择有助于使用可产生高亲和力抗体

54

新 生 儿 免 疫新 生 儿 免 疫

55

抗 原

Ig Ig

BCR FcgRII

IgG

磷酸化酶

抑制

IgG 分子的负反馈抑制作用

B 细胞

56

单克隆杂交瘤的制备

Georeges Kohler 1946--

Cesar Milstein 1927--Nobel Prize in 1984

细胞免疫应答与体液免疫应答的主要区别细胞免疫应答与体液免疫应答的主要区别细胞免疫细胞免疫 体液免疫体液免疫

介导 的 细 胞 介导 的 细 胞 参 与 的 细 胞 参 与 的 细 胞 MHC - MHC - 限 制 性 限 制 性 引 发 的 抗 原 引 发 的 抗 原

效 应 产 物 效 应 产 物

效 应 方 式 效 应 方 式

T T 细细 胞胞 BB 细 胞 细 胞 T T 细 胞 、细 胞 、 APCAPC BB 细 胞 、细 胞 、 THTH 、、 APAP

CC 有有 无无TD-AgTD-Ag TD-AgTD-Ag 、、 TI-AgTI-Ag

THTH 细胞、细胞、 TcTc 细胞细胞 AbAb

特异性细胞介导细胞毒 特异性细胞介导细胞毒 DTHDTH

Ag-AbAg-Ab 复合物形成复合物形成

生物学生物学

功 能 功 能

抗细胞内感染抗细胞内感染抗肿瘤抗肿瘤DTHDTH移植物排斥反应移植物排斥反应

抗感染抗感染抗肿瘤（抗肿瘤（ ADCCADCC ））II 、、 IIII 、、 IIIIII超敏反应超敏反应移植物超级排斥反应移植物超级排斥反应免疫调节免疫调节

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1 、体液免疫应答是 B 细胞介导的免疫应答， B 细胞分为B1

和 B2 细胞两类。

2 、体液免疫应答可由 TI 抗原或 TD 抗原诱导，但 TD 抗原占 大多数。

3 、 B 细胞活化也需要“双信号”作用，第一信号来自抗原识 别，第二信号为 Th 细胞膜上 CD40L 与 B 细胞膜上 CD

40 的 相互作用。 B 细胞活化后，在 Th 细胞分泌的细胞因子作 用下，分化为浆细胞并分泌抗体。

小结（一）小结（一）

59

4 、 TD 抗原诱导的初次与再次体液免疫应答，在潜伏期、抗体 峰值、持续时间、抗体类别和抗体亲和力等均明显不同。 再次免疫应答主要由记忆 B 细胞介导。

5 、抗体的免疫效应包括中和作用、调理作用、 抗体依赖的细 胞毒作用（ ADCC ）等，并参与免疫病理损伤。在清除胞 外病原菌及其毒素方面起重要作用。

小结（二）小结（二）

60

复 习 题复 习 题

一、名词解释 B1 细胞、 B2 细胞、 初次免疫应答 、再次免疫应答 、 ADCC 、独特型、克隆选择学说

二、问答题 1 、试述 TD 抗原诱导体液免疫应答过程中 APC 、 Th 、 B细胞 之间的相互作用。 2 、试述初次免疫应答和再次免疫应答的特点。 3 、比较 TI-1 抗原与 TI-2 抗原的结构与所致免疫应答的异同点。 4 、简述独特型、抗独特型网络调节。 5 、抗体分子的免疫学效应有哪些？