南京医科大学第一附属医院黄元铸 2010.11.22

南京医科大学第一附属医院黄元铸

2010.11.22.

硝酸酯类药物的规范化应用硝酸酯类药物的规范化应用

报告提纲

硝酸酯类药物的药理学特性简介硝酸酯类药物的药理学特性简介

硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位 -- ACS ACS - - 慢性稳定性心绞痛慢性稳定性心绞痛

临床使用应注意的问题临床使用应注意的问题

长效硝酸酯药物依姆多的治疗优势长效硝酸酯药物依姆多的治疗优势

硝酸酯类药物的药理学特性简介硝酸酯类药物的药理学特性简介

1846 年：意大利的化学家 Ascanio Sobrero 首先合成 NTG -1867 年：瑞典的化学家和实业家 Alfred Nobel 建立自己的化工厂 -1867 年爱丁堡的 T.Lander Brunton 报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛作用（ Lancet July27,1867 ） - 1879 年：伦敦的 William Murrell 第一个用 NTG 在临床治疗心绞痛（ Lancet Jan128,1879 ）

1947 年：第一个 ISDN 在瑞典上市

1978 年：第一个 5-ISMN ”elantan ” long 上市

1987 年：才发现此类药物是通过释放 NO 来介导药理学作用

硝酸酯类药物的历史硝酸酯类药物的历史

硝酸酯的作用机制 : 外源性的 NO 供体有机硝酸盐 R-O-NO2

NO

R-S-N=O

L- 精氨酸

NO （内源性）

NO 受体鸟苷酸环化酶

GTP

cGMP

与巯基 -SH 结合

血管平滑肌细胞内 Ca2+↓

内皮细胞

亚硝基硫醇

（外源性）

血管平滑肌细胞谷胱甘肽转移酶的催化谷胱甘肽转移酶的催化

↑↑抑制抑制 Ca2+ 内流减少细胞内 Ca2+ 释放增加细胞内 Ca2+ 排出

Nitrates are endothelium-independent vasodilators

硝酸酯类药物是非内皮依赖性的血管扩张剂

- 正常血管

- 内皮已损害的血管：动脉粥样硬化性血管

硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应

小剂量：大的容量血管（静脉）扩张， LVEDP

中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状 A ）

大剂量：阻力小动脉扩张 BP

Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.

硝酸酯：剂量依赖性的舒血管效应

静脉静脉(( 容量血管容量血管 ))

动脉动脉(( 传导血管传导血管 ))

小动脉小动脉(( 阻力血管阻力血管 ))

基线基线

Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985

Nitrate doseNitrate dose

硝酸酯发挥抗缺血作用的机理

舒张冠脉血管 , 降低心脏的前、后负荷：氧需求量（ MVO2 ↓↓ ）

促进血流重新分布，增加缺血区氧供（ O2↑↑ ）

改善大动脉的顺应性

改善 LV 重塑

抑制血小板聚集

抑制白细胞黏附于血管内皮

降低血管内皮细胞的氧化张力

抗 LDL 脂蛋白的氧化作用

Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90

抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用

硝酸酯类药物的分类

硝酸甘油（ nitroglycerin, NTG ）

二硝酸异山梨酯（ isosorbide dinitrate, ISDN ） - 消心痛、异舒吉

单硝酸异山梨酯（ isosorbide mononitrate, ISMN ） - 依姆多、鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐啶


ISDN 和 5-ISMN 的药代动力学区别 ISDN 5-ISMNISDN 5-ISMN

生物利用度生物利用度 20-25% 100% 20-25% 100%

半衰期半衰期 30-60 min 4-5 h30-60 min 4-5 h

活性代谢产物活性代谢产物 2-ISMN, 5-ISMN 2-ISMN, 5-ISMN 无无

血浆水平低高血浆水平低高

剂型剂型 IV, SL, oral, SR, ointment, spray#IV, SL, oral, SR, ointment, spray# oral, SRoral, SR

# # 美国只有口服及舌下含服剂型美国只有口服及舌下含服剂型


硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位位

- - 急性冠脉综合征（急性冠脉综合征（ ACSACS ）） - - 稳定性心绞痛稳定性心绞痛

AHA/ACC/ESC 关于 ACS 的分类

AAcute Coronary Syndromcute Coronary Syndrom

No ST ElevationNo ST Elevation ST ElevationST Elevation

Unstable AnginaUnstable Angina

NSTEMINSTEMI

Myocardial InfarctionMyocardial InfarctionNQMINQMI QwMIQwMI

ACC/AHA/ESC GuidelinesACC/AHA/ESC Guidelines

AHA/ACC 的 ACS 治疗指南

急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗

硝酸酯药物的在急诊治疗时的 I 类推荐：

- 进行性缺血：舌下含服 NTG: 0.4mg 0.4mg 0.4mg

然后评估静脉用药的必要性

- 对持续性缺血、高血压和肺瘀血的病人予以 NTG 静脉治疗起始剂量： 5-10g/min( 非吸附性输液器 ) ； 25g/min( 聚乙烯输液

器 )

递增剂量： 5-20g /min （每 3-5min 递增一次）剂量上限： 200 g /min ( 微动脉扩张，“冠脉窃血”现象）

剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应

AHA/ACC GuidelinesAHA/ACC Guidelines

5min5min 5min5min


急性期硝酸酯药物应用的注意事项：

- 若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量；

- 若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应；

- 既往血压正常患者， SBP 降至 <110mmHg ；或基础为高血压者，

平均MBP 下降已超过 25% ，则不应再递增剂量；

- SBP<90mmHg或低于基线 30mmHg 、 HR<50bpm 或 >100bpm

及右室梗死者不宜使用硝酸酯 (III-C)



急性期硝酸酯药物应用的注意事项：

- 连续静脉给药 24 小时，即产生耐药性；

- 若需连续 24 小时以上静点，则应小剂量间断给药

- 若缺血症状或体征消失，持续静脉使用 NTG 是不正确的；

- 若在连续使用静脉 NTG 过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期

- 若缺血症状或体征消失达 12-24 小时，即应停用静脉制剂，并向非耐药剂型的口服药过渡



急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗硝酸酯药物在住院治疗中的推荐： - 最初 48 小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗，但应同时合用降低病死率的药物 - 阻滞剂和 ACEI等（ I-B ）

- 48 小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部的硝酸酯药物，但仍需与 - 阻滞剂和 ACEI等合用（ II-B ）

- 24 小时或 48 小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人，使用硝酸酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小 , 在目前实践中难于确定（ II-b ）


慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南

2003-2006-2007

ACC/AHA/ESC/ 中华医学会心血管学分会 / 中华心血管病杂志编委会

AHA/ACC 的慢性稳定性心绞痛治疗指南药物治疗：预防MI 和死亡，减轻症状的药物推荐

- 无禁忌症使用阿斯匹林（ I-A ）

- 无论之前有无 MI ，只要无禁忌症， - 阻滞剂作为首要选择 (I-A)

- 糖尿病和 / 或 LV失调的所有 CAD 病人，用 ACEI (I-A)

- 有 CAD 的病人，使用降 LDL-胆固醇的药物（ I-A ）

- 舌下含服或喷用 NTG ，用于即刻终止心绞痛发作 (I-B)

- - 阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状 (I-B)

- 单用 - 阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯 (I-B)

- 若 - 阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代 (I-C)


硝酸酯类的作用： - 血管扩张效应：心脏前、后负荷和 LV 舒张末期容积

下降，心肌氧耗量下降 - 扩张冠脉，改善侧枝循环

硝酸酯类的副作用 - 增加交感紧张度 - 引起反射性心动过

硝酸酯类的耐药性

- 受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗

-- 受体阻滞剂可以抵消受体阻滞剂可以抵消

www.americanheart.orgwww.americanheart.org

-- 受体阻滞剂受体阻滞剂的副作用： - 显著减慢心率后，可能增加 LV 容量舒张末期压力和室壁张力 - 心肌需氧量增加

- 受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗

硝酸酯类可以中和

两者相互取长补短，相得益彰


硝酸酯类临床应用中的常见问硝酸酯类临床应用中的常见问题题 - - 头痛头痛 - - 其他其他 - - 耐药性耐药性

头痛头痛

硝酸盐的头痛问题发生率 20-30% ，头痛是硝酸盐起作用的一个标志

为避免头痛而改变单硝酸异山梨酯治疗方案，很可能同时放弃了硝酸盐的抗心绞痛效益

阿斯匹林缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛，而又不损害后者的抗心绞痛作用

头痛 : 剂量正相关，短时性 (1周左右 )。因此，单硝酸异山梨酯治疗可从小剂量开始，几天后调高至目标剂量

头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失（ NEJM 98, 338:520）

Physicians’ Desk Reference. 50 ed, 1996:1323-5

心室低充盈状态 - 右室梗死 - 心包填塞 /缩窄性心包炎 - 循环容量不足：低血压等

血管过度扩张状态 - 与磷酸二酯酶抑制剂（西地那非等）合用禁忌 - 颅内压升高

加重梗阻的情形 - 重度主动脉瓣狭窄 - 梗阻型肥厚性心肌病

肺心病合并低血氧症青光眼

硝酸脂禁忌证硝酸脂禁忌证

耐药性耐药性

巯基耗竭

鸟苷酸环化酶敏感性下降

神经内分泌异常激活

氧自由基的增加破坏 NO 的生成

硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因

给药间期： - “反跳性心绞痛 ”

- “反跳性血管痉挛收缩”

给药次数过多且不均衡，难于长期坚持

a nitrate-free interval 或偏心给药法的不足之处


小时

0

2 240

血浆浓度nmol/l

白天夜晚

2500

1500

500

采用更先进的剂型：一天一次给药，获得优化血药浓度

1212

有效浓度覆盖期 10-12h 低于治疗浓度期 10-12h

- 避免耐药性

谷浓度的非零状态 a nitrate-low rather than nitrate-free interval

- 避免反跳痛

依姆多抗心肌缺血的治疗优势

长效硝酸酯：长效硝酸酯： 5- 单硝酸异山梨酯缓释 30, 60mg 片剂

依姆多： Durules 缓释技术

多孔的基质骨架结构多孔的基质骨架结构

活性药物活性药物 5-ISMN5-ISMN 非均匀分散在非均匀分散在基质骨架中基质骨架中 ,, 透孔向外扩散而释放透孔向外扩散而释放

骨架外围药物分布浓度高骨架外围药物分布浓度高 ,, 释放释放速度较快速度较快 ,, 包埋在深层的则相反包埋在深层的则相反

药物释放时限药物释放时限 10-10- 小时小时

两个独立骨架单元的复合体两个独立骨架单元的复合体

无症状心绞痛

有症状心绞痛

依姆多：更有效覆盖缺血发作

起效快：起效快： 0.5-1h0.5-1h

峰浓度持续峰浓度持续 4-6h, 4-6h, 有效浓度有效浓度维持维持 12-14h12-14h 有效覆盖心绞痛的高发时段有效覆盖心绞痛的高发时段

低于治疗浓度时间低于治疗浓度时间 10-12h10-12h 有效避免耐药性有效避免耐药性

谷浓度非零状态谷浓度非零状态 a nitrate-low rather than nitrate-free interval 有效避免反跳性心绞痛有效避免反跳性心绞痛

白天发作型：清晨给药白天发作型：清晨给药

夜间发作型：傍晚给药夜间发作型：傍晚给药

无症状的有症状的

小时0

缺血发作次数

20

30

2 24

10

0

血浆浓度nmol/l

2000

3000

1000

白天夜晚(n = 12)依姆多 60 mg

长效异乐定 50mgISMN20mg Bid

2500

1500

500

25

15

5

依姆多：更有效覆盖缺血发作

1212

依姆多血浆浓度不受食物影响

(Nyberg 1985)

小时

1000

1500

2000

2500

500

血浆浓度 (nmol/l)

0 5 10 15 20 25

进食空腹

(n = 8)

0

依姆多半剂量的灵活性

(Jonsson 1990)

依姆多 60 mg od

0

血浆浓度 nmol/l

0

400

800

依姆多 30 mg od

1200

1600

2000

2400

2 4 6 8 10 12 1614 18 20 22 24 小时

AHA/ACC 指南推荐的硝酸酯的抗心绞痛剂量


药物名称给药途径药物剂量作用持续时间

NTG 舌下含服 0.3-0.6mg 最大 1.5mg 1-7min

静脉 5-200 mcg/min Tolerance in 7-8h

ISDN 口服 5-80mg, 2 or 3 次 / 天 Up to 8 h

口服，缓释

静脉

40mg, 1-2 次 /天 1.25-5.0 mg/h

Up to 8 h

Tolerance in 7-8h

ISMN 口服 20mg, 2 次 / 次 12-24 h

口服，缓释 60-240mg, 1 次 /天 12-24h

静脉硝酸酯在 ACS 抗缺血中的正确应用

静脉 NTG 或 ISDN静脉 NTG 或 ISDN

口服缓释 5-ISMN,或偏心法予普通 5-ISMN 或 ISDN口服缓释 5-ISMN,或偏心法予普通 5-ISMN 或 ISDN

24-48h24-48h

AHA/ACC GuidelinesAHA/ACC GuidelinesAHA/ACC GuidelinesAHA/ACC Guidelines

依姆多： Durules缓释技术

多孔的基质骨架结构多孔的基质骨架结构

活性药物活性药物 5-ISMN5-ISMN 非均匀分散在非均匀分散在基质骨架中基质骨架中 ,, 透孔向外扩散而释放透孔向外扩散而释放

骨架外围药物分布浓度高骨架外围药物分布浓度高 ,, 释放释放速度较快速度较快 ,, 包埋在深层的则相反包埋在深层的则相反

药物释放时限药物释放时限 10-10- 小时小时

两个独立骨架单元的复合体两个独立骨架单元的复合体

无症状心绞痛无症状心绞痛有症状心绞痛有症状心绞痛

依姆多：更有效覆盖缺血发作依姆多：更有效覆盖缺血发作

起效快：起效快： 0.5-1h0.5-1h

峰浓度持续峰浓度持续 4-6h, 4-6h, 有效浓度有效浓度维持维持 12-14h12-14h 有效覆盖心绞痛的高发时段有效覆盖心绞痛的高发时段

低于治疗浓度时间低于治疗浓度时间 10-12h10-12h 有效避免耐药性有效避免耐药性

谷浓度非零状态谷浓度非零状态 a nitrate-low rather than a nitrate-low rather than nitrate-free intervalnitrate-free interval 有效避免反跳性心绞痛有效避免反跳性心绞痛

白天发作型：清晨给药白天发作型：清晨给药

夜间发作型：傍晚给药夜间发作型：傍晚给药

依姆多的抗心肌缺血治疗优势

独特的“ Durules ”制剂工艺： - 可掰开使用的缓释制剂，便于剂量调整，减少头痛发生 - 一天一次用药，极大改善顺应性

稳定的药代动力学特性： - 生物利用度高，个体间血药浓度几近一致 - 不受肠道 PH 和食物等影响 - 肝肾功能不全时无须调整剂量 - 老年人无须调整剂量 - 与心血管常用药物之间无相互作用

依姆多的抗心肌缺血治疗优势

优化的 24- 小时血药浓度分布曲线： - 白天分布在治疗浓度窗：有效控制有症状和无症状心肌缺血 - 夜间低至有效浓度以下，但非零状态 (a nitrate-low interval rather than nitrate-free interval)

突出的治疗效能 - 有效避免耐药性 - 无反跳性血管痉挛、心绞痛 - 利于长期预防和治疗心肌缺血 - 与 beta- 阻滞剂合用疗效更佳

小结小结硝酸脂类药是临床广泛使用的一类药物

一、抗心肌缺血方面，它是预防和控制心肌缺血不可缺少的药物（不论有无症状）

二、防治心力衰竭方面亦发挥很大作用 10-20ug/min开始

三、高血压危象和围手术期高血压 5-10ug/min

四、选用合适剂型与合理方法是发挥硝酸酯最大效果的保证

硝酸脂类药是临床广泛使用的一类药物

一、抗心肌缺血方面，它是预防和控制心肌缺血不可缺少的药物（不论有无症状）

二、防治心力衰竭方面亦发挥很大作用 10-20ug/min开始

三、高血压危象和围手术期高血压 5-10ug/min

四、选用合适剂型与合理方法是发挥硝酸酯最大效果的保证

谢谢！谢谢！

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